Kinderchirurgie
Autoren
Michael Berger und Dietrich von Schweinitz

Tumoren der Leber bei Kindern und Jugendlichen

Primäre Lebertumoren sind bei Kindern selten. Neben einigen charakteristischen gutartigen Tumoren finden sich beim Kind v. a. bösartige Tumoren wie das Hepatoblastom, der häufigste Lebertumor beim Kind. Trotz der Seltenheit dieses Tumors gebührt ihm hohe wissenschaftliche Aufmerksamkeit, weil er exemplarisch für neuartige Analyse- und Behandlungsstrukturen innerhalb der Krebstherapie bei Kindern steht. Allen voran ist hierbei die globale PHITT-Studie zu nennen. Ist das Hepatoblastom komplett resektabel, ist die Prognose gut, v. a. auch, weil Hepatoblastome wie andere embryonale Tumoren zunächst gut auf Chemotherapie ansprechen. Weil die Zellen des Hepatoblastoms allerdings nach wiederholter Chemotherapie zu einer ausgeprägten Zytostatikaresistenz neigen, ist die Prognose von nichtresektablen Tumoren trotz intensiver Forschung der letzten Jahrzehnte weiterhin schlecht. Andere maligne Tumoren der Leber des Kindes, z. B. das undifferenzierte embryonale Sarkom der Leber oder das Rhabdomyosarkom der Gallengänge, haben bereits aufgrund ihrer höheren Aggressivität von Anfang an eine schlechtere Prognose als das Hepatoblastom. Glücklicherweise sind diese Tumoren im Vergleich zum Hepatoblastom deutlich seltener. Auch hepatozelluläre Karzinome kommen im Kindesalter vor, wobei diese Kinder bei Ersterkrankung oft schon im Teenageralter sind. Ähnlich wie Tumoren dieser Gruppe im Erwachsenenalter sprechen sie nicht gut auf Chemotherapie an, und die Prognose ist u. a. abhängig von der Resektabilität.
Primäre Lebertumoren sind bei Kindern selten. Neben einigen charakteristischen gutartigen Tumoren finden sich beim Kind v. a. bösartige Tumoren wie das Hepatoblastom, der häufigste Lebertumor beim Kind. Trotz der Seltenheit dieses Tumors gebührt ihm hohe wissenschaftliche Aufmerksamkeit, weil er exemplarisch für neuartige Analyse- und Behandlungsstrukturen innerhalb der Krebstherapie bei Kindern steht. Allen voran ist hierbei die globale PHITT-Studie zu nennen. Ist das Hepatoblastom komplett resektabel, ist die Prognose gut, v. a. auch, weil Hepatoblastome wie andere embryonale Tumoren zunächst gut auf Chemotherapie ansprechen. Weil die Zellen des Hepatoblastoms allerdings nach wiederholter Chemotherapie zu einer ausgeprägten Zytostatikaresistenz neigen, ist die Prognose von nichtresektablen Tumoren trotz intensiver Forschung der letzten Jahrzehnte weiterhin schlecht. Andere maligne Tumoren der Leber des Kindes, z. B. das undifferenzierte embryonale Sarkom der Leber oder das Rhabdomyosarkom der Gallengänge, haben bereits aufgrund ihrer höheren Aggressivität von Anfang an eine schlechtere Prognose als das Hepatoblastom. Glücklicherweise sind diese Tumoren im Vergleich zum Hepatoblastom deutlich seltener. Auch hepatozelluläre Karzinome kommen im Kindesalter vor, wobei diese Kinder bei Ersterkrankung oft schon im Teenageralter sind. Ähnlich wie Tumoren dieser Gruppe im Erwachsenenalter sprechen sie nicht gut auf Chemotherapie an, und die Prognose ist u. a. abhängig von der Resektabilität.

Epidemiologie und Vorkommen

Nach Neuroblastomen (Kap. „Neuroblastom und andere Nebennierentumoren bei Kindern und Jugendlichen“) und Nierentumoren (Kap. „Nierentumoren bei Kindern und Jugendlichen“) sind primäre Neoplasien der Leber die dritthäufigsten abdominellen Tumoren des Kindesalters. Gleichzeitig sind primäre Lebertumoren mit 0,3–2 % aller pädiatrischen Tumoren und einer Inzidenz von 0,5–2 auf 1 Mio. in Mitteleuropa selten. Dabei weisen sie eine Vielfalt von gut- und bösartigen Entitäten auf, die in unterschiedlicher Häufung typischen Altersgruppen zugeordnet werden können (Tab. 1). Insgesamt am häufigsten, besonders auch im Säuglings- und Kleinkindesalter, ist das hochmaligne Hepatoblastom (HB). Bei Schulkindern und Jugendlichen kommen v. a. hepatozelluläre Karzinome (HCC), bei Neugeborenen und jungen Säuglingen bevorzugt benigne Tumoren vor, v. a. das infantile Hämangiom der Leber vor. Ferner können in der Leber Metastasen anderer Malignome des Kindesalters, wie Leukämien, Lymphome, Histiozytose, Neuroblastome, Nephroblastome (Wilms-Tumor) und Pankreatoblastome, auftreten (Meyers et al. 2011). Auf diese soll in diesem Kapitel nicht weiter eingegangen werden.
Tab. 1
Primäre kindliche Lebertumoren nach Alter und Häufigkeit
Altersgruppe
Tumor
Anteil (%)
Neugeborene, Säuglinge, Kleinkinder
Hepatoblastom
43
Hämangiom
13
Mesenchymales Hamartom
6
Schulkinder, Jugendliche
23
6
Fokal noduläre Hyperplasie
2
Adenom
2
Andere Tumoren
5
Kindliche Lebertumoren können mit einer ganzen Reihe von Syndromen oder Erkrankungen assoziiert sein. Als wichtigste sind hier das gehäufte Vorkommen vom Hepatoblastom nach extremer Frühgeburt, beim Wiedemann-Beckwith-Syndrom sowie anderen Hemihypertrophien und bei der familiären Polyposis coli (FAP) zu nennen. Während das HCC bei Kindern und Jugendlichen v. a. in Entwicklungsländern meistens auf der Basis einer perinatal akquirierten Hepatitis B oder C entsteht, gilt dies nicht so für Mitteleuropa. Hier können eher andere chronisch-entzündliche oder stoffwechselbedingte Hepatopathien die Ursache sein (Meyers et al. 2011).

Pathologie und Biologie

Hepatoblastom

Hepatoblastome kommen meist bei älteren Säuglingen und Kleinkindern als große, sehr gut durchblutete, unifokale Tumoren vor (Abb. 1 und 2). Sie bevorzugen den rechten Leberlappen und setzen relativ spät Fernmetastasen und nur selten Lymphknotenabsiedlungen. Hepatoblastome sind epitheliale, embryonale Tumoren von unterschiedlicher, den Stadien der Leberentwicklung entsprechender Differenzierung (fetal, embryonal, kleinzellig, undifferenziert). Einige Hepatoblastome enthalten zusätzlich mesenchymale Anteile mit unreifem, fibrösem Gewebe, Spindelzellen und knorpelartigem Osteoid.
Das fetale Hepatoblastom hat regelmäßige Zellen mit geringer Proliferationsaktivität und wenig Nekrosen, das embryonale Hepatoblastom dagegen unregelmäßige atypische Zellen mit deutlich verschobener Kern-Plasma-Relation und hoher Mitoseaktivität. Sehr typisch für das Hepatoblastom sind intratumorale hämatopoetische Zellnester als Imitation der fetalen Leber. Sehr selten kommen eine mehrschichtige, makrotrabekuläre Anordnung der epithelialen Tumorzellen oder undifferenzierte, kleinzellige Tumoren vor, die beide mit einem besonders aggressiven Wachstum verbunden sind.
Neben einer Vielzahl chromosomaler Veränderungen finden sich bei der Mehrzahl der Hepatoblastome auch bestimmte molekulargenetische Alterationen. Beim Hepatoblastom im Rahmen eines Wiedemann-Beckwith-Syndroms, aber auch vielen sporadischen Hepatoblastomen treten Allelverluste bei Chromosom 11p15.5 wie auch auf dem Chromosom 1p und 1q auf. Diese Assoziation ist ähnlich wie bei anderen embryonalen Tumoren des Kindesalters. Trotz der Assoziation mit der familiären Polyposis coli sind APC-Genmutationen in Hepatoblastomen nur selten gefunden worden, häufig jedoch in anderen Molekülen des WNT-Signalwegs, insbesondere im β-Catenin-Gen. Häufig aktivierte und für das maligne Wachstum wichtige Signalwege sind auch der Insulin-like-growth factor und der Hepatocyte-growth-factor/c-Met-Signalweg. Neue Befunde zeigen ferner, dass die Mehrzahl der Hepatoblastome auch „Sonic-hedgehog“-Genmutationen aufweisen (Kappler und von Schweinitz 2012). Eine Kausalität dieser Alterationen für die Tumorgenese ist anzunehmen, aber nicht bewiesen. Keine dieser Alterationen hat sich bisher als eindeutig prognostisch relevant erwiesen. Allerdings scheinen eine 16-Gensignatur (Cairo et al. 2008) und die Expression des IGF-Binding-Proteins 3 (Regel et al. 2012) neue mögliche prognostische Marker zu sein. Hepatoblastome produzieren in 90 % der Fälle große Mengen α-Fetoprotein (AFP).
Über das biologische Verhalten der Hepatoblastome gibt es darüber hinaus bisher nur relativ wenige Erkenntnisse. Niedrig differenzierte (embryonale, kleinzellige) Hepatoblastome wachsen aggressiver als fetale Hepatoblastome, metastasieren eher und sprechen schlechter auf Chemotherapie an. Manche von diesen können auch – insbesondere bei Nachweis einer INI-1-Genmutation – den hoch malignen Rhabdoidtumoren der Leber zuzuordnen sein (Meyers et al. 2011). Alle Hepatoblastome können unter Chemotherapie im Verlauf durch Hochregulierung von sog. „Drug-resistance“-Molekülen eine Zytostatikaresistenz entwickeln. Wie bei allen malignen Tumoren scheinen Wachstumsfaktoren für die Progression, Migration, Gefäßinvasion, Neovaskularisierung und Metastasierung eine wichtige Rolle zu spielen. Einer dieser Wachstumsfaktoren ist der „hepatocyte growth factor/scatter factor“, der ein Migrations- und ein Überlebensfaktor für die Tumorzellen ist. Dies ist wichtig, da dieser Faktor in großer Menge nach Leberresektionen ausgeschüttet wird und dann auf allfällige residuale Tumorzellen wirken kann. Deshalb sollten Hepatoblastome in der Regel nur nach chemotherapeutischer Vorbehandlung reseziert werden (von Schweinitz 2012). Die Neoangiogenese wird bei Hepatoblastomen ebenfalls durch Wachstumsfaktoren stimuliert. Werden letztere antagonisiert, kann im Tiermodell das Tumorwachstum insgesamt gehemmt werden (Kappler und von Schweinitz 2012). Darüber hinaus hat sich in aktuellen Forschungsarbeiten eindrücklich gezeigt, dass auch der Neurokinin-1-Rezeptor (NK1R), dessen natürlicher Ligand Substanz P (SP) ist, eine bisher noch nicht abgeschlossen entschlüsselte Komponente bei der Kanzerogenese des Hepatoblastoms inne hat (Berger et al. 2014; Garnier et al. 2016a, b). Die Blockierung dieses Rezeptors mit „small molecules“ führt in vitro und in Tiermodellen zu einer potenten Wachstumsinhibierung dieses Tumors (Berger et al. 2014). Mechanistisch scheint dies zumindest z. T. auf eine Kreuzinhibierung des im Hepatoblastom lange schon als ursächlich erkannten WNT-Signalwegs über das Transporterprotein FOXM1 zurückzuführen zu sein (Ilmer et al. 2015). Entsprechend bergen NK1R-Antagonisten, entweder als „small molecules“ oder als Antikörper gegen den Liganden SP, enormes Potenzial für die Therapie des Hepatoblastoms (Berger et al. 2014; Garnier et al. 2016a, b). Es ist zu vermuten, dass eine Reihe anderer Faktoren im Hepatoblastom kanzerogen wirkt, jedoch liegen hierzu noch keine wirklich validen Forschungsergebnisse vor.

Hepatozelluläres Karzinom

Anders als das Hepatoblastom wächst das hepatozelluläre Karzinom (HCC) auch im Kindes- und Jugendalter oft bereits primär multifokal in der Leber (Abb. 3), infiltriert die Umgebung und setzt früh Lymphknoten- und Fernmetastasen, bevorzugt in der Lunge und in den Knochen. Histologisch gleicht es dem HCC beim Erwachsenen, mit oft großen pleomorphen Tumorzellen, die in breiten Trabekeln angeordnet sind. Es enthält häufig Tumorriesenzellen, nicht jedoch wie das Hepatoblastom hämatopoetische Nester. Im Gegensatz zum Erwachsenenalter entsteht bei Kindern das HCC meist nicht auf dem Boden einer Leberzirrhose. Eine spezielle Variante, der fibrolamelläre Subtyp (FLC), kommt bevorzugt bei Jugendlichen ohne Leberzirrhose vor. Dieser Tumor wächst langsamer und setzt später Fernmetastasen als die übrigen Formen des HCC. Histologisch finden sich Areale mit plumpen hepatozytären Tumorzellen, die durch fibröse Septen abgeteilt sind. Dieser Tumor produziert – anders als das HCC – kein AFP (Katzenstein et al. 2003).
Seit einigen Jahren werden zunehmend Tumoren mit histologischen Charakteristika sowohl des Hepatoblastoms als auch des HCC bei Vorschul- und Schulkindern als transitionelle Leberzelltumoren (TLCT) beschrieben (Abb. 4; Zimmermann et al. 2011). In ihrem biologischen Verhalten ähneln sie nach eigenen Beobachtungen eher dem HCC als dem Hepatoblastom mit aggressivem Wachstum und Gefäßinvasion sowie früher Fernmetastasierung in die Lunge (Zimmermann et al. 2011).
Wie das Hepatoblastom ist auch das kindliche HCC mit verschiedenen genetischen Syndromen, wie Tyrosinämie, Alagille-Syndrom, Ataxia teleangiectatica und Fanconi-Anämie, assoziiert. Insbesondere in Asien, Afrika und Südamerika ist die weitaus häufigste Ursache für das kindliche HCC eine HBV- oder HCV-Infektion. Hier führt der Einbau von Teilen des Virusgenoms in die DNA der Leberzellen zur malignen Transformation. Bei allen HCC finden sich chromosomale Veränderungen der Tumorzellen, die sich in ihrem Muster von denen des Hepatoblastoms unterscheiden lassen. Anders als beim Hepatoblastom findet man beim HCC gehäuft Mutationen des p53-Tumorsuppressorgens. Mehr noch als beim Hepatoblastom werden beim HCC bereits initial „Drug-resistance“-Proteine exprimiert, was das schlechte Ansprechen auf eine Chemotherapie gut erklärt (Meyers et al. 2011).

Andere Malignome der Leber

Aus der Gruppe der embryonalen mesenchymalen Malignome befallen die Leber überwiegend embryonale Rhabdomyosarkome (RME) und undifferenzierte Sarkome (Kap. „Weichteiltumoren bei Kindern und Jugendlichen“). Die embryonalen Rhabdomyosarkome entstehen bei jungen Kindern überwiegend aus Gallengangsstrukturen und liegen deshalb meist zentral und hilusnah. Histologisch, molekulargenetisch und in ihrem biologischen Verhalten entsprechen sie den RME anderer Lokalisationen. Undifferenzierte Sarkome treten eher bei Schulkindern auf, wachsen lokal aggressiv und metastasieren relativ leicht. Neben soliden Anteilen können sie auch Zysten enthalten. Histologisch sind sie pleomorph mit spindel- und sternförmigen Zellen, mehrkernigen Riesenzellen sowie fibrösem und myxoidem Gewebe. Sehr selten treten in der Leber bei Kindern und Jugendlichen Rhabdoidtumoren, Angiosarkome, Liposarkome und Leiomyosarkome auf, deren Histologie und Biologie dieselbe ist wie bei diesen Tumoren an anderen Lokalisationen. Auch Keimzelltumoren, wie der maligne Dottersacktumor und bei Neugeborenen das Chorionkarzinom, können primär in der Leber wachsen (Andrews 2010; Meyers et al. 2011).

Gutartige Lebertumoren

Einen relativ großen Anteil der kindlichen Leberneoplasien nehmen die sog. hepatischen angiomatösen (vaskulären) Tumoren ein, die fast immer gutartig sind und insbesondere bei jungen Kindern vorkommen. Bezüglich der genauen Nomenklatur dieser Tumoren gibt es in der Fachliteratur erhebliche Verwirrung, weil diese Tumoren oft fälschlicherweise als vaskuläre Malformationen bezeichnet wurden und werden. Darüber hinaus wurden verschiedene Begrifflichkeiten synonym für diese Tumorgruppe verwendet, darunter die Begriffe kavernöses Hämangiom, kapilläres Hämangiom, solitäres Hämangiom, Leberblutschwamm, und Hämangioendotheliom. Letzterer Begriff wurde häufig von Autoren verwendet, wenn eine aggressive Verlaufsform eines Hämangioms gemeint war. Auch findet sich dieser Begriff oft in der Fachliteratur der Histopathologie. Klare klinische, histologische oder biologische Merkmale für eine Unterscheidung dieser vielen Beschreibungen, insbesondere die des Hämangioendothelioms, konnten nie abschließend identifiziert werden. Entsprechend gelten alle genannten Begriffe inklusive der des Hämangioendothelioms fächerübergreifend heute als obsolet. Vielmehr werden diese Tumoren nach der Boston Vascular Anomalies System unter dem Begriff des Hämangioms der Leber (hepatic hemangioma) zusammengefasst.
Hämangiome der Leber werden in 3 Subtypen unterteilt – fokal, multifokal, und diffus (Christison-Lagay et al. 2007). Das fokale Hämangiom der Leber ist das Äquivalent des in der Haut gut beschriebenen „rapidly involuting congenital hemangioma“ (RICH) und färbt sich in der immunhistologischen Untersuchung charakteristischerweise GLUT1-negativ. Multifokale und diffuse infantile Hämangiome der Leber färben sich charakteristischerweise GLUT1-positiv und unterscheiden sich damit essenziell von den vaskulären Malformationen der Leber, welche sich praktisch immer GLUT1-negativ färben (Mo et al. 2004).
Hämangiome der Leber sind gewöhnlich asymptomatisch, entsprechen mit ihren schwammartigen Strukturen denen der Haut oder anderer Lokalisationen und regredieren spontan. Dieser Tumor der Leber ist der häufigste Lebertumor der ersten 3 Lebensmonate und wird oft schon beim Neugeborenen entdeckt (Meyers et al. 2011). Meistens liegt ein großer, eher solider Tumor vor. Große Hämangiome können einen hohen arteriovenösen Durchfluss zeigen. Gleiches gilt für multiple Tumoren oder sogar eine diffus von Hämangiomen durchsetzte Leber (Abb. 5). Durch den beschriebenen hohen arteriovenösen Durchfluss kann es durch Shunting zu einem Steal-Phänomen von Blut kommen, was zu einer Herzinsuffizienz mit oder ohne transiente Thrombozytopenie und Anämie führen kann.
Zu einem echten Kasabach-Merritt-Syndrom mit akuter Thrombozytopenie, mikroangiopathischer hämolytischer Anämie und Verbrauchskoagulopathie kommt es entgegen vielen entsprechenden Falldarstellungen in der Fachliteratur praktisch nie. Vielmehr weiß man heute, dass – bedingt durch die verwirrende Literatur der vergangenen Jahre – es sich bei den entsprechenden Fallberichten entweder nicht um infantile Hämangiome der Leber gehandelt hat oder die beschriebenen Syndrome lediglich eine transiente Thrombozytopenie und Anämie und nicht das volle Spektrum des Kasabach-Merritt-Syndroms erreicht haben. Die einzige echte Assoziation mit dem Kasabach-Merrit-Syndrom besteht für das kaposiforme Hämangioendotheliom und dem sog. „tufted angioma“. Beide sind vaskuläre Tumoren des Kindesalters und kommen vornehmlich in der Haut und deren Weichteilgeweben und nur äußerst selten in der Leber vor.
Histologisch findet man in Hämangiomen der Leber eine Struktur mit flachen Endothelzellen auf fibrösem Stroma, die irreguläre Sinusoide bilden. Teilweise finden sich auch mehrere Lagen von oft plumpen Endothelzellen mit ebenfalls z. T. großen blutgefüllten Räumen. Diese histologische Eigenschaft wurde früher den heute begrifflich obsoleten Hämangioendotheliomen zugeordnet. Ferner werden Hämangiome v. a. in der histopathologischen Fachliteratur in Typ I und II nach Dehner unterteilt. Tumoren des Typs I nach Dehner unterliegen ebenfalls meistens einer spontanen, oft kompletten Regression und gelten deshalb als die eigentlichen infantilen Hämangiome der Leber. Im Gegensatz hierzu zeigen die seltenen Hämangiome vom Typ II nach Dehner pleomorphe Endothelzellen mit erhöhter Proliferationstendenz, sodass hier der Übergang in Angiosarkome oder sogar kaposiforme Hämangioendotheliome (der Leber) oft nicht ganz klar zu definieren ist (Meyers et al. 2011).
Das mesenchymale Hamartom kommt ebenfalls typischerweise bei Säuglingen und Kleinkindern vor. Hier findet sich ein oft großer solider oder/und zystischer Tumor mit einer starken, v. a. portalvenösen Durchblutung (Abb. 6). Dieser Tumor entwickelt sich wahrscheinlich aus der embryonalen, periportalen Duktalplatte und enthält fibröses und myxomatöses Gewebe sowie biliäre Zysten und reichlich Gefäße. In der frühen Kindheit kommt es meist zunächst zu einem eher langsamen Wachstum eines mesenchymalen Hamartoms, das dann jedoch sistieren kann. Vereinzelt wurde eine spontane Regression beschrieben, aber auch Fälle von maligner, sarkomatöser Entartung (Andrews 2010).
Bei älteren Kindern und Jugendlichen trifft man eher auf die hepatozytären benignen Neoplasien, fokale noduläre Hyperplasien (FNH) und Adenome, wobei letztere extrem selten auftreten. Die fokale noduläre Hyperplasie wird eher als eine reaktive Neubildung angesehen und scheint v. a. bei mangelhaftem oder fehlendem Pfortaderfluss (z. B. auch bei kongenitaler Pfortaderagenesie) oder nach Schädigung durch intensive Chemotherapie, selten bei Glykogenspeichererkrankungen aufzutreten (Kap. „Erkrankungen der Leber und Gallenwege bei Kindern und Jugendlichen“). Makroskopisch findet man einen oder mehrere glatt begrenzte Knoten von homogener Struktur. Histologisch findet sich eine konzentrische, noduläre Struktur jeweils um ein fibröses Zentrum mit abnormen Gefäßen und Gallengangsproliferation (Andrews 2010).
Das hepatozelluläre Adenom wird besonders oft bei jungen Frauen gefunden, die über längere Zeit orale Kontrazeptiva eingenommen haben. Bei Kindern und Jugendlichen stehen v. a. Assoziationen mit der Typ-I-Glykogenspeicherkrankheit, selten auch mit Hypothyreose, Polyzythämie, Diabetes mellitus, polyzystischen Ovarien, Fanconi-Anämie und dem regelmäßigen Einnehmen anaboler Steroide im Vordergrund. Auch Adenome können als einzelne Tumoren oder multinodulär gefunden werden. Histologisch findet man hepatozelluläre Proliferate ohne die konzentrische Struktur und die Gallengangsproliferate der FNH, was die wesentlichen Unterscheidungsmerkmale sind. Neuerdings hat man auch in Adenomen Mutationen des WNT/β-Catenin-Signalwegs gefunden. Die Bedeutung für die Genese der Tumoren ist jedoch unklar, genau wie auch die Häufigkeit einer möglichen malignen Transformation in ein hepatozelluläres Karzinom (Meyers et al. 2011).

Klinik, Diagnostik und Stadieneinteilung

Symptomatik

Bei der Mehrzahl der Kinder fällt ein primärer Lebertumor bei noch gutem Allgemeinbefinden als große tastbare Raumforderung im Oberbauch auf. Bei fortgeschrittenem Stadium kommen dann Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Appetitlosigkeit, Anämie und Erbrechen, selten ein Aszites hinzu. Bei ausgeprägter pulmonaler Metastasierung oder bei sehr jungen Kindern mit Zwerchfellhochstand kann Luftnot ein Symptom sein. Sehr selten kommt es zu einem Ikterus, einer Leberinsuffizienz oder zu einer akzidentellen Tumorruptur mit nachfolgender Blutung. So erreichen die meisten Lebertumoren eine beachtliche Größe, bevor sie entdeckt werden. Jedoch sind einige Symptomkonstellationen typischerweise mit spezifischen Tumoren assoziiert, wie Fieber, Thrombozytose und ein exzessives Serum-AFP, auch eine Pubertas praecox und ein erhöhtes β-HCG im Serum mit dem Hepatoblastom oder eine vorausgegangene HBV- oder HCV-Infektion und ein mittelgradig erhöhtes Serum-AFP mit dem HCC.
Wie weiter oben beschrieben kann eine Herzinsuffizienz mit transienter Thrombozytopenie und Anämie ein Hinweis auf ein infantiles Hämangiom der Leber sein. Schließlich geben Assoziationen mit familiären Erkrankungen oder genetischen Syndromen (s. oben) und die typische Altersverteilung Hinweise auf die möglichen Tumorentitäten (Tab. 1).
Cave: Die Differenzialdiagnose von Lebertumoren bei Neugeborenen und sehr jungen Säuglingen ist mit besonderer Vorsicht zu stellen.
Hier müssen neben dem Hämangiom der Leber, mesenchymalem Hamartom und dem Teratom auch hochmaligne Tumoren wie Hepatoblastom, Chorionkarzinom, Rhabdoidtumor und ein Leberbefall durch Neuroblastom bedacht werden (Meyers et al. 2011).

Diagnostik

Labordiagnostisch sollten neben einer Routinediagnostik von Blutbild, CRP, Leberwerten die Tumormarker AFP, β-HCG, Ferritin, LDH und CEA sowie ggf. die Neuroblastommarker NSE und Katecholaminmetaboliten untersucht werden. AFP ist bei 80–90 % aller Hepatoblastome meist exzessiv, bei 50 % der HCC mittelgradig erhöht. Bei jungen Säuglingen sind jedoch unbedingt die hohen Normwerte zu beachten, die dann z. T. auch vom Hepatoblastom nicht überschritten werden. Geringe Erhöhungen des AFP findet man gelegentlich auch bei anderen Tumoren und nach Schädigung bzw. bei Regeneration der Leber. Virologische Titer sollten für HAV, HBV und HCV (HCC), HIV-1 (Fibrosarkome), Zytomegalie und EBV (Lymphome) getestet werden.
Für die Bildgebung steht zunächst die Sonografie im Vordergrund. Sie braucht keine Narkose und kann bei Bedarf wiederholt werden. Sonografisch können Tumoren in der Leber lokalisiert und Aussagen zur Binnenstruktur gemacht werden. Insbesondere mit der Farbdopplertechnik lassen sich die umgebenden Gefäße und ein evtl. Tumoreinbruch sichtbar machen. Die genaue Ausdehnung und anatomische Lage sollten dann im CT mit Kontrastmittel, wegen der differenzierteren Darstellung der Struktur und einer besseren Artdiagnose noch besser mittels eines MRT untersucht werden. Mit diesen Techniken werden heute in der Regel eine Angiografie oder Leberszintigrafie überflüssig. In jedem Fall müssen folgende Befunde sicher erhoben werden:
  • Ausdehnung des Tumors innerhalb der Leber und ggf. in angrenzenden Strukturen,
  • makroskopischer Gefäßeinbruch,
  • Lymphknotenbefall und
  • Hinweise auf eine Artdiagnose (benigne versus maligne).
Eine Thorax-Röntgenaufnahme ist immer indiziert. Für einen genauen Nachweis oder Ausschluss von Lungenmetastasen im Falle eines malignen Tumors ist jedoch ein Dünnschicht-CT erforderlich. Bei Vorliegen eines HCC sollten ein zerebrales MRT und ein Knochenszintigramm zusätzlich durchgeführt werden. Immer muss die Bildgebung ein korrektes Staging (s. unten) ermöglichen.
Die Differenzialdiagnose der möglichen Tumorarten muss schlussendlich in der Regel histologisch erfolgen (Tab. 1). Die Daten der multizentrischen Lebertumorstudien der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) weisen jedoch auf eine Ausnahme hin (von Schweinitz 2012): Großer Lebertumor mit stark erhöhtem AFP und Serum-β-HCG, ggf. Thrombozytose.
Die Konstellation eines großen Lebertumors im Alter von 6 Monaten bis 3 Jahren, gepaart mit einem exzessiv erhöhten Serum-AFP (>1000 ng/ml und >3-Fache der Altersnorm) und ggf. einer Thrombozytose sowie einem erhöhten Serum-β-HCG macht die Diagnose „Hepatoblastom“ so sicher, dass hier der Beginn einer Chemotherapie auch ohne vorherige histologische Sicherung gerechtfertigt ist. In allen anderen Fällen ist jedoch unbedingt eine histologische Diagnostik erforderlich.
Material zur histologischen Aufarbeitung wird in der Regel mittels einer Biopsie entnommen. Weil für die Diagnose eines Lebertumors meist keine ausgedehnten molekulargenetischen Untersuchungen durchgeführt werden müssen, ist die perkutane Biopsie des Leberherdes meist ausreichend. Wir entnehmen in unserem Zentrum ca. 3–6 Zylinder. Wird mehr Material gebraucht oder ist der Tumor schlecht von perkutan zugänglich oder sehr stark durchblutet, kann aber auch eine offene Biopsie über eine Laparotomie indiziert sein, die in solchen Fällen ein sicheres Vorgehen ist. Die Laparoskopie wird bei verbesserter Technik zunehmend angewendet und ist naturgemäß weniger invasiv. Nadelpunktionen mit zytologischer Diagnostik sind in den meisten Fällen unzureichend. Für die primäre Resektion von kindlichen Lebertumoren gibt es nur eine sehr eingeschränkte Indikation (s. unten).

Stadieneinteilung

Grundsätzlich wird für kindliche Lebertumoren heute das PRETEXT-Gruppierungssystem (pre-treatment extension) der Lebertumorgruppe der Internationalen Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie (SIOPEL) verwendet, das auf der prätherapeutischen Bildgebung beruht und damit vom chirurgischen bzw. therapeutischen Vorgehen unabhängig ist (Abb. 7). Es beschreibt die Tumorausdehnung über die 4 chirurgischen Sektoren der Leber und hält zusätzlich eine mit Buchstaben definierte Feststellung von definierten PRETEXT-Risikofaktoren. Als PRETEXT-Risikofaktoren gelten ein Einbruch des Tumors in eine oder mehrere Lebervenen (abgekürzt durch den Buchstaben V) oder die Portalvene (P) sowie extrahepatischer Tumorbefall (E), eine Tumorruptur (R) oder ein multifokaler Tumor (F). Es wurde für diese Klassifikation eine hohe prognostische Relevanz nachgewiesen und deshalb kommt sie inzwischen nach einer internationalen Übereinkunft auch weltweit zum Einsatz (Zimmermann et al. 2011). In den Studien der Children’s Oncology Group der USA (COG) fand bis vor kurzem gleichzeitig noch das traditionelle Stadiensystem Anwendung, das auf der Tumorausdehnung in Bezug auf die Resektabilität beruht (Tab. 2). Wegen des primär chirurgischen Vorgehens hat dieses System v. a. noch eine Relevanz beim HCC.
Tab. 2
Tumorstadien nach Operabilität bei kindlichen Lebertumoren (GPOH und COG/USA)
Stadium
Operationsergebnis
Stadium I
Tumor komplett reseziert (auch mikroskopisch)
Stadium II
Tumor reseziert, mikroskopischer Resttumor:
A: Mikroskopischer Rest in der Leber,
B: Extrahepatischer mikroskopischer Rest
Stadium III
Makroskopischer Resttumor und/oder Lymphknotenbefall und/oder Tumorruptur:
A: Tumor komplett reseziert, Lymphknotenbefall und/oder Ruptur
B: Makroskopischer Tumorrest und/oder Lymphknotenbefall und/oder Ruptur
Stadium IV
Fernmetastasen

Risikostratifizierung

Traditionell wurde das Wissen für Hepatoblastome aus den 4 großen kooperativen Studiengruppen extrahiert, die da wären: The International Childhood Liver Tumours Strategy Group (SIOPEL), Children’s Oncology Group (COG), the German Society for Paediatric Oncology and Haematology (GPOH), and the Japanese Study Group for Paediatric Liver Tumours (JPLT). Weil die Patientenzahlen dieser einzelnen Gruppen aufgrund der Seltenheit der Erkrankung gering waren und alle Gruppen teilweise grundlegend verschiedenen Staging- und Stratifizierungseinteilungen verwendeten, war die Vergleichbarkeit der gewonnenen Daten erschwert. Aus diesem Grund wurde unter Einbezug der 4 Gruppen eine weltweite Koalition zur Erforschung von Hepatoblastomen gebildet, wie sie für im Kindesalter vorkommende Tumoren einzigartig ist. Die Children’s Hepatic Tumors International Collaboration (CHIC) hat kürzlich basierend auf den Daten von über 1600 Kindern, die über 25 Jahre wegen eines Hepatoblastoms behandelt wurden, eine neuartige Risikostratifizierung hervorgebracht, welche in einer 2018 angelaufenen globalen Forschungsstudie zum Hepatoblastom (PHITT-Studie) Anwendung findet (Abb. 8) (Meyers et al. 2017; PHITT-Studie). Diese Risikostratifizierung basiert auf der Stadieneinteilung nach PRETEXT, dem initialen AFP-Wert bei Diagnose, dem Vorhandensein von Metastasen, dem Vorhandensein von Gefäßeinbruch sowie dem Alter des Kindes und charakterisiert die 4 Risikostufen very low, low, intermediate und high. Alle anderen Stratifizierungssysteme sind damit obsolet.

Therapie und Prognose

Prinzipien der Chirurgie

Da die meisten kindlichen Lebertumoren entweder benigne sind und teilweise spontan regredieren oder gut auf Chemotherapie ansprechen, steht vor allem bei Säuglingen, Klein- und Schulkindern eine primäre Resektion nicht zwangsläufig im Vordergrund. Vielmehr sollte Tumormaterial zur Histologie über eine Biopsie entnommen werden, sofern ein Hepatoblastom nicht bereits klinisch diagnostiziert werden kann (s. oben).
Im Rahmen der 2018 angelaufenen globalen Hepatoblastomstudie (PHITT-Studie) ist die chirurgische Therapieentscheidung klar geregelt und stellt einen eigenständigen Studienabschnitt dar (PHITT-Studie). Eine initiale Resektion des Lebertumors ist bei Kindern nur dann indiziert, wenn ein Stadium PRETEXT I oder II vorliegt und der Tumor über eine einfache Lobektomie sicher entfernbar ist. Alle anderen Kinder unterziehen sich zunächst einer Biopsie und starten dann, sofern sich die Diagnose eines Hepatoblastoms bestätigt, mit 2 Zyklen Chemotherapie. Nach erneuter Bildgebung erfolgt dann die Resektion, sofern diese als einfache Lobektomie durchzuführen ist und den Tumor sicher entfernen kann. Ist dies nicht möglich, erfolgen 2 weitere Blöcke Chemotherapie, nämlich Blöcke 3 und 4. Während der Gabe der Blöcke 3 und 4 wird das Kind dann zur Lebertransplantation vorbereitet, um auf diese Notwendigkeit ohne weitere Verzögerung nach Beendigung von Block 4 vorbereitet zu sein. In Einzelfällen kann sich bei Befundverbesserung nach Beendigung von Block 4 anstatt der Lebertransplantation auch für eine komplexe oder erweiterte Resektion entschieden werden, immer unter der Prämisse, dass der Tumor komplett entfernt werden kann. Die Aufarbeitung der entsprechenden Ergebnisse zu diesem Studienabschnitt der PHITT-Studie werden hoffentlich Klarheit dahingehend bringen, welche Patienten eher von einer erweiterten Resektion gegenüber einer Transplantation und umgekehrt profitieren. Zu dieser Fragestellung gibt es bisher nur unzureichende Daten.
Cave: Inkomplette Resektion beim Hepatoblastom und HCC ohne vorherige Chemotherapie führen zu rasch wachsenden Rezidiven und Lungenmetastasen, welche die Prognose deutlich verschlechtern!
Eine Resektion sollte grundsätzlich nur von Chirurgen vorgenommen werden, die Erfahrung mit Lebertumorchirurgie bei Kindern haben und die spezielle postoperative Betreuung dieser Patienten beherrschen. Wir wählen als Zugang eine breite quere Oberbauchlaparotomie, bei Bedarf mit T-förmiger Erweiterung in der Medianlinie bis zum Xyphoid. Die Leber wird komplett mobilisiert und das Ligamentum hepatoduodenale sowie die V. cava unter- und oberhalb der Leber angeschlungen. Nach Absetzen der zugehörigen zu- und abführenden Gefäße erfolgt die Resektion stumpf, mit dem Ultraschallmesser oder Ligasure unter Ligatur aller kreuzenden Gefäße. Wenn der Abstand zum Tumor groß genug ist, kann mit durchgreifenden Matratzennähten eine blutfreie Resektion ermöglicht werden. Wir vermeiden das Ausklemmen der Leber für die Resektion soweit wie möglich, da so die postoperative Funktion schneller regeneriert (Zimmermann et al. 2011).
Anatomische Resektionen wie Segmentresektion, Lobektomie oder erweiterte Lobektomie (Trisegmentresektion) sind unbedingt atypischen („wedge“) Resektionen oder Enukleationen vorzuziehen, da sie weniger Komplikationen nach sich ziehen und in der Regel radikalere Resektionen ermöglichen.
Spezielle Techniken für Tumoren mit Gefäßeinbruch wie Resektion unter Kreislaufarrest mit Herz-Lungen-Maschine oder Ex-situ-Resektionen sind heute nur noch sehr selten indiziert, da die orthotope Lebertransplantation onkologisch bei derartigen Tumoren meist bessere Langzeitergebnisse erbringt. Eine Analyse von weltweit zusammengetragenen Daten zeigt, dass die Heilungsrate beim Hepatoblastom mit Lebertransplantation gleich gut ist wie nach konventioneller Resektion kleinerer Tumoren (Meyers et al. 2011). Ähnliches gilt für auf die Leber beschränkte, jedoch nicht resektable HCC. Die Lebertransplantation sollte unbedingt immer als primäre Transplantation und nicht als „Rescue“-Transplantation nach fehlgeschlagener Resektion erfolgen, weil letztere eine erheblich schlechtere Prognose aufweist (Zimmermann et al. 2011). Die Lebertransplantation wird in der Regel bei diesen Kindern über eine Lebendspende z. B. von den Eltern durchgeführt. Aufgrund der Unreife des Immunsystems und der verbesserten Immunsuppression kann bis zum 1. Lebensjahr eine solche Transplantation auch ohne Risiko und im darauffolgenden Lebensjahr mit überschaubarem Risiko entgegen der Blutgruppenkompatibilität durchgeführt werden.
Neben der chirurgischen Versorgung des Primärtumors steht darüber hinaus bei der chirurgischen Behandlung des Hepatoblastoms immer auch die Resektion von ggf. vorhandenen pulmonalen Metastasen. Pulmonale Metastasen, welche nicht auf die neoadjuvante Chemotherapie ansprechen und nicht chirurgisch zugänglich sind, stellen für die Lebertransplantation eine absolute Kontraindikation dar. Wenn irgend möglich sollten pulmonale Metastasen, welche nach neoadjuvanter Therapie weiter bestehen, chirurgisch saniert werden. Im Fall einer anstehenden Lebertransplantation ist es generell besser, diese Resektion vor der Transplantation durchzuführen. In Einzelfällen kann dies aber auch kurz nach der Transplantation erfolgen, nämlich z. B. dann, wenn kein Lebendspender zur Verfügung steht, aber nach Listung bei abgeschlossener Chemotherapie ein erstklassiges Organangebot vorliegt. Je nach Land und dessen Spenderaufkommen kann es daher in einer solchen Situation manchmal ratsam sein, ausnahmsweise die Transplantation der Resektion der Lungenmetastasen vorzuziehen, da dieses Vorgehen dann unter Umständen die einzige Überlebenschance des Kindes darstellt.
Bestehen nach Abschluss der neoadjuvanten Chemotherapie noch pulmonale Metastasen und es steht eine Resektion des Primärtumors und keine Transplantation an, müssen diese Metastasen unbedingt chirurgisch saniert werden. In unserem Zentrum führen wir diesen Schritt vor Beginn der postoperativen Chemotherapie und ca. 2 Wochen nach der Resektion des Primärtumors durch. Zu diesem Zeitpunkt haben sich die Kinder meist von der Leberresektion gut erholt. Die chirurgische Sanierung kann je nach Befund thorakoskopisch oder offen durch Thorakotomie erfolgen, wobei wir in unserem Zentrum im Zweifelsfall immer eher zur Thorakotomie tendieren. Die Erfahrung zeigt, dass sich durch dieses Vorgehen oft zusätzliche Herde finden, welche bildmorphologisch zunächst nicht ersichtlich waren, welche dann aber bei einem offenen Vorgehen ertastet werden können. Bei beidseitigem Befall operieren wir zunächst die stärker betroffene Seite und am Folgetag die weniger betroffene Seite. Andere Zentren operieren beide Seiten am selben Tag, wobei dies prinzipiell auch über eine Sternotomie möglich ist. Wieder andere Zentren operieren zweizeitig mit mehr Abstand zwischen den jeweiligen Operationen. Evidenzbasierte Richtlinien, welches Vorgehen bezüglich der pulmonalen Metastasen abschließend als am besten angesehen werden kann, gibt es nicht. Die Resektion von pulmonalen Metastasen ist als Fragestellung in der PHITT-Studie nicht vertreten.

Therapie des Hepatoblastoms

Bis vor kurzem wurden Hepatoblastome in potenzielle resektable, Standardrisiko- (SR-HB) und in prinzipiell nichtresektable Hochrisiko-Tumoren (HR-HB-Tumoren) eingeteilt. Letztere sind Tumoren mit diffusem oder multifokalem Befall der ganzen Leber, makroskopischem Gefäßeinbruch, extrahepatischem Tumor, AFP <100 mg/ml und/oder Metastasen. Entsprechend dieser Unterteilung in SR-HB und HR-HB erfolgte dann die Therapieentscheidung bezüglich der zu verabreichenden Chemotherapie sowie des Zeitpunkts der Resektion bzw. Transplantation.

Induktionschemotherapie

Bei fast allen Hepatoblastomen steht die Chemotherapie an erster Stelle. 90 % der Hepatoblastome sprechen gut darauf an; es kommt in der Regel zu einer deutlichen Tumorverkleinerung und Verbesserung der Resektabilität (Abb. 2). Das wirksamste Zytostatikum ist Cisplatin, aber auch andere Medikamente, wie Carboplatin, Doxorubicin, Ifosfamid, Etoposid, Vincristin, und 5-Fluorouracil besitzen eine Wirkung und werden angewendet, wie auch neuerdings das Irinotecan. Im Rahmen der multizentrischen Studien der GPOH wurde v. a. mit Erfolg die Kombination von Ifosfamid, Cisplatin und Doxorubicin/Adriamycin eingesetzt. Im Verlauf ist dann zunehmend klar geworden, dass bei gleichen Ergebnissen auch auf Ifosfamid verzichtet werden kann und entweder die Kombination Cisplatin und Doxorubicin (PLADO) mit 3–4 Kursen oder Cisplatin als Monotherapie in 6 Kursen ausreichen (von Schweinitz 2012). Für HR-HB hat sich dagegen der Einsatz von Hochdosis-Carboplatin und Etoposid im Vergleich zu intensiver, konventionell dosierter Gabe von Cisplatin, Doxorubicin und Carboplatin als nicht überlegen herausgestellt. In der Regel waren bisher beim SR-HB 2–3 Chemotherapiekurse nötig, um einen Tumor sicher resezieren zu können. Beim HR-HB wurden bis zu 7 Kurse verabreicht. Danach könnten 70–80 % der Tumoren in der Leber und die Mehrzahl der Lungenmetastasen chirurgisch saniert werden.
In der PHITT-Studie werden die genannten Prinzipien der chemotherapeutischen Behandlung im Groben erhalten, jedoch in wenigen zentralen Punkten weitergeführt. Die Risikostratifizierung und damit die Therapieentscheidung bezüglich der Chemotherapie umfasst nun nicht mehr die Einteilung lediglich in die 2 Gruppen SR-HB und HR-HB, sondern umfasst, wie oben erwähnt, die der Klassifizierung nach den genannten Parametern in very low, low, intermediate und high-risk. Dabei erfolgt die Chemotherapie innerhalb dieser Gruppen wie folgt (PHITT-Studie).
Gruppe A (very low risk)
Diese Patienten erhalten eine Standardbehandlung. In früheren COG-Studien zeigten die Daten bei Patienten mit vollständig resezierten Tumoren, dass bei gut differenzierter fetaler Histologie das Langzeitüberleben durch eine alleinige Operation ausgezeichnet war. Bei Patienten mit lokalisierten Tumoren mit differenzierter fetaler Histologie erfolgt in dieser Gruppe der PHITT-Studie daher alleinig die Resektion ohne weitere Chemotherapie. Kinder, bei denen bei Diagnosestellung ein vollständig resezierter Tumor vorliegt, der keine differenzierte fetale Histologie aufweist, erhalten 2 Zyklen einer adjuvanten Cisplatin-Therapie.
Gruppe B (low risk)
Das PHITT-Protokoll teilt Kinder mit lokalisiertem Tumor (AFP >100 ng/ml und Alter <8 Jahren) auf der Grundlage der Ergebnisse der CHIC-Analyse in 2 Gruppen ein. Gruppe B umfasst in der PHITT-Studie Patienten mit anfänglich nicht resezierbarem Tumor, die als PRETEXT I-, II- und III-Tumoren ohne PRETEXT-Risikofaktoren definiert sind. In dieser Gruppe wird das Therapieausmaß von Kindern untersucht, die sich einer frühen Resektion unterzogen haben und sich dann entweder 4 oder 6 Cisplatin-Zyklen unterziehen (nach entsprechender Randomisierung).
Gruppe C (intermediate risk)
Gruppe C besteht aus Patienten mit lokal fortgeschrittenen Tumoren einschließlich PRETEXT-I-, -II- und -III-Tumoren mit mindestens einem positiven Risikofaktor (VPEFR) sowie allen PRETEXT-4-Tumoren. In dieser Gruppe wird eine 3-fache Randomisierung mit C5VD versus SIOPEL-3HR gegenüber dosiskomprimiertem Cisplatin alle 2 Wochen verglichen.
Gruppe D (high risk)
Die Ergebnisse von Kindern mit Metastasen sind mit einem ereignisfreien Überleben über 5 Jahre von <30 % und einem Gesamtüberleben über 5 Jahre von <60 % deutlich schlechter als alle anderen Gruppen. In der PHITT-Studie erhalten die Kinder dieser Gruppe die SIOPEL-4-Induktionstherapie als Standardbehandlung. Kinder mit einer günstigen Ansprechrate (definiert als solche Kinder, die am Ende der Induktion keine Metastasierung mehr aufweisen oder Kinder, die aufgrund eines Alters von >8 Jahren oder einem AFP-Wert von <100 ng/ml ohne Metastasierung Teil der Hochrisikogruppe darstellen) werden der Gruppe D1 zugeordnet. Ungünstige Responder (also diejenigen Kinder, die eine Restmetastasierung am Ende der Induktion haben) werden der Gruppe D2 zugewiesen. In der Gruppe D1 erfolgt die Konsolidierung mit Carboplatin/Doxorubicin als Standardtherapie. In der Gruppe D2 erfolgt eine Randomisierung zwischen 2 neuen Konsolidierungsschemata ohne Standardbehandlungskontrollarm: Carboplatin/Doxorubicin und Irinotecan/Vincristin versus Carboplatin/Doxorubicin und Carboplatin/Etoposid (PHITT-Studie).

Operative Therapie

Nach einer solchen Induktionschemotherapie sollte die komplette chirurgische Tumorentfernung nach dem oben genannten Schema angestrebt werden. Hier sind jetzt auch ausgedehnte Verfahren oder eine Lebertransplantation indiziert (Meyers et al. 2011). Es soll an dieser Stelle nochmals dringend darauf hingewiesen werden, dass alle Kinder, bei denen nach 2 Blöcken Chemotherapie keine Resektion des Tumors durch eine einfache Lobektomie möglich scheint, unbedingt vor dem 3. Block einem ausgewiesenen Kindertransplantationszentrum vorgestellt werden müssen, damit die resourcen- und zeitintensive Evaluation zur Lebertransplantation dann während der Blöcke 3 und 4 erfolgen kann (Abb. 9). Eine übermäßige Verlängerung der präoperativen Chemotherapie ist wegen der oft einsetzenden multiplen Zytostatikaresistenz nicht sinnvoll, eine Strahlentherapie wegen mangelnder Sensibilität nicht indiziert.
Die Erfahrung aus der Vergangenheit hat gezeigt, dass solche Kinder dem Transplantationszentrum oft zu spät vorgestellt wurden, wodurch sich die Transplantation verzögert und die Ergebnisse beeinträchtigt wurden. Dieses Verhalten wurde oft noch dadurch verstärkt, eine Transplantation für das individuelle Kind unbedingt vermeiden zu wollen. Dieser Entscheidungsalgorithmus geht ursächlich auf die anfänglichen Schwierigkeiten der Lebertransplantation bei Kindern in den 1990er-Jahren zurück, ist aber hinsichtlich der guten Langzeitergebnisse der kindlichen Lebertransplantation nicht mehr zeitgerecht und ist, wie oben erwähnt, auch onkologisch kontraproduktiv. Ein weiteres Qualitätsmerkmal der Versorgung von Kindern mit Hepatoblastom in der PHITT-Studie ist daher die frühzeitige Vorstellung von PRETEXT-III- und -IV-Tumoren im Transplantationszentrum.
Wie bei allen Operationen ist auch bei der chirurgischen Versorgung des Hepatoblastoms unbedingt auf die Vermeidung von Komplikationen zu achten. Bei der Resektion und der postoperativen Therapie sollten auch deshalb Komplikationen vermieden werden, um die weitere Applikation von adjuvanter Chemotherapie nicht zu verzögern. Es konnte nämlich gezeigt werden, dass Wachstumsfaktoren, die aufgrund des operativen Traumas an Abdomen und Leber ausgeschüttet werden, eine tumorfördernde Wirkung entfalten können (von Schweinitz 2012). Die postoperative Chemotherapie erfolgt nach Resektion in der Regel mit 1–2 Kursen, nach Lebertransplantation auf jeden Fall mit 2 Kursen. Patienten mit Lebertransplantation können nach Abschluss der Chemotherapie bzw. aufgrund der mit diesem Medikament assoziierten Wundheilungsstörungen mindestens aber 4 Wochen nach Operation von Tacrolimus auf Sirolimus umgestellt werden, um ggf. durch letzteres nicht nur einen immunsuppressiven, sondern auch einen zytostatischen Effekt zu erlangen.

Ergebnisse

Die Prognose von Kindern mit einem Hepatoblastom ist mit einer durchschnittlichen Heilungsrate von >80 % relativ gut. Die tumorfreie 5-Jahres-Überlebensrate liegt für das ehemals als SR klassifizierte Hepatoblastom bei 92 %, für das ehemals als HR klassifizierte Hepatoblastom jedoch nur bei maximal 66 %, sodass hier die Entwicklung neuer Therapiestrategien vordringlich ist (von Schweinitz 2012). Erste Ergebnisse aus der PHITT-Studie werden für 2022 erwartet.

Therapie des hepatozellulären Karzinoms

Operative Therapie

Auch das HCC des Kindes- und Jugendalters ist gegenüber Bestrahlung resistent und spricht nur schlecht und sehr kurzzeitig auf Chemotherapie an. Deshalb ist auch hier die komplette Resektion für einen Behandlungserfolg essenziell (s. oben). In der oben erwähnten PHITT-Studie, welche neben Hepatoblastomen auch das HCC im Kindesalter mit einschließt, werden die Patienten daher in 2 Kohorten unterteilt: Zum einen diejenigen mit einem resezierten Tumor und zum anderen solche mit einem unresezierten Tumor oder mit Fernmetastasen (jeweils bei Diagnosestellung).
Prinzipiell ist nach Resektion oder Transplantation auch eine ausgiebige Lymphknotendissektion indiziert, wobei im Falle einer Transplantation idealerweise ein Lymphknotenbefall bereits soweit irgendwie möglich und ggf. sogar durch eine Probelaparotomie vor der Transplantation ausgeschlossen wurde. Ein extrahepatischer Befall im Sinne von Metastasen, wozu hier auch ein Lymphknotenbefall gezählt werden muss, ist aufgrund der schlechten Prognose für die Transplantation eine Kontraindikation. Patienten mit primär komplett reseziertem HCC haben eine 80 %ige Heilungschance, während diese bei nichtresektablem oder metastasiertem HCC nur bei maximal 20 % liegt (Tab. 3; Czauderna et al. 2002). Alle multizentrischen Studien zeigen ein schlechtes Ansprechen auf Induktionschemotherapie und dabei zusätzlich eine rasante, komplette Resistenzentwicklung. So ist bei nichtresektablem, jedoch sicher auf die Leber beschränktem HCC auch eine Lebertransplantation indiziert (Meyers et al. 2011).
Tab. 3
Therapieergebnisse beim kindlichen HCC in den Studien HB89, HB94 und HB99 (1989–2008)
COG-Stadien
Gesamt
Remission (%)
Tod (%)
Primär resektabel (I, II, IIIA)
30
22 (73)
8 (27)
Primär nicht resektabel (IIIB, IV)
53
10 (19)
43 (81)
Gesamt
83
32 (39)
51 (61)

Chemotherapie

Chemotherapeutisch wurde bisher die Kombination von CDDP, Doxorubicin und ggf. 5-Fluorouracil mit oder ohne Interferon-α als die effektivste Therapie empfunden. Jedoch hat auch sie eine Ansprechrate <20 %. Deshalb sind neue, „biologische“ Medikamente, wie Antagonisten gegen Wachstumsfaktorrezeptoren, in Erprobung. Einer dieser Stoffe, Sorafenib, hat zumindest eine additive Wirkung zur Chemotherapie und lässt sich ggf. auch mit weiteren „biologischen“, z. B. antiangiogenetischen Medikamenten kombinieren (Schmid et al. 2012). Statt mit Sorafenib kann auch bei pädiatrischen Patienten der Versuch unternommen werden, mit Bevacizumab und Erlotinib (Thomas et al. 2009) zusätzlich zur Chemotherapie mit Cisplatin und Doxorubicin (PLADO) ein besseres Ansprechen zu erreichen.
Bei lokalisiertem HCC kann auch eine Chemoembolisation zu einer deutlichen Größenreduktion führen. Dies kann unter Umständen dazu führen, dass ein vormals nichtresektabler Tumor dann resektabel wird. Dies ist aber eher die Ausnahme. Für kleine Läsionen kann die Radiofrequenzablation in Anwendung kommen (Zimmermann et al. 2011). Sie hat bei Kindern jedoch eher palliativen Charakter.
In der PHITT-Studie erfolgt die chemotherapeutische Behandlung des HCC wie folgt (PHITT-Studie).
Gruppe E (HCC bei Diagnose komplett reseziert)
Kinder mit kompletter Resektion des Tumors bei Diagnose stellen eine heterogene Kohorte dar, und zwar bestehend aus entweder einem HCC, welches im Rahmen einer zugrunde liegenden metabolischen, genetischen oder viralen Erkrankung und der damit einhergehenden Prädisposition entstanden ist, oder einem HCC, das de-novo entsteht. Die De-novo-Gruppe besteht zudem aus Patienten mit einer von zwei histopathologischen Diagnosen: Die fibrolamelläre Variante (FLC) oder die Nicht-FLC-Variante. In der Vergangenheit hat sich gezeigt, dass diese Gruppen ein unterschiedlich großes Rückfallrisiko haben. Dementsprechend werden in der PHITT-Studie Kinder mit HCC, welches aufgrund einer Prädisposition entstanden ist, in der Gruppe E1 lediglich beobachtet. Kinder, bei denen das HCC de novo entstanden ist, werden der Gruppe E2 zugeordnet und erhalten eine Standardbehandlung mit 4 Zyklen PLADO. Dies gilt sowohl für das FLC-HCC als auch das Nicht-FLC-HCC.
Gruppe F (HCC bei Diagnose nicht komplett reseziert und/oder metastasiert)
Obwohl Kinder in dieser Gruppe besser auf eine Chemotherapie ansprechen als vergleichbare Patienten im Erwachsenenalter, ist die Prognose dieser Kinder sehr schlecht. Kinder dieser Gruppe werden in der PHITT-Studie randomisiert und erhalten entweder PLADO plus Sorafenib alle 21 Tage oder im Intervall komprimiert PLADO plus Sorafenib im Wechsel mit Gemcitabin/Oxaliplatin (GEMOX) plus Sorafenib alle 14 Tage.

Therapie anderer Malignome in der Leber

Viele der sehr seltenen nichtepithelialen Malignome der Leber im Kindesalter zeigen ein Ansprechen auf Chemotherapie. Dennoch sollte eine primäre Resektion angestrebt werden, solange dies radikal und ohne hohes Komplikationsrisiko möglich ist. Im anderen Fall, wie auch postoperativ adjuvant, wird eine Chemotherapie verabreicht. Dabei entspricht die Zytostatikakombination jeweils dem Therapieprotokoll der aktuellen multizentrischen Studie.
Für die Lebersarkome sind dies die Medikamente Vincristin, Adriamycin, Cyclophosphamid bzw. Ifosfamid und Actinomycin D der Cooperative-Weichteilsarkom-Studie (CWS-Studie) der GPOH, ggf. auch kombiniert mit einer Bestrahlung (Kap. „Weichteiltumoren bei Kindern und Jugendlichen“). Die Rhabdomosarkome wie auch die undifferenzierten Sarkome zeigen ein mäßiges bis gutes Ansprechen auf diese Therapie und werden z. T. resektabel. So kann ein tumorfreies 5-Jahres-Überleben bei undifferenzierten Sarkomen von ca. 50–70 %, beim Rhabdomyosarkom trotz der oft ungünstigen zentralen Lage von >70 % erreicht werden (Meyers et al. 2011).
Angiosarkome und Rhabdoidtumoren sprechen sehr schlecht auf Chemotherapie an und haben meist nur nach einer kompletten Resektion eine Chance auf Heilung.
Die extrem seltenen, malignen Keimzelltumoren, wie Dottersacktumoren, maligne Teratome und das Chorionkarzinom beim Neugeborenen, reagieren meist günstig auf Chemotherapie gemäß einem Keimzelltumorprotokoll (MAKEI-GPOH, Kap. „Keimzelltumoren bei Kindern und Jugendlichen“) und lassen sich nach einer weitgehenden Regression oft komplett resezieren. So ist hier meist, ähnlich wie beim Hepatoblastom, von einer guten Prognose auszugehen.

Therapie der benignen Lebertumoren

Hämangiome der Leber können angesichts ihrer spontanen Regressionstendenz in der Regel expektativ behandelt werden. Derzeit wird kontrovers diskutiert, ob in jedem Fall oder nur bei unklarer klinischer Situation eine histologische Sicherung der Diagnose nötig ist. Wir sichern die Diagnose mit einer Histologie in unserem Zentrum nur dann, wenn tatsächlich Unklarheit herrscht. Ansonsten erfolgt die Diagnose rein durch die Zusammenschau der klinischen Befunde sowie der Röntgenbilder und später dann dem klinischen Verlauf. Wenn der Tumor nicht reseziert wird, muss er regelmäßig mittels Sonografie, ggf. auch CT oder MRT kontrolliert werden, bis die komplette Resolution gesichert ist. Bei noch relativ leichter klinischer Symptomatik können Propanolol oder auch Kortikosteroide zur Förderung der Regression eingesetzt werden, wobei sich Propanolol zuletzt als das deutlich wirksamere Medikament dargestellt hat. Stärkere Medikamente für eine Behandlung sind Interferon-2α oder orale Gabe von Zytostatika, wie Vincristin oder Cyclophosphamid, die jedoch alle erhebliche Nebenwirkungen aufweisen und meist nicht notwendig sind. Sichere positive Erfahrungen mit antiangiogenetischen Substanzen liegen für diese Tumoren bisher nicht vor. Eine allfällige Linksherzinsuffizienz wird symptomatisch, z. B. mit Digitalis und Diuretika behandelt, bei klinisch relevantem Thrombozytenverbrauch und Koagulopathie sind entsprechende Transfusionen und Substitution von Gerinnungsfaktoren indiziert.
Bei akuter schwerer Symptomatik kann eine invasive Therapie lebensrettend sein. Interventionell können zuführende arterielle Äste des Hepatica-Kreislaufs embolisiert werden. Wenn dies nicht möglich ist oder nicht gelingt, kann auch eine Operation mit Ligatur des zuführenden A.-hepatica-Asts oder eine Resektion des Tumors indiziert sein. Auch im Hinblick auf diese gelegentlich akuten Gefahren ist die Prognose mit einem Überleben von mindestens 80 % der jungen Säuglinge gut (Meyers et al. 2011).
Beim mesenchymalen Hamartom ist die Therapie die Wahl die komplette Resektion, da über lange Zeit eine Entartung zu einem Sarkom nicht ausgeschlossen ist (Andrews 2010). Während der ersten Lebensmonate können mesenchymale Hamartome der Leber noch wachsen, bleiben aber dann – wie auch Hamartome in anderen Körperregionen – in der Größe gleichbleibend. Sehr ausgedehnte Leberhamartome können deshalb auch zunächst beobachtet und erst später einer Resektion zugeführt werden, wenn die relative Ausdehnung im Vergleich zur Leber und zum restlichen Abdomen geringer geworden ist (Meyers et al. 2011). Bei der Resektion kann es bei sehr ausgedehnten Hamartomen mit einer starken portalvenösen Blutzufuhr nach Absetzen der Gefäße ganz selten einmal zu einem intestinalen Blutstau mit nachfolgender Toxichemie und Ausbildung eines ARDS kommen.
Eine fokale noduläre Hyperplasie entartet quasi nie und kann deshalb konservativ angegangen werden, zumal es nach einer Resektion in manchen Fällen zu einer rezidivierenden hepatozytären Hyperplasie kommt. Deshalb sollte die Operation nur bei entsprechenden klinischen Symptomen durchgeführt werden. Anders ist dies beim Leberadenom, da dieses als ein Vorläufertumor für das HCC gilt. Deshalb ist beim Adenom eine komplette Entfernung anzustreben, soweit dies mit einem vertretbaren chirurgischen Risiko möglich ist (Andrews 2010).

Nachsorge

Alle Kinder mit einem behandelten Lebertumor bedürfen einer Nachsorge. Patienten mit einem malignen Tumor sind mindestens über 5 Jahre nach Eintreten der Remission zu beobachten. Regelmäßige, zunächst monatliche, später 3-monatliche und halbjährliche Kontrollen der Lebersonografie, Röntgen-Thoraxaufnahme, ggf. CT und MRT und der Laborwerte zum Ausschluss eines Tumorrezidivs und zur Einschätzung der Therapielangzeitwirkungen sind notwendig. Hinsichtlich letzterer sind ferner Untersuchungen des Hörvermögens, des Herzens, der Nieren und der Blutbildung nötig, auf die Entstehung eines Zweitmalignoms muss geachtet werden. Bei gutartigen Tumoren müssen die Patienten nach vollständiger Resektion oder Regression und abgeschlossener Leberregeneration an sich nicht weiter kontrolliert werden. Jedoch sollten nach inkompletter Entfernung oder bei Tumoren mit maligner Potenz (Adenom, mesenchymales Hamartom) längerfristige Kontrollen mit einer Lebersonografie und Bestimmung von Tumormarkern (AFP, LDH) bis in die Pubertät angeraten werden (Meyers et al. 2011).
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