Kinderchirurgie
Autoren
Rhoikos Furtwängler und Norbert Graf

Solide Tumoren bei Kindern und Jugendlichen: Prinzipien der onkologischen Therapie

Solide Tumoren bei Kindern sind seltene Erkrankungen, deren Ursache meist unbekannt ist. Verschiedene Prädispositionssyndrome sind bekannt und sollten bei entsprechendem Nachweis Anlass geben, Familienmitglieder zu untersuchen. Die Therapie richtet sich nach Histologie, Stadium der Erkrankung, Lokalisation und manchmal auch nach molekulargenetischen Befunden. Grundsätzlich stehen operative Maßnahmen, Chemotherapie, Strahlentherapie und selten zielgerichtete Therapien zur Verfügung. Wenn immer möglich ist die Behandlung in prospektiven Therapiestudien in Kliniken mit Erfahrung in Diagnostik, Therapie und Nachsorge kindlicher Krebserkrankungen durchzuführen. Nur hierdurch wurden die heutigen hohen Heilungsraten erreicht und sind neue Erkenntnisse zur Optimierung der Prognose mit Verminderung von Spätfolgen zu erzielen. Eine psychosoziale Betreuung, Grundlagenforschung und auch eine internationale Vernetzung sind weitere Bausteine einer erfolgreichen Kinderonkologie.
Solide Tumoren bei Kindern sind seltene Erkrankungen, deren Ursache meist unbekannt ist. Verschiedene Prädispositionssyndrome sind bekannt und sollten bei entsprechendem Nachweis Anlass geben, Familienmitglieder zu untersuchen. Die Therapie richtet sich nach Histologie, Stadium der Erkrankung, Lokalisation und manchmal auch nach molekulargenetischen Befunden. Grundsätzlich stehen operative Maßnahmen, Chemotherapie, Strahlentherapie und selten zielgerichtete Therapien zur Verfügung. Wenn immer möglich, ist die Behandlung in prospektiven Therapiestudien in Kliniken mit Erfahrung in Diagnostik, Therapie und Nachsorge kindlicher Krebserkrankungen durchzuführen. Nur hierdurch wurden die heutigen hohen Heilungsraten erreicht und sind neue Erkenntnisse zur Optimierung der Prognose mit Verminderung von Spätfolgen zu erzielen. Eine psychosoziale Betreuung, Grundlagenforschung und auch eine internationale Vernetzung sind weitere Bausteine einer erfolgreichen Kinderonkologie.

Epidemiologie

Tumorerkrankungen im Kindesalter sind selten. Sie stellen nach Unfällen die zweithäufigste Todesursache in Industrienationen dar. Weltweit werden jährlich ungefähr 160.000 Neuerkrankungen bei Kindern diagnostiziert, wobei 80 % dieser Neuerkrankungen in Ländern mit niedrigem Einkommen auftreten. Während in Industrienationen heute etwa 80 % der krebskranken Kinder geheilt werden können, sterben die meisten Kinder immer noch in den Ländern mit weniger Ressourcen und werden oftmals noch nicht einmal diagnostiziert. In Europa liegt die Zahl der Neuerkrankungen bei ungefähr 12.000 pro Jahr; im Durchschnitt erkranken in Deutschland ca. 1800 Kinder <15 Jahren an einem bösartigen Tumor oder einer Leukämie. Im Alter von 15 bis <18 Jahren treten knapp weitere 400 Krebserkrankungen in Deutschland auf (Kaatsch et al. 2016).
Die häufigsten Erkrankungen sind Leukämien, gefolgt von Tumoren des Zentralnervensystems, Lymphomen, embryonalen Tumoren, Sarkomen, Keimzelltumoren und anderen (Abb. 1).
Aus den Daten des Deutschen Kinderkrebsregisters ergibt sich eine altersspezifische Inzidenz zwischen 13 und 27 Erkrankungen pro 100.000 Kinder <14 Jahren, mit höherer Inzidenz im Säuglings- und Kleinkindesalter und einem erneuten Anstieg bei Jugendlichen. Jungen erkranken mit der Ausnahme weniger Entitäten häufiger an malignen Tumoren als Mädchen (Abb. 2) (Kaatsch et al. 2016). Zu den Ausnahmen zählen Keimzelltumoren und das Nephroblastom. Daneben weisen die unterschiedlichen Tumorerkrankungen altersspezifische Häufigkeiten auf (Abb. 3).

Ätiologie, Prädisposition und Pathogenese

Die Ätiologie kindlicher Krebserkrankungen ist weitgehend unbekannt. Sowohl exogene (radioaktive Bestrahlung, Viren, Chemikalien) als auch endogene genetische Faktoren werden ursächlich diskutiert. Bei Kindern spielen genetische Faktoren eine größere Rolle als bei Tumoren des Erwachsenen. Mittlerweile sind >100 genetische Syndrome mit Prädisposition für Tumorerkrankungen bekannt, die auch zu einer familiären Häufung führen. Einen Überblick gibt Ripperger et al. (2017). Eine Kenntnis dieser Syndrome kann helfen, durch gezielte Vorsorgeuntersuchungen Tumoren frühzeitig zu entdecken und vor klinischer Manifestation zu behandeln. Hierdurch kann die Prognose verbessert werden, wie dies für das Li-Fraumeni-Syndrom bereits gezeigt werden konnte (Villani et al. 2011).
Entsprechende Screeninguntersuchungen bei betroffen Kindern sind bereits etabliert. Über erste Erfahrungen berichten Anupindi et al. 2015. Damit sollten bei bekannten Krebsdispositionssyndromen Familienmitglieder durch Untersuchung der entsprechenden Keimbahnmutationen in betroffenen Familien diagnostiziert und einem frühzeitigen Screening-Programm zugeführt werden. Das sog. Toronto-Protokoll beinhaltet neben 3- bis 4-monatlichen klinischen Untersuchungen, Bluttests und abdominale Sonografien, jährliche Ganzkörper- und Schädel-MRT-Untersuchungen, die auch Teil der kürzlich veröffentlichten Konsensusempfehlungen sind (Villani et al. 2016; Kratz et al. 2017).
Typische Prädispositionssyndrome sind in Tab. 1 zusammengefasst. Neben den aufgeführten Syndromen haben grundsätzlich Kinder mit Immundefekten und Defekten der DNA-Reparatur ein erhöhtes Risiko, an Leukämien, Lymphomen und anderen Malignomen zu erkranken.
Tab. 1
Häufige Prädispositionssyndrome, bzw. Keimbahnmutationen bei kindlichen Tumorerkrankungen. (Adaptiert nach Ripperger et al. 2017 und ergänzt)
Syndrom
OMIM-Nummer
Beschreibung
APC-assoziierte Polyposis
175100
Mutation von APC auf Chromosom 5q22.2
Multiple, vorwiegend Polypen des Kolon, Zahnanomalien, kongenitale Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels
Neoplasien:
Kolon, Pankreas, Schilddrüse, Medulloblastom, Hepatoblastom, Desmoidtumoren, Osteome
208900
ATM-Mutation auf Chromosom 11q22
Progressive zerebelläre Ataxie und neurologischer Degeneration, sinopulmonale Infekte, Teleangiektasien
Neoplasien:
B-Zell-Lymphome, T-Zell-Leukämien, Medulloblastom, Gliome
194080
WT1-Mutation auf Chromosom 11p13
Nephropathie (diffuse mesangiale Glomerulosklerose) mit nephrotischem Syndrom, Pseudohermaphroditismus
Neoplasien:
Nephroblastom
190685
Trisomie 21
Minderwuchs, mentale Retardierung, angeborene Herzfehler, muskuläre Hypotonie, Vierfingerfurche, Sandalenfurche, nach oben außen geschrägte Lidachse, Epikanthus medialis, Hypertelorismus
Neoplasien:
ALL, transiente Myelodysplasie, akute Megakaryozytenleukämie, Assoziation mit somatischer GATA1-Mutation
Fanconi-Anämie
227650
Mutationen von FANCA auf Chromosom 16q24.3
Minderwuchs, Mikrozephalie, hypoplastischer/aplastischer Daumen, Radiusaplasie, hyperpigmentierte Hautnävi, Knochenmarkversagen, Organstörungen, erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Bestrahlung und Chemotherapie
Neoplasien:
Leukämien, Medulloblastom, hepatozelluläres Karzinom, Nephroblastom, Brustkrebs
GATA2-Deficiency
137295
Mutation von GATA2 auf Chromosom 3q21.3
Klinisch sehr heterogen, keine typischen Symptome
Neoplasien:
MDS, Haut- und Brustkrebs
Gorlin-Syndrom
109400
Mutation von SUFU auf Chromosom 10q24.32 oder PTCH1 auf Chromosom 9q22.32 oder PTCH2 auf Chromosom 1p34.1
Multiple Kieferzysten, Makrozephalie, ektope Kalzifizierung der Falx
Neoplasien:
Medulloblastom, Basalzellkarzinom, Fibrome (kardial, Ovarien), Rhabdomyosarkom, Ependymom
Li-Fraumeni Syndrom
151623
TP53-Mutation auf Chromosom 17p13.1
Keine klinischen Merkmale
Neoplasien:
Weichteilsarkome, Osteosarkom, Brustkrebs, Choriodplexuskarzinom, Medulloblastom, adrenokortikales Karzinom, Neuroblastom, Leukämien, mehrere Neoplasien gleichzeitig möglich
131100
MEN1-Mutation auf Chromosom 11q13.1
Hypoglykämien, ansonsten keine klinischen Symptome
Neoplasien:
Parathyreoidea-Tumoren, Gastrinome, Insulinome, Hypophysenvorderlappentumoren und andere
171400
RET-Mutation auf Chromosom 10q11
Hyperparathyreoidismus (Typ 1A), marfanoider Hochwuchs, Ganglioineurome der Lippe, Zunge und Kolon (Typ 2B)
Neoplasien:
162200
Mutation von NF1 auf Chromosom 17q11.2
Multiple Café-au-lait-Flecken, multiple kutane Neurofibrome, Lisch-Knötchen, Skoliose, Lernschwierigkeiten, Schienbeindysplasie, Vaskulopathien
Neoplasien:
Niedrig- und hochgradige Gliome, maligne Nervenscheidentumoren, JMML und andere
RB1 Mutation
180200
Mutation von RB1 auf Chromosom 13q14.2
Keine klinischen Merkmale
Neoplasien:
Retinoblastom (mit Pineoblastom), hohes Risiko für Zweitmalignome insbesondere in bestrahlten Arealen wie Osteosarkom
Rhabdoidtumor-Prädisposition
609322
613325
SMARCB1-Mutation auf Chromosom 22q11.23 oder seltener SMARCA4-Mutation auf Chromosom 19p13.2
Keine klinischen Merkmale
Neoplasien:
Rhabdoidtumoren, Meningeome (SMARCB1), Schwanomatosis (SMARCB1), Maligner Nervenscheidentumor (SMARCB1), Kleinzelliges Karzinom des Ovars vom hyperkalzämischen Typ (SMARCA4)
193300
VHL-Mutation auf Chromosom 3p25
Keine klinischen Merkmale
Neoplasien:
Nierenzellkarzinom, Hämangioblastom, Retinoangiom, Phäochromozytom, Pankreastumoren
(OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man®: https://www.omim.org/. Zugegriffen am 18.05.2018)
ALL: Akute lymphatische Leukämie, MDS: myelodysplatisches Syndrom: JMML: juvenile myelomonozytäre Lekämie
Außer einer erhöhten Strahlenexposition gibt es keine Hinweise für externe Ursachen kindlicher solider Tumoren. Nach der Nuklearkatastrophe von Tschernobyl im Jahr 1986 wurden in den nachfolgenden Jahren signifikant höhere Inzidenzen an Schilddrüsenkarzinomen bei Kindern diagnostiziert, die einer erhöhten Strahlenexposition ausgesetzt waren (Kazakov et al. 1992). Etwas überraschend konnte kürzlich auch eine Korrelation der Stärke von Hintergrundstrahlung mit dem Risiko eines ZNS-Tumors gezeigt werden (Spix et al. 2017).

Klinik

Symptome bösartiger Tumoren im Kindesalter sind meist sehr unspezifisch. Hierzu zählen Schwäche, Abgeschlagenheit, Blässe, Fieber und Gewichtsabnahme. Neben diesen Allgemeinsymptomen sind in Abhängigkeit der Tumorlokalisation spezifischere Befunde zu erheben, die vorwiegend durch die Raumforderung bedingt sind (Tab. 2). Bei Lymphknotenschwellungen sollten neu aufgetretene indolente, nicht gerötete, nicht überwärmte, aber verbackene und derbe Vergrößerungen mit einer Größe von >1–2 cm bei Persistenz durch Biopsie histologisch geklärt werden.
Tab. 2
Symptomatik und diagnostisches Vorgehen bei soliden Tumoren des Kindesalters
Parameter
Lymphom
Nierentumor
Knochentumor
Weichteilsarkom
Keimzelltumor
Lebertumor
Symptome und Klinischer Befund
Lymphknotenschwellung
Mediastinaltumor
Bauchtumor
„B-Symptome“: Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust
Bauchtumor
Sanduhrtumor
drohender Querschnitt
Lidekchymosen
Knochenschmerzen
Horner-Trias
Zellzerfall
Bauchtumor
Oft asymptomatische, palpable Resistenz
Knochenschmerzen
Schwellung
Schwellung
Exophthalmus
Harnverhalt
Obstipation
Hirnnervenlähmung
Hodentumor
Bauchtumor
Akutes Abdomen Tumorruptur
Steißbeinteratom
Doppelbilder
Parinaud-Syndrom
Zustand nach Frühgeburt
Bauchtumor
Asymptomatisch palpable Resistenz im rechten Ober-/Mittelbauch
Bildgebende Diagnose
Röntgen Thorax
Ultraschall Abdomen
MRT in Abhängigkeit der Lokalisation
Bei Morbus Hodgkin:
PET-CT oder PET-MRT
Ultraschall Abdomen
MRT Abdomen
Thorax, Wirbelsäule
Ultraschall Abdomen
MRT Abdomen
CT Lunge
Bei CCSK und RTK zusätzlich:
Skelettszintigrafie und MRT Schädel
Primärtumor:
Nativröntgen
MRT
CT Lunge
Zusätzlich beim Ewing-Sarkom:
Ganzkörper-MRT/PET
Primärtumor:
Ultraschall
MRT
CT Lunge
Primärtumor:
Ultraschall
MRT
CT Lunge
Ultraschall Abdomen
MRT Abdomen
CT Lunge
Tumormarker
LDH
AP, LDH, NSE
NSE
AFP, β-HCG, CA-125, Inhibin B
AFP, Hepatitis-Serologie
Diagnosestellung durch
Zytologie: Pleura, Aszites, Knochenmark
Histologie
Lymphknotenbiopsie
Ggf. Molekulargenetik
Zytologie
Knochenmark
Histologie (Biopsie)
Bildgebung, bei Unsicherheit:
Stanznadelbiopsie von retroperitoneal
Histologie (Onkologische Biopsie)
Histologie (in der Regel Biopsie) und ggf. Molekular Genetik/FISH
Histologie
Ausnahme: Sezernierender Keimzelltumor (AFP/β-HCG) und typische Bildgebung
Histologie
Ausnahme: Kleinkind mit typischer Bildgebung und exzessiv hohem AFP
Notwendige Befunde vor Therapiebeginn zur Stratifizierung
Morbus Hodgkin: Subtypisierung, Stadium
Non-Hodgkin Lymphom: Immunologische Klassifizierung, Stadium
MYCN
Stadium
Präoperativ: Stadium
Postoperativ: Pathologisches Stadium, Histologie, ggf. Ansprechen der Metastasen auf Therapie
Histologie
Stadium
Histologie
Stadium
Histologie
Stadium
Histologie
Stadium
Kinder mit Hirntumoren fallen oft durch die typische Trias von Kopfschmerzen, Erbrechen, insbesondere morgendliches Nüchternerbrechen, und eine Wesensänderung auf, die durch einen erhöhten Hirndruck bedingt sind. Spätestens mit dem Auftreten zusätzlicher neurologischer oder endokriner Symptome ist eine MRT-Untersuchung des Schädels indiziert.
Länger als 2 Wochen persistierende Knochen- und Gelenkschmerzen, die mit einer derben Schwellung einhergehen, müssen an einen Knochentumor denken lassen. Knochenschmerzen ohne eine lokale Schwellung kann auch ein Symptom einer Leukämie oder eines Neuroblastoms mit Knochenmetastasen oder Knochenmarkinfiltration sein.
Eine länger als 2 Wochen bestehende Weichteilschwellung ist immer verdächtig auf ein Malignom, wenn kein Trauma vorausging und keine Entzündung vorliegt. Einer indolenten abdominalen Raumforderung liegt oft eine Neoplasie zugrunde. Differenzialdiagnostisch müssen hier Skybala bei Koprostase und ein Harnverhalt ausgeschlossen werden. Letzterer ist in aller Regel jedoch schmerzhaft.
Die Symptome zu Beginn und die Beeinträchtigung des Allgemeinzustandes sind bei Tumorerkrankungen oft wenig eindrucksvoll.
Bei der Seltenheit kindlicher Malignome ist es wichtig, bei jeder nicht anderweitig erklärbaren Symptomatik auch an einen Tumor zu denken.
Bei jedem unklaren Krankheitsbild mit Schwellung und/oder Schmerzen ist auch an ein Malignom zu denken.
Kinder mit einem Prädispositionssyndrom sollten regelmäßig auf entsprechende Tumorsymptome untersucht werden. Aktuelle Konsensusempfehlungen geben hierzu einen Rahmen.
Es gibt einige wenige pathognomonische Symptome, die direkt an einen soliden Tumor denken lassen sollten. Hierzu zählen die folgenden Befunde:
  • Retinoblastom:
    • Katzenauge (Leukokorie)
  • Neuroblastom:
    • Brillen- oder Monokelhämatom
    • Horner-Syndrom (Ptosis, Miosis und Enophthalmus)
    • Ataxie-Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom („dancing eye syndrome“)
  • Langerhanszell-Histiozytose:
    • Vertebra plana ohne Neurologie
    • Osteolysen der Schädelkalotte
  • Unterschiedliche Tumoren:
    • Visusverlust (Retinoblastom, Hirntumor, NHL)
    • Protrusio bulbi (Neuroblastom, Rhabdomyosarkom, Myelosarkom bei AML)
    • Akuter Querschnitt (Neuroblastom, Ewingsarkom, NHL, intraspinale Tumoren)

Diagnostik

Die Diagnose eines bösartigen soliden Tumors sollte so frühzeitig wie möglich gestellt werden: Zum einen sind Tumorgröße, das lokale Stadium und eine Metastasierung oft wichtige prognostische Kriterien. Zum anderen ist die Wachstumsgeschwindigkeit kindlicher Tumoren deutlich höher als bei Karzinomen des Erwachsenen, weshalb eine durchzuführende Diagnostik schnell erfolgen muss.
Hierbei stehen nach der klinischen Untersuchung bildgebende Verfahren bei soliden Tumoren ganz im Vordergrund. Die Wahl des bildgebenden Verfahrens richtet sich dabei stets nach der Verdachtsdiagnose. So steht bei Verdacht auf einen Hirntumor die Magnetresonanztomografie an erster Stelle, bei Verdacht auf einen Bauchtumor die Sonografie des Abdomens und bei Verdacht auf einen Knochentumor die Nativröntgenuntersuchung. Generell sollte das bildgebende Verfahren als erstes durchgeführt werden, welches einen Tumor am sichersten und schnellsten ausschließen kann. Um eine Bildgebung von hoher Qualität zu erhalten, müssen Kleinkinder bei schnittbildgebenden Verfahren immer sediert werden. In Abhängigkeit von der Tumordiagnose sind weitere bildgebende Verfahren indiziert, wie z. B. eine Positronenemissionstomografie (PET) bei Morbus Hodgkin oder eine mIBG-Szintigrafie bei Neuroblastom.
Bei Verdacht auf einen bösartigen Tumor sollte immer die Diagnostik im Vordergrund stehen, welche den Tumor am schnellsten und sichersten ausschließen kann.
Generell sollte folgendes diagnostische Vorgehen bei soliden Tumoren eingehalten werden:
  • Klinischer Verdacht:
    • Symptome und klinischer Untersuchungsbefund.
  • Bildgebung des Primärtumors und zur Stadieneinteilung:
    • Sonografie, Nativröntgen, MRT, (CT).
  • Bildgebung zur Stadieneinteilung:
    • Szintigrafie (Skelett [Knochenmetastasen], mIBG [Neuroblastom], FDG-PET),
    • CT der Lunge,
    • Ganzkörper-MRT.
  • Labordiagnostik:
    • Blutbild, Differenzialblutbild, Elektrolyte, Nierenwerte, Leberwerte, LDH, Ferritin, Harnsäure, CRP, BSG,
    • Tumormarker: VMA, HVA, NSE, AFP, β-HCG, AP, CA 125, Inhibin B, S-100, Calcitonin, Thyreoglobulin,
    • Gerinnungsstatus, Blutgruppe, Virusserologie.
  • Untersuchung des Tumors, Knochenmark, Pleura, Aszites, Liquor cerebrospinalis:
In Tab. 2 ist das diagnostische Vorgehen bei den unterschiedlichen soliden Tumoren dargestellt.
Die Bildgebung hat neben der Beschreibung des Primärtumors auch die Aufgabe Metastasen auszuschließen. Die Stadieneinteilung solider Tumoren im Kindesalter orientiert sich an der lokalen Tumorausbreitung und dem Nachweis von Metastasen. Eine sichere Stadieneinteilung ist meist erst nach operativer Tumorentfernung möglich. Allgemein kann das lokale Stadium differenziert werden in:
  • Stadium I: komplette Tumorentfernung.
  • Stadium II: Tumorentfernung mit mikroskopischen Resten.
  • Stadium III: Tumorentfernung mit makroskopischen Resten oder lokalen Lymphknotenmetastasen.
  • Stadium IV: Nachweis von Fernmetastasen.
Bei den verschiedenen Tumorentitäten sind die Stadien spezifisch definiert, wobei neben den genannten allgemeinen Kriterien oft weitere hinzukommen. So gibt es beim Neuroblastom das Stadium IVs, bei dem das Alter und der Ort der Metastasen eine Rolle spielen. Beim Nephroblastom gibt es zusätzlich das Stadium V, unter dem bilaterale Tumoren zusammengefasst werden. Bei den Lymphomen wird der Befall oberhalb und unterhalb des Zwerchfells berücksichtigt als auch die LDH bei den NHLs. Die TNM-Klassifikation spielt bei kindlichen Malignomen keine Rolle.
Der Nachweis bzw. Ausschluss von Lungenmetastasen erfolgt heute durch eine thorakale Computertomografie (CT). Je höher die Auflösung des CTs ist, desto häufiger werden intrathorakale Läsionen gefunden, die nicht immer eine eindeutige Zuordnung als Metastase erlauben. Insbesondere Läsionen <3 mm sind schwer zu interpretieren. Bei Kindern, die im Rahmen eines Traumas eine CT-Untersuchung des Thorax erhielten, fanden sich bei 38 % der Kinder zwischen 1 und 12 Jahren 1–5 pulmonale Herde pro Kind mit einem medianen Durchmesser von 3,2 mm (Samim et al. 2017).
Neben der Bildgebung sind Laboruntersuchungen notwendig. Hierzu zählen Tumormarker, wie z. B. AFP und β-HCG bei Keimzelltumoren, AFP beim Hepatoblastom, Katecholamine beim Neuroblastom, die LDH beim NHL mit prognostischer Bedeutung, aber auch Laborwerte, um Störungen von Organfunktionen vor Therapie zu messen. Diese beinhalten mindestens Blutbild, Elektrolyte, Leberwerte, Nierenwerte, humorale Gerinnungswerte. Vor einer Tumorbiopsie ist immer die Bestimmung der Blutgruppe notwendig und eine postinterventionelle Überwachung wegen des erhöhten Blutungsrisikos. Bei der potenziellen Notwendigkeit von Bluttransfusionen bei Operationen und unter Chemotherapie sind virusserologische Untersuchungen einschließlich Impftiter, Hepatitis B und C und HIV als Ausgangsbefund indiziert.
Ist es zu erwarten, dass Anthrazykline oder andere kardiotoxische Chemotherapeutika verabreicht werden, ist die Durchführung einer Echokardiografie notwendig, die unter der Behandlung regelmäßig wiederholt werden muss, um frühzeitig Funktionseinschränkungen des Myokards zu diagnostizieren, die dann einer Therapieänderung bedürfen. Nach thorakaler Bestrahlung ist die kardiale Funktion ebenfalls echokardiografisch zu kontrollieren. Da Platinpräparate (Cisplatin, Carboplatin) ototoxisch sind, ist zum Zeitpunkt der Diagnose und im Verlauf ein Audiogramm indiziert. Dies gilt auch bei notwendiger Schädelbestrahlung. Weitere spezifische Diagnostik kann bei einigen Tumoren oder Grunderkrankungen zusätzlich notwendig sein. Tumormarker, Blutbild, Elektrolyte, Nierenfunktion und Leberwerte sind unter Behandlung zu kontrollieren.
Eine sichere Diagnose eines soliden Tumors ist nur durch eine histologische Untersuchung möglich. Daher steht vor Beginn einer Behandlung immer eine bioptische oder zytologische Untersuchung des Tumors. Ausnahmen hierzu bilden nur bei eindeutiger bildgebender Diagnose das Nephroblastom und das Hepatoblastom mit erhöhtem AFP sowie Keimzelltumoren mit entsprechenden Tumormarkern. Bei allen anderen Tumoren muss Material zur Histologie und zur Molekulargenetik gewonnen werden. Tumorgewebe zur Molekulargenetik sollte immer in 2 Portionen geteilt werden, von denen eine möglichst rasch nach Entnahme schockgefroren wird und die andere histologisch beurteilt wird, um sicher zu sein, dass die Probe auch Tumorgewebe enthält. Daneben kann es für Forschungszwecke wichtig sein, Tumorgewebe auch in Kultur zu geben. Bei einigen soliden Tumoren sind (molekular-)genetische Untersuchungen zwingend notwendig, um Patienten nach Diagnose in die richtige Therapiegruppe zu stratifizieren. Dies gilt insbesondere für den Nachweis von MYCN beim Neuroblastom. Bildgebend gesteuerte Stanzbiopsien können bei einigen soliden Tumoren gemeinsam mit Radiologen und Pathologen diskutiert werden, ob hierdurch ausreichend repräsentatives Material gewonnen werden kann. Bei manchen soliden Tumoren kann die Diagnose auch ohne Biopsie zytologisch gestellt werden. Hierzu zählen z. B. das NHL bei vorhandenem Pleuraerguss oder das Neuroblastom mit Knochenmarkinfiltration.
Im Rahmen der Diagnostik sollte ein Tumor wegen Gefahr einer Ruptur möglichst wenig palpiert werden. Knochentumoren der Extremitäten sind wegen der Gefahr einer pathologischen Fraktur zu entlasten. Zur Diagnosestellung sollte nur dann eine primär radikale Operation durchgeführt werden, wenn sich hieraus keine Verstümmelung ergibt und ein Lymphom ausgeschlossen ist. Auf die richtige Wahl des Zugangs zur Biopsie muss geachtet werden, da die Biopsienarbe bei endgültiger Operation mit entfernt werden muss.

Therapie

Grundlagen

Die Behandlung solider Tumoren im Kindesalter wird so gut wie immer in kurativer Absicht durchgeführt. Neben Operation, Chemotherapie und Bestrahlung spielen heute zielgerichtete Therapien eine zunehmende Rolle (s. u.). Hierbei handelt es sich um Medikamente, die zielgerichtet molekulare Strukturen der Tumorzellen angreifen und dadurch deren Teilung und Wachstum verhindern. Sämtliche Therapien erfordern eine intensive interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Kinderonkologen, Radiologen, Chirurgen, Pathologen und Radiotherapeuten.
Bereits zu Beginn der Diagnose wird in interdisziplinären Tumorboards für den einzelnen Patienten das Therapiekonzept gemeinsam besprochen und festgelegt. Der Pädiater fungiert hierbei als Koordinator. Die gesamte Behandlung der meisten soliden Tumoren ist in prospektive und multizentrische, z. T. internationale Therapiestudien eingebettet (Tab. 3). Dies gewährleistet für den einzelnen Patienten eine Behandlung von höchster Qualität und Effektivität. Diese Therapiestudien tragen zudem dazu bei, neue Erkenntnisse über die jeweilige Tumorentität zu generieren und werden sowohl bei Erstdiagnose als auch im Rezidiv durchgeführt. Daneben werden Strukturen etabliert, um auch bei Kindern vermehrt Phase-I- und -II-Studien zu erlauben, wenn herkömmliche Behandlungen erfolglos blieben. Die Standards zur Durchführung von Therapiestudien sind nach europäischem Recht geregelt und orientieren sich an den Kriterien von „Good Clinical Practice“ (GCP). Dies erfordert in Studienzentralen, den Kompetenzzentren für die jeweilige Tumorart, als auch in den teilnehmenden Kliniken ein Höchstmaß an administrativen Auflagen zu erfüllen, die letztendlich eine erhöhte Sicherheit für Patienten zum Ziel haben. Auf Details dieser rechtlichen Aspekte wird in diesem Zusammenhang nicht eingegangen. Diese können anderweitig nachgelesen werden (Gefenas et al. 2017; van Oijen et al. 2017; Pritchard-Jones 2008).
Tab. 3
Auswahl der Therapiestudien und -register der GPOH und der zuständigen Ansprechpartner unterteilt nach Krankheitsbildern (www.kinderkrebsinfo.de)
Lokalisation
Erkrankung
Laufende Studien
Ansprechpartner
ZNS/Schädel
Grad-III- und -IV-Gliome, diffuse intrinsische Ponsgliome, Gliomatosis cerebri
HIT-HGG
Prof. C. Kramm, Göttingen
Niedriggradige Gliome (I–II)
SIOP-LGG-Register
Prof. O. Witt, Heidelberg
Medulloblastom
PNET 5,I-HIT-Register
Prof. S. Rutkowski, Hamburg
Ependymom
I HIT-Register
Prof. S. Rutkowski, Hamburg
Pinealoblastom
I HIT-Register
Prof. S. Rutkowski, Hamburg
NPC-Register
Prof. U. Kontny, Aachen
(ZNS-)Keimzelltumor
SIOP CNS-GCT
Dr. G. Calaminus, Bonn
HIT-Rezidive
HIT-REZ
Prof. G. Fleischhack, Essen
Kraniopharyngeom
Kraniopharyngeom-Register
Prof. Müller, Oldenburg
Retinoblastom
Retinoblastom-Register
Dr. P. Temming, Essen
Lymphatisches Gewebe
Euronet PHL C2, Hodgkin-Register
Prof. Körholz
Prof. Mauz-Körholz, Gießen
Aggressive B-Zell-Lymphome
B-NHL-2013
Prof. W. Wösmann, Giessen
Prof. B. Burkhardt, Münster
Non-Hodgkin-Lymphom, sonstige
NHL-BFM-Register
Prof. W. Wösmann, Gießen
Prof. B. Burkhardt, Münster
Leber
Lebertumorregister
Prof. D. von Schweinitz, München
Dr. B. Häberle, München
Niere
Nephroblastom und andere Nierentumoren
SIOP-RTSG-Umbrella
Prof. N. Graf, Homburg
PD Dr. R. Furtwängler, Homburg
Rhabdoidtumor der Niere
EU-Rhab-Register
PD Dr. Furtwängler, Homburg
Prof. M. Frühwald, Augsburg
Ovar/Hoden/Mediastinum/Retroperitoneum/Hals
Extrakranielle Keimzelltumoren
MAKEI-Register
Dr. G. Calaminus, Bonn
Knochen
Ewing 2008
Prof. Dirksen, Essen
COSS-Register
Prof. S. Bielack, Stuttgart
Sonstige solide Tumoren
SoTiSaR, CWS-HR-2007
Prof. E. Koscielniak, Stuttgart
Prof. T. Klingebiel, Frankfurt
Rhabdoidtumoren
EU-Rhab
Prof. M. Frühwald, Augsburg
PD Dr. R. Furtwängler, Homburg
Seltene Tumoren (Karzinome, sonstige)
STEP-Register
Prof. D. Schneider, Dortmund
Dr. I Brecht, Tübingen
Neuroblastom-Register
Prof. T. Simon, Köln
Prof. A. Eggert, Berlin
Prof. H. Lode, Greifswald
Langerhanszell-Histiozytosen
LCH-Register
Prof. T. Lehrnbecher, Frankfurt
Nicht-Langerhanszell-Histozytosen
Seltene Histiozytosen Register
Prof. CF. Classen, Rostock
GPOH-MET
PD Dr. Vorwerk, Magdeburg
Solide Tumoren im Kindesalter zeigen in der Regel eine hohe Empfindlichkeit auf Chemo- und oder Strahlentherapie. Es muss daher das für die individuelle Situation beste therapeutische Vorgehen immer bereits bei bildgebender Verdachtsdiagnose im interdisziplinären pädiatrisch-onkologischen Tumorboard festgelegt werden. Nicht selten empfiehlt sich eine neodadjuvante Therapie. Mutilierende Resektionen oder nichtonkologische Biopsien, die ggf. durch Kontamination der Gefäßnervenscheide z. B. beim Ostesarkom eine Amputation notwendig machen, verbieten sich. Eine verzögerte Versorgung von onkologischen Patienten wegen zu langer diagnostischer Maßnahmen sollte ebenfalls vermieden werden.

Neoadjuvanter Therapieansatz

Bei soliden Tumoren kann nur in seltenen Fällen mittels alleiniger Chemotherapie eine komplette Remission erzielt werden. Neben einer frühzeitigen Behandlung von Mikrometastasen ergibt sich die Indikation zur neodadjuvanten Therapie einerseits daraus, dass eine sichere Operation ohne Mutilation oder subtotale Resektion ermöglicht bzw. erleichtert werden kann und andererseits daraus, dass bei einigen soliden Tumoren die postoperative Therapie anhand des Ansprechens des Tumors auf die (Standard-)Therapie gesteuert werden kann.

Adjuvanter Therapieansatz

Bei soliden Tumoren muss bei Diagnose bereits in den meisten Fällen von einer Mikrometastasierung ausgegangen werden. Alleinige radikale Operationen bei Patienten mit Sarkomen ohne bildgebend nachweisbare Metastasen sind in den wenigsten Fällen kurativ. Daher ist bei soliden Tumoren bei den meisten Patienten neben einer lokalen Therapie zur Konsolidierung auch eine systemische Behandlung notwendig. Die Strahlentherapie ist aufgrund ihrer breiten Wirksamkeit zwar für beinahe alle Entitäten nutzbar, kann aber insbesondere bei sehr kleinen Kindern und bei spezifischen Lokalisationen (Herz, Lunge, Säuglings-ZNS) erhebliche oder die Lebensqualität umfassend einschränkende Spätfolgen nach sich ziehen.
Da moderne Chemotherapiekonzepte oft auch ausgezeichnete Resultate ohne Strahlentherapie erzielen können, konnte im Rahmen der prospektiven Therapieoptimierungsstudien die Indikation für eine Strahlentherapie über die Jahre reduziert werden. Sie bleibt heute in der Regel spezifischen besonders aggressiven oder nicht chemosensiblen Tumoren und Rezidiven vorbehalten. Eine Indikation besteht in der Regel auch bei potenziell subtotal resezierten Tumoren, bzw. nicht sinnvoll resezierbaren Tumoren, bei denen z. B. beim Rhabdomyosarkom der Prostata auch mit alleiniger Bestrahlung und Chemotherapie gute Resultate erzielt werden. Moderne Bestrahlungsverfahren, wie die Intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) oder die Protonentherapie, können heute die Zielvolumina gegenüber früheren AP-PA-Konzepten erheblich besser abbilden, die Organspitzendosen reduzieren und so Risikoorgane besser schützen.
Die Auswahl des Chemotherapiekonzepts richtet sich nach Entität, Ausbreitungsstatus (Stadium) und ggf. Ansprechen sowie Ort der Erkrankung. Für die ganz überwiegende Mehrheit der Tumoren liegen prospektive (Register-)Therapieoptimierungsstudien vor (Tab. 3, www.kinderkrebsinfo.de, zugegriffen am 18.05.2018). Der zeitliche Abstand zwischen einzelnen Therapiezyklen kann variieren und hängt auch von der individuellen Empfindlichkeit ab. Die pädiatrische Onkologie sucht hierbei eine genügende Intensität der Therapie zu ermöglichen ohne durch Nebenwirkungen oder insbesondere Infektionskomplikationen den Patienten zu gefährden. Die meisten Protokolltherapien können daher in einem 3-, seltener 2- oder 4-wöchigen Abstand gegeben werden. Um bei in der Regel eingeschränkt kooperativen Patienten auch für das Gewebe und die Venen toxische Medikamente sicher intravasal zu applizieren, ist meist ein zentralvenöser Venenverweilkatheter notwendig (z. B. vom Typ Broviac, Hickmann oder Port-a-Cath). Über diese können dann auch atraumatisch Blutentnahmen oder bei Bedarf eine hochosmolare parenterale Ernährung erfolgen.

Zytostatische Antitumortherapie: Wirkprinzipien und „gezielte“ Medikamente

Allen klassischen aber auch neuen, sog. „gezielten“ Medikamenten, die in der zytostatischen Therapie eingesetzt werden, liegt das Ziel zugrunde, die Zellvermehrung aufzuhalten und im besten Fall den Tumorzelluntergang direkt zu verursachen, Apoptose zu induzieren oder den Zugriff des Immunsystems zu erleichtern. Letzterer Effekt kann z. B. auch durch Impfung bzw. Transfer von antigenpräsentierenden, dendritischen Zellen oder gegen ein Antigen gerichteten spezifischen T-Zellen vermittelt werden.
Die klassischen Medikamente können direkt in die Mitose durch Hemmung des Spindelapparats eingreifen (Vincaalkaloide), durch Störung der DNA- und Protein-Biosynthese (Antimetaboliten: Folsäureantagonisten, Nukleosidanaloga und -synthesehemmer; Glukokortikoide; Asparaginasen) oder direkten Angriff an der DNA zytostatisch wirken. Dieser umfasst die Induktion von Strangbrüchen (Alkylanzien, Platin), Interkalation (zytostatische Antibiotika, z. B. Anthrazykline), Hemmung der Reparaturmechanismen der Topoisomerase I und II (zytostatische Antibiotika, Epipodophyllotoxine, Camptothecine). Histondeacetylase-Inhibitoren führen zu einer vermehrten Acetylierung der Histone mit daraus folgenden Störungen der Transkription, die u. a. eine Apoptose induzieren kann. Sie spielen allerdings in der Behandlung pädiatrisch-onkologischer Erkrankungen genauso wie antihormonelle Faktoren bisher kaum eine Rolle, zeigen aber exemplarisch den fließenden Übergang von klassischen Zytostatika zu neuen Medikamenten.
Die Einführung des Tyrosinkinase-Inhibitors Imatinib (Glivec®) und dem damit verbundenen Erfolg in der gezielten Behandlung des molekularen Schrittmachermechanismus der Chronischen Myeloischen Leukämie, und später auch der bcr/abl-positiven akuten Leukämie, haben in der Forschung auf dem Gebiet der gezielten Therapien einen ungeahnten Boom ausgelöst (Auswahl in Tab. 4). Die vielversprechende Effektivität, die Imatinib bei der CML zeigte, konnte aber nur für einige wenige solide Tumorentitäten des Erwachsenenalters wiederholt werden, wie z. B. dem gastrointestinalen Stromatumor. Es konnten aber durchaus bei einem Teil der Patienten erfreuliche Ansprechraten und Langzeitkontrollen erzielt werden. Allerdings wuchs mit dem breitflächigeren Einsatz der verschiedenen Kinase-Inhibitoren auch die Erfahrung mit den teilweise erheblichen akuten und Langzeitnebenwirkungen, die nicht selten zum Therapieabbruch führen. Für die Pädiatrie ist insbesondere die in der Regel zur Tumorkontrolle notwendige, (lebenslange?) Einnahme eine große Herausforderung, deren Langzeitfolgen noch nicht absehbar sind. Ferner zeigen die Resultate zur Expression dieser Kinasen – z. B. beim Ewing-Sarkom –, dass multiple redundante Kinasekaskaden betroffen sind. Es scheinen also nur die Kombination mehrerer gezielter Medikamente einen weiteren Fortschritt zu versprechen.
Tab. 4
Auswahl an neuen Medikamenten* für zielgerichtete Therapien
Medikament
Ziel/Wirkechanismus
Einsatz bei folgenden soliden Tumoren*
Sunitinib
Multi-Kinase-Inhibitor (MKI)
Metastasiertes Nierenzellkarzinom
Sorafinib
MKI
Differenziertes, metastasiertes Schilddrüsenkarzinom
Sorafinib
MKI
FLT3-positive AML
Verumafinib
BRAF-V600E-Kinase-Inhibitor
BRAF-mutierte Tumoren, z. B. progressives metastasiertes Melanom
Blinatumumab
Bispezifischer Anti-CD19- u. -CD3-AK
CD19-positives ALL-Re-Rezidiv
Epratuzumab
Anti-CD22-AK
ALL-Rezidiv
Rituximab
Anti-CD20-AK
Burkitt-Lymphom, B-ALL
Brentuximab Vedotin
Konjugierter Anti-CD30-AK
Hodgkin-Lymphom-Rezidiv, ALCL-Rezidiv
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg®)
Konjugierter Anti-CD33-AK
AML-Rezidiv
Everolimus (Votubia®)
mTOR-Inhibitor
SEGA und Angiomyolipome bei Tuberöser Sklerose
Sirolimus
mTOR-Inhibitor
Neuroblastomrezidiv/Pinealoblastomrezidiv
Ch14.18/CHO
Oberflächen-GD2
Neuroblastom Rezidiv-/HR-Erhaltungstherapie (Melanom, Ewing)
Ipilimumab
Anti-CTLA-4-AK
Checkpoint-Inhibition
Pembrolizumab
Anti-PD-1
Checkpoint-Inhibition
Atezolizumab
Anti-PD-L1
Checkpoint-Inhibition
Bevacizumab
Anti-VEGF Antikörper
(Re)-Rezidive solider Tumoren im Rahmen eines antinangiogenetischen Regims (Karzinome, Nephroblastom, u. a.)
*Mit Ausnahme von Votubia®, Mylotarg® und Ch14.18/CHO besteht aktuell keine Zulassung bei Kindern und damit liegt ein „off-label-use“ vor
ALCL: anaplastic large cell lymphoma, AML: Akute myeloische Leukämie, ALL: akute lymphatische Leukämie, SEGA: subependymal giant cell astrocytoma
Aktuell spielen Kinase-Inhibitoren bei soliden Tumoren in der pädiatrischen Onkologie vorwiegend in der Behandlung von Karzinomen eine Rolle, z. B. zur Behandlung des metastasierten Nierenzell- oder Schilddrüsenkarzinoms und metastasierten Melanomen, die in Anlehnung an die Therapieempfehlungen für Erwachsene erfolgt. In jedem Fall sollte vor einer gezielten Therapie die passende aktivierende Mutation nachgewiesen werden bzw. deren Überexpression. Hierfür muss, da der Nachweis aus Paraffinmaterial deutlich weniger zuverlässig ist, bei der Operation schockgefrorenes Nativmaterial asserviert werden. Eine aktuelle prospektive Studie (INFORM) bietet für diese Patienten im Rezidiv die Möglichkeit der Therapieempfehlung anhand einer Chipanalyse aus Nativmaterial. Über offene prospektive Studien mit einem passenden Medikament informieren www.clinicaltrialsregister.eu und www.clinicaltrials.gov.
Kinase-Kaskaden stellen auch für Antikörper (AK) ein mögliches Ziel dar, wie es bei CD20-positiven Lymphomen (Rituximab) oder im Erwachsenenalter exemplarisch für das Mammakarzinom gezeigt werden konnte, bei denen Her2 überexprimiert wird (Trastuzumab). Ein bei Ewing-Sarkom und ggf. embryonalen Tumoren potenziell Erfolg versprechender Antikörper gegen IGF-R-I (Figitumumab) wurde vom Hersteller nicht weiterverfolgt. In Rezidivsituationen wurde im Rahmen antiangiogenetischer Therapiekonzepte Bevacizumab (Anti-VEGF-R) auch im Kindesalter eingesetzt. Klassische Antikörperkonzepte zielen entweder als ungekoppelte Antikörper auf die Aktivierung von Komplementkaskaden und/oder die antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität über Bindung am Fc-γ-Rezeptor (Klassischer AK) oder CD3 (bispezifischer Antikörper) oder als konjugierte AK auf die antigenspezifische Exposition der Tumorzelle gegenüber einem Zytostatikum oder Radionuklid. Eine Besonderheit stellt hierbei die Konjugation von Zytokinen (z. B. IL2) an einen spezifischen Antikörper dar, die durch eine Steigerung der Immunaktivierung im Tumormilieu eine verbesserte Antitumoraktivität erzielen kann. Einen solchen Antikörper gibt es auch gegen das auf Neuroblastomzellen exzessiv nachweisbare Gangliosid-GD2, der erfolgreich in Rezidiv-Therapiekonzepten eingesetzt werden konnte und in den kommenden Therapiestudien zum Einsatz kommen wird.
Hemmende Antikörper können auch zur Blockade von immunsuppressiven Regulatoren (Checkpoints) eingesetzt werden. Durch Hemmung des PD1 oder CTLA4 kann unspezifisch die Antitumoraktivität verbessert werden. Die Gabe dieser „Checkpoint-Inhibitoren“ könnte sowohl im Rahmen einer Kombinationschemotherapie als auch im Rahmen einer Strahlentherapie erfolgen. Für Letztere ist der kongruente immunstimmulative Effekt an außerhalb des Strahlenfelds gelegenen Metastasen dokumentiert. Man geht davon aus, dass die durch die Bestrahlung ausgelöste Entzündung neben dem direkten zytostatischen Effekt, auch eine lokale Entzündung hervorruft. Diese könnte der Trigger für den systemischen Immuneffekt sein. Man hofft nun diesen Effekt durch Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren zu verbessern. Prospektive Daten zu soliden Tumoren im Kindesalter liegen bisher noch nicht vor.

Onkologisches Team und psychosoziale Betreuung

Die psychosoziale Betreuung von Patienten und deren Eltern ist ein wesentlicher Bestandteil des Behandlungskonzepts von Kindern mit Krebserkrankungen. Erkrankt ein Kind an einem bösartigen Tumor, so leidet die gesamte Familie. Daher gilt es in der Behandlung nicht nur den eigentlichen Tumor zu bekämpfen, sondern auch dafür Sorge zu tragen, dass die Patienten und deren Familien nach abgeschlossener Behandlung weiterhin ein glückliches und zufriedenes Leben führen können. Im Krankheitsverlauf durchlaufen Kinder und Eltern mehrere Phasen, beginnend mit der Auseinandersetzung einer lebensbedrohlichen Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose, gefolgt von deren Akzeptanz und dem Umgang mit ihr. Nach Therapieende steht die Rückkehr zum normalen Leben ganz im Vordergrund. Sollte ein Rückfall auftreten wird die Lebensbedrohlichkeit noch bedrohlicher erlebt, mit noch mehr Ängsten bei allen Beteiligten. Ist eine Heilung nicht möglich steht die Auseinandersetzung mit Sterben und Tod ganz im Vordergrund. Alle Phasen gehen mit spezifischen Symptomen und Ängsten einher, die vom Behandlungsteam ernst zu nehmen sind und die durch eine psychosoziale Betreuung aufgefangen werden müssen. Bei der psychosozialen Betreuung geht es nicht darum zu behandeln, sondern zu begleiten. Diese Begleitung endet nicht am Therapieende, weder bei Kindern und Jugendlichen, die geheilt werden, noch bei denen, die sterben.
Wesentlich für eine optimale Krankheitsbewältigung ist die initiale Phase der Betreuung. Hierbei spielen Offenheit und Ehrlichkeit eine wichtige Rolle. Informationen müssen für das Kind oder den Jugendlichen wie auch für die Eltern in verständlicher Sprache weitergegeben werden. Hilfreich sind schriftliche Unterlagen, die alle Aspekte der Erkrankung und Therapie beinhalten. Dabei muss der Arzt aber immer seine Gesprächsbereitschaft zeigen. Insbesondere geht es auch um die Bewältigung von Angst beim Patienten und seinen Eltern. Es darf niemals das Gefühl der Hoffnungslosigkeit oder der Ausweglosigkeit vermittelt werden. Selbst, wenn es allen klar ist, dass das Kind oder der Jugendliche stirbt, so bleibt die Hoffnung, weiterhin das Leben lebenswert und ohne Schmerzen oder andere belastende Symptome zu gestalten. Niemand weiß, wie lange diese Zeit sein wird. Wichtig ist, dass der Patient selbst meistens von seinem bevorstehenden Tod weiß. Oft ist es wichtig, dem Kind oder Jugendlichen noch Wünsche zu erfüllen, die zeigen, dass das Leben gemeinsam weitergeht. Denn beim Sterben geht es immer um die Angst des Alleinseins, aber auch darum, andere allein zurück zu lassen.
Eine solche psychosoziale Betreuung stellt auch für das behandelnde Team, Ärzte und Ärztinnen, Pflegepersonal und psychosozialen Mitarbeitern, eine extreme Belastung dar. Daher sind Supervisionen auf kinderonkologischen Stationen notwendige Maßnahmen, um einem Burn-out der Mitarbeiter vorzubeugen. Elterninitiativen krebskranker Kinder haben einen ganz entscheidenden Einfluss auf die Verbesserung der psychosozialen Versorgung genommen. Dadurch sind heute zur psychosozialen Betreuung entsprechende räumliche und personelle Strukturen in allen Zentren vorhanden.

Prognose und Ausblick

Das Gesamtüberleben von Patienten mit kinderonkologischen Erkrankungen liegt mittlerweile >80 % (Kaatsch et al. 2016). Dies ist ein Erfolg der im letzten halben Jahrhundert erfolgreich beendeten prospektiven Therapieoptimierungsstudien. Allerdings zeigen sich zwischen den einzelnen Entitäten noch erhebliche Überlebensunterschiede, sodass z. B. Patienten mit einem Hodgkin-Lymphom oder Retinoblastom zu >95 % von ihrer Erkrankung geheilt werden können. In diesen Patientengruppen gilt es einerseits die Hochrisiko-Patienten besser zu charakterisieren, damit durch Reduktion der Therapie für die Standard- bzw. Niedrigrisiko-Patienten die Behandlungsnebenwirkungen und Spätfolgen minimiert werden können (Abb. 4; Tab. 5). Gleichzeitig gibt es Entitäten, bei denen die Prognose trotz aller prospektiven Studien unbefriedigend bleibt, sodass weitergehende neue und kreative Therapiekonzepte benötigt werden (Abb. 4). Ein besonderes Hindernis stellt hier die Seltenheit der jeweiligen Erkrankungsuntergruppe dar, die eine uninationale und insbesondere eine unizentrische randomisierte Studie in einem überschaubaren Zeitrahmen unmöglich macht. Neue statistische Konzepte, die die starren „Non-Inferiority“- oder „Superiority“-Statistiken hinter sich lassen, wie adaptive Konzepte oder Konzepte bei denen die bereits zuvor in gleicher Weise behandelten Patienten miteingeschlossen werden (Bays’sche Statistik, Glickman und van Dyk 2007) könnten hier einen Weg zu akzeptablen Studiendauern ebnen.
Tab. 5
Bekannte Spätfolgen kindlicher Tumorerkrankungen und deren Ursache
Spätfolgen
Primärerkrankung
Ursache
Endokrine Störungen
Minderwuchs, Schilddrüsenunterfunktion
Hirntumoren, Lymphome
Operation, Strahlentherapie
Fertilitätsstörungen, frühe Menopause
Potentiell alle soliden Tumoren
Operation, Strahlentherapie, Alkylanzien
Kraniopharyngeom, potenziell alle soliden Tumoren
Bestrahlung von Hypophyse und Hypothalamus
Geringe körperliche Aktivität und gestörtes Essverhalten
Wachstumsstörungen, Hypoplasien, Amputationen
Potenziell alle soliden Tumoren
Operation, Strahlentherapie
Osteonekrosen
Lymphome
Kortikosteroide
Neurologische Störungen, Krampfleiden, Visusverlust
Hirntumoren, Retinoblastom
Tumorlokalisation, Operation
Potenziell alle soliden Tumoren
Anthrazykline, kardiale Streustrahlung
Nierenfunktionsstörungen
Potenziell alle soliden Tumoren
Platinpräperate, Ifosfamid, Operation (Nephrektomie), Strahlentherapie
Pulmonale Toxizität
Potenziell alle soliden Tumoren
Strahlentherapie der Lunge, Bleomycin
Lebertoxizität
Potenziell alle soliden Tumoren
Abdominale Bestrahlung, Actinomycin D, virale Hepatitiden
Ototoxizität
Potenziell alle soliden Tumoren
Platinderivate, Schädelbestrahlung
Zweitmalignome
Potenziell alle soliden Tumoren
Strahlentherapie, Alkylanzien, Epipodophyllotoxine
Neuropsychologische Defizite, Retardierung
Hirntumoren
Operation, Strahlentherapie, intrathekale Chemotherapie
Potenziell alle soliden Tumoren
Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie, psychische Belastung

Nachsorge und Spätfolgen

Die Nachsorge von Patienten mit soliden Tumoren erfordert immer möglichst frühzeitig einen Rückfall der Erkrankung zu diagnostizieren oder aber auch Spätfolgen zu erkennen. Sie ist heute integrativer Bestandteil der Versorgung von Kindern und Jugendlichen mit bösartigen Erkrankungen (Langer et al. 2017).
Bei den heutigen hohen Heilraten von Kindern mit bösartigen Erkrankungen müssen potenzielle Spätfolgen beachtet werden. Nur durch Kenntnis von Spätfolgen kann deren Auftreten frühzeitig beeinflusst werden. Die Bedeutung einer solchen Nachsorge konnte erstmals in der Childhood Cancer Survivor Study (Armstrong et al. 2009) für eine Gruppe von über 20.000 Langzeitüberlebenden dadurch deutlich gezeigt werden, dass Überlebende einer kindlichen Krebserkrankung eine Mortalitätsrate von 18,1 % nach 30 Jahren aufweisen, die signifikant höher ist als in der entsprechenden Normalbevölkerung. Zunehmend im Vordergrund stehen Zweitmalignome, kardiale, pulmonale Spätfolgen und andere therapiebedingte Todesfälle, während Todesfälle aufgrund von Rückfällen der primären bösartigen Erkrankung mit zunehmendem Abstand zur Erstdiagnose zurückgehen. In dieser Studie konnten zudem therapiebezogene Risikofaktoren für eine späte Mortalität gefunden werden. Hierzu zählen die Strahlentherapie, alkylierende Substanzen und Epipodophyllotoxine für Zweitmalignome und kardiale Strahlenexposition und Anthrazykline für kardiale Todesfälle.
Da die überlebenden Patienten in ihrem späteren Leben in der Erwachsenenmedizin betreut werden, bedarf es zudem einer engen Kooperation und interdisziplinären Zusammenarbeit mit der Inneren Medizin, der Strahlentherapie und anderen Fachdisziplinen. Hierzu zählen auch Gynäkologen und genetische Beratungen, wenn es um Fragen eines späteren Kinderwunschs geht.
Grundsätzlich beruhen die zu erwartenden Spätfolgen auf der zugrunde liegenden Erkrankung (Histologie, Lokalisation, Stadium) als auch der durchgeführten Behandlung (Chemotherapie, Bestrahlung, Operation). Daneben sind individuelle Faktoren zu berücksichtigen, wie zugrunde liegende Begleiterkrankungen oder genetische Prädispositionssyndrome, z. B. das Li-Fraumeni-Syndrom. Bekannte Spätfolgen sind in Tab. 5 aufgeführt.
In Abhängigkeit von der Tumorerkrankung, der Therapie, des Alters, des Geschlechts und individueller Gegebenheiten wurden von der GPOH risikoadaptierte Nachsorgepläne entwickelt, die über die Leitlinien der Arbeitsgemeinschaft der wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) unter www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/025-003.html zu finden sind. Diese beinhalten das Erkennen, Vermeiden und Behandeln von Spätfolgen. Die Dauer und Häufigkeit der Nachsorgeuntersuchungen richtet sich dabei nach den obigen Kriterien und ist in den Nachsorgeplänen dargestellt. Im zeitlichen Verlauf der Nachsorgeuntersuchungen wird, je länger die Tumorerkrankung zurückliegt, immer mehr Gewicht auf das Erkennen von Spätfolgen als auf das von Rückfällen gelegt.
Einen ganz wichtigen Punkt in der Nachsorge stellt die Frage der Vermeidung von Spätfolgen dar. Hierzu sollte bereits zum Zeitpunkt der Diagnose der Krebserkrankung, wenn immer möglich, auf auslösende Faktoren für Spätfolgen verzichtet werden, ohne dabei aber die Prognose des Überlebens zu reduzieren. Entsprechende Fragestellungen werden deshalb heute in den Therapiestudien prospektiv untersucht. So konnte z. B. bei der Behandlung des Nephroblastoms gezeigt werden, dass bei lokalisierter Erkrankung und intermediärer Malignität im Stadium II und III auf Anthrazykline verzichtet werden kann, um damit das Risiko von Kardiomyopathien zu reduzieren (Pritchard-Jones et al. 2015). Zudem wurde beim Morbus Hodgkin in laufenden Studien die Indikation der Strahlentherapie neu definiert und erreicht, dass diese nur noch bei nicht erreichter Remission unter Chemotherapie notwendig ist (Mauz-Körholz et al. 2015). Bezogen auf operative Maßnahmen sollten radikale, verstümmelnde Operationen nur dann durchgeführt werden, wenn anders eine Heilung nicht erreichbar ist. Dies gilt insbesondere für Weichteilsarkome und Knochentumoren, aber auch für Hirntumoren.
Insofern müssen die Ergebnisse von prospektiven Therapiestudien nicht nur Fragen zu Spätfolgen aufgreifen, sondern deren Ergebnisse mit nachgewiesenen aufgetretenen Spätfolgen sollten in zukünftigen Therapieprotokollen berücksichtigt werden. Hierdurch lässt sich nicht nur das Überleben, sondern auch die Qualität des Überlebens verbessern.
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