Solide Tumoren bei Kindern und Jugendlichen: Prinzipien der onkologischen Therapie

Tumorerkrankungen im Kindesalter sind selten. Sie stellen nach Unfällen die zweithäufigste Todesursache in Industrienationen dar. Weltweit werden jährlich ungefähr 160.000 Neuerkrankungen bei Kindern diagnostiziert, wobei 80 % dieser Neuerkrankungen in Ländern mit niedrigem Einkommen auftreten. Während in Industrienationen heute etwa 80 % der krebskranken Kinder geheilt werden können, sterben die meisten Kinder immer noch in den Ländern mit weniger Ressourcen und werden oftmals noch nicht einmal diagnostiziert. In Europa liegt die Zahl der Neuerkrankungen bei ungefähr 12.000 pro Jahr; im Durchschnitt erkranken in Deutschland ca. 1800 Kinder <15 Jahren an einem bösartigen Tumor oder einer Leukämie. Im Alter von 15 bis <18 Jahren treten knapp weitere 400 Krebserkrankungen in Deutschland auf (Kaatsch et al. 2016).

Die häufigsten Erkrankungen sind Leukämien, gefolgt von Tumoren des Zentralnervensystems, Lymphomen, embryonalen Tumoren, Sarkomen, Keimzelltumoren und anderen (Abb. 1).

Aus den Daten des Deutschen Kinderkrebsregisters ergibt sich eine altersspezifische Inzidenz zwischen 13 und 27 Erkrankungen pro 100.000 Kinder <14 Jahren, mit höherer Inzidenz im Säuglings- und Kleinkindesalter und einem erneuten Anstieg bei Jugendlichen. Jungen erkranken mit der Ausnahme weniger Entitäten häufiger an malignen Tumoren als Mädchen (Abb. 2) (Kaatsch et al. 2016). Zu den Ausnahmen zählen Keimzelltumoren und das Nephroblastom. Daneben weisen die unterschiedlichen Tumorerkrankungen altersspezifische Häufigkeiten auf (Abb. 3).

Die Ätiologie kindlicher Krebserkrankungen ist weitgehend unbekannt. Sowohl exogene (radioaktive Bestrahlung, Viren, Chemikalien) als auch endogene genetische Faktoren werden ursächlich diskutiert. Bei Kindern spielen genetische Faktoren eine größere Rolle als bei Tumoren des Erwachsenen. Mittlerweile sind >100 genetische Syndrome mit Prädisposition für Tumorerkrankungen bekannt, die auch zu einer familiären Häufung führen. Einen Überblick gibt Ripperger et al. (2017). Eine Kenntnis dieser Syndrome kann helfen, durch gezielte Vorsorgeuntersuchungen Tumoren frühzeitig zu entdecken und vor klinischer Manifestation zu behandeln. Hierdurch kann die Prognose verbessert werden, wie dies für das Li-Fraumeni-Syndrom bereits gezeigt werden konnte (Villani et al. 2011).

Entsprechende Screeninguntersuchungen bei betroffen Kindern sind bereits etabliert. Über erste Erfahrungen berichten Anupindi et al. 2015. Damit sollten bei bekannten Krebsdispositionssyndromen Familienmitglieder durch Untersuchung der entsprechenden Keimbahnmutationen in betroffenen Familien diagnostiziert und einem frühzeitigen Screening-Programm zugeführt werden. Das sog. Toronto-Protokoll beinhaltet neben 3- bis 4-monatlichen klinischen Untersuchungen, Bluttests und abdominale Sonografien, jährliche Ganzkörper- und Schädel-MRT-Untersuchungen, die auch Teil der kürzlich veröffentlichten Konsensusempfehlungen sind (Villani et al. 2016; Kratz et al. 2017).

Typische Prädispositionssyndrome sind in Tab. 1 zusammengefasst. Neben den aufgeführten Syndromen haben grundsätzlich Kinder mit Immundefekten und Defekten der DNA-Reparatur ein erhöhtes Risiko, an Leukämien, Lymphomen und anderen Malignomen zu erkranken.

Außer einer erhöhten Strahlenexposition gibt es keine Hinweise für externe Ursachen kindlicher solider Tumoren. Nach der Nuklearkatastrophe von Tschernobyl im Jahr 1986 wurden in den nachfolgenden Jahren signifikant höhere Inzidenzen an Schilddrüsenkarzinomen bei Kindern diagnostiziert, die einer erhöhten Strahlenexposition ausgesetzt waren (Kazakov et al. 1992). Etwas überraschend konnte kürzlich auch eine Korrelation der Stärke von Hintergrundstrahlung mit dem Risiko eines ZNS-Tumors gezeigt werden (Spix et al. 2017).

Symptome bösartiger Tumoren im Kindesalter sind meist sehr unspezifisch. Hierzu zählen Schwäche, Abgeschlagenheit, Blässe, Fieber und Gewichtsabnahme. Neben diesen Allgemeinsymptomen sind in Abhängigkeit der Tumorlokalisation spezifischere Befunde zu erheben, die vorwiegend durch die Raumforderung bedingt sind (Tab. 2). Bei Lymphknotenschwellungen sollten neu aufgetretene indolente, nicht gerötete, nicht überwärmte, aber verbackene und derbe Vergrößerungen mit einer Größe von >1–2 cm bei Persistenz durch Biopsie histologisch geklärt werden.

Kinder mit Hirntumoren fallen oft durch die typische Trias von Kopfschmerzen, Erbrechen, insbesondere morgendliches Nüchternerbrechen, und eine Wesensänderung auf, die durch einen erhöhten Hirndruck bedingt sind. Spätestens mit dem Auftreten zusätzlicher neurologischer oder endokriner Symptome ist eine MRT-Untersuchung des Schädels indiziert.

Länger als 2 Wochen persistierende Knochen- und Gelenkschmerzen, die mit einer derben Schwellung einhergehen, müssen an einen Knochentumor denken lassen. Knochenschmerzen ohne eine lokale Schwellung kann auch ein Symptom einer Leukämie oder eines Neuroblastoms mit Knochenmetastasen oder Knochenmarkinfiltration sein.

Eine länger als 2 Wochen bestehende Weichteilschwellung ist immer verdächtig auf ein Malignom, wenn kein Trauma vorausging und keine Entzündung vorliegt. Einer indolenten abdominalen Raumforderung liegt oft eine Neoplasie zugrunde. Differenzialdiagnostisch müssen hier Skybala bei Koprostase und ein Harnverhalt ausgeschlossen werden. Letzterer ist in aller Regel jedoch schmerzhaft.

Es gibt einige wenige pathognomonische Symptome, die direkt an einen soliden Tumor denken lassen sollten. Hierzu zählen die folgenden Befunde:

Die Diagnose eines bösartigen soliden Tumors sollte so frühzeitig wie möglich gestellt werden: Zum einen sind Tumorgröße, das lokale Stadium und eine Metastasierung oft wichtige prognostische Kriterien. Zum anderen ist die Wachstumsgeschwindigkeit kindlicher Tumoren deutlich höher als bei Karzinomen des Erwachsenen, weshalb eine durchzuführende Diagnostik schnell erfolgen muss.

Hierbei stehen nach der klinischen Untersuchung bildgebende Verfahren bei soliden Tumoren ganz im Vordergrund. Die Wahl des bildgebenden Verfahrens richtet sich dabei stets nach der Verdachtsdiagnose. So steht bei Verdacht auf einen Hirntumor die Magnetresonanztomografie an erster Stelle, bei Verdacht auf einen Bauchtumor die Sonografie des Abdomens und bei Verdacht auf einen Knochentumor die Nativröntgenuntersuchung. Generell sollte das bildgebende Verfahren als erstes durchgeführt werden, welches einen Tumor am sichersten und schnellsten ausschließen kann. Um eine Bildgebung von hoher Qualität zu erhalten, müssen Kleinkinder bei schnittbildgebenden Verfahren immer sediert werden. In Abhängigkeit von der Tumordiagnose sind weitere bildgebende Verfahren indiziert, wie z. B. eine Positronenemissionstomografie (PET) bei Morbus Hodgkin oder eine mIBG-Szintigrafie bei Neuroblastom.

Generell sollte folgendes diagnostische Vorgehen bei soliden Tumoren eingehalten werden:

In Tab. 2 ist das diagnostische Vorgehen bei den unterschiedlichen soliden Tumoren dargestellt.

Die Bildgebung hat neben der Beschreibung des Primärtumors auch die Aufgabe Metastasen auszuschließen. Die Stadieneinteilung solider Tumoren im Kindesalter orientiert sich an der lokalen Tumorausbreitung und dem Nachweis von Metastasen. Eine sichere Stadieneinteilung ist meist erst nach operativer Tumorentfernung möglich. Allgemein kann das lokale Stadium differenziert werden in:

Bei den verschiedenen Tumorentitäten sind die Stadien spezifisch definiert, wobei neben den genannten allgemeinen Kriterien oft weitere hinzukommen. So gibt es beim Neuroblastom das Stadium IVs, bei dem das Alter und der Ort der Metastasen eine Rolle spielen. Beim Nephroblastom gibt es zusätzlich das Stadium V, unter dem bilaterale Tumoren zusammengefasst werden. Bei den Lymphomen wird der Befall oberhalb und unterhalb des Zwerchfells berücksichtigt als auch die LDH bei den NHLs. Die TNM-Klassifikation spielt bei kindlichen Malignomen keine Rolle.

Der Nachweis bzw. Ausschluss von Lungenmetastasen erfolgt heute durch eine thorakale Computertomografie (CT). Je höher die Auflösung des CTs ist, desto häufiger werden intrathorakale Läsionen gefunden, die nicht immer eine eindeutige Zuordnung als Metastase erlauben. Insbesondere Läsionen <3 mm sind schwer zu interpretieren. Bei Kindern, die im Rahmen eines Traumas eine CT-Untersuchung des Thorax erhielten, fanden sich bei 38 % der Kinder zwischen 1 und 12 Jahren 1–5 pulmonale Herde pro Kind mit einem medianen Durchmesser von 3,2 mm (Samim et al. 2017).

Neben der Bildgebung sind Laboruntersuchungen notwendig. Hierzu zählen Tumormarker, wie z. B. AFP und β-HCG bei Keimzelltumoren, AFP beim Hepatoblastom, Katecholamine beim Neuroblastom, die LDH beim NHL mit prognostischer Bedeutung, aber auch Laborwerte, um Störungen von Organfunktionen vor Therapie zu messen. Diese beinhalten mindestens Blutbild, Elektrolyte, Leberwerte, Nierenwerte, humorale Gerinnungswerte. Vor einer Tumorbiopsie ist immer die Bestimmung der Blutgruppe notwendig und eine postinterventionelle Überwachung wegen des erhöhten Blutungsrisikos. Bei der potenziellen Notwendigkeit von Bluttransfusionen bei Operationen und unter Chemotherapie sind virusserologische Untersuchungen einschließlich Impftiter, Hepatitis B und C und HIV als Ausgangsbefund indiziert.

Ist es zu erwarten, dass Anthrazykline oder andere kardiotoxische Chemotherapeutika verabreicht werden, ist die Durchführung einer Echokardiografie notwendig, die unter der Behandlung regelmäßig wiederholt werden muss, um frühzeitig Funktionseinschränkungen des Myokards zu diagnostizieren, die dann einer Therapieänderung bedürfen. Nach thorakaler Bestrahlung ist die kardiale Funktion ebenfalls echokardiografisch zu kontrollieren. Da Platinpräparate (Cisplatin, Carboplatin) ototoxisch sind, ist zum Zeitpunkt der Diagnose und im Verlauf ein Audiogramm indiziert. Dies gilt auch bei notwendiger Schädelbestrahlung. Weitere spezifische Diagnostik kann bei einigen Tumoren oder Grunderkrankungen zusätzlich notwendig sein. Tumormarker, Blutbild, Elektrolyte, Nierenfunktion und Leberwerte sind unter Behandlung zu kontrollieren.

Eine sichere Diagnose eines soliden Tumors ist nur durch eine histologische Untersuchung möglich. Daher steht vor Beginn einer Behandlung immer eine bioptische oder zytologische Untersuchung des Tumors. Ausnahmen hierzu bilden nur bei eindeutiger bildgebender Diagnose das Nephroblastom und das Hepatoblastom mit erhöhtem AFP sowie Keimzelltumoren mit entsprechenden Tumormarkern. Bei allen anderen Tumoren muss Material zur Histologie und zur Molekulargenetik gewonnen werden. Tumorgewebe zur Molekulargenetik sollte immer in 2 Portionen geteilt werden, von denen eine möglichst rasch nach Entnahme schockgefroren wird und die andere histologisch beurteilt wird, um sicher zu sein, dass die Probe auch Tumorgewebe enthält. Daneben kann es für Forschungszwecke wichtig sein, Tumorgewebe auch in Kultur zu geben. Bei einigen soliden Tumoren sind (molekular-)genetische Untersuchungen zwingend notwendig, um Patienten nach Diagnose in die richtige Therapiegruppe zu stratifizieren. Dies gilt insbesondere für den Nachweis von MYCN beim Neuroblastom. Bildgebend gesteuerte Stanzbiopsien können bei einigen soliden Tumoren gemeinsam mit Radiologen und Pathologen diskutiert werden, ob hierdurch ausreichend repräsentatives Material gewonnen werden kann. Bei manchen soliden Tumoren kann die Diagnose auch ohne Biopsie zytologisch gestellt werden. Hierzu zählen z. B. das NHL bei vorhandenem Pleuraerguss oder das Neuroblastom mit Knochenmarkinfiltration.

Die psychosoziale Betreuung von Patienten und deren Eltern ist ein wesentlicher Bestandteil des Behandlungskonzepts von Kindern mit Krebserkrankungen. Erkrankt ein Kind an einem bösartigen Tumor, so leidet die gesamte Familie. Daher gilt es in der Behandlung nicht nur den eigentlichen Tumor zu bekämpfen, sondern auch dafür Sorge zu tragen, dass die Patienten und deren Familien nach abgeschlossener Behandlung weiterhin ein glückliches und zufriedenes Leben führen können. Im Krankheitsverlauf durchlaufen Kinder und Eltern mehrere Phasen, beginnend mit der Auseinandersetzung einer lebensbedrohlichen Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose, gefolgt von deren Akzeptanz und dem Umgang mit ihr. Nach Therapieende steht die Rückkehr zum normalen Leben ganz im Vordergrund. Sollte ein Rückfall auftreten wird die Lebensbedrohlichkeit noch bedrohlicher erlebt, mit noch mehr Ängsten bei allen Beteiligten. Ist eine Heilung nicht möglich steht die Auseinandersetzung mit Sterben und Tod ganz im Vordergrund. Alle Phasen gehen mit spezifischen Symptomen und Ängsten einher, die vom Behandlungsteam ernst zu nehmen sind und die durch eine psychosoziale Betreuung aufgefangen werden müssen. Bei der psychosozialen Betreuung geht es nicht darum zu behandeln, sondern zu begleiten. Diese Begleitung endet nicht am Therapieende, weder bei Kindern und Jugendlichen, die geheilt werden, noch bei denen, die sterben.

Wesentlich für eine optimale Krankheitsbewältigung ist die initiale Phase der Betreuung. Hierbei spielen Offenheit und Ehrlichkeit eine wichtige Rolle. Informationen müssen für das Kind oder den Jugendlichen wie auch für die Eltern in verständlicher Sprache weitergegeben werden. Hilfreich sind schriftliche Unterlagen, die alle Aspekte der Erkrankung und Therapie beinhalten. Dabei muss der Arzt aber immer seine Gesprächsbereitschaft zeigen. Insbesondere geht es auch um die Bewältigung von Angst beim Patienten und seinen Eltern. Es darf niemals das Gefühl der Hoffnungslosigkeit oder der Ausweglosigkeit vermittelt werden. Selbst, wenn es allen klar ist, dass das Kind oder der Jugendliche stirbt, so bleibt die Hoffnung, weiterhin das Leben lebenswert und ohne Schmerzen oder andere belastende Symptome zu gestalten. Niemand weiß, wie lange diese Zeit sein wird. Wichtig ist, dass der Patient selbst meistens von seinem bevorstehenden Tod weiß. Oft ist es wichtig, dem Kind oder Jugendlichen noch Wünsche zu erfüllen, die zeigen, dass das Leben gemeinsam weitergeht. Denn beim Sterben geht es immer um die Angst des Alleinseins, aber auch darum, andere allein zurück zu lassen.

Eine solche psychosoziale Betreuung stellt auch für das behandelnde Team, Ärzte und Ärztinnen, Pflegepersonal und psychosozialen Mitarbeitern, eine extreme Belastung dar. Daher sind Supervisionen auf kinderonkologischen Stationen notwendige Maßnahmen, um einem Burn-out der Mitarbeiter vorzubeugen. Elterninitiativen krebskranker Kinder haben einen ganz entscheidenden Einfluss auf die Verbesserung der psychosozialen Versorgung genommen. Dadurch sind heute zur psychosozialen Betreuung entsprechende räumliche und personelle Strukturen in allen Zentren vorhanden.

Das Gesamtüberleben von Patienten mit kinderonkologischen Erkrankungen liegt mittlerweile >80 % (Kaatsch et al. 2016). Dies ist ein Erfolg der im letzten halben Jahrhundert erfolgreich beendeten prospektiven Therapieoptimierungsstudien. Allerdings zeigen sich zwischen den einzelnen Entitäten noch erhebliche Überlebensunterschiede, sodass z. B. Patienten mit einem Hodgkin-Lymphom oder Retinoblastom zu >95 % von ihrer Erkrankung geheilt werden können. In diesen Patientengruppen gilt es einerseits die Hochrisiko-Patienten besser zu charakterisieren, damit durch Reduktion der Therapie für die Standard- bzw. Niedrigrisiko-Patienten die Behandlungsnebenwirkungen und Spätfolgen minimiert werden können (Abb. 4; Tab. 5). Gleichzeitig gibt es Entitäten, bei denen die Prognose trotz aller prospektiven Studien unbefriedigend bleibt, sodass weitergehende neue und kreative Therapiekonzepte benötigt werden (Abb. 4). Ein besonderes Hindernis stellt hier die Seltenheit der jeweiligen Erkrankungsuntergruppe dar, die eine uninationale und insbesondere eine unizentrische randomisierte Studie in einem überschaubaren Zeitrahmen unmöglich macht. Neue statistische Konzepte, die die starren „Non-Inferiority“- oder „Superiority“-Statistiken hinter sich lassen, wie adaptive Konzepte oder Konzepte bei denen die bereits zuvor in gleicher Weise behandelten Patienten miteingeschlossen werden (Bays’sche Statistik, Glickman und van Dyk 2007) könnten hier einen Weg zu akzeptablen Studiendauern ebnen.

Die Nachsorge von Patienten mit soliden Tumoren erfordert immer möglichst frühzeitig einen Rückfall der Erkrankung zu diagnostizieren oder aber auch Spätfolgen zu erkennen. Sie ist heute integrativer Bestandteil der Versorgung von Kindern und Jugendlichen mit bösartigen Erkrankungen (Langer et al. 2017).

Bei den heutigen hohen Heilraten von Kindern mit bösartigen Erkrankungen müssen potenzielle Spätfolgen beachtet werden. Nur durch Kenntnis von Spätfolgen kann deren Auftreten frühzeitig beeinflusst werden. Die Bedeutung einer solchen Nachsorge konnte erstmals in der Childhood Cancer Survivor Study (Armstrong et al. 2009) für eine Gruppe von über 20.000 Langzeitüberlebenden dadurch deutlich gezeigt werden, dass Überlebende einer kindlichen Krebserkrankung eine Mortalitätsrate von 18,1 % nach 30 Jahren aufweisen, die signifikant höher ist als in der entsprechenden Normalbevölkerung. Zunehmend im Vordergrund stehen Zweitmalignome, kardiale, pulmonale Spätfolgen und andere therapiebedingte Todesfälle, während Todesfälle aufgrund von Rückfällen der primären bösartigen Erkrankung mit zunehmendem Abstand zur Erstdiagnose zurückgehen. In dieser Studie konnten zudem therapiebezogene Risikofaktoren für eine späte Mortalität gefunden werden. Hierzu zählen die Strahlentherapie, alkylierende Substanzen und Epipodophyllotoxine für Zweitmalignome und kardiale Strahlenexposition und Anthrazykline für kardiale Todesfälle.

Da die überlebenden Patienten in ihrem späteren Leben in der Erwachsenenmedizin betreut werden, bedarf es zudem einer engen Kooperation und interdisziplinären Zusammenarbeit mit der Inneren Medizin, der Strahlentherapie und anderen Fachdisziplinen. Hierzu zählen auch Gynäkologen und genetische Beratungen, wenn es um Fragen eines späteren Kinderwunschs geht.

Grundsätzlich beruhen die zu erwartenden Spätfolgen auf der zugrunde liegenden Erkrankung (Histologie, Lokalisation, Stadium) als auch der durchgeführten Behandlung (Chemotherapie, Bestrahlung, Operation). Daneben sind individuelle Faktoren zu berücksichtigen, wie zugrunde liegende Begleiterkrankungen oder genetische Prädispositionssyndrome, z. B. das Li-Fraumeni-Syndrom. Bekannte Spätfolgen sind in Tab. 5 aufgeführt.

In Abhängigkeit von der Tumorerkrankung, der Therapie, des Alters, des Geschlechts und individueller Gegebenheiten wurden von der GPOH risikoadaptierte Nachsorgepläne entwickelt, die über die Leitlinien der Arbeitsgemeinschaft der wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) unter www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/025-003.html zu finden sind. Diese beinhalten das Erkennen, Vermeiden und Behandeln von Spätfolgen. Die Dauer und Häufigkeit der Nachsorgeuntersuchungen richtet sich dabei nach den obigen Kriterien und ist in den Nachsorgeplänen dargestellt. Im zeitlichen Verlauf der Nachsorgeuntersuchungen wird, je länger die Tumorerkrankung zurückliegt, immer mehr Gewicht auf das Erkennen von Spätfolgen als auf das von Rückfällen gelegt.

Einen ganz wichtigen Punkt in der Nachsorge stellt die Frage der Vermeidung von Spätfolgen dar. Hierzu sollte bereits zum Zeitpunkt der Diagnose der Krebserkrankung, wenn immer möglich, auf auslösende Faktoren für Spätfolgen verzichtet werden, ohne dabei aber die Prognose des Überlebens zu reduzieren. Entsprechende Fragestellungen werden deshalb heute in den Therapiestudien prospektiv untersucht. So konnte z. B. bei der Behandlung des Nephroblastoms gezeigt werden, dass bei lokalisierter Erkrankung und intermediärer Malignität im Stadium II und III auf Anthrazykline verzichtet werden kann, um damit das Risiko von Kardiomyopathien zu reduzieren (Pritchard-Jones et al. 2015). Zudem wurde beim Morbus Hodgkin in laufenden Studien die Indikation der Strahlentherapie neu definiert und erreicht, dass diese nur noch bei nicht erreichter Remission unter Chemotherapie notwendig ist (Mauz-Körholz et al. 2015). Bezogen auf operative Maßnahmen sollten radikale, verstümmelnde Operationen nur dann durchgeführt werden, wenn anders eine Heilung nicht erreichbar ist. Dies gilt insbesondere für Weichteilsarkome und Knochentumoren, aber auch für Hirntumoren.

Insofern müssen die Ergebnisse von prospektiven Therapiestudien nicht nur Fragen zu Spätfolgen aufgreifen, sondern deren Ergebnisse mit nachgewiesenen aufgetretenen Spätfolgen sollten in zukünftigen Therapieprotokollen berücksichtigt werden. Hierdurch lässt sich nicht nur das Überleben, sondern auch die Qualität des Überlebens verbessern.