Kinderchirurgie
Autoren
Guido Seitz und Christine Mauz-Körholz

Non-Hodgkin-Lymphome bei Kindern und Jugendlichen

Die Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) stellen eine heterogene Gruppe von bösartigen Erkrankungen des lymphatischen Systems dar und umfassen alle bösartigen Lymphome, die keine Hodgkin-Lymphome sind. Sie sind im Kindes- und Jugendalter hoch aggressiv und schnell wachsend. Die relative Häufigkeit in Deutschland beträgt 6,2 % aller Tumorerkrankungen im Kindesalter. Typische Vertreter sind die Burkitt-Lymphome inkl. der reifzelligen B-Zelltyp-Leukämien, die T- und B-lymphoblastischen Lymphome sowie die großzellig anaplastischen Lymphome. Die klinische Symptomatik ist heterogen und reicht von der schmerzlosen Lymphadenopathie, über das akute Abdomen, pulmonale Symptome bei mediastinalem Tumorbefall, ZNS-Symptome bis hin zur Zytopenie bei Knochenmarkbeteiligung. Die Diagnosesicherung erfolgt histologisch. Die Behandlung erfolgt mittels Zytostatika. Die chirurgische Therapie ist abdominellen Notfallsituationen vorbehalten. Die Prognose ist insgesamt gut.
Die Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) stellen eine heterogene Gruppe von bösartigen Erkrankungen des lymphatischen Systems dar und umfassen alle bösartigen Lymphome, die keine Hodgkin-Lymphome sind. Sie sind im Kindes- und Jugendalter hoch aggressiv und schnell wachsend. Die relative Häufigkeit in Deutschland beträgt 6,2 % aller Tumorerkrankungen im Kindesalter. Typische Vertreter sind die Burkitt-Lymphome inkl. der reifzelligen B-Zelltyp-Leukämien, die T- und B-lymphoblastischen Lymphome sowie die großzellig anaplastischen Lymphome. Die klinische Symptomatik ist heterogen und reicht von der schmerzlosen Lymphadenopathie über das akute Abdomen, pulmonale Symptome bei mediastinalem Tumorbefall, ZNS-Symptome bis hin zur Zytopenie bei Knochenmarkbeteiligung. Die Diagnosesicherung erfolgt histologisch. Die Behandlung erfolgt mittels Zytostatika. Die chirurgische Therapie ist abdominellen Notfallsituationen vorbehalten. Die Prognose ist insgesamt gut.

Einleitung

Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) stellen eine heterogene Gruppe von bösartigen Erkrankungen des lymphatischen Systems dar und umfassen alle bösartigen Lymphome, die nicht dem Hodgkin-Lymphom zugeordnet werden können. Sie sind bei Kindern und Jugendlichen in der Regel hoch aggressiv und schnell wachsend. Das Spektrum reicht von malignen Entartungen der Vorläufer-T- und -B-Zellen, die in engem Bezug zur akuten lymphoblastischen Leukämie stehen, bis hin zu Neoplasien weit ausdifferenzierter, demnach reifer Lymphozyten.

Epidemiologie

Die Inzidenz der Non-Hodgkin-Lymphome ist altersabhängig und steigt bei Kindern und Jugendlichen mit zunehmendem Alter an (Minard-Colin et al. 2015). In Deutschland erkranken pro Jahr ca. 110 Kinder und Jugendliche <14 Jahren an einem NHL (Kaatsch 2015). Die relative Häufigkeit der NHL in Deutschland beträgt 6,2 % aller Krebserkrankungen im Kindesalter, wobei Jungen zu Mädchen im Verhältnis 2,9:1 deutlich häufiger erkranken. Der Altersmedian bei Diagnosestellung beträgt 9 Jahre (Burkhardt et al. 2005). In Europa sind bei Kindern und Jugendlichen die Burkitt-Lymphome inklusive der reifzelligen B-Zelltyp-Leukämien mit 40–50 % am häufigsten. Weitere Entitäten sind die T- und B-lymphoblastischen Lymphome (20–25 %) und die großzellig anaplastischen Lymphome (10–15 %). Die diffus großzelligen B-NHL (DLBCL) und die primär mediastinalen B-Zell-Lymphome (PMBL) gehören zu den reifzelligen B-NHL und kommen zusammen mit ca. 10 % deutlich seltener im Jugendalter als im Erwachsenenalter vor (Minard-Colin et al. 2015).
Zu den sehr seltenen Entitäten im Kindesalter zählen die peripheren T-Zell-Lymphome (PTCL) und die follikulären Lymphome, die ebenfalls im Erwachsenenalter viel häufiger vorkommen (Kontny et al. 2015; Oschlies et al. 2010). Des Weiteren besteht eine ethnische Heterogenität (Morton et al. 2006).

Pathogenese

Die Ätiologie der Non-Hodgkin-Lymphome ist nicht abschließend geklärt. Aktuelle Studien zeigen, dass NHL mit Mutationen in tumorprädisponierenden Genen assoziiert sein können. Hierbei konnte gezeigt werden, dass bis zu 10 % von Kindern und Jugendlichen mit malignen Tumorerkrankungen genetische Veränderungen in diesen Genen aufweisen. Patienten mit primären Immundefekten, wie z. B. DNA-Reparaturdefekten (Nijmegen-Breakage-Syndrom, Ataxia teleangiectatica, Bloom-Syndrom), sekundären Immundefekten (HIV oder medikamentöse Immunsuppression nach Organtransplantation), schweren kombinierten Immundefekten (SCID = severe combined immunodeficiency), anderen Immundefekten (CVID = common variable immunodeficiencies) und Di-George-Syndrom haben ein deutlich erhöhtes Risiko, an Lymphomen zu erkranken (Attarbaschi et al. 2016; Minard-Colin et al. 2015).
Endemische Burkitt-Lymphome finden sich häufig in Afrika südlich der Sahara, wobei diese Erkrankungen häufig mit Ebstein-Barr-Virus-Infektionen und Plasmodium-falciparum-Malaria-Infektionen assoziiert sind (Mutalima et al. 2006). Des Weiteren wird in der Literatur eine Assoziation zwischen Hepatitis-C- und Helicobacter-pylori-Infektionen und NHL beschrieben. Im pädiatrischen Krankengut konnte allerdings bisher keine direkte NHL-Tumorgenese nachgewiesen werden (El-Mahallawy et al. 2004).

Pathologie

Die histopathologische Diagnose eines Non-Hodgkin-Lymphoms erfolgt anhand spezieller immunophänotypischer, zytogenetischer und molekularer Marker.
Hierbei exprimieren die B-Zell-Lymphome die B-Zell-Antigene CD10, CD19, CD20, CD79a, slg und BCL-6. Zytogenetisch zeigen sich die spezifischen Translokationen t(8;14)(q24;32), t(2;8)(p12;q24) und t(8;22)(q24;q11). Diese Translokationen stellen molekularbiologische Veränderungen im Bereich des MYC-Gens dar, das durch die Translokation in den Immunglobulinlokus – am häufigsten, wie oben erwähnt, durch eine t(8;14) – überexprimiert wird. Zusätzlich spielen aberrante Signale des B-Zell-Rezeptors sowie Mutationen im ID3-TCF3-CCND3-Pathway eine große Rolle (Love et al. 2012; Schmitz et al. 2012). PMBL weisen histologisch eine Sklerosierung und eine Expression von CD30 auf. Zwischen Hodgkin-Lymphomen und PMBL werden auch seltener Übergänge, sog. Grauzonenlymphome, beobachtet – eine Entität, die in der letzten WHO-Klassifikation der hämatologischen Neoplasien definiert worden ist (Swerdlow et al. 2008).
Die lymphoblastischen Lymphome können in die Gruppe der T-Zell- (80 % der Fälle) und B-Zell-lymphoblastischen (20 %) Lymphome unterschieden werden. Die Tumoren vom B-Zelltyp exprimieren hierbei CD19, C79a und TdT sowie in >50 % der Fälle CD10 und CD20. Die T-Zell-Lymphome exprimieren hingegen TdT, cCD3 und CD7 sowie in >50 % der Fälle CD4, CD5 und CD8. Zytogenetisch finden sich bei den T-lymphoblastischen Lymphomen Translokationen im Bereich 14q11-13. Molekularbiologisch zeigen sich Veränderungen im Bereich der NOTCH/FBXW7, PTEN-Gene sowie Neugruppierungen im Bereich IGH/TCR. Diese IGH/TCR Neugruppierungen können auch bei den B-Zell-Tumoren auftreten (Callens et al. 2012; Jenkinson et al. 2016; Mansur et al. 2015).
Bei den großzellig-anaplastischen Lymphomen finden sich CD30 und ALK sowie in >90 % der Fälle die Translokation t(2;5)(p23;q35), welche wiederum in >90 % für das Onkoprotein NPM-ALK kodiert (Lamant et al. 2011; Pileri et al. 1997).

Stadieneinteilung

Die klassische Einteilung der Non-Hodgkin-Lymphome erfolgt anhand der St. Jude-Klassifikation, die hauptsächlich auf klinischen und pathologischen Kriterien bei Burkitt-Lymphomen und lymphoblastischen Lymphomen basiert (Murphy 1980). Diese ist in Tab. 1 dargestellt.
Tab. 1
St. Jude-Klassifikation der Non-Hodgkin-Lymphome im Kindesalter. (Aus: Murphy 1980; Rosolen et al. 2015)
Stadium
Charakteristika
Stadium I
Einzelner extranodaler Tumor oder nodaler Herd in einer einzigen anatomischen Region mit Ausnahme des Mediastinums oder Abdomens
Stadium II
Einzelner extranodaler Tumor mit regionaler Lymphknotenbeteiligung
≥ zwei nodale Herde auf derselben Seite des Zwerchfells
Zwei einzelne extranodale Tumoren mit/ohne regionale Lymphknotenbeteiligung auf der gleichen Seite des Zwerchfells
Primärer Tumor des Gastrointestinaltrakts (üblicherweise ileozökaler Übergang) mit/ohne Beteiligung der assoziierten mesenterialen Lymphknoten
Stadium III
Zwei einzelne extranodale Tumoren auf unterschiedlichen Seiten des Zwerchfells
Alle primären intrathorakalen Tumoren (Mediastinum, Pleura, Thymus)
Alle ausgedehnten primären intraabdominellen Tumoren
Alle paraspinalen oder epiduralen Tumoren unabhängig vom Befall weiterer Regionen
Stadium IV
Alle unter Stadium I–III beschriebenen Lokalisationen mit initialer ZNS- und/oder Knochenmarksbeteiligung
Seit der Einführung der o. g. Klassifikation hat sich die pathologische Klassifikation des NHL deutlich verändert. Zudem wurden neue Subtypen identifiziert, die teilweise ein spezifisches Organbefallsmuster im Bereich der Mukosa, Haut, Knochen, Ovarien und der Niere zeigen (Rosolen et al. 2015). Daher wurde eine überarbeitete Klassifikation der NHL entwickelt, die eine bessere Stadieneinteilung für Kinder und Jugendliche erlaubt und zudem eine bessere Vergleichbarkeit zwischen verschiedenen Studiengruppen ermöglichen soll (Rosolen et al. 2015). Diese neue Klassifikation (Revised international pediatric NHL staging system: IPNHLSS) ist in Tab. 2 dargestellt.
Tab. 2
Klassifikation der NHL nach dem „International Pediatric Non-Hodgkin-Lymphoma Staging System“. (Aus: Rosolen et al. 2015)
Stadium
Charakteristika
Stadium I
Einzelner Tumor ohne Mediastinum und Abdomen (Nodal, extranodal, Knochen oder Haut, extranodal Knochen, extranodal Haut)
Stadium II
Einzelner extranodaler Tumor mit regionaler Lymphknotenbeteiligung
≥2 nodale Regionen auf der gleichen Zwerchfellseite
Primäre gastrointestinale Tumoren (üblicherweise ileozökal) mit/ohne Beteiligung der assoziierten mesenterialen Lymphknoten, welche komplett resektabel sind (bei malignem Aszites oder Tumorausdehnung in benachbarte Organe liegt ein Stadium III vor)
Stadium III
≥2 extranodale Tumoren (inklusive extranodal Knochen und extranodal Haut) über und/oder unter dem Zwerchfell
≥2 nodalen Regionen über und unter dem Zwerchfell
Jeder intrathorakale Tumor (Mediastinum, Hilus, Lunge, Pleura, Thymus)
Intraabdominelle und retroperitoneale Erkrankung inkl. Leber, Milz, Niere, und/oder Ovar unabhängig vom Resektionsausmaß (Ausnahme: Primäre gastrointestinale Tumoren (üblicherweise ileozökal) mit/ohne Beteiligung der assoziierten mesenterialen Lymphknoten, welcher komplett resektabel ist)
Jeder paraspinale oder epidurale Tumor unabhängig von anderen Tumormanifestationen
Einzelne Knochenherde mit Beteiligung von extranodalen und/oder nicht regionalen Lymphknotenregionen
Stadium IV
Oben genannte Manifestationen mit initialer ZNS-, Knochenmarkbeteiligung sowie einer Kombination aus beiden

Klinik

Aufgrund der Heterogenität der Non-Hodgkin-Lymphome im Kindesalter kann die klinische Symptomatik vielfältig und unterschiedlich sein. Häufig findet sich eine schmerzlose Lymphadenopathie. Diese kann peripher, abdominell oder mediastinal auftreten. Große intraabdominelle Lymphome können zu abdominellen Schmerzen oder Obstipation führen. In manchen Fällen kann es zu einer Ileussymptomatik sowie zum Bild eines akuten Abdomens (Invagination oder Darmobstruktion) kommen. Die Invagination betrifft in diesem Fall häufig ältere Kinder (Gupta et al. 2007). Daher sollte bei einer Invagination jenseits des typischen Kleinkindalters differenzialdiagnostisch auch an ein abdominelles Lymphom gedacht werden. Mediastinale Lymphome können durch Atemnot, Stridor oder Husten in Erscheinung treten. Nicht selten finden sich maligner Aszites, Pleura- und/oder Perikardergüsse mit den Lymphommanifestationen vergesellschaftet. Zusätzlich kann ein Befall der Haut oder der Knochen (Knochenschmerzen) vorkommen. Die klinische Symptomatik beim ZNS-Befall reicht vom asymptomatischen Befund bis zur Hirnnervenlähmung oder zu Hirndruckzeichen. Bei Knochenmarkbeteiligung kann eine Zytopenie in allen 3 Blutzellreihen auftreten. Zusätzlich kann eine B-Symptomatik (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust >10 %) vorliegen. Aufgrund des üblicherweise fulminanten Wachstums der NHL treten die Symptome in der Regel sehr rasch auf.

Diagnostik

Die Diagnostik der Non-Hodgkin-Lymphome umfasst neben der körperlichen Untersuchung eine Bestimmung der nachfolgend genannten Laborparameter:
  • Blutbild mit Differenzialblutbild,
  • LDH,
  • Leberfunktionsparameter,
  • Retentionsparameter inkl. Harnsäure,
  • Gerinnungsparameter.
Zusätzlich sollte eine Sonografie aller Lymphknotenstation erfolgen. Hierbei sollte auf folgende Punkte geachtet werden (Betsch et al. 1997):
  • Größe,
  • Textur,
  • Echogenität,
  • Abgrenzbarkeit,
  • Perfusion.
Die Röntgenthoraxaufnahme dient der schnellen Beurteilung des Kardiopulmonalstatus und zur ersten Beurteilung einer möglichen mediastinalen Lymphomausbreitung.
Die weitere apparative Diagnostik umfasst die Schnittbildgebung mittels Magnetresonanztomografie (MRT) oder Computertomografie (CT) zur Beurteilung der Tumorausdehnung. Hierbei sollte der MRT aufgrund der fehlenden Strahlenbelastung der Vorzug gegeben werden (Abb. 1). Der Stellenwert des PET/CT ist bisher nicht abschließend für die NHL geklärt (Minard-Colin et al. 2015). Ein Problem hierbei ist, dass nicht alle NHL den Tracer entsprechend gut aufnehmen. Bei PET-positiven Tumoren ist das PET-CT gut für das Staging der NHL geeignet (Cheson et al. 2014), wobei es im Kindesalter noch keine allgemeingültigen Kriterien gibt, die eine korrekte Stadieneinschätzung definieren.
Des Weiteren können die Knochenmark-, Liquor-, Aszites- oder Pleurapunktion zur Diagnosesicherung beitragen und sollten wann immer möglich einem invasiveren operativen Eingriff vorgezogen werden. Eine Liquorpunktion gehört immer zur Ausbreitungsdiagnostik, da ein ZNS-Befall immer eine intensivere Kompartmentbehandlung nach sich zieht.
Wenn die Diagnosesicherung durch die chirurgische Biopsie des Tumors durchgeführt wird, erfolgt in aller Regel die Exzisionsbiopsie eines verdächtigen Lymphknotens inkl. der Kapsel. Bei intraabdominellem Tumorbefall bietet sich in der Regel eine offene Biopsie an. Bei Vorhandensein von Aszites kann dieser zur Diagnosestellung herangezogen werden. Die Feinnadelbiopsie ist für die Charakterisierung der Lymphome nicht ausreichend. In Ausnahmefällen kann eine Stanzbiopsie durchgeführt werden, wenn der Zustand des Patienten kritisch ist und eine Allgemeinanästhesie verlangt.
Einen Sonderfall stellen die mediastinalen Lymphome dar. Diese können theoretisch mittels starrer Bronchoskopie oder über eine Thorakoskopie biopsiert werden. Bei Patienten mit großen mediastinalen Lymphomen besteht aber ein ausgesprochen hohes Narkoserisiko, sodass bei diesen Patienten entweder vorhandene Pleuraergüsse in Lokalanästhesie punktiert werden, die Behandlung mit Steroiden und ggf. Cyclophosphamid eingeleitet wird, oder – falls möglich – eine extrathorakale Biopsie durchgeführt werden sollte (Acker et al. 2015).
Sollte beim kritischen Mediastinalsyndrom eine Induktionschemotherapie vor Biopsie erfolgt sein, muss im Anschluss nach Stabilisierung des Patienten zügig eine Diagnosesicherung durchgeführt werden, da sich die systemische Therapie bei den verschiedenen NHL-Entitäten erheblich unterscheidet. Hierzu ist eine enge Kooperation der Pädiatrischen Onkologie mit der Kinderchirurgie und der Pathologie erforderlich.

Therapie

Chemotherapie

Die Therapie der Non-Hodgkin-Lymphome ist eine Domäne der pädiatrischen Onkologie und erfolgt mittels der systemischen Gabe von Zytostatika. Die Therapie hängt hierbei von der Tumorentität und dem Tumorstadium ab. Die aktuellen Therapieprotokolle setzen u. a. Topomerase-Inhibitoren, Anthracycline und Alkylatoren ein (Kobos und Terry 2015).
Bei den Burkitt-Lymphomen und den diffus großzelligen B-Zell-Lymphomen erfolgt hierbei eine intensive Polychemotherapie mit Cyclophosphamid, Hochdosis-Methotrexat und Cytarabin. Diese wird durch die zusätzliche Medikation mit Vincristin, Doxorubicin, Etoposid und Corticosteroiden ergänzt (Patte et al. 2007; Reiter et al. 1999; Woessmann et al. 2005; Mauz-Körholz et al. 2017).
Die Behandlung der fortgeschrittenen lymphoblastischen Lymphome wird in Analogie zur akuten lymphatischen Leukämie mit intensiver Polychemotherapie und Erhaltungstherapie durchgeführt (Reiter et al. 2000; Patte et al. 1992; Mora et al. 2003).
Die großzellig-anaplastischen Lymphome werden mit einem abgewandelten Protokoll der B-Zell-Lymphome behandelt (Le Deley et al. 2010).

Chirurgie

Die Rolle der Chirurgie wird kontrovers diskutiert und ist in der Regel chirurgischen Notfallsituationen wie dem akuten Abdomen (z. B. Invagination bei Burkitt-Lymphomen) vorbehalten (Abbasoglu et al. 2003). Bei vielen dieser Patienten ist eine komplette chirurgische Resektion (Ileozökalresektion) möglich. Dadurch verringert sich das Tumorstadium auf Stadium II nach der St. Jude-Klassifikation, sodass die adjuvante Therapie entsprechend reduziert werden kann. Hierdurch können die Begleiterscheinungen (Knochenmarkdepression, Immunsuppression, Wachstumsstörung, Kardiomyopathie, Sekundärmalignome etc.) der systemischen Chemotherapie reduziert werden (Gupta et al. 2007). Eine weitere chirurgische Notfallindikation ist die Laminektomie bei drohendem Querschnitt (Eeles et al. 1991).

Prognose

Die Prognose der Non-Hodgkin-Lymphome ist mit Gesamtüberlebensraten von bis zu 95 % in Abhängigkeit von der Tumorentität generell sehr gut. Die 5-Jahres-Ereignisfreien-Überlebensraten reichen von 70 % bei den großzelligen anaplastischen Lymphomen bis zu 90 % bei den Burkitt-Lymphomen (Kobos und Terry 2015). In den deutschen NHL-BFM-Studien lag das ereignisfreie Überleben der reifzelligen B-NHL bei 89 % (Reiter et al. 1999; Woessmann et al. 2005) und das der lymphoblastischen Lymphome bei 85 % (Burkhardt et al. 2005). In der Subgruppe der primären mediastinalen großzelligen B-Zell-Lymphomen betrug das ereignisfreie Überleben nach 5 Jahren 70 %. Bei den großzellig-anaplastischen Lymphomen wurden ereignisfreie Überlebensraten nach 3–5 Jahren von 65–75 % erreicht (Brugieres et al. 1998; Brugieres et al. 2009a).
Patienten mit Tumorrezidiv haben eine deutlich schlechtere Prognose mit ereignisfreien Überlebensraten nach 5 Jahren von 23–53 % abhängig von der Behandlung und der Tumorentität (Kobos und Terry 2015). Insbesondere die Patienten mit Burkitt-Lymphomen, großzelligen B-Zell-Lymphomen und lymphoblastischen Lymphomen haben in der Rezidivsituation eine sehr schlechte Prognose (Mauz-Körholz et al. 2017). Patienten mit Rezidiv eines großzellig-anaplastischen Lymphoms können mittels Reinduktionstherapie und nachfolgender autologer oder allogener Stammzelltransplantation erneut in Remission gebracht werden (Woessmann et al. 2011). Durch eine Vinblastin-Dauertherapie können hier Gesamtüberlebensraten von 90 % erreicht werden (Brugieres et al. 2009b; Lamant et al. 2011).
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