Weichteiltumoren stellen eine komplexe Gruppe verschiedener Tumoren im Kindesalter mit >20 verschiedenen Entitäten dar. Prozentual machen sie ca. 5–8 % aller kindlichen Tumoren aus. Sarkome sind maligne Tumoren, die von mesenchymalen Zellen ausgehen. Grundsätzlich kann man bei den Weichteilsarkomen zwischen den „RMS-artigen Weichteilsarkomen“ und den „nicht-RMS-artigen Weichteilsarkomen“ unterscheiden. Das Rhabdomyosarkom ist mit einem Anteil von 60–70 % der häufigste maligne Weichteiltumor (Perez et al. 2011, Rhabdomyosarcoma in children: a SEER population based study. J Surg Res 170:e243–e251). Die Klassifikation ist jedoch aufgrund der vielfältigen Tumorentitäten schwierig und durch neue molekulargenetische Erkenntnisse in der Tumoranalytik einer ständigen Modifikation unterworfen. Wahrscheinlich wird es in naher Zukunft eine neue molekulargenetische Klassifikation der Weichteiltumoren geben. Epidemiologisch kommen die Tumoren bei Knaben und der weißen Bevölkerung etwas häufiger vor. Hinsichtlich der Altersverteilung gibt es eine bimodale Distribution mit einem Erkrankungsgipfel zwischen 2 und 6 sowie 10 und 18 Jahren. Die Behandlung erfolgt in Abhängigkeit von der Tumorentität, der Tumorausdehnung und der Lokalisationen sowie dem Alter des Patienten. Grundsätzlich gilt es bei jedem Weichteiltumor im Kindesalter eine maligne Erkrankung auszuschließen. In den letzten 30 Jahren konnten durch internationale und nationale Therapieoptimierungsstudien die Überlebensrate der Kinder deutlich verbessert werden. Diese positiven Ergebnisse basieren auf einer interdisziplinären Kooperation zwischen den Fachgebieten Kinderonkologie, Radiologie, Pathologie, Strahlentherapie und Chirurgie.
Weichteiltumoren stellen eine komplexe Gruppe verschiedener Tumoren im Kindesalter mit >20 verschiedenen Entitäten dar. Prozentual machen sie ca. 5–8 % aller kindlichen Tumoren aus. Sarkome sind maligne Tumoren, die von mesenchymalen Zellen ausgehen. Grundsätzlich kann man bei den Weichteilsarkomen zwischen den „RMS-artigen Weichteilsarkomen“ und den „nicht-RMS-artigen Weichteilsarkomen“ unterscheiden. Das Rhabdomyosarkom ist mit einem Anteil von 60–70 % der häufigste maligne Weichteiltumor (Perez et al. 2011). Die Klassifikation ist jedoch aufgrund der vielfältigen Tumorentitäten schwierig und durch neue molekulargenetische Erkenntnisse in der Tumoranalytik einer ständigen Modifikation unterworfen. Wahrscheinlich wird es in naher Zukunft eine neue molekulargenetische Klassifikation der Weichteiltumoren geben. Epidemiologisch kommen die Tumoren bei Knaben und der weißen Bevölkerung etwas häufiger vor. Hinsichtlich der Altersverteilung gibt es eine bimodale Distribution mit einem Erkrankungsgipfel zwischen 2 und 6 sowie 10 und 18 Jahren. Die Behandlung erfolgt in Abhängigkeit von der Tumorentität, der Tumorausdehnung und der Lokalisationen sowie dem Alter des Patienten. Grundsätzlich gilt es bei jedem Weichteiltumor im Kindesalter eine maligne Erkrankung auszuschließen. In den letzten 30 Jahren konnten durch internationale und nationale Therapieoptimierungsstudien die Überlebensrate der Kinder deutlich verbessert werden. Diese positiven Ergebnisse basieren auf einer interdisziplinären Kooperation zwischen den Fachgebieten Kinderonkologie, Radiologie, Pathologie, Strahlentherapie und Chirurgie.
Pathologie
Die Pathogenese der Rhabdomyosarkome (RMS) ist letztlich trotz verschiedener Hypothesen unklar. Die histopathologische Klassifizierung der Weichteilsarkome stellt einen zentralen Punkt für die Risikostratifizierung dieser Tumoren im Kindesalter dar. Eine detaillierte pathologische Beschreibung der aller Tumorentitäten würde den Rahmen des Buchkapitels sprengen (Tab. 1), weshalb sich der Autor auf einige wichtige Tumorentitäten der RMS- und nicht RMS-artigen Tumoren beschränkt.
Tab. 1
Weichteiltumorentitäten im Kindesalter. (Aus: Fuchs 2012)
Die Diagnose eines RMS basiert auf einer Kombination von zytologischen Merkmalen, Wachstumsart sowie dem immunhistochemischen Nachweis von zahlreichen Antigenen. Die sog. myogene Differenzierung ist immunhistochemisch mit dem Nachweis von Myogenin und oder MYOD1 zu belegen. Diese Proteine werden im Zellkern exprimiert und sind spezifisch für eine Differenzierung der skelettalen Muskulatur (Dasgupta und Rodeberg 2012). Die histologische Evaluation wurde durch Kombinationsuntersuchungen von vier verschiedenen Biomarkern (EGGF, Fibrillin-2, AP2β und P-cadherin) verbessert und ermöglicht eine bessere Unterscheidung zwischen embryonalen und alveolären RMS.
Die detaillierte molekularbiologische Untersuchung der Tumoren ist mittlerweile obligat und unterliegt einer ständigen Weiterentwicklung. So kann man beispielsweise zwischen alveolären und embryonalen RMS nicht nur aufgrund des morphologischen Zelltyps, sondern auch durch die Identifikation von Translokationen unterscheiden. Für alveoläre RMS ist z. B. die Translokation zwischen dem kurzen Arm von Chromosom 2 und dem langen Arm von Chromosom 13 charakteristisch (Fusion zwischen PAX3-Gen und FKHR-Gen). Es existieren weitere Translokationen zwischen Chromosom 1 und 13. Bei den embryonalen RMS existiert ein Heterozygotieverlust auf dem Chromosom 11 (LOH 11p15) (Dasgupta und Rodeberg 2012).
In 8–9 % der Fälle kommen Kinder mit einem RMS aus einer Familie mit einer Prädisposition für maligne Tumoren, z. B. bei Li-Fraumeni-Syndrom, bei dem es sich um eine autosomal-dominante Erkrankung mit einer Keimzellmutation des Tumorsuppressorgens p53 handelt. Diese Patienten haben in jüngeren Jahren ein RMS und erkranken später an anderen Karzinomen, z. B. Brustkrebs. Der potenziell genetische Hintergrund dieser Tumoren zeigt sich auch durch die Assoziation zwischen RMS und anderen kongenitalen Erkrankungen, wie z. B. der Neurofibromatose vom Typ I (Magnusson et al. 2012).
Rhabdomyosarkome werden nach der internationalen Rhabdomyosarkomklassifikation in 3 Subgruppen unterteilt, die auf prognostischen Kriterien basieren (Newton et al. 1995):
RMS mit günstiger Prognose (botryoider und Spindelzell-Typ)
RMS mit intermediärer Prognose (klassische embryonale RMS)
RMS mit ungünstiger Prognose (alveoläre RMS inkl. „solide“ Variante)
Das Ziel der verschiedenen Klassifizierungen besteht darin, einen individuellen und risikoadaptierten Behandlungsplan für die betroffenen Kinder zu erstellen, um einerseits ein optimales Behandlungsergebnis zu erreichen und andererseits die möglichen Spätfolgen zu reduzieren.
RMS-artige Tumoren
Klinik und Diagnostik
Klinische Symptome
Die klinischen Symptome sind verständlicherweise abhängig von der Tumorlokalisation und dem biologischen Verhalten des Tumors, insbesondere dessen Wachstumsdynamik. Einerseits kann der Tumor durch seine Lokalisation in sichtbaren Körperregionen hinsichtlich seiner Größe, Dolenz, Konsistenz, Verschieblichkeit sowie Wachstumsgeschwindigkeit recht gut beurteilt werden. Andererseits gibt es aber auch viele indirekte klinische Symptome wie Exophthalmus, Erbrechen, Schmerzen, Obstruktion der Nasenwege oder auch Parese der Hirnnerven bei Tumoren im Kopf-Hals-Bereich bzw. Obstipation, Dysurie oder Hodenschwellungen bei Tumoren im urogenitalen Bereich.
Die Seltenheit von Weichteilsarkomen (WTS) führt dazu, dass diese nicht in die differenzialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden. Die Folge sind oft eine erhebliche Verzögerung bei der korrekten Diagnosestellung bzw. eine initiale Fehlbehandlung mit z. T. sich daraus ergebenden unbefriedigenden Behandlungsergebnissen, da auch adjuvante Behandlungskonzepte inadäquate Therapien nicht kompensieren können. Unklare Raumforderungen werden nicht selten als einfache Lipome oder Hämatome verkannt und primär chirurgisch behandelt.
Diagnostik
Neben der Erhebung der Anamnese und klinischen Untersuchung steht die Schnittbilddiagnostik im Vordergrund. Klassische Tumormarker, wie bei den Keimzelltumoren oder Lebertumoren, existieren bei den WTS nicht.
Die Sonografie ist eine der wichtigsten Basisuntersuchungen. Die Vorteile ergeben sich zum einen durch die Wiederholbarkeit der Untersuchung mit der Möglichkeit, die Größe und Morphologie der Tumoren zu vergleichen. Zum anderen kann die Sonografie durch dopplersonografische Untersuchungen, Beurteilung der Gewebeverschieblichkeit mit Grenzflächenbeurteilung wichtige Zusatzinformationen zu differenzialdiagnostischen Fragestellungen liefern.
Die sensitivste und bedeutendste standardisierte Untersuchung ist gegenwärtig die MRT. Neben der konventionellen Untersuchungstechnik können multiplanare Darstellungen mithilfe von 3D-Sequenzen bei komplexen Tumorformationen die Operationsplanung erleichtern. Manchmal sind zusätzliche Techniken wie MRT-Angiografie oder protonengewichtete hochauflösende Bildgebung zur Darstellung von Gefäßen und Nerven notwendig. MRT-Untersuchungen sollten mit einer für die Körperregion und Körpergröße (Kleinkinder!) geeigneten Oberflächenspule zur besseren räumlichen Auflösung durchgeführt werden (Frassica et al. 2000).
Folgende Parameter gilt es dabei zu erfassen:
Tumorgröße, Tumorvolumen, Tumorgefäßversorgung,
Beziehungen zu den Nachbarorganen (Nerven, Gefäße, Parenchym),
Skelettsystemveränderungen,
Beurteilung der lokoregionären Lymphknoten.
Die Positronenemissionstomografie (FDG-PET) als funktionell metabolische Bildgebung in der Kombination mit einer Computertomografie oder MRT (PET/CT, PET-MRT) wird derzeit in verschiedenen Studien evaluiert. Hier ist ein zusätzlicher Informationsgewinn zur biologischen Aktivität des Tumors zu erwarten, was insbesondere für die Responsebeurteilung nach Chemotherapie oder für die Beurteilung von Rezidiven von Bedeutung ist (Walter et al. 2012).
Zum klinischen Staging gehören in Abhängigkeit von der Tumorentität weiterhin ein Thorax- Röntgenbild, eine Computertomografie des Thorax, eine MRT-Untersuchung des Schädels, eine Skelettszintigrafie sowie eine Knochenmarkpunktion. Im Einzelfall sind weitere Untersuchungen erforderlich, z. B. ein MRT der Wirbelsäule oder eine Liquoruntersuchung.
Einen essenziellen Stellenwert in der Diagnostik nimmt die Tumorbiopsie ein. Grundsätzlich sollten auch kleine Tumoren nicht primär reseziert werden. Die sog. Exzisionsbiopsie sollte einen Sicherheitsabstand von mindestens 1–2 cm garantieren und ist nur in Ausnahmefällen indiziert. Die Wahl des Biopsieverfahrens ist abhängig von der Tumorlokalisation und beinhaltet die offene Inzisionsbiopsie bzw. Sonografie- oder MRT-gesteuerte Stanzbiopsien (true-cut). Die MRT-gesteuerte Stanzbiopsie kann bereits während der diagnostischen Untersuchung durchgeführt werden. Die offene Biopsie hat viele Vorteile: Sie ist am ergiebigsten, was sowohl für die Diagnostik bei histologisch heterogen aufgebauten Tumoren wie auch für die Asservierung von Gewebe für die molekulargenetische Diagnostik und die Tumorbank wichtig ist. Die Inzisionsstelle soll so platziert werden, dass sie bei der folgenden Tumorresektion als En-bloc-Resektat mit dem Tumor zusammen entfernt werden kann, da die Biopsienarbe als tumorzellkontaminiert gilt. In ausgewählten Fällen kann man auch eine minimalinvasive Tumorbiopsie durchführen. Die Gewebeextraktion sollte aber, wegen des Risikos von Trokarmetastasen, über einen sog. „Bag“ erfolgen. Hervorzuheben ist die adäquate Asservierung des nicht fixierten (nativ und/oder tiefgefrorenen) Biopsiematerials für die genetische Untersuchung, die heutzutage zum elementaren Standard der WTS-Diagnostik gehört.
Ziel der Diagnostik und der pathologisch-anatomischen Aufarbeitung des Biopsats ist eine adäquate Stadieneinteilung bzw. Risikogruppierung, anhand derer die weitere Therapie festgelegt wird. Leider gibt es derzeit keine international einheitliche Risikogruppierung. Außerdem werden sehr unterschiedliche prognostisch relevante Faktoren für die Therapiestratifizierung benutzt (Hayes-Jordan und Andrassy 2009).
Nach internationaler Übereinkunft wurden die Lokalisationen von RMS aus Gründen der Übersicht folgenden Gruppen zugeordnet:
Orbita,
Kopf-Hals-Region,
paramengieal,
urogenital: Blase-Prostata-Region,
urogenital: nicht Blase/Prostata, Extremitäten, andere Regionen.
Grading von Weichteilsarkomen
In den letzten Jahrzehnten wurden verschiedene Grading-Schemata insbesondere für Erwachsenensarkome entwickelt. In der Regel basieren diese auf morphologischen Parametern, wie Differenzierung, mitotische Aktivität sowie Ausmaß von Nekrosen. Das FNCLCC-Grading-Schema ist weltweit am weitesten verbreitet und hat für Erwachsenensarkome eine gute prognostische Relevanz.
Die Pediatric Oncology Group (POG) der Vereinigten Staaten von Amerika hat ein Grading-Schema speziell für kindliche Sarkome entwickelt, da in dieser Altersgruppe einige biologische Besonderheiten bei Sarkomen bestehen. In diesem Schema sind spezifische prognostische Parameter eingeschlossen, die für einzelne Entitäten bekannt sind (Parham et al. 1995).
Stadiensystem und Risikostratifizierung
Für die Risikostratifizierung werden in den verschiedenen Studiengruppen 4 Risikogruppen basierend auf der Histologie, dem Stadium, der Tumorlokalisation, dem Lymphknotenbefall und dem Patientenalter bei den RMS herausgearbeitet. Teilweise spielt die initiale Tumorgröße eine wesentliche Rolle für die Prognose.
Die folgende Übersicht basiert auf einer Übersicht der „European Pediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group (EpSSG)“, die einen Konsens der drei europäischen Gruppen (CWS, SIOP/MMT und der italienischen STSC) darstellt (Crist et al. 2001).
Risikofaktoren nach EpSSG
Pathologie:
Günstig: embryonales oder botryoides RMS,
ungünstig: alle alveolären Varianten.
IRS-Stadium:
I: primär komplette Resektion (R0),
II: mikroskopischer Tumorrest (R1) oder primäre komplette Resektion aber N1,
III: makroskopischer Tumorrest (R2).
Tumorlokalisation:
Günstig: Orbita, Urogenitaltrakt (paratestikulär, Vagina/Uterus), Kopf-Hals nicht parameningeal,
N0: kein klinischer oder pathologischer Lymphknotenbefall,
N1: klinischer oder pathologischer Lymphknotenbefall.
Tumorgröße und Alter:
Günstig: maximale Tumorgröße <5 cm und Alter <10 Jahre,
ungünstig: Tumorgröße >5 cm oder Alter >10 Jahre.
International gibt es bedauerlicherweise keine einheitlichen Stadiensysteme für kindliche Weichteilsarkome. Für vergleichende Analysen findet das Stadiensystem der Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IRS, jetzt Soft Tissue Sarcoma Committee der Children’s Oncology Group) Anwendung. Das Stadiensystem basiert auf einer pathologisch-chirurgischen Gruppierung im Sinne einer Beschreibung der Tumorausdehnung auf der Grundlage der initialen chirurgischen Resektion und der pathologischen Befundung. In den CWS-Studien der Gesellschaft für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie wird die leicht modifizierte postchirurgische Stadieneinteilung der IRS verwendet (Tab. 2).
Tumor makroskopisch entfernt, jedoch mikroskopischer Tumorrest
II A
Regionäre LK nicht befallen
pT3a
II B
Regionäre LK befallen
III
Inkomplette Resektion mit Tumorresten oder nur Biopsie mit malignem Erguss in benachbarte Körperhöhlen
pT3b
pT3c
IV
Fernmetastasierung oder Befall nicht mehr regionärer Lymphknoten
III
T1 oder T2
Ta oder Tb
III
T1 oder T2
Ta oder Tb
III
T1 oder T2
Ta oder Tb
IV
T1 oder T2
Ta oder Tb
In den SIOP-MMT-Studien dagegen wird die auf der TNM-Klassifikation der UICC basierte Stadieneinteilung benutzt. Zu beachten ist, dass pädiatrische und internistische TNM-Klassifikationen sich in vielen Punkten unterscheiden (Tab. 3).
Tab. 3
TNM-Klassifizierung der Rhabdomyosarkome
TNM-Stadium*
Invasivität
Größe
Lymphknoten
Metastasen
I
T1
Ta oder Tb
N0
M0
II
T2
Ta oder Tb
N0
M0
III
T1 oder T2
Ta oder Tb
N1
M0
IV
T1 oder T2
Ta oder Tb
N0 oder N1
M1
*Ein T1-Tumor zeigt keine lokale Invasivität, ein T2-Tumor dagegen schon. Ta-Tumoren haben eine Größe von ≤5 cm, Tb-Tumoren von >5 cm. Die meisten multivariaten Analysen zeigen, dass Tumorinvasivität und Fernmetastasen die wichtigsten prognostischen Faktoren sind. Einige Autoren berichten, dass Lymphknotenbeteiligung das Outcome beeinflusst
Anhand der in Tab. 4 genannten Parameter kann man eine Risikostratifizierung der Tumoren im Sinne eines Flowcharts vornehmen und neben den bekannten 4 Risikogruppen nochmals eine detailliertere Untergruppenbildung in A–H anwenden (Dantonello et al. 2009).
Tab. 4
Risikostratifizierung der RMS (ohne IRS-Stadium IV)
Metastasen
LK-Befall
Pathologie
IRS-Stadium
Lokalisation
Größe/Alter
Untergruppe
Risikogruppe
M0
N0
RME
I
Beliebig
≤5 cm und <10 Jahre
A
Niedrig
>5 cm oder ≥10 Jahre
B
Standard
II/III
ORB, UG-non BP, HN-non PM
Beliebig
C
EXT, UG-BP, HN-PM, andere
≤5 cm und <10 Jahre
D
>5 cm oder ≥10 Jahre
E
Hoch
N1
RME
II/III
Beliebig
F
N0
RMA
Beliebig
G
N1
RMA
Beliebig
H
Sehr hoch
RME embryonales RMS, RMA alveoläres RMS, ORB Orbita, UG-non BP urogenitaler Tumor ohne Prostata und Blase, HN-non PM nicht parameningealer Hals- und Kopftumor, HN-PM parameningealer Tumor, UG-BP urogenitaler Tumor mit Blase und Prostata, Ext Extremitätentumor
Behandlungsprinzipien
Zur Behandlung der WTS stehen prinzipiell Chemotherapie, Chirurgie und Radiotherapie zur Verfügung, die lokale und systemische Tumorkontrolle gewährleisten sollen. Die Wahl der Reihenfolge der Therapiemodalitäten und deren Intensität ist von der Tumorhistologie, dem Stadium, der Tumorgröße, der Lokalisation und dem Alter des Patienten abhängig. Diese tumor- und patientenbezogenen Faktoren haben sich als prognostisch relevant erwiesen und werden für die risikoadaptierte Therapiestratifizierung der Chemo- und Radiotherapie benutzt. In den CWS-Studien wurde zudem das Kriterium des Ansprechens des lokalen Tumors auf die Chemotherapie (Evaluation nach 3 Behandlungsblöcken) eingeführt:
Complete Response: Kein messbarer Tumor,
Good Response: Tumorrückgang um mehr als zwei Drittel des initialen Tumorvolumens,
Poor Response: Tumorrückgang um mehr als ein Drittel und weniger als zwei Drittel des initialen Tumorvolumens,
Objective Response: Tumorrückgang um weniger als ein Drittel des initalen Tumorvolumens,
Progressive Disease: Progression.
Im Gegensatz zu anderen internationalen Studiengruppen hat die CWS neben Rhabdomyosarkomen (RMS) auch extraossäre Ewing-Sarkome (EES/PNET), Synovialsarkome und undifferenzierte Sarkome (US) den „RMS-artigen“ Weichteilsarkomen zugeordnet, da diese chemotherapiesensibel sind und demzufolge analog zu den RMS behandelt werden (Dantonello et al. 2009).
Chemotherapie
Aufgrund der frühen hämatogenen und lymphatischen Disseminierung der „RMS-artigen“ WTS ist die Kombinationschemotherapie eine essenzielle Säule für eine erfolgreiche Behandlung. Sie setzt sich aus einer Medikamentenkombination zusammen, da mit den Einzelmedikamenten nur ein unzureichendes Ansprechen erreicht werden konnte. Folgende Medikamente werden dabei verwendet: Actinomycin D (Acto D), Vincristin (VCR), Alkylanzien (Cyclophosphamid und Ifosfamid), Anthrazykline, Platinderivate und Topoisomerase-Hemmer I und II.
Die adjuvante Chemotherapie erfolgt präoperativ und erreicht oft eine signifikante Tumorverkleinerung mit einer deutlichen Prognoseverbesserung (Abb. 1).
Abb. 1
a–d Säugling mit einem multilokulären juvenilen Fibrosarkom der rechten Thoraxwand vor (a, b) und nach (c, d) Chemotherapie
×
Sowohl das Tumoransprechen in der initialen Behandlungsphase als auch die Risikogruppe bestimmen Indikation und Ausmaß der Radiotherapie und die Intensität der neoadjuvanten Chemotherapie.
Die Rolle der adjuvanten Chemotherapie bei Nicht-RMS-Tumoren im Kindesalter bleibt weiterhin kontrovers und hängt prinzipiell vom histologischen Typ ab (Tab. 5) (Abschn. 3).
Tab. 5
Chemotherapiesensibilität der WTS in Relation zum histologischen Typ
Patienten mit sehr günstigen Risikofaktoren werden mit Actinomycin D und Vincristin behandelt (VA-Zyklus). Alle anderen benötigen den Einsatz von Alkylanzien, wobei in den USA Cyclophosphamid (CYC), in Europa Ifosfamid (IFO) bevorzugt wird (VAC- versus IVA-Zyklus) (Dasgupta et al. 2016).
Bei der Abwägung, ob CYC oder IFO eingesetzt wird, sollen aber neben der Effektivität auch das Toxizitätsspektrum berücksichtigt werden. Bei kumulativen Dosen von IFO <60 g/m2 bleibt die renale Toxizität gering und es gibt Hinweise, dass die gonadale Toxizität von IFO weniger ausgeprägt ist als die von CYC.
In den CWS-Studien wurde bei der Hochrisikogruppe Doxorubicin (DOX) zusätzlich zu Acto D, VCR und Alkylanzien eingesetzt (VAIA-Zyklus). Dafür wurden kumulative Dosen anderer Medikamente wie auch die Therapiedauer im Vergleich zu den IRS-Studien reduziert, und damit das Toxizitätsspektrum insgesamt vorteilhaft beeinflusst.
Die CWS-96-Studie wie auch die italienische ICG-98-Studie haben die VAIA-Therapie versus CEVAIE (6-Medikamenten-Kombination mit zusätzlich Etoposid und Carboplatin wie auch Epi-Doxorubicin statt Doxorubicin) randomisiert. Die MMT-98-Studien haben dieselbe Kombination gegen IVA bei identisch definierter Hochrisikogruppe randomisiert untersucht. Die präliminären Analysen ergaben keinen prognostischen Vorteil von CEVAIE gegenüber IVA oder VAIA. Aus diesem Grunde wurde die IVA-Kombination als „europäischer Standard“ in der Therapie der RMS durch die EpSSG (European pediatric Soft Tissue Sarcoma Group), einem Verbund der drei europäischen WTS-Gruppen (ICG, CWS und SIOP-MMT) etabliert und auch in die aktuelle CWS-Leitlinie aufgenommen. Neue Konzepte wie die Applikation von Bevacizumab werden bei metastasierenden Tumoren in Phase-II-Studien evaluiert (Chisholm et al. 2017; Dantonello et al. 2009; Donaldson et al. 2001; Oberlin et al. 2012).
Radiotherapie
Die Radiotherapie verfolgt das Ziel die lokale Tumorkontrolle bei Patienten mit mikroskopischen und makroskopischen Tumorresten zu verbessern oder auch durch eine Tumorreduktion inoperable Tumoren in einen operablen Zustand zu bringen. Die Indikation zur primären Bestrahlung ist abhängig von der Tumorentität, der Lokalisation und dem Alter des Kindes (Kinder <3 Jahren sollten nach Möglichkeit nicht bestrahlt werden!).
Im Fall einer primären oder sekundären R0-Resektion bei Kindern mit embryonalen RMS ist eine Strahlentherapie nicht erforderlich. Bei allen anderen Patienten mit „RMS-artigen“ WTS wird eine Bestrahlung postoperativ (IRS-Gruppe-I oder -II) oder bei Patienten mit makroskopischem Tumor (IRS-Gruppe-III) präoperativ empfohlen. Die meisten Kinder mit „RMS-artigen“ WTS haben bei Diagnose primär nicht resektable Tumoren (IRS-Gruppe-III) und können sowohl durch die Verkleinerung des Tumors durch Chemotherapie als auch durch präoperative Bestrahlung in einen Zustand gebracht werden, in dem die Tumorresektion ohne Mutilationen möglich ist (Breneman et al. 2012).
Der Einsatz der präoperativen Bestrahlung bietet zahlreiche Vorteile wie z. B. die Notwendigkeit kleinerer Bestrahlungsfelder, bessere Tumoroxygenierung im Vergleich zu voroperierten Tumoren, und ein kleineres Risiko einer intraoperativen Tumorzelldisseminierung. Bei den Extremitätensarkome gelten besondere Regeln hinsichtlich der Bestrahlungsindikation (s. unten: Chirurgie der Extremitätenweichteilsarkome). Hier muss die Reihenfolge der lokalen Maßnahmen sorgfältig unter Berücksichtigung der geplanten operativen Techniken abgewogen werden.
Bei der Wahl der Maßnahmen zur lokalen Tumorkontrolle spielt die Lokalisation unabhängig von anderen Stratifizierungsfaktoren eine übergeordnete Rolle. Tumoren mit „parameningealem Sitz“, die zu einer meningealen Ausbreitung neigen, müssen unabhängig von anderen Risikofaktoren immer bestrahlt werden. Hier spielt die Radiotherapie in der lokalen Tumorkontrolle die Hauptrolle, weil auch ausgedehnte chirurgische Interventionen eine geringe onkologische Bedeutung haben und eher die meningeale Disseminierung begünstigen können. Bei bereits stattgehabter klinisch manifester, diffuser meningealer Ausbreitung ist eine Ganzschädelbestrahlung unabdingbar.
Bei embryonalen RMS der Orbita in der IRS-Group-II und -III und einer kompletten Remission nach Chemotherapie ist oft eine individuelle Entscheidung in Bezug auf die Radiotherapie nach einer sorgfältigen Abwägung des Rezidivrisikos und der Spätfolgen notwendig (Combs et al. 2007).
Bei Patienten mit vaginalen RMS, die eine komplette Remission erreicht haben, wird keine Strahlentherapie empfohlen.
Befallene regionale Lymphknoten (LK) sollen in der Regel bestrahlt werden. Eine radikale LK-Resektion in Kombination mit einer Bestrahlung ist zu vermeiden, weil der Einsatz beider Methoden zu ausgeprägten Lymphödemen führt. Bei Entscheidungen zur Therapie der regionalen LK spielt das Alter und das Ansprechen auf die Chemotherapie eine wichtige Rolle. Ein Beispiel dafür ist eine signifikant höhere Rate an LK-Befall bei Jungen mit paratestikulären RMS, die >10 Jahre sind. Bei diesen Patienten soll besonders sorgfältig geprüft werden, ob die ipsilateralen retroperitonealen LK befallen sind (bei nicht eindeutiger Bildgebung auch mit LK-Sampling). Bei histologisch nachgewiesenem Befall ist eine Bestrahlung indiziert. Insgesamt ist bei älteren Kindern die Bestrahlung die bevorzugte Therapiemethode befallener LK.
Der Fortschritt der Strahlentherapietechnik wird auch in der Therapie der WTS bei Kindern genutzt. Die aktuelle Weiterentwicklung der traditionellen Photonentherapie wie z. B. die intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) erlaubt eine hochkonformale Bestrahlung, bei der die Dosisverteilung der Form des Zielvolumens optimal angepasst werden kann. Dem steht die Bestrahlung mit anderen Teilchen wie Protonen und Ionen gegenüber. Die Protonenbestrahlung erlaubt eine noch bessere Präzision bei der Anpassung des bestrahlten Volumens an den Tumor. Damit können die Dosisverteilung und die Schonung des gesunden Gewebes verbessert werden, was bei Kindern von besonderem Interesse ist.
Eine weitere wichtige Komponente der postoperativen Bestrahlung ist die Brachytherapie, wie sie z. B. bei den Blasen-Prostata-RMS oder auch vaginalen RMS angewendet wird (Fuchs et al. 2016; Haie-Meder et al. 2011).
Im Rahmen des EpSSG-Verbundes haben sich die europäischen Gruppen auf einheitliche Richtlinien für die Strahlentherapie bei Patienten mit lokalisierten RMS geeinigt. Diese Empfehlungen gelten aber nur für konventionelle Bestrahlungstechniken im Rahmen einer komplexen, multimodalen Therapie. Patienten mit embryonalem RMS nach einer R0-Resektion mit einer ungünstigen Konstellation anderer Risikofaktoren wie Alter und Ansprechen auf die Chemotherapie sollen bestrahlt werden – allerdings mit einer an das Risiko angepassten Dosis zwischen 36–41,4 Gy. Wenn keine R0-Resektion zu erwarten ist, soll eine präoperative Bestrahlung mit einer Dosis von 50,4 Gy erfolgen. Wenn keine sekundäre Resektion geplant ist, wird bei kompletter Remission nach Chemotherapie eine Radiotherapie mit 41,4 Gy, bei noch makroskopischem Tumorrest mit 50,4 Gy empfohlen. Patienten mit alveolären RMS sollen auch nach einer R0-Resektion mit 41,4 Gy bestrahlt werden, nach einer nur partiellen Remission mit 50,4 Gy.
Chirurgie der Weichteilsarkome
Allgemeine Prinzipien
Die chirurgische Therapie ist eine entscheidende Säule in der Behandlung von Weichteilsarkomen und hat eine hohe prognostische Relevanz für das Überleben der Kinder. Das primäre Ziel der chirurgischen Behandlung von RMS-artigen und Non-RMS-artigen Tumoren (Abschn. 3) ist die komplette Tumorresektion. Ob sie primär bzw. sekundär erfolgen soll, hängt u. a. von dem histologischen Subtyp ab. Auf der Grundlage der präoperativen Bildgebung und der Histologie sollte in einem interdisziplinären Tumorboard basierend auf den aktuellen Empfehlungen der jeweiligen Studienprotokolle entschieden werden, ob eine primäre Resektion mit Sicherheitsabstand gewährleistet ist oder ob zunächst Chemotherapie die bessere Alternative darstellt. Die metrische Definition des Sicherheitsabstandes (2–5 cm) ist in der pädiatrischen Onkologie schwierig und eigentlich nicht anwendbar. Die Schnittführung und der Präparationsweg sollte immer so gewählt werden, dass eine Schicht gesundes Gewebe (z. B. Faszie oder Periost) zwischen Tumor und Resektionsrand liegt. Oft ist die präoperative Einschätzung einer möglichen R0-Resektion auf der Basis der Schnittbildgebung eine Herausforderung. Jedem Chirurgen sollte bewusst sein, dass einerseits durch eine R0-Resektion oft auf die Bestrahlung verzichtet werden kann, andererseits eine R1-Resektion mit einer signifikant schlechteren Prognose verbunden ist. In den o. g. nationalen und internationalen Behandlungsprotokollen gibt es verschiedene Referenzchirurgen, die für solche Fragen konsultiert werden können (Koscielniak et al. 2002).
Grundsätzlich gilt es primär mutilierende Operationen zu vermeiden (Exstirpation von Vagina und/oder Uterus, Exenteratio orbitae, Prostatektomie, bleibender Anus praeter, definitive supravesikale Harnableitung, Amputation einer Extremität). Im Rahmen der Tumorresektionen sollten immer Biopsien aus den Schnitträndern bzw. Randgebieten entnommen werden, um histologisch die Radikalität der Operation zu belegen. Verdächtige Lymphknoten sind zu biopsieren, da dieses für die Risikostratifizierung und anschließende Therapieintensität essenziell ist (Schalow und Broecker 2003). Eine radikale Lymphadenektomie ist sehr selten indiziert und immer mit der CWS-Studienleitung aufgrund der multimodalen Behandlungsoptionen, insbesondere der Bestrahlung, abzustimmen.
Bei den „non-RMS-artigen“ Tumoren ist die radikale Chirurgie jedoch oft die einzige Alternative für das Überleben des Kindes, sodass hier die Möglichkeiten der weiträumigen Resektion mit frühzeitiger rekonstruktiver Chirurgie analysiert werden müssen (Rodeberg et al. 2002) (Abschn. 3).
Rhabdomyosarkome der Kopf-Hals-Region
Tumoren der Orbita sollten primär immer biopsiert werden. Eine Enukleation bzw. Exenteration der Augenhöhle gilt als ein mutilierender Eingriff und ist initial nicht indiziert. Sekundäre Eingriffe an der Orbita beinhalten die erneute Biopsie bei Residualbefunden nach Chemotherapie und Bestrahlung sowie die Tumorresektion als ablativer Eingriff. Sekundäre mikrochirurgische Korrekturoperationen mit freien Muskeltransplantaten und Augenprothesen können zur Verbesserung der Kosmetik beitragen. Hervorzuheben ist, dass bei Knochenbefall die Weichteilsarkome der Orbita den parameningealen Tumoren zugeordnet werden und nach deren Prinzipien therapiert werden.
Parameningeale Tumoren sind durch eine unmittelbare Nachbarschaft zur Schädelbasis charakterisiert. Außerdem weisen sie einen zusätzlichen Befall vitaler vaskulärer und neuronaler Strukturen auf (z. B. Hirnnervenparese und oder Tumorzellnachweis im Liquor). Eine primäre chirurgische Sanierung ist fast nie möglich, sodass zunächst eine Biopsie entnommen wird. Die Behandlungsdomäne stellen die Chemotherapie und Bestrahlung (Kinder <1 Jahr sollten nicht bestrahlt werden und Kinder <3 Jahre mit 24 Gy) dar. Die chirurgische Tumorsanierung erfolgt fast immer nach der Strahlentherapie und ist sehr individuell und oft nur im interdisziplinären Setting Erfolg versprechend (HNO, MKG, Ophthalmologie und Neurochirurgie) (Bisogno et al. 2008).
Nichtparameningeale Tumoren sind eine Gruppe vielfältiger Entitäten und in der Halsmuskulatur, Parotis, im Larynx oder der Zunge lokalisiert. Die Chirurgie hat hier im Gegensatz zu den parameningealen Tumoren einen wichtigen Stellenwert, da oft eine R0-Resektion erzielt werden kann und die Mutilationen durch rekonstruktive Eingriffe akzeptabel sind. Aufgrund der unterschiedlichen Tumorlokalisationen und Ausdehnung ist die Resektionsplanung immer sehr individuell. Die Strahlentherapie hat einen eminenten Stellenwert auch nach R1-Resektionen.
Chirurgie genito-urogenitaler RMS
Paratestikuläre Tumoren repräsentieren ca. 7 % aller kindlichen RMS und 12 % aller skrotalen Tumoren. Sie erfordern das hohe Absetzen des Funikulus spermaticus am Anulus inguinalis profundus über einen inguinalen Zugangsweg. Grundsätzlich sollte eine offene skrotale Biopsie oder ein Tumorspillage wegen der inguinalen Rezidive vermieden werden. Ein in der initialen Bildgebung nachgewiesener retroperitonealer Lymphknotenbefall (26–43 %) ist im CWS und SIOP-MMT-Protokoll keine Indikation für eine radikale Lymphadenektomie, da hier in der Regel ein guter Response auf die Chemotherapie gegeben ist. Bleibt dieser aus ist die Radiotherapie eine Alternative zur Chirurgie. In der IRS-III und -IV wird bei nachgewiesenem Lymphknotenbefall eine retroperitoneale Lymphknotendissektion (immer bei Kindern >10 Jahre) empfohlen. Die Nachteile der Dissektion zeigen sich nicht im Überleben, aber bei den Langzeitnebenwirkungen (Ileus, Lymphödeme der unteren Extremitäten, Ejakulationsstörungen. Positive Prädiktoren für das Outcome sind Alter <10 Jahre, Tumorgröße <5 cm, eine sekundäre Hemiskrotektomie ist nur in Ausnahmefällen indiziert (Seitz et al. 2014, 2016).
Rhabdomyosarkome der Vagina sind embryonale, überwiegend botryoide Tumoren, die sehr gut auf die Chemotherapie ansprechen. In der Regel ist eine Biopsie des in das Vaginallumen wachsenden Tumors ausreichend. Sekundäre organerhaltende Resektionen nach Chemotherapie sind meist möglich. In der IRS-III konnte gezeigt werden, das bei Tumorbiopsien nach Chemotherapie gelegentlich nur noch Rhabdomyoblasten, jedoch kein maligner Tumor gefunden wurden. Unter Fortsetzung der Chemotherapie konnten auch die Rhabdomyoblasten eliminiert werden, sodass resezierende Verfahren unter heutigen Gesichtspunkten die Ausnahme darstellen. Lediglich bei den sehr seltenen Non-Respondern ist eine Exstirpation bzw. partielle Resektion der Vagina notwendig (Fernandez-Pineda et al. 2011; Walterhouse et al. 2011).
Uterusrhabdomyosarkome sind extrem selten und treten fast ausschließlich bei Mädchen um den Zeitraum der Pubertät auf. Die Empfehlungen zur Lokaltherapie sind in den internationalen Behandlungsprotokollen divergent und aufgrund der geringen Fallzahl statistisch nicht verwertbar. In der IRSG wird grundsätzlich eine komplette Hysterektomie empfohlen. In der CWS gibt es einige Fälle, in denen ein guter Response auf die Chemotherapie gegeben ist; aber auch hier wurde nur nach sekundärer Hysterektomie oder Bestrahlung (endoluminale Brachytherapie) eine Vollremission erzielt. In der SIOP-MMT-Analyse von 1984–1994 wurden immerhin 11 Fälle mit Rhabdomyosarkomen des Uterus analysiert. Bei nur 3 Kindern wurde eine radikale Organentfernung durchgeführt. Die Gesamtüberlebensrate betrug >90 %. Der überwiegende Teil der Kinder konnte durch eine Chemotherapie und Strahlentherapie effizient behandelt werden. Eine generelle Empfehlung zur Chirurgie kann also nicht gegeben werden. Grundsätzlich ist hier jedoch ein Paradigmenwechsel von aggressiver Chirurgie zu einem konservativen Vorgehen zu verzeichnen (Martelli et al. 1999).
Das Blasen-Prostatarhabdomyosarkom macht ca. 10–15 % aller Rhabdomyosarkome aus. Der Tumor hat oft eine erhebliche Größe und ist primär sehr selten im Gesunden resezierbar. Primäre Tumorresektionen werden bei kleinen Tumoren, die auf das Blasendach beschränkt sind, empfohlen. Eine primäre mutilierende Blasen- und/oder Prostataresektion ist nie indiziert. Zunächst sollte eine transurethrale oder transvesikale Tumorbiopsie durchgeführt werden. Begleitende urologische Probleme im Sinne von Harnabflussstörungen können die Einlage eines Doppel-J-Katheters bei Harnleiterobstruktionen, die Katheterisierung der Harnblase oder mit perkutanen Nephrostomien überbrückend behandelt werden. Eine suprapubische Drainage sollte wegen der Gefahr der Tumorspillage vermieden werden. In Abhängigkeit vom Tumorresponse auf die Chemotherapie, der Infiltration benachbarter Strukturen und dem Alter des Kindes wird über die weitere Lokaltherapie entschieden. Diese beinhaltet die Chirurgie und Strahlentherapie.
Eine besondere Herausforderung ist die präoperative Beurteilbarkeit einer möglichen R0-Resektion. Zusätzlich zum MRT kann hier auch die Urethro-Zystoskopie von großer Hilfe sein. Neben der Beurteilung der Tumorausdehnung in der Urethra bzw. Pars prostatica urethrae kann der Chirurg die Infiltration des Trigonums vesicae beurteilen und ggf. durch Biopsien untermauern. Diese Informationen sind für die wenn immer möglich anzustrebende blasenerhaltende Operation essenziell.
Die Strahlentherapie ist mit zahlreichen Nebenwirkungen behaftet und sollte nicht bei Kindern <1 Jahr durchgeführt werden. In Ausnahmefällen kann sie bei Kindern <3 Lebensjahren indiziert sein. In jedem konkreten Fall ist eine Festlegung der Behandlungsstrategie mit der Studienleitung notwendig. Die Spätfolgen wie Wachstumsstörungen des Beckens, Blasenfibrose bzw. Funktionsstörungen der Blase, Vaginalstenosen etc., sind bei den verschiedenen Behandlungsoptionen abzuwägen. Auch die Chirurgie ist mit Nebenwirkungen wie Urininkontinenz, Impotenz und Blasenfunktionsstörungen behaftet (Raney et al. 2006).
Die chirurgischen Techniken sind vielfältig und reichen von der partiellen Blasen- bzw. Trigonumresektion mit Transverso-uretero-ureterostomien bis hin zur kompletten Blasen-Prostata-Resektion oder auch Beckenexenteration. Als Zugangsweg steht der kombinierte transabdominelle/perineale oder die Kombination des abdominellen mit dem transsymphysären Zugang zur Verfügung. Entscheidend für die Operationsplanung ist eine komplette Resektion. Die intraoperative Abgrenzung des Tumors zum gesunden Gewebe ist oft schwierig und gelingt leider auch nicht immer mit der intraoperativen Schnellschnittdiagnostik. Oberstes Ziel sollte immer die Erhaltung der Blase als ein adäquates Urinreservoir sein (Abb. 2 und 3). In den aktuellen Studien können bei ca. 60–65 % der Kinder die Blasen bei unveränderter 5-Jahres-Überlebensrate (75–80 %) erhalten werden. Tumorinfiltration des Rektums oder der Schwellkörper sind eher die Ausnahme (Raney et al. 2006; Rodeberg et al. 2011; Seitz et al. 2011).
Abb. 2
a–d Blasenresektion. a, b 2-jähriger Knabe mit embryonalem RMS der Blase und Prostata. c, d Partielle Blasenresektion und Transverso-Ureter-Ureterotomie (rechter Harnleiter auf den linken Harnleiter)
Abb. 3
a–d Blasenresektion. a Tumorresektat mit Harnleiter (R0). b-d Blasenrekonstruktion mit konsekutiver Applikation von Brachytherapiesonden um den Blasenhals zwecks p.o.-Brachytherapie
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Kontrovers wird die rekonstruktive Chirurgie (z. B. Mainz-Pouch) im Rahmen der Tumorresektion diskutiert. Ein alternatives Konzept ist eine inkontinente Urinableitung (Ileumconduit, Ureterostomie) mit sekundärer rekonstruktiver Chirurgie nach einem tumorfreien Intervall von 2–3 Jahren. Entscheidende Faktoren hierbei sind der Resektionsstatus, die Notwendigkeit einer postoperativen Strahlentherapie und das Alter des Kindes. Eine postoperative Bestrahlung ist in jedem Fall eine Kontraindikation für eine primäre rekonstruktive Chirurgie.
Die Gruppe um Martelli und Haie-Meder empfehlen eine konservative Chirurgie bei Blasen-RMS unter Akzeptanz einer R1-Resektion. Sie kombinieren die Chirurgie mit einer Brachytherapie von insgesamt 60 Gy. Die Bestrahlungssonden werden dabei über einen perinealen Zugang platziert und verbleiben bis zum Abschluss der Strahlentherapie. Eine Bedingung für dieses Konzept ist, dass die Tumoren nicht über das Blasentrigonum reichen. Mittlerweile sind weltweit weit mehr als 100 Patienten mit diesem Konzept erfolgreich behandelt worden. Allerdings fehlen noch valide Daten zum funktionellen Outcome und den Spätfolgen (Chargari et al. 2017; Heinzelmann et al. 2011; Martelli et al. 2009). In der CWS wird dieses Konzept ebenso favorisiert. Jedoch wird hier immer eine knappe R0-Resektion mit konsekutiver Hochdosis-Brachytherapie (36 Gy) angestrebt (Fuchs et al. 2016).
Chirurgie der Extremitätenweichteilsarkome
Weichteilsarkome der Extremitäten umfassen etwa 20 % aller RMS. Dieser Gruppe werden auch die Tumoren des Schulter- und Beckengürtels zugeordnet. Charakteristisch ist eine Schwellung, die mit Schmerzen, Berührungsempfindlichkeit und Rötung imponieren kann. In ca. 30–45 % handelt es sich dabei um alveoläre RMS.
Nur mithilfe einer multimodalen Therapie ist es möglich den Extremitätenerhalt anzustreben (Abb. 4). Die Regel „Life before Limb“ gilt es im Rahmen der interdisziplinären Therapieentscheidungen zu beachten.
Abb. 4
a–d Chirurgie der Extremitätenweichteilsarkome. PNET im Bereich der Kniekehle nach Chemotherapie (CEVAIE) mit dem Ziel einer extremitätenerhaltenden Chirurgie vor Strahlentherapie. a, b Tumordarstellung im MRT in der Gefäß-Nerven-Scheide. c, d Tumordissektion (Kreis) inkl. Resektion der Muskellogen unter Schonung des N. ischiadicus
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Die Chirurgie der Extremitätentumoren erfordert die Berücksichtigung folgender Fragestellungen anhand der präoperativen Bildgebung:
Tumorbefall der Muskelgruppen,
Lagebeziehung des Tumors zu den Achsen der Nerven und Gefäße,
Knochen- und Gelenkbeteiligung durch den Tumor,
Form und Größe des Resektionsdefekts im Haut- und Weichteilmantel.
Eine weitere Herausforderung bei den Extremitätentumoren stellt die Determination des Bestrahlungszeitpunkts dar. Die Zahl postoperativer Wundheilungsstörungen ist an den Extremitäten nach präoperativer Bestrahlung signifikant höher als bei postoperativer Bestrahlung, sodass die postoperative Bestrahlung bei den primär verschließbaren Wunden Vorteile hat. Für die präoperative Bestrahlung sprechen komplexe chirurgische Rekonstruktionen wie Nerveninterponate und freie Lappenplastiken (Paulino 2004; Rodeberg et al. 2002).
Eine eminent wichtige chirurgische Regel bei der Tumorresektion ist: „Der Operateur sollte den Tumor selbst nie sehen“. Nur so kann er eine R0-Resektion erwarten.
Letztlich sollten im Rahmen der Extremitätenchirurgie alle verfügbaren Möglichkeiten einer interdisziplinären Chirurgie ausgeschöpft werden, um ein optimales Resultat aus onkologischer und funktioneller Sicht zu erzielen.
Der Ersatz von Volumen und Oberfläche bei ausgedehnten Geweberesektionen sollte detailliert vorausgeplant und vorbereitet sein (z. B. ein Latissimus-dorsi- oder ein Paraskapularlappen) (s. unten). Einen hohen Stellenwert in der Chirurgie der Extremitätentumoren hat die Gefäßchirurgie. Heute können mit dem Einsatz von Operationsmikroskopen Gefäße mit einem Durchmesser von 2 mm anastomosiert werden. Die Opferung von Nerven im Rahmen der Tumorresektion ist immer mit erheblichen funktionellen Ausfällen verbunden. Der Nervenersatz ist heute Goldstandard in der Weichteilsarkomchirurgie.
Weichteilsarkome, die dem Knochen unmittelbar aufsitzen oder ihn infiltrieren, zwingen gelegentlich auch zur Knochenresektion und damit zum Ersatz durch Tumorprothese oder autologe mikrovaskuläre Knochentransplantate. Wie oben erwähnt, ist die Kombination mit Bestrahlung nur in der Form der präoperativen Bestrahlung möglich, um nicht die knöcherne Konsolidierung zu unterbinden.
Eine exakte Aufarbeitung des Operationspräparats zur Beurteilung der R0-Resektion sollte immer im Team von Operateur und Pathologen erfolgen, um ggf. frühzeitig an entsprechender Stelle nachresezieren zu können.
Chirurgie von RMS anderer Lokalisationen
Gallengangsrhabdomyosarkome machen nur 0,8–1 % aller RMS aus. Leitsymptom ist der Ikterus. Einen prädisponierenden Faktor stellen die Choledochuszysten dar. In ca. 30 % der Fälle liegt bereits ein lokoregionärer Lymphknotenbefall vor. Die initiale Chirurgie wird in der Literatur sehr kontrovers diskutiert. Grundsätzlich gilt es den Tumor über eine Biopsie zu klassifizieren und für einen Galleabfluss zu sorgen, da durch die Cholestase keine Clearance der Zytostatika erfolgen kann. Kleinere Tumoren können primär reseziert werden. Die meisten Kinder haben eine günstige Tumorhistologie mit „botryoider“ Variante und zeigen ein gutes Ansprechen auf die Chemotherapie. Bei ausgedehnten Tumoren macht zunächst eine T-Drainage oder eine Gallengangsdrainage mittels ERCP (endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikografie) Sinn. Eine Second-look-Resektion mit einer Hepatico-Jejunostomie nach Roux oder in Ausnahmefällen einer Whipple-Operation ist äußerst selten und nur nach unzureichendem Response auf die Chemotherapie indiziert. Aus chirurgischer Sicht ist immer die En-bloc-Resektion zu empfehlen. Im Grunde gelten hier die gleichen operativen Prinzipien wie bei den cholangiozellulärem Karzinomen im Erwachsenenalter. In den USA wird nach erfolgter Tumorbiopsie als Lokaltherapie die Bestrahlung unabhängig vom Alter favorisiert. Daten zu Spätfolgen gibt es derzeit nicht. Aufgrund der sehr geringen Fallzahl sollte das Behandlungskonzept hier in Absprache mit der Studienleitung festgelegt werden (Dasgupta et al. 2016).
Weichteilsarkome der Brustwand können sehr unterschiedliche Tumorentitäten beinhalten. In der Regel ist kaum eine primäre R0-Resektionen aufgrund der Tumorausdehnung unter Berücksichtigung des Sicherheitsabstandes möglich. Demzufolge gilt es auch hier, nach Tumorbiopsie eine präoperative Chemotherapie anzuschließen. Oft sind auch bei der sekundären Chirurgie ausgedehnte Tumorresektionen (Muskel- und mehrere Rippenresektionen) mit Thoraxwandplastiken notwendig (Abb. 5). Die Defekte können mit synthetischen Materialien wie Goretex®, aber auch mit einem gestielten Latissimus-dorsi-Lappen bzw. mit freien Muskelhauttransplantaten mit mikrochirurgischem Gefäßanschluss gedeckt werden. Diese ausgiebigen Rekonstruktionen sind nicht selten mit Komplikationen behaftet und sollten deshalb nach einer Strahlentherapie durchgeführt werden. Das Hauptproblem aus chirurgischer Sicht ist die oft schwierig zu erzielende komplette Tumorresektion, sodass es zu Lokalrezidiven kommt (Hayes-Jordan et al. 2008).
Abb. 5
a–d Ausgedehnte Resektionen der rechten Thoraxwand mit Gewebeersatz des M. pectoralis durch einen Latissimus-dorsi-Lappen und einer Hautverschiebeplastik. a Markierung der Schnittführung b Tumorresektat en bloc. c, d Brustwandrekonstruktion mit Ventralisierung des M. latissimus dorsi und Hautverschiebung unter Schonung der Brustdrüse
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Retroperitoneale und intraperitoneale Weichteilsarkome sind in der Literatur prognostisch eher ungünstig. Die genaue Zuordnung der Tumorentstehung ist aufgrund dessen Größe oft nur sehr schwer möglich. In Analogie zu anderen Weichteilsarkomen gilt auch hier Zurückhaltung bei den primären Tumorresektionen. Diese sollten sicher komplett und ohne Organverluste möglich sein. Der überwiegende Teil wird nach histologischer Diagnosesicherung durch eine Biopsie chemotherapiert und evtl. bestrahlt. Der Chirurg sollte bei der sekundären Tumorresektion immer einen transabdominellen Zugangsweg wählen, da nur so eine exakte Beurteilung der Tumorausdehnung bzw. Organinfiltration möglich ist. Außerdem ist eine R0-Resektion für das Überleben des Kindes essenziell und somit mit alle zur Verfügung stehenden Mitteln (z. B. Gefäßersatz, Nerveninterponat bei Tumoren im kleinen Becken) anzustreben. Eine mutilierende Chirurgie ist sekundär nicht immer vermeidbar. Möglicherweise kann in Zukunft die HIPEC (Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy mit Cisplatin) zur Prognoseverbesserung beitragen. Die Art der chirurgischen Eingriffe ist aufgrund der unterschiedlichen Tumorlokalisationen sehr vielfältig und kann den jeweiligen Studienprotokollen entnommen werden (Hayes-Jordan et al. 2012).
Perineale und perianale Rhabdomyosarkome sind außerordentlich selten und mit einer schlechten Prognose kombiniert. Die Gründe liegen in einer relativ späten Diagnosestellung, sodass der überwiegende Teil der Kinder ein fortgeschrittenes Stadium aufweist (IRS-III und -IV). Grundsätzlich sollte der Tumor primär biopsiert werden, da eine initiale R0-Resektion mit einem relevanten Sicherheitsabstand in der Regel nicht möglich ist. Sekundäre chirurgische Eingriffe sind aufgrund der unterschiedlichen Tumorausdehnung immer individuell zu planen. Eine generelle Empfehlung kann hier nicht gegeben werden. Das Spektrum reicht von der lokalen Resektion bis zur Beckenexenteration mit Anlage eines Anus praeter und einer suprapubischen Harnableitung. Die Entscheidung hinsichtlich der chirurgischen Radikalität wird beeinflusst vom histologischen Subtyp, dem Lymphknotenbefall, der Tumorgröße und dem Response auf Chemotherapie und Bestrahlung. Positive Prädiktoren für den Outcome sind Alter <10 Jahre, Tumorgröße <5 cm, embryonaler Subtyp, negativer Lymphknotenbefall und komplette Tumorresektion (Fuchs et al. 2014).
„Nicht-RMS-artige“ Weichteiltumoren
Die heterogene Gruppe der „nicht-RMS-artigen Tumoren“ ist im Gegensatz zu den Erwachsenen bei Kindern ausgesprochen selten. Der klinische Verlauf bei älteren Kindern und Jugendlichen ist ähnlich dem der Erwachsenen. Tendenziell ergibt sich auf der Basis der Datenlage in der Literatur eine etwas günstigere Prognose bei Kindern, die <4 Jahre sind. Für die Mehrzahl der Weichteilsarkome ist die tatsächliche Histiogenese nicht bekannt, weshalb diese hinsichtlich Ihrer Differenzierung als „unbekannt“ eingestuft werden (Tab. 1). Deshalb erfolgt die Klassifikation vorwiegend nach dem Phänotyp.
Die meisten „nicht-RMS-artigen Tumoren“ präsentieren sich mit einer schmerzlosen Schwellung, wobei die Symptomatik erst später durch die zunehmende Raumforderung bestimmt wird. Manchmal zeigen sie Symptome, die durch die Infiltration in Nachbarstrukturen verursacht werden.
In der bildgebenden Diagnostik gibt es keine Unterschiede zu den RMS. Hinsichtlich der Risikostratifizierung spielt v. a. die intiale Tumorgröße eine bedeutende Rolle: Tumoren <5 cm (T1) sind prognostisch günstiger als Tumoren >5 cm (T2). Zunehmend wird die Tumorgröße mit der Körperoberfläche in Relation gebracht, um hier die altersabhängigen Faktoren mit zu berücksichtigen.
Synoviale Sarkome, epitheloide Sarkome und Klarzellsarkome erfordern ein Lymphknotenstaging. Die Sentinal lymph node biopsy (SLNB) ist dabei die Methode der Wahl. Die hämatogene Metastasierung erfolgt v. a. in die Lunge, seltener in Leber und Skelett (De et al. 2009).
Therapieprinzipien
Grundsätzlich ist die R0-Resektion aller „nicht-RMS-artigen“ Tumoren der wichtigste prognostische Faktor für das Überleben (Abb. 6). Die Radiotherapie kann bei inkompletter Tumorresektion additiv erfolgreich eingesetzt werden. Die für die Strahlentherapie gewählten Dosen zeigen in Analogie zu den Erwachsenen erst bei hohen Dosen (>50 Gy) einen Effekt.
Abb. 6
a–c 16-jähriger Knabe mit familiärer Polypose bei Spontanmutation des APC-Gens (5q21) und aggressiver Fibromatose vom Desmoid-Typ in der Bauchwand nach laparoskopischer Kolektomie. a, b Ganzkörper-MRT mit Tumorausdehnung. c Histologie nach Tumorresektion mit mäßig zellreichen spindelzelligen kollagenfaserreichen Proliferaten, welche das umliegende Bindegewebe infiltrieren (Hämatoxylin-Eosin-Färbung, 200x)
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Der Effekt der Chemotherapie ist nicht klar definiert, insbesondere durch die relativ geringen Fallzahlen im Kindesalter. In der CWS-96-Studie wurden erstmals systematisch Chemotherapeutika eingesetzt und mittlerweile empfehlen auch andere internationale Gruppen den selektiven Einsatz von Chemotherapeutika in Abhängigkeit von der Tumorentität.
Folgende Therapieprinzipien wurden für „nicht-RMS-artige“ Tumoren wurden innerhalb der CWS-Studie etabliert:
Kinder mit einer R0-Resektion (IRS-Gruppe-I) erhalten keine Chemo- und Radiotherapie,
Kinder mit einer R1-Resektion (IRS-Gruppe-II) erhalten eine Radiotherapie,
Kinder mit einem Tumor >5 cm und/oder Lymphknotenbefall erhalten eine adjuvante Chemotherapie (VAIA-Zyklus),
Kinder mit IRS-Gruppe-III erhalten eine adjuvante/neoadjuvante Chemotherapie einschließlich Radiotherapie.
Der maligne Rhabdoidtumor und der desmoplastische, klein- und rundzellige Tumor sind stets als hochmalige einzustufen und sollen nach einer Biopsie immer adjuvant chemotherapiert werden. Mögliche Verbesserungen in der Therapie ergeben sich bei intraabdomineller Lokalisation bei letzterem durch die hypertherme intraperitoneale Chemotherapie mit Cisplatin nach radikaler zytoreduktiver Chirurgie (HIPEC) Therapie (Hayes-Jordan 2012).
Die juvenilen Fibrosarkome, Hämangioperizytome und das maligne Histiozytom stellen per se eine Gruppe dar, die nicht chemotherapieempfindlich ist, sodass hier nur die Resektion einen therapeutischen Ansatz darstellt. Bei nicht resektablen oder inkomplett resezierten Fibromatosen kann eine niedrigdosierte Langzeittherapie mit Methotrexat und Vincristin den Verlauf günstig beeinflussen.
Tab. 6 stellt eine allgemeine Therapieübersicht für die nicht rhabdomyosarkomartigen WTS auf der Basis der CWS-Guidance dar.
Tab. 6
Therapieübersicht nicht rhabdomyosarkomartiger WTS
Chemotherapie
Risikogruppe
Radiotherapie
Keine
Niedrig
Keine
Keine
Standard
44,8 Gy* bis 50,4 Gy+
VAIA
Hoch
44,8 Gy* bis 50,4 Gy+
*Dosis für hyperfraktionierte, akzelerierte Bestrahlung, +Dosis für konventionelle fraktionierte Bestrahlung
Im Folgenden werden die häufigsten kindlichen Entitäten der nicht rhabdomyosarkomartigen Weichteilsarkome in ihren Essentials abgehandelt.
Das infantile Fibrosarkom ist eine sehr seltene Form der nicht rhabdomyosarkomartigen Weichteilsarkome, das vorwiegend in den ersten 4 Lebensjahren auftritt. In überwiegender Zahl findet man eine spezifische Translokation auf dem Chromosom 12 und 15 (p13;q25). Grundsätzlich ist die Prognose mit einem Gesamtüberleben von 80–90 % gut. Kinder mit einer inkompletten Resektion können erfolgreich mit einer Chemotherapie behandelt werden (Ferrari et al. 2012).
Der maligne periphere Nervenscheidentumor (MPNST) ist eine heterogene Tumorgruppe und als maligne Variante von Schwannomen als auch Neurofibromen zu betrachten. Patienten mit einer kongenitalen Neurofibromatose vom Typ I (NF-1) entwickeln in nahezu 40 % aller Neurofibrome einen solchen hochmalignen Tumor. Die Behandlungsstrategien sind international sehr different und inkludieren neben der Chirurgie auch die Chemotherapie und Strahlentherapie. Die schlechtesten Überlebensraten haben Kinder mit Lokalisationen am Stamm, intrababdominell und intrathorakal. Günstige prognostische Faktoren sind Tumorgröße (<5 cm), Response auf Chemotherapie und Radiotherapie sowie die Lokalisation (Extremitäten günstiger). Letztlich haben nur die Kinder eine Chance auf Überleben, bei denen eine komplette Tumorresektion gelingt (Carli et al. 2005).
Liposarkome sind im Kindesalter ebenfalls sehr selten und sind meist am Oberschenkel lokalisiert. Sie sind fast immer sog. gut differenzierte myxoide Liposarkome und von den Lipoblastomen und den niedriggradigen fibromyxoiden Tumoren durch ihre unterschiedlichen genetischen Alterationen zu unterscheiden. Sie weisen eine Translokation am Chromosom 12 und 16 (q13;p11, CHOP/FUS-Gen) auf. Die Therapie der Wahl ist die radikale Tumorresektion. Obwohl sie meistens chemo- und strahlenresistent sind, wird die Bestrahlung bei einem mikroskopisch nachweisbarem Tumorrest empfohlen (Hayes-Jordan 2012).
Desmoplastische, klein- und rundzellige Tumoren betreffen fast ausschließlich männliche Jugendliche und haben eine sehr schlechte Prognose. Es ist das häufigste Sarkom des Peritoneums. Molekulargenetisch haben auch diese Tumoren eine Translokation auf den Chromosomen 11 und 22, bei der das EWS-Gen (22q12) mit dem Wt1-Gen (11p13) fusioniert. Trotz einer radikalen Chirurgie, intensiver Chemo- und Strahlentherapie überleben die Betroffenen meist nur die ersten 3 Jahre. Die dann folgenden Rezidive sind letztlich therapierefraktär. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei nur 15–30 %. Inwiefern neue Konzepte wie eine hypertherme intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC) in Kombination mit einer zytoreduktiven Chirurgie bessere Behandlungsresultate erbringen, bleibt abzuwarten (Hayes-Jordan und Anderson 2011).
Synovialsarkome können an allen Körperregionen auftreten, finden sich aber häufiger an den Extremitäten in Gelenknähe. Es handelt sich hier um biphasische Tumoren mit einer mesenchymal-fibroblastischen und epithelialen Komponente. In nahezu 100 % haben diese Tumoren eine klassische t (X; 18)-Translokation mit SYT-SSX-Fusion und MYCN-Überexpression. In ca. 40 % sind diese Tumoren chemosensibel, sodass eine neoadjuvante und adjuvante Chemotherapie empfohlen wird. Radiotherapie verbessert das Überleben nicht. Das Gesamtüberleben liegt um die 80 %.
Maligne Rhabdoidtumoren sind sehr seltene, hochmaligne embryonale Tumoren, die fast ausschließlich Säuglinge und Kleinkinder betreffen. Die häufigsten Lokalisationen sind die Niere, das Gehirn und Weichgewebe. Histologisch ähneln diese Tumoren in vielen Aspekten Rhabdomyosarkomen, verhalten sich jedoch sehr viel aggressiver und sprechen nur sehr schlecht auf Chemotherapie und Bestrahlung an, Fernmetastasen treten schon früh auf. Immunhistochemisch exprimieren diese Tumoren Vimentin und oft auch epitheliales Membranantigen. Molekulargenetisch sind Deletionen auf dem SMARCB1/SNF5/INI1-Tumorsuppressorgen des Chromosoms 22 bekannt, die zum immunhistochemisch nachweisbaren Verlust der INI-Expression führen. Leider ist auch heute noch die Prognose von Kindern mit diesem Tumor außerordentlich schlecht und bedingt eine radikale Tumorresektion. Die Abgrenzung zum epitheloiden Sarkom kann aufgrund ähnlicher genetischer Konstellationen außerordentlich schwierig sein (Reinhard et al. 2008).
Pleuropulmonale Blastome sind primäre und seltene aggressive Lungentumoren im Kindesalter. Histologisch beinhalten diese Tumoren maligne mesenchymale Gewebsanteile und werden gelegentlich als RMS fehlinterpretiert. Diese Tumoren beinhalten keine karzinomatösen Anteile. Man unterscheidet zwischen 3 verschiedenen Typen (Typ I: rein zystisch, Typ II: zystisch und solide, Typ III: rein solider Typ). Der Altersgipfel dieser Tumoren liegt um das 3. Lebensjahr. Die Therapie besteht aus einer Chemotherapie (prä- und postoperativ) sowie einer radikalen Tumorresektion. Die Effektivität der Radiotherapie ist nicht belegt. In der CWS werden Typ II und III nach dem Hochrisikoprotokoll behandelt. Beim Typ I ist die alleinige Chirurgie oft ausreichend. Die Prognose ist abhängig vom Typ (5-Jahresüberleben Typ I: 85 %, Typ II und III: 40–45 %) und der chirurgischen Radikalität. Hauptproblem im Follow up sind Lokalrezidive und ZNS-Metastasen (Sparber-Sauer et al. 2017b).
Prognose der Weichteilsarkome
Grundsätzlich konnte in den letzten Jahrzehnten die Überlebensrate der Weichteilsarkome deutlich verbessert werden. Bei den rhabdomyosarkomartigen Tumoren liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei den Tumoren mit niedrigem Risiko >90 %, bei den Standardrisikotumoren bei 70–80 %, den Hochrisikotumoren bei 50–55 % und den Tumoren mit sehr hohem Risiko bei nur 30–40 %. Deutlich schlechter sind die Behandlungsergebnisse bei der metastasierenden Erkrankung (<20 %) (Bisogno et al. 2012; Dantonello et al. 2009; Dasgupta und Rodeberg 2012; Malempati und Hawkins 2012; Perez et al. 2011; Sparber-Sauer et al. 2017a).
Die Überlebensraten für Kinder mit vollständig entfernten nicht-rhabdomyosarkomartigen Tumoren sind sehr von der Tumorentität abhängig und können nur individuell betrachtet werden (Hayes-Jordan 2012).
Im Follow up sind die Lokalrezidive (15–20 %) und die Metastasierung (5–16 %) neben den initialen Therapieversagern (5–10 %) die Hauptprobleme für die noch nicht zufriedenstellenden Behandlungsresultate.
Tritt ein Tumorrezidiv auf, reduziert sich die 5-Jahres-Überlebensrate auf ca. 25 %. Folgende Risikofaktoren spielen wiederum eine entscheidende Rolle:
das Alter (günstig <10 Jahre, ungünstig >10 Jahre),
die bekannten histologischen Faktoren,
Tumorgröße (günstig ≤5 cm, ungünstig ≥5 cm) und
das postchirurgische Stadium (IRS-III ungünstig).
Weitere Einflussfaktoren sind der Zeitpunkt des Rezidivs (Spätrezidiv ≥1 Jahr prognostisch günstiger) und die vorhandene Option für eine Strahlentherapie (Chisholm et al. 2011; Klingebiel et al. 2008).
In Zukunft kann die Prognose dieser Tumoren nur durch innovative Behandlungsmethoden verbessert werden. Beispielhaft sollen die HIPEC, die Tumorvakzinierung, der Einsatz von Tyrosinkinase-Inhibitoren oder auch die haploidente Knochenmarkstransplantation aufgeführt werden. Nichtsdestotrotz beeinflusst der Chirurg durch eine adäquate Lokaltherapie die Prognose und auch die Therapieintensität wesentlich und hat hier eine sehr hohe Verantwortung.
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