Arteriolosklerose

Die Betroffenen entwickeln direkt auf gesunder Haut oder über den Zwischenschritt einer lividen Hautverfärbung innert weniger Wochen und unter auffällig starken Schmerzen einen progredienten Hautinfarkt (Hafner et al. 2010; Vuerstaek et al. 2010). Die Wunden liegen in der Regel etwas höher am Unterschenkel lokalisiert, als venöse, gemischte venös-arterielle oder arterielle Ulzera, das heisst am Übergang von unteren zum mittleren Drittel des Unterschenkels. In 80–90 % sind der laterodorsale Unterschenkel und/oder die Achillessehne betroffen (Abb. 1), in 10–20 % der mediodorsale und in 10 % der prätibiale Unterschenkel, wobei sich die Lokalisationsmuster überlappen können, weshalb die hier genannten Prozentzahlen etwas über 100 % zu liegen kommen (Schnier et al. 1966; Weber et al. 2021). Die Histologie zeigt eine stenosierende Arteriolosklerose in der Subkutis. Die klassische Hypothese von Farber und Hines ging davon aus, dass die Muskularis-Schicht der arteriolären Gefässwand wächst und das Gefässlumen dadurch enger wird, was zur arteriolären Stenose und kutanen Ischämie führt. Sie sprechen vom gesteigerten „Wand-zu-Lumen-Verhältnis“ (Farber et al. 1947). Neuere Arbeiten, welche das Wand-zu-Lumen-Verhältnis bei unterschiedlichen Formen von vaskulär bedingten Hautnekrosen am Unterschenkel und auch bei zufälligen Hautproben vom Unterschenkel untersuchten, konnten jedoch nachweisen, dass bei älteren Menschen ein gesteigertes „Wand-zu-Lumen-Verhältnis“ der subkutanen Arteriolen häufig vorkommt (Monfort et al. 2018), und sich daher als Diagnose-Kriterium für die subkutane Arteriolosklerose, die mit Hautnekrosen einhergeht (Calciphylaxis und Ulcus hypertonicum Martorell) nicht wirklich eignet (Deinsberger et al. 2021a). Hingegen haben neuere Arbeiten gezeigt, dass die subendotheliale Hyalinose, die reduzierte Zellularität der arteriolären Gefässwand und die Mediakalzinose sehr zuverlässige Diagnosekriterien sind (Abb. 2) (Deinsberger et al. 2021a). Bei der Calciphylaxis finden sich in 100 % der histologischen Schnitte verkalkte Arteriolen. Das Verkalkungsmuster ist in 49 % zirkulär, 9 % semizirkulär, 24 % fleckig, und 18 % sind komplett verkalkt. Beim Ulcus hypertonicum Martorell finden sich in 75 % der histologischen Schnitte verkalkte Arteriolen. Das Verkalkungsmuster ist in 35 % zirkulär, 26 % semizirkulär, 9 % fleckig, und 30 % sind komplett verkalkt (Deinsberger et al. 2021b).

Alle Betroffenen haben eine essenzielle Hypertonie, die in der Regel seit vielen Jahren adäquat behandelt wird. Ungefähr 60 % haben zudem einen Diabetes mellitus Typ 2. Beidseitigkeit: Bei jedem Zweiten wird zuerst der eine und später oder gleichzeitig der andere Unterschenkel betroffen. In der Gefäss-Untersuchung liegt bei 50 % gleichzeitig eine relevante periphere arterielle Verschlusskrankheit vor, aber 50 % der Betroffenen haben ausschliesslich das Ulcus hypertonicum Martorell und sonst keine weiteren manifesten oder bekannten arteriellen Pathologien (Hafner et al. 2010). Es ist unbekannt, ob auch andere Körper-Organe gleichzeitig von der ischämischen Arteriolosklerose betroffen sein können (Hafner 2016). Ebenso sind Inzidenz und Prävalenz unbekannt. Es ist schwer zu sagen, ob die Inzidenz in den letzten drei Dekaden anstieg. Möglicherweise wird das Krankheitsbild bloss häufiger erkannt und die Diagnose dadurch häufiger gestellt. Möglicherweise steigt die Inzidenz tatsächlich, und zwar begleitend zur ansteigenden Lebenserwartung. Dank einer flächendeckenden Versorgung mit Antihypertensiva, wenig invasiver kardialen Interventionen und des breiten Einsatz von Antikoagulanzien sind schwere Myokardinfarkte und schwere Schlaganfälle seltener geworden, so dass dafür das Ulcus hypertonicum Martorell als Spätmanifestation von Hypertonie und Diabetes tatsächlich zunehmen könnte (Hafner 2016).

Die Calciphylaxis ist ein Syndrom aus Hautinfarkten und Arterienverschlüssen der Akren (Zehen, Finger, Penis) mit Gangrän, in Zusammenhang mit schwerer Niereninsuffizienz, Dialyse oder nach Nierentransplantation (Hafner et al. 1998). Histologisch findet sich eine obliterierende Arteriolosklerose der subkutanen Arteriolen, mit Mediakalzinose, welche auch die Arteriae digitorum propriae und die Penisarterien erfassen kann. Man unterscheidet ein peripheres Befallsmuster (Unterschenkel, Fuss, Finger, Zehen, Penis) von einem zentralen Befallsmuster (am häufigsten Oberschenkel-Innenseiten und Bauchfettschürze) (Hafner et al. 1995, 1998).

Die „Calciphylaxis bei normaler Nieren- und Nebenschilddrüsenfunktion“ (synonym: „Eutrophication“) imitiert die klassische Calciphylaxis vom proximalen Befallsmuster (Ramsey-Stewart 1992; Kalajian et al. 2009). Diese Diagnose tritt ausschliesslich bei Menschen mit morbider Adipositas auf, die praktisch immer an einer arteriellen Hypertonie und sehr häufig auch an einem Diabetes mellitus Typ 2 erkrankt sind. Pathophysiologisch liegen dieselben kardiovaskulären Risikofaktoren vor, wie beim Ulcus hypertonicum Martorell, bloss mit einem anderen Lokalisationsmuster (Hafner 2016). (Tab. 1).

Das Ulcus hypertonicum Martorell und die Calciphylaxis in ihren drei Varianten haben sowohl klinisch (Abb. 5) als auch histologisch augenfällige Analogien (Abb. 6), was die Frage aufwirft, ob die beiden Krankheitsbilder auch pathophysiologische Analogien aufweisen (Hafner 2016). Arterielle Hypertonie findet sich bei allen Betroffenen. Gewöhnlich ist die Hypertonie – essenzielle Hypertonie, respektive renale Hypertonie – gut kontrolliert. Diabetes mellitus ist bei allen vier Diagnosen gehäuft. Die neuere Forschung brachte vermehrten Einblick in die Pathophysiologie des Knochenmetabolismus bei chronischen Nierenkrankheiten, der mit den beobachteten ektopen Verkalkungen in Zusammenhang steht, wovon auch Herz und Blutgefässe nicht ausgenommen sind. Freies Serumphosphat ist vermutlich ein direkter Promotor vaskulärer Verkalkung (Yamada und Giachelli 2017). Vitamin K-Antagonisten blockieren die Biosynthese von Fetuin A und des Matrix Gla-Proteins, zwei physiologisch kalziprotektiven Proteinen aus der gamma-Carboxy-Glutamat-Familie (Shroff et al. 2013; Smith et al. 2013). Nicht nur die Biochemie, sondern auch klinische Studien zur Calciphylaxis legen nahe, dass Vitamin K-Antagonisten bei Hautnekrosen infolge Arteriolosklerose schaden und daher abgesetzt werden sollten (Nigwekar et al. 2017). Aus Gründen der nahen morphologischen und pathophysiologischen Verwandtschaft empfiehlt sich diese Massnahme vorsichtshalber auch beim Ulcus hypertonicum Martorell (Hafner 2016) (Tab. 1).