Prinzipien der antithrombotischen Therapie bei arteriellen Erkrankungen
Verfasst von: Christine Espinola-Klein
Eine gerinnungshemmende Therapie hat bei Patienten mit arteriosklerotischen Gefäßerkankungen einen zentralen Stellenwert, da sie zur Reduktion kardiovaskulärer und peripherer Ereignisse führt. Die Datenlage ist für die verschiedenen arteriellen Gefäßerkrankungen sehr unterschiedlichen und beruht zum Teil auf einem Expertenkonsens. Bei jeder gerinnungshemmenden Therapie muss immer das individuelle Blutungsrisiko auf Basis der aktuellen Datenlage bedacht und eine individuelle Nutzen-Risikoabwägung durchgeführt werden.
Patienten mit einer symptomatischen PAVK sollten einen Thrombozytenaggregationshemmer (TZAH) erhalten. Bei Patienten mit einer asymptomatischen PAVK, die keine weiteren Manifestationen einer Atherosklerose haben, ist kein TZAH indiziert. Nach aktueller Datenlage ist die Kombination von ASS 100 mg und Rivaroxaban 2 × 2,5 mg der alleinigen Gabe von ASS 100 mg überlegen (Reduktion von kardiovaskulären und peripheren Ereignissen). Bei Einsatz von nur einem TZAH ist Clopidogrel besser als Acetylsalicylsäure in Hinblick auf die Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen.
Bei allen Patienten mit einer symptomatischen oder asymptomatischen Carotisstenose ist eine Thrombozytenaggregationshemmung mit Clopidogrel oder ASS indiziert. Nach Carotis-Stenting ist für mindestens einen Monat eine duale TZAH zu empfehlen. Bei Patienten mit asymptomatischer Carotisstenose oder nach Revaskularisation mit hohem kardiovaskulären Risiko (z. Bsp. weitere Manifestationen der Atherosklerose) und niedrigem Blutungsrisiko kann ASS und Rivaroxaban 2 × 2,5 mg eingesetzt werden.
Bei Patienten mit einer atherosklerotischen Gefäßerkrankung und Indikation für eine orale Antikoagulation ist keine zusätzliche TZAH indiziert, da dies das Blutungsrisiko erhöhen würde ohne Verbesserung der Prognose.
Patienten mit einer arteriosklerotischen Gefäßerkrankung haben ein hohes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse („MACE“ = Major Adverse Cardiovascular Events) (Aboyans et al. 2017; Lawall et al. 2016; Espinola-Klein 2018; Hess et al. 2018). Neben dem konsequenten Management der kardiovaskulären Risikofaktoren spielt die antithrombotische Therapie für alle atherosklerotischen Erkrankungen eine zentrale Rolle zur Verbesserung der Prognose (Aboyans et al. 2017; Lawall et al. 2016; Espinola-Klein 2018).
Die Blutgerinnung basiert physiologischer Weise auf der Thrombozytenaggregation und der plasmatischen Gerinnung und kann an unterschiedlichen Stellen medikamentös inhibiert werden. Abb. 1 gibt einen Überblick über die wichtigsten Schritte der physiologischen Blutgerinnung und zeigt die Wirkansätze verschiedener gerinnungshemmender Medikamente, die in der antithrombotischen Therapie bei arteriellen Gefäßerkrankungen zum Einsatz kommen (Lüscher und Steffel 2016). Zu den wichtigsten Medikamentengruppen für eine orale Therapie gehören hierbei die Thrombozytenaggregationshemmer (TZAH), die Nicht Vitamin K abhängigen oralen Antikoagulanzien (NOAKs) und die Vitamin K Antagonisten (VKA).
Abb. 1
Die wichtigsten Schritte der physiologischen Blutgerinnung und die Wirkansätze verschiedener gerinnungshemmender Medikamente, die in der antithrombotischen Therapie bei arteriellen Gefäßerkrankungen zum Einsatz kommen [modifiziert nach (Lüscher und Steffel 2016)]. (ASS = Acetylsalicylsäure, vWF = von Willebrand Faktor, TF = Tissue Faktor)
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Gerade in den letzten Jahren konnten neue Studien eindrücklich zeigen, dass eine gerinnungshemmende Therapie bei Patienten mit arteriosklerotischen Gefäßerkrankungen zu einer deutlichen Reduktion nicht nur von MACE sondern auch von peripheren Ereignisse („MALE“ = Major Adverse Limb Events) führt (Eikelboom et al. 2017; Anand et al. 2017; Bonaca et al. 2020). Bei allen gerinnungshemmenden Therapien muss jedoch immer das Blutungsrisiko bedacht werden. Im folgenden Buchkapitel werden die aktuellen Studiendaten und die daraus derzeit abzuleitenden Empfehlungen dargestellt und im Kontext der Literatur kritisch diskutiert.
Tab. 1 fasst die Therapieoptionen auf Basis der aktuellen Studienempfehlungen und wo Studiendatenfehlen von Expertenkonsensempfehlungen zusammen
Tab. 1
Therapieoptionen auf Basis der aktuellen Studienempfehlungen und Expertenkonsensempfehlungen, modifiziert nach dem Konsensus zur antithrombotischen Therapie bei peripherer Atherosklerose der European Society of Cardiology 2021 (Aboyans et al. 2021). Alternativen sind in Klammern dargestellt. Kursiv: bei hohem Blutungsrisiko
Eine gerinnungshemmende Therapie hat bei Patienten mit arteriosklerotischen Gefäßerkankungen einen zentralen Stellenwert, da sie zur Reduktion kardiovaskulärer und peripherer Ereignisse führt. Die Datenlage ist für die verschiedenen arteriellen Gefäßerkrankungen sehr unterschiedlichen und beruht zum Teil auf einem Expertenkonsens.
Cave
Bei jeder gerinnungshemmenden Therapie muss immer das individuelle Blutungsrisiko auf Basis der aktuellen Datenlage bedacht und eine individuelle Nutzen-Risikoabwägung durchgeführt werden.
Antithrombotische Therapie bei peripherer arterieller Verschlusserkrankung (PAVK)
Asymptomatische PAVK
Eine asymptomatische PAVK ist definiert als Erniedrigung des Ankle Brachial Index (ABI < 0,9), ohne dass klinische Symptome vorliegen bzw. in der Vergangenheit vorgelegen haben. Es gibt zwei Studien, in denen die Gabe von Acetylsalicylsäure (ASS) im Vergleich zu Placebo in Hinblick auf kardiovaskuläre Ereignisse untersucht wurde (Belch et al. 2008; Fowkes et al. 2010). Beide Studien konnten keine Verbesserung der Prognose zeigen, so dass bei asymptomatischer PAVK keine Gabe von TZAH empfohlen wird (Aboyans et al. 2017). Allerdings gilt dies nur, wenn keine weiteren Manifestationen der Atherosklerose (z. B. koronare Herzerkrankung (KHK)) vorliegen.
Symptomatische PAVK
Bei symptomatischer PAVK gibt es eine klare Datenlage, dass gerinnungshemmende Medikamente das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) erniedrigen. Daher hat die Gerinnungshemmung sowohl in den aktuellen deutschen als auch in den aktuellen europäischen Leitlinien einen hohen Empfehlungsgrad (Aboyans et al. 2017; Lawall et al. 2016).
Generell wird bei Patienten mit symptomatischer PAVK die Therapie mit einem TZAH empfohlen. In der CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events) Studie war Clopidogrel Aspirin bei Patienten mit PAVK (N = 6452) in der Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall) überlegen (CAPRIE Steering Committee 1996). Keinen zusätzlichen Vorteil bringt die Kombination aus ASS und Clopidogrel, was in der CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance) Studie untersucht wurde (Bhatt et al. 2006; Cacoub et al. 2009). Die Subgruppenanalyse von 3096 PAVK-Patienten zeigte zwar einen Trend zu einer leicht reduzierten Rate an kardiovaskulären Ereignissen, dies war aber nicht signifikant und ging auf Kosten einer Zunahme von leichten Blutungskomplikationen. Die „Examing Use of Ticagrelor in Peripheral Artery Disease“ (EUCLID)-Studie verglich Ticagrelor mit Clopidogrel (Hiatt et al. 2017). Eingeschlossen wurden 13.885 Patienten älter als 50 Jahre mit symptomatischer PAVK. Vor Einschluss wurde eine Clopidogrel-Resistenz ausgeschlossen. Hier konnte kein Vorteil von Ticagrelor im Vergleich zur Clopidogrel gezeigt werden.
In der COMPASS (Cardiovascular OutcoMes for People Using Anticoagulation StrategieS) Studie wurde eine Monotherapie mit ASS mit einer Monotherapie mit Rivaroxaban 2 × 5 mg und mit dem Prinzip einer niedrig dosierten Gabe von Rivaroxaban 2 × 2,5 mg zusätzlich zu ASS 100 bei Patienten mit stabiler Atherosklerose untersucht (Eikelboom et al. 2017). Es wurden 27.395 stabile Patienten mit koronarer Herzerkrankung (KHK), PAVK oder Carotisstenose eingeschlossen. Die separate Auswertung von Patienten mit einer peripheren Manifestation der Atherosklerose war vorab definiert (Anand et al. 2017). Diese Gruppe (N = 7470) beinhaltete Patienten mit symptomatischer PAVK, mit Karotisstenose oder mit KHK und niedrigem ABI. Zusätzlich zum primären Endpunkt kardiovaskulärer Ereignisse („MACE“) war für diese Gruppe auch ein Endpunkt „MALE“ („Major Adverse Limb Events“) definiert. Hierunter wurden eine ischämiebedingte Major-Amputation oder eine akute schwere Ischämie, die zu einer Intervention (Angioplastie, Bypass-Anlage, Thrombolyse, Amputation) führte zusammengefasst. Bei Patienten mit peripherer Atherosklerose kam es in der Kombinationstherapie aus Rivaroxaban (2 × 2,5 mg) und ASS (100 mg) sowohl zur signifikanten Reduktion von MALE als auch MACE. Dies galt auch für die Subgruppe von Patienten mit symptomatischer PAVK (Kaplovitch et al. 2020).
Unter der Kombinationstherapie kam es zwar zu einer Zunahme schwerer („Major“) Blutungskomplikationen, hierbei handelte es sich primär um gastrointestinale Blutungen, intrazerebrale oder tödlichen Blutungskomplikationen traten nicht häufiger auf (Eikelboom et al. 2017; Anand et al. 2017).
Nach Revaskularisation bei PAVK
Nach peripherer Revaskularisation muss man mit einem Verschluss des intervenierten Gefäßes bzw. des Bypasses rechnen. Daher kommt der gerinnungshemmenden Therapie nach Katheterinterventionen der Beingefäße und Bypassoperationen eine wichtige Rolle zu (Hess et al. 2018; Espinola-Klein 2021). In Analogie zur Koronarintervention wird nach Katheterinterventionen peripherer Gefäße meist passager eine duale Thrombozytenaggregationshemmung (TZAH) mit ASS 100 mg und Clopiodgrel 75 mg durchgeführt. Größere Studien zu diesem Vorgehen fehlen und die Empfehlungen der aktuellen Leitlinien haben den Charakter eines Expertenkonsens (Aboyans et al. 2017; Lawall et al. 2016). Nach peripherer Bypass-Anlage empfehlen die aktuellen Leitlinien in der Regel die Monotherapie mit einem TZAH (ASS 100 mg oder Clopiodgrel 75 mg). In Einzelfällen kann bei venösen Bypasses eine orale Antikoagulation oder bei Kunststoffbypasses eine duale TZAH eingesetzt werden (Dutch Bypass Oral Anticoagulants or Aspirin (BOA) Study Group 2000; Belch und Dormandy 2010).
Die größte randomisierte Studie zur gerinnungshemmenden Therapie nach Revaskularisation ist die VOYAGER-PAD (Vascular Outcomes Study of Aspirin along with Rivaroxaban in Endovascular or Surgical Limb Revascularization for PAD) Studie mit 6564 Patienten (Bonaca et al. 2020). Es wurde das Konzept einer niedrig dosierten Rivaroxaban Gabe (2 × 2,5 mg) plus ASS 100 mg nach erfolgreicher peripherer Revaskularisation untersucht. Die Studie zeigte unter der Kombinationstherapie im Vergleich zur Therapie mit ASS 100 mg alleine eine signifikant niedrigere Inzidenz des kombinierten Endpunktes aus akuter Extremitätenischämie, Amputation, Myokardinfarkt, ischämischem Schlaganfall oder Tod aus kardiovaskulärer Ursache. Getriggert wurde dieses Ergebnis primär durch die Reduktion von akuten Gefäßverschlüssen. Es kam zwar insgesamt zu mehr klinisch relevanten Blutungen unter der Kombinationstherapie, eine Erhöhung von intrazerebralen oder vital bedrohlichen Blutungen zeigte sich jedoch nicht. Wenn man Risiko- und Nutzen in Bezug setzt, dann verhindertin einer Population von 10.000 Patienten die zusätzliche Gabe von Rivaroxaban 2 × 2,5 mg pro Jahr 181 primäre Endpunkte auf Kosten von 29 schweren Blutungen.
ÜBERSICHT: Antithrombotische Therapie bei PAVK
Bei Patienten mit einer asymptomatischen PAVK, die keine weiteren Manifestationen einer Atherosklerose haben, ist keine TZAH indiziert
Patienten mit einer symptomatischen PAVK sollten einen TZAH erhalten.
Nach aktueller Datenlage ist die Kombination von ASS 100 mg und Rivaroxaban 2 × 2,5 mg der alleinigen Gabe von ASS 100 mg überlegen (Reduktion von MACE und MALE, COMPASS Studie (Eikelboom et al. 2017; Anand et al. 2017; Kaplovitch et al. 2020)).
Bei Einsatz einer TZAH alleine ist Clopidogrel besser als ASS in Hinblick auf die Reduktion von MACE Ereignissen (CAPRIE 1996).
Antithrombotische Therapie bei Carotisstenose
Atherosklerotische Plaques der Carotiden sind eine mögliche Emboliequelle für einen ischämischen Schlaganfall und darüber hinaus assoziiert mit kardiovaskulären Ereignissen in anderen Gefäßregionen (Aboyans et al. 2017; Eckstein et al. 2020). Es gibt keine ausreichenden Daten zur Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse bei nicht stenosierenden Carotisplaques durch eine antithrombotische Therapie. Daher wird im Folgenden die Datenlage für eine hämodynamisch relevante (> 50%-ige) Carotisstenose erläutert.
Ziel einer antithrombotischen Therapie bei asymptomatischer Carotisstenose ist die Verhinderung eines Schlaganfalls und die Reduktion des kardiovaskulären Risikos (z. B. Myokardinfarkt) insgesamt. In den aktuellen Empfehlungen wird die Therapie mit einem TZAH (i. d. R. Acetylsalicylsäure = ASS) empfohlen (Aboyans et al. 2017; Lawall et al. 2016). Die Erweiterung der Therapie auf eine duale Thrombozytenaggregationshemmung hat jedoch bei asymptomatischer Carotisstenose keinen zusätzlichen Vorteil gegenüber der Gabe von ASS alleine wie die Ergebnisse der CHARISMA Studie zeigen (Bhatt et al. 2006). In der COMPASS Studie wurden auch 1919 Patienten mit einer asymptomatischen Carotisstenose (frühere Revaskularisation oder asymptomatische > 50 % Stenose) eingeschlossen. Es zeigte sich auch für diese Patienten ein Trend zur Reduktion von MACE (Anand et al. 2017). Eine separate Analyse in Hinblick auf Patienten nach Revaskularisation oder asymptomatische Carotisstenose ist für diese Patientengruppe nicht publiziert.
Liegt eine symptomatische Carotisstenose mit vorheriger neurologischer Symptomatik (Schlaganfall, transient ischämische Attacke) vor, ist das Risiko für ein erneutes zerebral ischämisches Ereignis deutlich erhöht (Eckstein et al. 2020). Eine TZAH mit ASS oder Clopidogrel kann das Rezidivrisiko deutlich senken (Messas et al. 2020). Das Rezidivrisiko ist besonders in den ersten Tagen nach einem neurologischen Ereignis besonders hoch. Aktuell wird diskutiert, ob man eine Intensivierung der antithrombotischen Therapie in der Frühphase durchführen sollte. Dies wird u. a. durch die Ergebnisse der THALES (The Acute Stroke or Transient Ischemic Attack Treated with Ticagrelor and ASA for Prevention of Stroke and Death) (Johnston et al. 2020), CHANCE (Clopidogrel in High-Risk Patients With Acute Non-Disabling Cerebrovascular Events) und POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke (Pan et al. 2019) Studien unterstützt. In diesen Studien konnte bei Patienten mit leichtem Schlaganfall oder TIA (transient ischämische Attacke) mit hohem Risiko die Kombination aus ASS und Ticagrelor (THALES) bzw. ASS und Clopidogrel (CHANCE, POINT) in den ersten 30 bzw. 21 Tagen das Risiko für frühe Rezidiv-Schlaganfälle oder Tod stärker reduzieren als die Gabe von ASS allein (Johnston et al. 2020; Pan et al. 2019). Allerdings führte die Intensivierung der gerinnungshemmenden Therapie in dieser Studie auch zu einer Erhöhung schwerer Blutungskomplikationen.
Eine spezielle Situation stellt die Situation nach einer Revaskularisation dar. Nach Carotis-Stenting wird in der Regel eine passagere duale TZAH für mindestens einen Monat eingesetzt (Aboyans et al. 2017; Eckstein et al. 2020). Nach operativer Therapie der Carotisstenosen empfehlen die aktuellen Leitlinien eine Therapie mit einem TZAH (Aboyans et al. 2017; Eckstein et al. 2020).
ÜBERSICHT: Antithrombotische Therapie bei Carotisstenose
Bei allen Patienten mit einer symptomatischen oder asymptomatischen Carotisstenose ist eine Thrombozytenaggregationshemmung mit Clopidogrel oder ASS indiziert.
Nach Carotis-Stenting ist für mindestens einen Monat eine duale TZAH zu empfehlen.
Bei Patienten mit asymptomatischer Carotisstenose oder nach Revaskularisation mit hohem kardiovaskulären Risiko (z. B. weitere Manifestationen der Atherosklerose) und niedrigem Blutungsrisiko kann ASS und Rivaroxaban 2 × 2,5 mg eingesetzt werden.
Patienten mit anderen Manifestationen der Atherosklerose
Es gibt leider nur wenig Evidenz zur antithrombotischen Therapie bei Patienten mit Manifestationen der Atherosklerose in anderen Gefäßregionen wie Armarterien, Aorta, Mesenterialarterien oder Nierenarterien.
Grundsätzlich sollte bei Atherosklerose eine TZAH mit ASS oder Clopidogrel erfolgen und nach einer endovaskulären Therapie wird für einen begrenzten Zeitraum eine duale TZAH mit ASS und Clopidogrel empfohlen (Aboyans et al. 2017).
Patienten mit Indikation zur Antikoagulation
Bei Patienten mit atherosklerotischen Gefäßerkrankungen können Begleiterkrankungen wie Vorhofflimmern, venöse Thromboembolie oder mechanischer Herzklappen vorliegen, die eine orale Antikoagulation (NOAKs oder VKA) erfordern. In dieser Situation stellt sich die Frage, ob die alleinige Antikoagulation ausreicht oder zusätzlich ein TZAH gegeben werden soll.
Es gibt keine Daten, die belegen, dass durch die Gaben eines TZAH zusätzlich zur oralen Antikoagulation eine Verbesserung der Prognose erreicht wird. Allerdings wird das Blutungsrisiko stark erhöht. Daher wird bei Indikation zur oralen Antikoagulation keine TZAH empfohlen (Aboyans et al. 2017).
Wichtig
Bei Patienten mit einer atherosklerotischen Gefäßerkrankung und Indikation für eine orale Antikoagulation ist keine zusätzliche TZAH indiziert, da dies das Blutungsrisiko erhöhen würde ohne Verbesserung der Prognose.
Literatur
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