Klinische Angiologie

Autoren

Erich Brenner

Anatomie und Physiologie des Lymphatischen Systems

Das Lymphatische System hat die Aufgabe, die in die Extrazelluläre Matrix aus den Blutkapillaren filtrierte Flüssigkeit aufzunehmen und abzutransportieren. Das Lymphatische System beginnt in der Peripherie mit zwei- oder dreidimensionalen Netzen initialer Lymphgefäße. Diese initialen Lymphgefäße nehmen die interstitielle Flüssigkeit auf, die aus den Kapillaren filtriert wurde. Die Lymphe wird dann über Präkollektoren und Kollektoren zentripetal transportiert. In das System der Kollektoren sind Lymphknoten eingebaut, in denen die Lymphe in der Regel konzentriert wird, also Wasser aus der Lymphe in das venöse System aufgenommen wird. Die großen Lymphstämme münden in die beiden Venenwinkel.

Seitenanfang / Suche
Anatomie
Physiologie

Anatomie

Lymphgefäße

Die Lymphgefäße (auf Deutsch „Saugadern“) lassen sich morphologisch – und auch funktionell – in drei Gruppen einteilen:

Initiale Lymphgefäße
Präkollektoren
Kollektoren

Den anatomischen Beginn des Lymphgefäßsystems bilden die initialen Lymphgefäße. Sie liegen in der Peripherie und bilden in der Regel zwei- oder dreidimensionale Netzwerke. Initiale Lymphgefäße, früher oft auch als – nicht ganz korrekt – Lymphkapillaren bezeichnet, unterscheiden sich von Blutkapillaren in einigen wesentlichen Charakteristika.

Die initialen Lymphgefäße sind etwas weiter als Blutkapillaren, sie sind mit einem einzigartigen Endothel ausgekleidet, besitzen Ankerfilamente (Leak und Burke 1968) und sie sind nicht dicht.

Die initialen Lymphgefäße sind mit einem Endothel ausgekleidet, dessen Zellen eine sehr charakteristische „Eichblatt“-Form besitzen. Die konvexen Ausläufer der einzelnen Lymphendothelzellen überlappen dabei ihre Nachbarzellen. Die Fläche einer einzigen Lymphendothelzelle kann 500 μm² oder mehr betragen (Baluk et al. 2007). Im Verlauf der Zellgrenzen wechseln lang gestreckte Zonen, in denen benachbarte Lymphendothelzellen durch Schlussleisten, Zonulae occludentes oder Tight Junctions, fest miteinander verbunden sind, mit kleinen Abschnitten, in denen eine offene Verbindung, inter-endotheliale Öffnung oder Open Junction, besteht. Die Lymphendothelzellen sind also zumindest teilweise durch robuste Zellkontakte mittels VE-Cadherin und Tight-Junction Molekülen verbunden (Baluk et al. 2007). Lymphendothelzellen lassen sich auch immunhistochemisch gut von Blutendothelzellen unterscheiden, denn sie exprimieren eine Vielzahl von charakteristischen Markern: VEGFR-3, einen Tyrosinkinase-Rezeptor für VEGF-C und VEGF-D, Podoplanin, Prox-1, und LYVE-1, einen Hyaluronsäure-Rezeptor (Podgrabinska et al. 2002). LYVE-1 ist vornehmlich an den freien Rändern der inter-endothelialen Öffnungen situiert (Baluk et al. 2007).

Initiale Lymphgefäße besitzen auch keine Basalmembran im klassischen Sinne wie etwa Blutkapillaren. Sie wird durch einen subendothelialen Faserfilz ersetzt (Kubik 1999a). Neben diesem subendothelialen Filz, der durchaus die lymphgefäßspezifische Entsprechung einer Lamina (fibro-)reticularis darstellt, fallen jedoch bei initialen Lymphgefäßen die sogenannten Ankerfilamente ins Auge (Brenner 2014). Diese Ankerfilamente strahlen radiär von den Lymphendothelzellen in das benachbarte, die initialen Lymphgefäße umgebende Bindegewebe. Diese Ankerfilamente besitzen einen Durchmesser von circa 4–11 nm und sind an der äußeren Zellwand der Lymphendothelzellen angeheftet. Dabei treten zwei Gruppen von Ankerfilamenten auf, dünnere (4–6 nm), welche in irregulär dichte Flecken der Basallamina eingebettet sind und auch mit den dicken Ankerfilamenten (10–11 nm) verwoben sind (Leak und Burke 1968).

Die initialen Lymphgefäße bilden grundsätzlich Netze aus (Swartz 2001).

Die oftmals beschriebenen „blinden Enden“ oder „blinden, fingerförmigen Anfänge“ finden sich nur im Bereich der Zotten der Darmschleimhaut (Brenner 2014). Diese Netze der initialen Lymphgefäße können zweidimensional sein, wie in vielen Bereichen der Haut (Kubik 1999b), können aber durchaus dreidimensional werden. Es sei an dieser Stelle festgehalten, dass nahezu alle Organe – zumindest in ihrer Organhülle oder Kapsel – derartige Netze initialer Lymphgefäße besitzen. Aus diesen initialen Netzwerken bilden sich die Präkollektoren und in Folge die Kollektoren aus.

Präkollektoren sind gekennzeichnet durch eine unregelmäßige und diskontinuierliche Anordnung der glatten Muskelzellen in ihrer Wand. Diese Anordnung hat nichts mit dem Standort der Klappen zu tun. Wenn vorhanden, sind muskuläre Elemente helikoidal angeordnet. Das Endothel ähnelt dem der initialen Lymphgefäße, unabhängig vom Vorhandensein von glatten Muskelzellen; es ist dünn, reich an pinozytotischen Vesikeln, unterstützt durch eine diskontinuierliche Basallamina und durch Ankerfilamente. Myoendotheliale Kontakte sind häufig. Die Klappen hingegen gleichen denen der Kollektoren. Diese morphologischen Merkmale legen nahe, dass die Präkollektoren zur Flüssigkeitsabsorption und zum Lymphabtrieb beitragen. (Sacchi et al. 1997)

Lymphgefäße fehlen in der Kornea, der Augenlinse und im zentralen Nervensystem. Auch im Knochen fehlen Lymphgefäße, nur in ihrer Hülle, dem Periost lassen sich diese nachweisen (Edwards et al. 2008). Ähnliches gilt für das zentrale Nervensystem, für das in seinen Hüllen, insbesondere der Dura mater, Lymphgefäße zu finden sind (Aspelund et al. 2015; Bucchieri et al. 2015; Louveau et al. 2015).

In der Haut liegt das Rete cutaneum superficiale bzw. subpapillare an der Grenze zwischen Stratum papillare und reticulare des Koriums (Kubik 1999b), nahe dem subpapillären arteriellen Netzwerk (Skobe und Detmar 2000). Es umfasst relativ dünne Lymphgefäße (10–30 μm) ohne Klappen (Kubik 1999b; Skobe und Detmar 2000), welche ein zweidimensionales Maschensystem mit einem Maschendurchmesser von 400–500 μm bilden (Kubik 1999b). Das subpapilläre Netz ist in Regionen mit dicker Haut dicht und kleinkalibrig, in Regionen mit dünnerer Haut ist es dünner und großkalibrig (Kubik 1999b). Das Rete cutaneum profundum liegt dreidimensional im gesamten Stratum reticulare des Koriums (Koriumnetz) (Kubik 1999b), jedoch unter dem zweiten, tiefen arteriellen Netzwerk (Skobe und Detmar 2000). Die Lymphgefäße nehmen mit zunehmender Tiefe an Dicke zu (Kubik 1999b) und enthalten Klappen (Skobe und Detmar 2000). Das Koriumnetz ist mit dem oberflächlichen Netzwerk durch senkrechte, segmental angeordnete Präkollektoren verbunden. Es ist in der Leistenhaut wesentlich dichter als in der Felderhaut (Kubik 1999b).

In der Haut liegen die großen Kollektoren zumeist der Hüllfaszie des Körpers auf; einzelne kleinere Kollektoren können auch die Faszie direkt durchbrechen und in den tiefen Kollektoren münden. Diese tiefen Kollektoren sind zumeist in der Nähe der Arterien verortet und verlaufen dementsprechend gegenläufig.

Die Kollektoren sind aus einzelnen Lymphangien (Einzahl: Lymphangion) aufgebaut, die voneinander durch ein System parietaler Klappen, ähnlich der Venenklappen, getrennt werden (Rysch 1699). Die Wand eines Lymphangions enthält gegenläufig spiralig angeordnete glatte Muskelfasern (Horstmann 1952), die eine Kontraktion sowohl in der Weite als auch in der Länge erlauben. Die zehn bis zwölf Kontraktionen pro Minute erfolgen initial im einzelnen Lymphangion selbst und werden vor allem durch den Füllungszustand getriggert; durch den Weitertransport der Lymphe in das nächste Lymphangion wird dort ebenfalls eine Kontraktion ausgelöst.

Die Lymphgefäße de Haut lassen sich in drei bilateral symmetrische Territorien einteilen (Kasseroller und Brenner 2015): ein inguinales Territorium, ein axilläres Territorium und ein kraniozervikales Territorium. Jedes dieser Territorien leitet schlussendlich die gesammelte Lymphe in das tiefe Lymphgefäßsystem.

Die Lymphgefäße aus Bein, Gesäßregion und unterer Bauchregion bilden das inguinale Territorium. Die oberflächlichen Lymphgefäße werden in den oberflächlichen Leistenlymphknoten gesammelt und die Lymphe gelangt von dort über die tiefen Leistenlymphknoten in das tiefe iliakale System. Eine Ausnahme bilden die Lymphgefäße der dorso-lateralen Ferse und des dorso-lateralen Unterschenkels, die bereits in der Kniekehle in das tiefe System münden.

Aus den iliakalen Lymphgefäßen bilden sich schließlich die Trunci lumbales dexter et sinister, die sich in der Cisterna chyli vereinen. Die Cisterna chyli nimmt zudem den Truncus intestinalis aus den Verdauungsorganen auf. Die Cisterna chyli liegt gewöhnlich rechts der Aorta, zwischen dem rechten Schenkel des Diaphragma und der ebenfalls rechts der Aorta verlaufenden Vena azygos (Loukas et al. 2007). Aus der Cisterna chyli entsteht letztlich der Ductus thoracicus. Der Ductus thoracicus tritt durch den Hiatus aorticus, kreuzt üblicherweise die Seite und mündet in den linken Venenwinkel.

Die oberflächlichen Lymphgefäße aus Arm, Brust, Rücken und oberer Bauchregion bilden das axilläre Territorium. Diese Lymphgefäße werden in den axillären Lymphknoten gesammelt und gelangen als Truncus subclavius direkt zu den jeweiligen Venenwinkeln zwischen V. jugularis interna und V. subclavia. Auf der linken Seite vereinigt sich der Truncus subclavius sinister mit dem Ductus thoracicus, dem Truncus jugularis sinister und dem Truncus bronchomediastinalis sinister. Auf der rechten Seite vereinigt sich der Truncus subclavius dexter mit dem Truncus jugularis dexter und dem Truncus bronchomediastinalis dexter zum Ductus lymphaticus dexter.

Die Lymphgefäße aus Kopf und Hals vereinigen sich zum Truncus jugularis und münden dann in den jeweiligen Venenwinkel ein.

Lymphknoten

In die Lymphbahnen sind zahlreiche Lymphknoten eingebaut. Meist münden mehrere Vasa afferentia in einen Lymphknoten und geben die transportierte Lymphe in den Randsinus zwischen Bindegewebskapsel und Rinde ab. Im Hilum eines Lymphknotens treten ein bis zwei Vasa efferentia und eine Vene aus, eine Arterie tritt ein. In der Rinde finden sich als Elemente des spezifischen Abwehrsystems zahlreiche Lymphfollikel – zumindest, wenn vorab entsprechende Antigenkontakte stattgefunden haben. Die andere wesentliche Aufgabe ist die Äquilibrierung des Proteingehaltes der durchfließenden Lymphe. In Durchschnitt wird eine Konzentration angestrebt, die bei ca. 60 % der Plasmakonzentration liegt. Dies bedeutet, dass in den meisten Lymphknoten etwa 50 % der Flüssigkeit aus der Lymphe in das venöse System resorbiert wird. Bei ca. 600–700 Lymphknoten im Körper findet somit der größte Teil der Flüssigkeitsresorption in den Lymphknoten statt, während die zentralen Lymphstämme nur mehr einen Bruchteil in das Venensystem zurückführen.

Entwicklung

Wie alle vaskulären Strukturen entstehen die Lymphgefäße aus Endothelzellaggregaten und werden durch die koordinierten Prozesse der Lymphvaskulogenese und Lymphangiogenese zu einem integralen Bestandteil des Kreislaufs. Über den Ursprung des Lymphsystems wurden verschiedene Theorien aufgestellt, und es ist seit Anfang des 20. Jahrhunderts ein umstrittenes Thema. Es gibt zwei konkurrierende Theorien, das „zentrifugale“ und das „zentripetale“ Modell, und einige Bereiche der Kontroverse bleiben bislang ungelöst. (Lee und Suami 2020)

Das „zentrifugale“ Modell basiert auf der Hypothese, dass das Lymphsystem während seiner frühen Entwicklung aus dem Blutgefäßsystem abgeleitet ist, während das „zentripetale“ Modell besagt, dass mesenchymale zellabgeleitete Lymphangioblasten zunächst die primitiven Lymphgeflechte bilden, bevor sie die Verbindungen zur embryonalen Vene herstellen. (Lee und Suami 2020)

Im menschlichen Embryo erscheinen die Lymphgefässe nach 6–7 Wochen, wesentlich später als die ersten Blutgefässstrukturen (Witte et al. 2006) und fast ein Monat nach dem Auftreten der ersten Blutgefässe (van der Putte 1975). Die paarigen jugulären Lymphsäcke, die an den jugulären Abschnitt der Kardinalvene angrenzen, sind die frühesten identifizierbaren Vorläufer der embryonalen Lymphgefässe.

Im Gegensatz dazu erklärt das „zentripetale“ Modell den Prozess unabhängig von den Venen und postuliert, dass sich die Lymphsäcke aus Lymphangioblasten, den mesenchymalen Vorläuferzellen, entwickeln (Huntington 1908; Huntington und McClure 1910).

Es gibt viele Hinweise, die sowohl die Zentrifugal- als auch die Zentripetal-Theorie unterstützen, aber das Zentrifugalmodell scheint den Prozess bei höheren Säugetieren besser widerzuspiegeln. Die Studien an Prox1-defizienten Mäusen haben Sabins Zentrifugalmodell entscheidend unterstützt (Wigle et al. 2002; Wigle und Oliver 1999) und wurden in der Folge von anderen bestätigt (Srinivasan et al. 2007; Yaniv et al. 2006).

Der enorme Wissenszuwachs über die Lymphgefäßentwicklung auf molekularer Ebene in den letzten zwei Jahrzehnten ermöglichte es, die Lymphgefäßvaskulogenese anhand neu entdeckter Gewebemerkmale neu zu definieren; es können vier unterschiedlich ausgeprägte Stadien unterschieden werden: lymphatische Kompetenz, Engagement, Spezifikation sowie vaskuläre Koaleszenz und Reifung (Rockson 2018).

Die lymphatische/LEC-Kompetenz, auf die anfänglichen Induktionssignale für die lymphatische Gefäßdifferenzierung zu reagieren (Oliver 2004), wird durch die zelluläre Expression des flt-4-Gens repräsentiert, das für VEGFR-3 kodiert (Cueni und Detmar 2008) zusammen mit dem lymphatischen Gefäßendothel-Hyaluronan-Rezeptor-1 (LYVE1) (Huntington und McClure 1910; Veikkola et al. 2000).

Das lymphatische Engagement wird durch die Expression von Prox1 repräsentiert, das eine zentrale Rolle bei der Erklärung des Zentrifugalmechanismus spielt und als Hauptregulator der lymphatischen Entwicklung dient. Die Prox1-Expression ist die ausschließliche nukleäre Transkription in Zellen einer gebundenen lymphatischen Linie (Huntington und McClure 1910).

Die Spezifikation lymphatischer Endothelzellen beinhaltet die obligatorische Expression der molekularen Marker der LEC-Identität, die zum einzigartigen lymphatischen Endothelphänotyp führen. Dazu gehören Podoplanin und VEGFR-3 sowie Neuropilin 2 (François et al. 2008, 2012; Hägerling et al. 2013; Yang et al. 2012).

Vaskuläre Koaleszenz und Reifung. Das embryonale periphere Lymphgefäßsystem des Embryos durchläuft einen erheblichen Reifungs- und Umbauprozess, einschließlich der Entwicklung eines Klappenapparats. FOXC2, das in erwachsenen Lymphklappen stark exprimiert wird, spezifiziert den Phänotyp der Lymphkollektoren (Norrmen et al. 2009; Petrova et al. 2004). Die Klappenentwicklung ist auch von GATA2 abhängig (Kazenwadel et al. 2015). BMP (Levet et al. 2013), Notch (Murtomaki et al. 2013) und Semaphorin3a-Neuropilin-1 (Jurisic et al. 2012) spielen als zusätzliche Signalwege ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Klappenentwicklung. Die Ephrine und die Angiopoietine tragen ebenfalls zur Reifung der Lymphgefäße bei. Eine fehlerhafte Expression von EphrinB2 würde zu einer Hyperplasie der Lymphkollektoren und fehlender Klappenbildung führen (Makinen et al. 2005). EphB4 spielt auch eine Rolle bei der Signalgebung in der Entwicklung der Lymphgefäßklappen (Zhang et al. 2015). Angiopoietin 1 und 2 (Ang1 und Ang2) sind ebenfalls an der Reifung des Lymphgefäßsystems beteiligt (Dellinger et al. 2008; Gale et al. 2002; Shimoda et al. 2007).

Physiologie

Neben dem klassischen Kreislaufsystem Herz → Arterien → Kapillaren → Venen → Herz existiert der „Halbkreis“ der Lymphgefäße. Diese beginnen im Interstitium der Gewebe als initiale Lymphgefäße, welche sich über Präkollektoren und Kollektoren zu den großen Lymphstämmen vereinigen. Diese münden schlussendlich in die beiden Venenwinkel. In den Verlauf der Kollektoren und Stämme sind die Lymphknoten eingebaut.

Die wesentliche Aufgabe der Lymphgefäße ist der Abtransport der aus den Blutgefäßen nachgefüllten interstitiellen Flüssigkeit, die ca. 19 % der gesamten Flüssigkeitsmenge eines Körpers ausmacht.

Die klassische Frank Starling zugeschriebene Gleichung stammt gar nicht von diesem selbst; wenngleich Starling die wesentlichen Mechanismen in seiner bahnbrechenden Arbeit bereits beschrieben hat (Starling 1896). Die aus den Kapillaren im Gleichgewichtszustand filtrierte Flüssigkeitsmenge ist dabei abhängig von den Differenzen der hydrostatischen und kolloidosmotischen Drücke in der Kapillare und im Interstitium, der Filtrationsfläche und der H₂O-Permeabilität. Die kolloidosmotische Druckdifferenz wird zudem vom Reflexionskoeffizienten modifiziert, der im Wesentlichen einen organ-spezifischen Wert darstellt.

Die H₂O-Permeabilität und der Reflexionskoeffizient werden durch die Glykokalyx grundlegend beeinflusst (Levick und Michel 2010). Dadurch entsteht neben den intrakapillären und interstitiellen Räumen der sub-Glykokalyx Raum, der einen deutlich unterschiedlichen kolloidosmotischen Druck aufweist. Neben dem H₂O-Transport durch den interzellulären Spalt finden sich ein H₂O-Transport durch Aquaporine der Endothelzellen selbst und ein Plasmaproteintransport durch ein „großporiges System“ in Form von Vesikeln (Zytopempsis).

Fasst man alle Faktoren zusammen, ergibt sich, wie schon von Starling klar beschrieben, im Gleichgewichtszustand eine reine Filtration aus der Kapillare in das Interstitium; eine Resorption in die Kapillare kommt kurzfristig nur bei akuten Veränderungen statt, etwa bei Injektion von Flüssigkeit in das Interstitium (Brenner 2018).

Ausnahmen bilden hier die Darmschleimhaut während der H₂O-Aufnahme aus dem Speisebrei, die peritubulären Kapillaren in der Niere und die Kapillaren in den Lymphknoten.

Die aus den Kapillaren in das Interstitium filtrierte Flüssigkeit muss durch das Interstitium zu den initialen Lymphgefäßen transportiert werden. Dieses Interstitium setzt sich neben den spezifischen Fasern des Gewebes vor allem aus Glykosaminoglykanen und Proteoglykanen zusammen. Glykosaminoglykane sind (sehr) große Moleküle aus Disaccharid-Untereinheiten. Dabei sitzen etwa Chondroitinsulfat-Einheiten rundbürstenartig an einem Core-Protein (etwa Aggrecan), diese wiederum sind über Link-Proteine an einem (sehr) langen Hyaluronsäure-Molekül angeheftet (Tang et al. 1996). Diese Moleküle sind extrem hygroskopisch; sie können also eine große Menge H₂O nichtkovalent binden und somit in ein Gel verwandeln.

Durch ihre Größe können die Proteoglykane – und auch die gewebespezifischen Fasern – nicht den gesamten Raum ausfüllen, es verbleiben interstitielle Spalträume, in denen das Wasser als Sol, also flüssig, verbleibt (Wiig und Swartz 2012). In diesen interstitiellen Spalträumen können die aus den Kapillaren stammenden und von den Zellen des Interstitiums produzierten Proteine relativ gut transportiert werden; allerdings limitieren die Größe der Räume und die sie umgebende – meist negative – elektrische Ladung diese Transportmöglichkeit. Diese interstitiellen Spalträume werden oftmals salopp als prälymphatische Kanäle bezeichnet (Asioli et al. 2008); dies ist insofern irreführend, weil nicht alle diese Spalträume tatsächlich Anschluss an ein initiales Lymphgefäß bekommen.

Die Aufnahme interstitieller Flüssigkeit in die initialen Lymphgefäße war Gegenstand zahlreicher Kontroversen, aber die Daten der letzten Jahrzehnte brachten mehr Klarheit, können die Frage jedoch nicht abschließend klären. Drei Mechanismen wurden vorgeschlagen: vesikulärer Transport, hydrostatische Druckgradienten und osmotische Druckgradienten (Wiig und Swartz 2012). Für den vesikulären Transportmechanismus bliebt an sich wenig Raum, obwohl neuere Berichte diese Hypothese infrage stellen könnten, zumindest für die initialen Lymphgefäße der Darmschleimhaut (Aukland und Reed 1993; Dixon et al. 2009; Miteva et al. 2010). Aktive Mechanismen des Flüssigkeitstransports über das Endothel initialer Lymphgefäße hinweg mögen unnötig erscheinen, verglichen mit dem passiven Transport, da die lymphendothelialen Zell-Zell-Übergänge sich überlappen und scheinbar extrem nachgiebig sind. Andererseits werden lymphatische Endothelzellen bei Dehnung extrem verdünnt, wodurch die relative Fläche für die interzelluläre Konvektion zu klein sein kann. Noch wichtiger ist, dass aktive Mechanismen eine rasche Kontrolle der Lymphbildung ermöglichen, ohne dabei die Integrität der Lymphgefäße zu verändern, etwa als Reaktion auf inflammatorische Zytokine oder erhöhte interstitielle Flüssigkeitsvolumina (Wiig und Swartz 2012).

Druckmessungen zeigten bei Gesunden einen intravasalen Druck initialer Lymphgefäße von 533,28 ± 599,94 Pa (4,0 ± 4,5 mmHg) am Unterschenkel (Spiegel et al. 1992) und 1053,23 ± 453,29 Pa (7,9 ± 3,4 mmHg) am Fußrücken (Zaugg-Vesti et al. 1993), wobei durchaus auch negative Drücke auftreten können. Diese Zahlen sagen jedoch relativ wenig aus, da der entsprechende interstitielle hydrostatische Druck nicht bekannt ist. Generell wird angenommen, dass der interstitielle hydrostatische Druck um 0 Pa schwankt; die Zahlen reichen von negativen Drücken (−1066,56 Pa in der Lunge, −399,96 bis −266,64 Pa in der Subkutis) zu annähernd neutralen Drücken (0–266,64 Pa in Leber und Nieren) bis zu deutlich positiven Drücken im Gehirn (799,92 Pa) (Kurbel und Flam 2007). Messungen in der Haut liegen nur sporadisch vor, in der Haut des Rückens des fünften Fingers, gehalten auf Herzhöhe, betrug der Druck im Mittel −413,29 Pa (Wiig und Noddeland 1983). Dabei ergibt sich ein dreiteiliger Zusammenhang zwischen interstitiellem Druck und Volumen. Bei relativer Dehydratation, also sehr niedrigem Volumen, ergibt sich ein nahezu linearer Zusammenhang zwischen Volumen und Druck, d. h. bei zunehmendem Volumen steigt auch der Druck an. Erhöht sich nun das Volumen weiter (>50–100 % Zunahme vom Ausgangswert), steigt jedoch der Druck nicht weiter an; es ist ein Plateau erreicht. Erst wenn das Volumen noch weiter (>100 % Zunahme) ansteigt, steigt der Druck wieder weiter an (Wiig und Swartz 2012). Es ist daher anzunehmen, dass die intravasal gemessenen Werte im Normalfall durchaus den interstitiell gemessenen Werten entsprechen. Dies bedeutet, dass zwischen Interstitium und Lumen initialer Lymphgefäße kein oder nur ein minimaler hydrostatischer Druckgradient besteht, womöglich sogar ein von innen nach außen gerichteter Gradient. Damit fällt dieser Transportmechanismus eher gering aus (Elhay und Casley-Smith 1976). Berechnungen anderer Autoren legen jedoch nahe, dass ein Gradient von 12 Pa/mm ausreicht, um auch große Filtrate von den Kapillaren in die initialen Lymphgefäße zu bringen (Schmid-Schönbein 1990). Damit dieser hydrostatische Mechanismus funktioniert, ist es zudem notwendig, dass die initialen Lymphgefäße trotz des Druckgefälles nicht kollabieren; es scheint jedoch allgemein anerkannt zu sein, dass dies durch die Ankerfilamente gewährleistet wird (Aukland und Nicolaysen 1981; Aukland und Reed 1993; Reddy 1986). Insgesamt gilt jedoch auch für die Seite der initialen Lymphgefäße das Starling-Gleichgewicht. Die jeweiligen Parameter unterscheiden sich jedoch wesentlich von der Kapillar-Seite, sodass hier die Resultierende eine Netto-Ultra-Aufnahme der interstitiellen Flüssigkeit in das Lymphgefäßsystem darstellt (Brenner 2009).

Die Lymphe selbst besteht aus verschiedenen Komponenten, die eine entsprechende „Last“ für den Abtransport bilden. Die Flüssigkeit bildet die Wasserlast, die Proteine die Eiweißlast, Zellen die Zelllast, langkettige Fettsäuren und Lipoproteine die Fettlast. Dazu kommen noch Fremdstoffe, wie z. B. injizierte Farbstoffe. Unter der Annahme annähernd normaler Kreislaufverhältnisse werden pro Tag über 3 m³ Wasser durch die Blutgefäße gepumpt. Unter der weiteren Annahme einer 1 %igen Ultrafiltration werden gut 33 Liter aus den Kapillaren in die diversen Interstitien filtriert. Nach Passage von durchschnittlich vier Lymphknotenstationen, in denen jeweils etwa 50 % der durchströmenden Flüssigkeit in das venöse Subsystem resorbiert werden, gelangen die verbleibenden etwa 2 Liter über den Ductus thoracicus und den Ductus lymphaticus dexter in die jeweiligen Venenwinkel zwischen V. subclavia und V. jugularis interna.

Bei der Betrachtung des Lymphtransports sind drei Parameter wesentlich: die (maximale) Transportkapazität des Lymphgefäßsystems, die Summe der lymphpflichtigen Lasten (vor allem natürlich die Wasserlast) und das aktuelle Lymphzeitvolumen, also jenes Volumen, das zum aktuellen Zeitpunkt tatsächlich transportiert wird. Im Regelfall/Ruhezustand sind Lymphlast und Lymphzeitvolumen ident und liegen in etwa bei 20 % der Transportkapazität. Steigt nun kurzfristig die Lymphlast an, kann das Lymphsystem darauf reagieren und die Transportkapazität ebenfalls erhöhen. Die Bereitschaft des Lymphsystems, eine erhöhte Lymphlast zu transportieren ist jedoch enden wollend; nach einiger Zeit (Wochen – Monate – Jahre) ermüden die Lymphgefäße und die Transportkapazität sinkt wieder; die Folge ist ein Ödem. Ein Ödem ist natürlich auch dann die Folge, wenn die Lymphlast die maximale Transportkapazität übersteigt. Ein Lymphödem ist zumeist die Folge, wenn aufgrund der Schädigung von Lymphgefäßen die maximale Transportkapazität unter die Lymphlast sinkt.

Literatur

Asioli S, Eusebi V, Gaetano L, Losi L, Bussolati G (2008) The pre-lymphatic pathway, the rooths of the lymphatic system in breast tissue: a 3D study. Virchows Arch 453:401–406. https://doi.org/10.1007/s00428-008-0657-yCrossRefPubMed

Aspelund A et al (2015) A dural lymphatic vascular system that drains brain interstitial fluid and macromolecules. J Exp Med 212:991–999. https://doi.org/10.1084/jem.20142290CrossRefPubMedPubMedCentral

Aukland K, Nicolaysen G (1981) Interstitial fluid volume: local regulatory mechanisms. Physiol Rev 61:556–643CrossRef

Aukland K, Reed RK (1993) Interstitial-lymphatic mechanisms in the control of extracellular fluid volume. Physiol Rev 73:1–78. https://doi.org/10.1152/physrev.1993.73.1.1CrossRefPubMed

Baluk P et al (2007) Functionally specialized junctions between endothelial cells of lymphatic vessels. J Exp Med 204:2349–2362. https://doi.org/10.1084/jem.20062596CrossRefPubMedPubMedCentral

Brenner E (2009) Plasma – interstitielle Flüssigkeit – Lymphe. Der Weg von H₂O aus den Blutgefäßen in die Lymphgefäße. LymphForsch 13:25–27

Brenner E (2014) Initiale Lymphgefäße – Mythen und Wahrheiten. LymphForsch 18:31–40

Brenner E (2018) Das Lymphsystem und das Starlingsche Gleichgewicht. LymphForsch 22:9–13

Bucchieri F, Farina F, Zummo G, Cappello F (2015) Lymphatic vessels of the dura mater: a new discovery? J Anat 227:702–703. https://doi.org/10.1111/joa.12381CrossRefPubMedPubMedCentral

Cueni LN, Detmar M (2008) The lymphatic system in health and disease. Lymphat Res Biol 6:109–122. https://doi.org/10.1089/lrb.2008.1008CrossRefPubMed

Dellinger M, Hunter R, Bernas M, Gale N, Yancopoulos G, Erickson R, Witte M (2008) Defective remodeling and maturation of the lymphatic vasculature in Angiopoietin-2 deficient mice. Dev Biol 319:309–320. https://doi.org/10.1016/j.ydbio.2008.04.024CrossRefPubMedPubMedCentral

Dixon JB, Raghunathan S, Swartz MA (2009) A tissue-engineered model of the intestinal lacteal for evaluating lipid transport by lymphatics. Biotechnol Bioeng 103:1224–1235. https://doi.org/10.1002/bit.22337CrossRefPubMedPubMedCentral

Edwards JR et al (2008) Lymphatics and bone. Hum Pathol 39:49–55. https://doi.org/10.1016/j.humpath.2007.04.022CrossRefPubMed

Elhay S, Casley-Smith JR (1976) Mathematical model of the initial lymphatics. Microvasc Res 12:121–140. https://doi.org/10.1016/0026-2862(76)90013-3CrossRefPubMed

François M et al (2008) Sox18 induces development of the lymphatic vasculature in mice. Nature 456:643–647. https://doi.org/10.1038/nature07391CrossRefPubMed

François M et al (2012) Segmental territories along the cardinal veins generate lymph sacs via a ballooning mechanism during embryonic lymphangiogenesis in mice. Dev Biol 364:89–98. https://doi.org/10.1016/j.ydbio.2011.12.032CrossRefPubMed

Gale NW et al (2002) Angiopoietin-2 is required for postnatal angiogenesis and lymphatic patterning, and only the latter role is rescued by angiopoietin-1. Dev Cell 3:411–423. https://doi.org/10.1016/S1534-5807(02)00217-4CrossRefPubMedPubMedCentral

Hägerling R et al (2013) A novel multistep mechanism for initial lymphangiogenesis in mouse embryos based on ultramicroscopy. EMBO J 32:629–644. https://doi.org/10.1038/emboj.2012.340CrossRefPubMedPubMedCentral

Horstmann E (1952) Über die funktionelle Struktur der mesenterialen Lymphgefäße. Morphol Jahrb 91:483–510

Huntington GS (1908) The genetic interpretation of the development of the mammalian lymphatic system. Anat Rec 2:19–45. https://doi.org/10.1002/ar.1090020103CrossRef

Huntington GS, McClure CFW (1910) The anatomy and development of the jugular lymph sacs in the domestic cat (Felis domestica). Am J Anat 10:177–273. https://doi.org/10.1002/aja.1000100108CrossRef

Jurisic G et al (2012) An unexpected role of semaphorin3a-neuropilin-1 signaling in lymphatic vessel maturation and valve formation. Circ Res 111:426–436. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.112.269399CrossRefPubMedPubMedCentral

Kasseroller R, Brenner E (2015) Kompendium der Lymphangiologie. 5. Aufl. Georg Thieme, Stuttgart/New York. https://doi.org/10.1055/b-002-101355

Kazenwadel J et al (2015) GATA2 is required for lymphatic vessel valve development and maintenance. J Clin Invest 125:2979–2994. https://doi.org/10.1172/JCI78888CrossRefPubMedPubMedCentral

Kubik S (1999a) 1.1 Bauelemente des Lymphsystems – Lymphgefäße. In: Földi M, Kubik S (Hrsg) Lehrbuch der Lymphologie für Mediziner und Physiotherapeuten, 4. Aufl. Springer, Stuttgart, S 2–35

Kubik S (1999b) Das oberflächliche Lymphsystem. In: Földi M, Kubik S (Hrsg) Lehrbuch der Lymphologie für Mediziner und Physiotherapeuten, 4. Aufl. Springer, Stuttgart, S 95–101

Kurbel S, Flam J (2007) Interstitial hydrostatic pressure: a manual for students. Adv Physiol Educ 31:116–117. https://doi.org/10.1152/advan.00084.2006CrossRefPubMed

Leak LV, Burke JF (1968) Ultrastructural studies on the lymphatic anchoring filaments. J Cell Biol 36:129–149. https://doi.org/10.1083/jcb.36.1.129CrossRefPubMedPubMedCentral

Lee BB, Suami H (2020) Ontogeny and phylogeny of lymphatics: embryological aspect. In: Gavins FNE, Alexander JS (Hrsg) Lymphatic structure and function in health and disease. Academic Press, S 5–17. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-815645-2.00002-2CrossRef

Levet S et al (2013) Bone morphogenetic protein 9 (BMP9) controls lymphatic vessel maturation and valve formation. Blood 122:598–607. https://doi.org/10.1182/blood-2012-12-472142CrossRefPubMedPubMedCentral

Levick JR, Michel CC (2010) Microvascular fluid exchange and the revised Starling principle. Cardiovasc Res 87:198–210. https://doi.org/10.1093/cvr/cvq062CrossRefPubMed

Loukas M, Wartmann CT, Louis RG Jr, Tubbs RS, Salter EG, Gupta AA, Curry B (2007) Cisterna chyli: a detailed anatomic investigation. Clin Anat 20:683–688. https://doi.org/10.1002/ca.20485CrossRefPubMed

Louveau A et al (2015) Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature 523:337–341. https://doi.org/10.1038/nature14432CrossRefPubMedPubMedCentral

Makinen T et al (2005) PDZ interaction site in ephrinB2 is required for the remodeling of lymphatic vasculature. Genes Dev 19:397–410. https://doi.org/10.1101/gad.330105CrossRefPubMedPubMedCentral

Miteva DO, Rutkowski JM, Dixon JB, Kilarski W, Shields JD, Swartz MA (2010) Transmural flow modulates cell and fluid transport functions of lymphatic endothelium. Circ Res 106:920–931. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.109.207274CrossRefPubMed

Murtomaki A, Uh MK, Choi YK, Kitajewski C, Borisenko V, Kitajewski J, Shawber CJ (2013) Notch1 functions as a negative regulator of lymphatic endothelial cell differentiation in the venous endothelium. Development 140:2365–2376. https://doi.org/10.1242/dev.083865CrossRefPubMedPubMedCentral

Norrmen C et al (2009) FOXC2 controls formation and maturation of lymphatic collecting vessels through cooperation with NFATc1. J Cell Biol 185:439–457. https://doi.org/10.1083/jcb.200901104CrossRefPubMedPubMedCentral

Oliver G (2004) Lymphatic vasculature development. Nat Rev Immunol 4:35–45. https://doi.org/10.1038/nri1258CrossRefPubMed

Petrova TV et al (2004) Defective valves and abnormal mural cell recruitment underlie lymphatic vascular failure in lymphedema distichiasis. Nat Med 10:974–981. https://doi.org/10.1038/nm1094CrossRefPubMed

Podgrabinska S, Braun P, Velasco P, Kloos B, Pepper MS, Skobe M (2002) Molecular characterization of lymphatic endothelial cells. Proc Natl Acad Sci USA 99:16069–16074. https://doi.org/10.1073/pnas.242401399CrossRefPubMedPubMedCentral

Putte SC van der (1975) The development of the lymphatic system in man. Adv Anat Embryol Cell Biol 51:3–60. https://doi.org/10.1007/978-3-642-66090-0

Reddy NP (1986) Lymph circulation: physiology, pharmacology, and biomechanics. Crit Rev Biomed Eng 14:45–91PubMed

Rockson SG (2018) Embryology of the lymphatic system and lymphangiogenesis. In: Lee B-B, Rockson SG, Bergan J (Hrsg) Lymphedema. Springer International Publishing, Cham, S 47–55. https://doi.org/10.1007/978-3-319-52423-8_4CrossRef

Rysch F (1699) Dilucidatio valvularum in vasis lymphaticis, et lacteis. In: Le Clerc D, Manget JJ (Hrsg) Bibliotheca anatomica, Bd 2. Joannis Anthonius Chovet, Genevae, S 712–717

Sacchi G, Weber E, Agliano M, Raffaelli N, Comparini L (1997) The structure of superficial lymphatics in the human thigh: precollectors. Anat Rec 247:53–62. https://doi.org/10.1002/(SICI)1097-0185(199701)247:1<53::AID-AR8>3.0.CO;2-GCrossRefPubMed

Schmid-Schönbein GW (1990) Microlymphatics and lymph flow. Physiol Rev 70:987–1028. https://doi.org/10.1152/physrev.1990.70.4.987

Shimoda H, Bernas MJ, Witte MH, Gale NW, Yancopoulos GD, Kato S (2007) Abnormal recruitment of periendothelial cells to lymphatic capillaries in digestive organs of angiopoietin-2-deficient mice. Cell Tissue Res 328:329–337. https://doi.org/10.1007/s00441-006-0360-8CrossRefPubMed

Skobe M, Detmar M (2000) Structure, function, and molecular control of the skin lymphatic system. J Investig Dermatol Symp Proc 5:14–19. https://doi.org/10.1046/j.1087-0024.2000.00001.xCrossRefPubMed

Spiegel M, Vesti B, Shore A, Franzeck UK, Becker F, Bollinger A (1992) Pressure of lymphatic capillaries in human skin. Am J Physiol 262:H1208–H1210. https://doi.org/10.1152/ajpheart.1992.262.4.H1208CrossRefPubMed

Srinivasan RS et al (2007) Lineage tracing demonstrates the venous origin of the mammalian lymphatic vasculature. Genes Dev 21:2422–2432. https://doi.org/10.1101/gad.1588407CrossRefPubMedPubMedCentral

Starling EH (1896) On the absorption of fluids from the connective tissue spaces. J Physiol 19:312–326. https://doi.org/10.1113/jphysiol.1896.sp000596CrossRefPubMedPubMedCentral

Swartz MA (2001) The physiology of the lymphatic system. Adv Drug Deliv Rev 50:3–20. https://doi.org/10.1016/s0169-409x(01)00150-8CrossRefPubMed

Tang LH, Buckwalter JA, Rosenberg LC (1996) Effect of link protein concentration on articular cartilage proteoglycan aggregation. J Orthop Res 14:334–339. https://doi.org/10.1002/jor.1100140225CrossRefPubMed

Veikkola T, Karkkainen M, Claesson-Welsh L, Alitalo K (2000) Regulation of angiogenesis via vascular endothelial growth factor receptors. Cancer Res 60:203–212PubMed

Wigle JT, Oliver G (1999) Prox1 function is required for the development of the murine lymphatic system. Cell 98:769–778. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(00)81511-1CrossRefPubMed

Wigle JT et al (2002) An essential role for Prox1 in the induction of the lymphatic endothelial cell phenotype. EMBO J 21:1505–1513. https://doi.org/10.1093/emboj/21.7.1505CrossRefPubMedPubMedCentral

Wiig H, Noddeland H (1983) Interstitial fluid pressure in human skin measured by micropuncture and wick-in-needle. Scand J Clin Lab Invest 43:255–260. https://doi.org/10.1080/00365518309168253CrossRefPubMed

Wiig H, Swartz MA (2012) Interstitial fluid and lymph formation and transport: physiological regulation and roles in inflammation and cancer. Physiol Rev 92:1005–1060. https://doi.org/10.1152/physrev.00037.2011CrossRefPubMed

Witte MH et al (2006) Structure function relationships in the lymphatic system and implications for cancer biology. Cancer Metastasis Rev 25:159–184. https://doi.org/10.1007/s10555-006-8496-2CrossRefPubMed

Yang Y et al (2012) Lymphatic endothelial progenitors bud from the cardinal vein and intersomitic vessels in mammalian embryos. Blood 120:2340–2348. https://doi.org/10.1182/blood-2012-05-428607CrossRefPubMedPubMedCentral

Yaniv K, Isogai S, Castranova D, Dye L, Hitomi J, Weinstein BM (2006) Live imaging of lymphatic development in the zebrafish. Nat Med 12:711–716. https://doi.org/10.1038/nm1427CrossRefPubMed

Zaugg-Vesti B, Dorffler-Melly J, Spiegel M, Wen S, Franzeck UK, Bollinger A (1993) Lymphatic capillary pressure in patients with primary lymphedema. Microvasc Res 46:128–134. https://doi.org/10.1006/mvre.1993.1041CrossRefPubMed

Zhang G, Brady J, Liang WC, Wu Y, Henkemeyer M, Yan M (2015) EphB4 forward signalling regulates lymphatic valve development. Nat Commun 6:6625. https://doi.org/10.1038/ncomms7625CrossRefPubMed