Klinische Angiologie
Autoren
Christina Hart und Susanne Heimerl

Thrombozytopenie, Thrombozytopathien und Vasopathien

Der Nachweis einer Thrombozytopenie ist ein häufiger hämatologischer Befund von hospitalisierten Patienten und Patienten im Praxisalltag mit unterschiedlicher Genese. Die Thrombozytopenie kann klinisch asymptomatisch sein, mit einer Blutungsneigung oder thrombembolischen Komplikationen einhergehen. Zur Ursachenfindung sind neben einer Anamnese und klinischen Untersuchung eine Basislabordiagnostik und – je nach Verdachtsdiagnose – eine weiterführende laborchemische und bildgebende Diagnostik indiziert. Thrombozytopathien sind häufig assoziiert mit Medikamenten und einer beeinträchtigten Leber- und Niereninsuffizienz. Für die hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie ist das Vorliegen von mukokutanen Teleangiektasien sowie arteriovenösen Shunts charakteristisch. Die Blutungsneigung manifestiert sich häufig als Epistaxis und Blutung aus dem gastrointestinalen Bereich. Das paroxysmale Fingerhämatom bezeichnet ein durch eine Venenruptur bedingtes, oftmals spontan auftretendes Hämatom an der Volarseite der Finger oder der Hand.

Thrombozytopenie

Inzidenz

Der Nachweis einer Thrombozytopenie ist ein häufiger hämatologischer Befund bei hospitalisierten Patienten und Patienten im Praxisalltag. Ca. 1 % aller hospitalisierten Patienten auf Normalstation weisen eine Thrombozytopenie auf. Bei intensivpflichtigen Patienten findet sich eine Thrombozytopenie bei 8 %–68 % aller Patienten bei Aufnahme, 13 %–44 % der intensivpflichtigen Patienten entwickeln während des stationären Aufenthalts einen Mangel an Thrombozyten (Hui et al. 2011).

Definition

Der Normbereich der Thrombozyten liegt zwischen 150–450 × 109/L.
Das Vorliegen einer Thrombozytopenie wird laborchemisch definiert durch das Unterschreiten des Referenzbereiches im peripheren Blut, wobei die untere Grenze des Referenzbereiches zumeist bei 150 × 109/L liegt.
Eine Normvariante bis zu einer Plättchenzahl von 100 × 109/L ist jedoch bei 2,5 % der Bevölkerung nachzuweisen. Zudem ist nicht zwangsläufig von einem pathologischen Befund auszugehen, wenn die Thrombozytenzahl zwischen 100–150 × 109/L über sechs Monate stabil bleibt (Buckley et al. 2000; Stasi et al. 2006). Das Ausmaß der Thrombozytopenie kann anhand von Absolutwerten in eine milde (100–150 × 109/L), mittelschwere (50–100 × 109/L) und schwere (<50 × 109/L) Ausprägung eingeteilt werden.

Klinische Aspekte

Bei einer Thrombozytopenie handelt es sich nicht um eine Diagnose, sondern ein Symptom einer Erkrankung. Die Thrombozytopenie kann oftmals asymptomatisch sein oder mit einer Blutungsneigung unterschiedlichen Schweregrades auftreten. Zu den typischen Blutungsstigmata bei Störungen der primären Hämostase (Thrombozytopenie, Thrombozytopathie) gehören: petechiale Blutungen (Abb. 1), Schleimhautblutungen, Hämatome, Blutungen aus Einstichstellen und postoperative Blutungen. Bei einigen Erkrankungen mit teils schwerer Thrombozytopenie stehen nicht Blutungen, sondern Gefäßverschlüsse im Vordergrund. Ein Thrombozytenabfall geht bei der Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT) und der disseminierten intravasalen Koagulopathie (DIC) häufiger mit einer thrombembolischen Komplikation als mit einer Blutungsneigung einher. Bei thrombotischen Mikroangiopathien, wie der thrombotisch thrombozytopenischen Purpura (TTP) oder dem hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS) handelt es sich um pathophysiologisch heterogene Erkrankungen, die klinisch durch das Vorliegen einer teils schweren Thrombozytopenie mit Coombs-negativer hämolytischer Anämie sowie dem Auftreten von mikrovaskulären Obstruktionen im Bereich der Arteriolen und Kapillaren gekennzeichnet sind.
Es besteht keine sichere Korrelation zwischen der absoluten Thrombozytenzahl und dem Blutungsrisiko. Das Blutungsrisiko ist für den jeweiligen Patienten individuell und hängt von verschiedenen Faktoren wie Lebensalter, Komorbidität (z. B. Leber-/Niereninsuffizienz) und der Ursache der Thrombozytopenie ab. Die Einnahme von Medikamenten, die das Blutungsrisiko zusätzlich erhöhen, wie z. B. Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulanzien, nicht-steroidale Antirheumatika, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und pflanzliche Präparate, wie z. B. Gingko biloba, ist ebenfalls zu bedenken.
Es gibt zudem keine klar definierte Thrombozytenzahl, die vor einer Blutung schützt. Klinisch relevante Blutungskomplikationen treten in der Regel erst unter einer Thrombozytenzahl von 10–20 × 109/L auf (Stasi 2012).

Einteilung der Thrombozytopenie anhand der Pathogenese

Thrombozyten entstehen unter dem Einfluss thrombopoetischer Wachstumsfaktoren, insbesondere des in der Leber gebildeten Thrombopoetins (TPO), als kernlose Blutzellen aus Megakaryozyten im Knochenmark (Abb. 2). Täglich werden ca. 1011 Thrombozyten im Knochenmark gebildet. Die Bildungsdauer liegt zwischen 5–10 Tagen. Die Lebensdauer der Thrombozyten im peripheren Blut beträgt 8–10 Tage. Die Thrombozyten werden überwiegend in der Milz sowie in der Leber abgebaut. Basierend auf der Bildung und dem Abbau der Thrombozyten lassen sich die Ursachen einer Thrombozytopenie pathogenetisch in eine verminderte Produktion im Knochenmark (Bildungsstörung) und einen beschleunigten peripheren Abbau (Verbrauchsstörungen) unterteilen (Coller 2011). Zu den häufigen Ursachen einer Bildungsstörungen gehören:
  • Schädigung des Knochenmarks (z. B. durch Medikamente, virale und bakterielle Infekte sowie Infektionen durch Protozoen, Alkohol, Strahlen, Toxine)
  • Reifungsstörung der Megakaryozyten (z. B. durch einen Mangel an Vitamin B12 und Folsäure)
  • Verdrängung der Thrombozytopoese bei Vorliegen einer hämatologischen Neoplasie oder durch Infiltration des Knochenmarks durch Tumorzellen solider Organe (Knochenmarkkarzinose)
  • immunologisch vermittelte Destruktion der Hämatopoese, wie z. B. bei Vorliegen einer aplastischen Anämie.
  • verminderte Bildungsstörung von TPO bei eingeschränkter Leberfunktion
In der Regel gehen Bildungsstörungen des Knochenmarks nicht mit einer isolierten Thrombozytopenie einher. Gleichzeitige Veränderungen in der Myelopoese (Leukozytopenie oder Leukozytose) und/oder der Erythropoese (Anämie) sind zu erwarten.
In sehr seltenen Fällen liegt eine hereditär bedingte Störung der Thrombozyten vor. Zu diesen Ursachen zählen u. a. das Bernard-Soulier-Syndrom, MYH9-assoziierte Makrothrombozytopenien sowie das Wiskott-Aldrich Syndrom (Noris und Pecci 2017). Bei den Verbrauchsstörungen werden nicht-immunologische Ursachen von immunologischen Ursachen unterscheiden. Zu den Ursachen für einen vermehrten, nicht-immunologisch bedingten peripheren Thrombozytenabbau gehören Sepsis, DIC sowie dilutionsbedingte Verlustkoagulopathien, die bei massiven Blutverlusten auftreten. Bei Schwangeren sind physiologische Veränderungen bei fortgeschrittener Schwangerschaftsdauer bzw. eine Präeklampsie und das HELLP-Syndrom ursächlich für eine Thrombozytopenie (Cines und Levine 2017). Eine verstärkte Milzperfusion bei portaler Hypertension bzw. anderen Ursachen für eine Splenomegalie führen ebenso zu einem vermehrten Thrombozytenverbauch. Zudem können Thrombozyten an Oberflächen von Fremdkörpern (z. B. künstliche Herzklappen, extrakorporaler Kreislauf) bzw. in Kapillaren bei Vorliegen einer thrombotischen Mikroangiopathie oder bei vaskulären Malformationen aktiviert und zerstört werden. Auto-Antikörper gegen spezifische Thrombozytenoberflächenantigene finden sich typischerweise bei der Immunthrombozytopenie (ITP) bzw. bei medikamentös-vermittelten Thrombozytopenien. Thrombozytäre Alloantikörper, meist anti-HPA-1a, sind ursächlich für die posttransfusionelle Purpura, eine schwere Transfusionsreaktion, die meist Frauen > 50 Jahre betrifft und ca. 7 Tage nach der Transfusion von Blut- oder Blutkomponenten auftritt. Antikörper-vermittelte Thrombozytendepletionen liegen u. a. bei Mischkollagenosen, dem Antiphospholipid-Syndrom (Verweis auf Kapitel 23.6) sowie bei Hepatitis-C-Infektion vor. Häufige Ursachen einer Thrombozytopenie sind in Bezug auf die jeweilige Patientensituation in Tab. 1 dargestellt.
Tab. 1
Ursachen für eine Thrombozytopenie beim ambulanten sowie hospitalisierten Patienten und bei Schwangeren. Abkürzungen: DIC: disseminierte intravasale Koagulopathie; EBV: Ebstein-Barr Virus; ECMO: extrakorporale Membranoxygenierung; HELLP: Hämolyse, erhöhte Leberwerte, Thrombozytopenie; HIV: humanes Immundefizienz-Virus; HUS: hämolytisch-urämisches Syndrom; ITP: Immunthrombozytopenie; TTP: thrombotisch-thrombozytopenische Purpura
Ambulanter Patient
Hospitalisierter Patient
Schwangerschaft
ITP*
Sepsis/Infektion/DIC/Multiorganerkrankung
Physiologisch bedingt (im Rahmen der fortgeschrittenen Schwangerschaft) */**
Medikamenten-induziert*
Medikamenten-induziert*
Präeklampsie/HELLP-Syndrom
Lebererkrankung
Lebererkrankung
ITP*
Infektionen (z. B. HIV, Hepatitis C, EBV, Helicobacter pylori, …)
HIT*
Thrombotische Mikroangiopathie (TTP/HUS)
Toxisch (Alkohol)
Radio-/Chemotherapie
 
Erkrankungen aus dem rheumatologischen Formenkreis*
Hämatologische Neoplasien
 
Herz-Lungenmaschine/ECMO
 
 
Substratmangel (z. B. Vitamin B12/Folsäure)
 
 
Thrombotische Mikroangiopathie (TTP/HUS)
 
 
Antiphospholipid-Syndrom*
 
  
*Bei diesen Erkrankungen liegt in der Regel eine isolierte Thrombozytopenie vor
**Thrombozytenzahl bei >100 × 109/L

Diagnostik und Differenzialdiagnostik

Bei Vorliegen einer Thrombozytopenie im Ethylendiamintetraazetat (EDTA)-Blut sollte zuerst die Thrombozytopenie bestätigt bzw. eine sogenannte EDTA-induzierte Pseudothrombozytopenie ausgeschlossen werden (Silvestri et al. 1995)
Hierbei handelt es sich um ein präanalytisches Artefakt, bei dem eine Agglutination der Thrombozyten im EDTA-Blut – in seltenen Fällen auch im Citrat-Blut und Heparin-Blut – nachzuweisen ist. Die Thrombozytenaggregate können hierbei von den maschinellen Zählgeräten nicht erkannt werden, so dass falsch-niedrige Thrombozytenzahlen ermittelt werden (Abb. 2). Eine Kontrolle der Thrombozytenzahl sollte in hierfür speziell entwickelten Monovetten (z. B. S-Monovette® ThromboExact der Firma Sarstedt) erfolgen.
Bei Bestätigung der Thrombozytopenie sollte eruiert werden, ob die Thrombozytopenie bereits bekannt ist und weitere Blutbildauffälligkeiten vorliegen.
Der Anamnese kommt im Rahmen der Abklärung einer Thrombozytopenie eine wichtige Bedeutung zu. Basierend auf den anamnestischen Angaben und unter Berücksichtigung der Klinik und der basalen Labordiagnostik kann das Spektrum der Differenzialdiagnose eingegrenzt und die Dringlichkeit der weiteren Abklärung festgelegt werden.
Im Rahmen der Anamnese sollen folgende Informationen erhoben werden: Dauer und bisheriger Verlauf der Thrombozytenzahl, Komorbiditäten (Leber- und Nierenfunktion, Tumorerkrankung, künstliche Herzklappen, Infektionen, Erkrankungen aus dem rheumatologischen Formenkreis), Alkoholabusus, Familienanamnese in Hinblick auf Thrombozytopenie, ausführliche Medikamentenanamnese inklusive Einnahme von pflanzlichen Produkten sowie kürzlich erfolgter Änderung im Medikationsplan, vorausgegangener stationärer Aufenthalt, kürzlich erfolgte Impfungen sowie Transfusionen, Reiseanamnese. Die Anamnese sollte um die Frage nach Vorliegen von Blutungsstigmata und/oder arterieller oder venöser Thromboembolien sowie B-Symptomatik (Fieber > 38,0 °C, Verlust von 10 % des Körpergewichts innerhalb der letzten sechs Monate, übermäßiges nächtliches Schwitzen mit Wechsel der Nacht-/Bettwäsche) und abdominellen Beschwerden ergänzt werden. In der klinischen Untersuchung ist auf folgende Pathologien zu achten: Blutungsstigmata (Petechien, Hämatome, Schleimhautblutungen, postoperative Blutungen, Blutungen aus Einstichstellen), Zeichen für arterielle oder venöse Thromboembolien, Hepato-Splenomegalie, Lymphadenopathie, Leberhautzeichen, Infektion, Sepsis. Als erster Schritt der laborchemischen Diagnostik sollte ein manuelles Differenzialblutbild mit der Frage nach Zellverteilung und Zellpathologien sowie Morphologie der Thrombozyten angefertigt werden. Zudem sollte eine Diagnostik in Hinblick auf Leber- und Nierenfunktion, C-reaktives Protein (CRP), Laktatdehydrogenase (LDH), Quick, aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) erfolgen. Die Bestimmung der unreifen, d. h. retikulierten Thrombozyten kann in der Differenzialdiagnostik der Thrombozytopenie verwendet werden, um die verminderte Bildung der Thrombozyten im Knochenmark von einem erhöhten Verbrauch abzugrenzen (Vorliegen eines erniedrigten bzw. erhöhten Anteils an unreifen Thrombozyten) (Monteagudo et al. 2008). Eine erweiterte Labordiagnostik sollte bei schwerer Thrombozytopenie situationsbedingt angefordert werden: bei Verdacht auf das Vorliegen einer Sepsis/DIC sollte eine erweiterte Gerinnungsdiagnostik (inklusive Antithrombin, Fibrinogen, D-Dimer) sowie die Bestimmung des DIC-Scores (z. B. nach der Internationalen Gesellschaft für Thrombose und Hämostaseologie (ISTH)) erfolgen (Taylor et al. 2001). Besteht der Verdacht auf das Vorliegen einer HIT, so sollte der 4-T Score angewendet sowie ein Heparin-PF4 Antikörpertest und ggf. ein funktioneller Test in Auftrag gegeben werden in (Verweis auf Kapitel 23.7) (Greinacher 2015). Bei Verdacht auf das Vorliegen einer thrombotischen Mikroangiopathie (in der Regel schwere Thrombozytopenie mit Coombs-negativer hämolytischer Anämie, ischämischen Endorganschäden mit neurologischen, gastro-intestinalen, renalen und/oder kardialen Manifestationen, akutem Nierenversagen) sollte die laborchemische Diagnostik um die Bestimmung der Hämolyseparameter (Retikulozyten, Haptoglobin, Coombs-Test) sowie der Frage nach Vorliegen von Fragmentozyten im manuellen Differenzialblutbild ergänzt werden (Scully 2017) (Abb. 2). Eine Sonografie ist sinnvoll mit der Frage nach Splenomegalie, Hepatomegalie, Zirrhosezeichen bzw. Lymphadenopathie. Eine weiterführende hämatologische Diagnostik inklusive Knochenmarkpunktion ist bei unklaren Befunden sowie dem Verdacht auf das Vorliegen einer hämatologischen Neoplasie indiziert. Tab. 2 gibt einen Überblick über verschiedene Ursachen der Thrombozytopenie mit typischen anamnestischen Angaben, klinischem Erscheinungsbild sowie laborchemischer Diagnostik.
Tab. 2
Gegenüberstellung von verschiedenen Ursachen einer Thrombozytopenie unter Berücksichtigung einer ggf. vorliegenden typischen Anamnese und dem klinischen Erscheinungsbild der Thrombozytopenie
Ursache der Thrombozytopenie
Thrombo-zytenabfall
(akut oder chronisch)
Anamnestische
Besonderheiten
CharakteristischeKlinik bzgl. Thrombozyto-penie*
Laborchemischer Work up/bildgebende Diagnostik
EDTA-induzierte
Pseudothrombo-zytopenie**
-
-
-
Bestimmung der Thrombozytenzahl mit einem alternativen Reagenz
(z. B. S-Monovette®ThromboExact)
Immunthrombo-
zytopenie**
beides möglich
Kürzlich zurückliegender Infekt;
Erkrankung aus dem rheumatologischen Formenkreis; Prädisposition für Hepatitis B/C, HIV-Infektion
asymptomatisch oder
Ausschlussdiagnose
Medikamenten-induziert**
akut
kürzlich erfolgte Änderung der Medikation;
systemische Tumortherapie
asymptomatisch
oder
Blutungsneigung
Anamnestisch-klinische Diagnose (spezifische laborchemische Spezialdiagnostik nur in wenigen Zentren verfügbar)
Vitaminmangel (z. B. Vitamin B12, Folsäure, Kupfer)
chronisch
Ernährungsgewohnheiten; neurologische Auffälligkeit, gastrointestinale Beschwerden
oft asymptomatisch
Manuelles Differenzialblutbild, MCV, MCH,
Testung auf Vitamin-Mangel; ggf. weiterführende gastrointestinale Diagnostik
Virusinfekt
akut
Fieber
oft asymptomatisch
HIV, Hepatitis C, EBV, Parvovirus B19, Masern, Röteln, Varizellen, usw.
Bakterielle Infekte/Protozoen
akut
Reiseanamnese
oft asymptomatisch
Malaria, Helicobacter pylori, Leptospiren, Bruzellen
Lebererkrankung
chronisch
Alkoholabusus,
Hepatitis B/C-Infektion,
Autoimmunerkrankungen der Leber, usw.
asymptomatisch
oder
Blutungsneigung
Transaminasen, Cholestaseparameter;
Hepato-Splenomegalie,
ggf. Zirrhosezeichen der Leber
Akute hämatologische Neoplasie (z. B. akute Leukämie)
akut
B-Symptomatik
Lymphadenopathie
asymptomatisch
oder
Blutungsneigung
Manuelles Differenzialblutbild, LDH; Hepato-Splenomegalie; Knochenmarkpunktion
Chronische hämatologische Neoplasie (z. B. chronische lymphatische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom)
chronisch
B-Symptomatik
Lymphadenopathie
Infektneigung
asymptomatisch
oder Blutungsneigung
Manuelles Differenzialblutbild, LDH, Hepato-Splenomegalie; ggf. Knochenmarkpunktion
Heparin-induzierte** Thrombozytopenie**
akut
Heparinexposition,
allergische Reaktion an s.c. Heparin-Einstichstelle
Thromboembolie,
selten Blutungsneigung
4-T Score, Heparin-PF4 Antikörper Test, funktioneller Test (HIPA)
akut
Sepsis, Krebserkrankung, akute Leukämie, Trauma, usw.
asymptomatisch
Blutungsneigung +/− Thromboembolie
Antithrombin, Fibrinogen D-Dimer
DIC Score (z. B. der ISTH)
Thrombotische Mikroangiopathie
(TTP/HUS)
akut
akutes Nierenversagen, neurologische Auffälligkeit, bei HUS: vorausgegangene Gastroenteritis
Thromboembolie +/−Blutungsneigung
Hämolyseparameter: LDH, Haptoglobin, Coombs-Test; manuelles Differenzialblutbild (Fragmentozyten), Kreatinin; weiterführende Diagnostik: ADAMTS-13 Aktivität und Antikörper
Antiphospholipid-Syndrom**
chronisch, selten akut
Erkrankung aus dem rheumatologischen Formenkreis, z. B. systemischer Lupus erythematodes
Thromboembolie
Lupusantikoagulans,
Antikörper gegen Cardiolipin sowie ß2-Glykoprotein (IgG und IgM)
chronisch
Fatigue, abdominelle Schmerzkrisen, Verfärbung des Morgenurins (dunkelbraun)
Thromboembolie
Erythrozyten, Leukozyten. Hämolyseparameter: LDH, Haptoglobin, Coombs-Test; Durchflusszytometrie aus dem peripheren Blut
*Die Blutungsneigung ist u. a. abhängig vom Schweregrad der Thrombozytopenie, dem Lebensalter und der Komedikation
**Bei diesen Erkrankungen liegt in der Regel eine isolierte Thrombozytopenie vor. Abkürzungen: DIC: disseminierte intravasale Koagulopathie; HIV: humanes Immundefizienz-Virus; EBV: Ebstein-Barr Virus; ISTH: International Society on Thrombosis and Haemostasis)
Bzgl. Antiphospholipid-Syndrom und HIT wird ergänzend auf die Kapitel 23.6 und 23.7 verwiesen.
Je nach Schweregrad der Thrombozytopenie und der Blutungsneigung sowie dem Vorliegen von weiteren Veränderungen in leukozytären und eythrozytären Zellreihen ist das Hinzuziehen von hämatologischer Expertise empfehlenswert.
Zu hämatologischen Notfallsituationen, die eine unverzügliche Diagnosesicherung und Therapieeinleitung erforderlich machen, gehören der Verdacht auf das Vorliegen einer akuten hämatologischen Neoplasie, einer HIT sowie einer thrombotischen Mikroangiopathie.
Eine hämatologische Mitbeurteilung sollte ebenfalls zeitnah bei einer isolierten Thrombozytenzahl von <50 × 109/L erfolgen sowie elektiv nach wiederholter Bestätigung einer milden/mittelschweren Thrombozytopenie.

Vorgehen bei interventionellen/operativen Eingriffen

Für operative Eingriffe mit sehr hohem bzw. hohem Blutungsrisiko sollte eine Thrombozytenzahl von > 100 × 109/L bzw. > 50 × 109/L vorliegen. Für Eingriffe mit niedrigem Blutungsrisiko ist in der Regel eine Thrombozytenzahl von > 20 × 109/L ausreichend (Tab. 3). Diese Tabelle wurde in adaptierter Form der onkopedia Leitlinie „Thrombozytopenien“ (Stand August 2019) sowie der onkopedia Leitlinie Immunthrombozytopenie (ITP) (Stand Oktober 2020) entnommen.
Tab. 3
Anzustrebende Thrombozytenwerte bei Interventionen und operativen Eingriffen
Eingriff
Schwellenwert
Diagnostische Interventionen bei gerinnungsgesunden Patienten ohne gerinnungshemmende Medikation
> 50
Operative Eingriffe mit niedrigem/mittlerem Blutungsrisiko
> 20
Operative Eingriffe mit hohem Blutungsrisiko
> 50
Operative Eingriffe mit sehr hohem Blutungsrisiko
> 100
> 20
Zahnärztliche Eingriffe (einfach)
> 20
Zahnärztliche Eingriffe (komplex)
> 50
Angiografie einschließlich Koronarangiografie
> 20
Gastrointestinale Endoskopie ohne Biopsie
Kein Schwellenwert
Gastrointestinale Endoskopie mit Biopsie
> 20
> 20
Bronchoskopie mit Biopsie
> 50
> 80
> 50

Vorgehen bei Antikoagulation

Eine Thrombozytopenie bietet per se keinen Schutz vor einer arteriellen oder venösen Thromboembolie.
Eine medikamentöse Thromboseprophylaxe im Rahmen eines stationären Aufenthalts bzw. die Therapie mit Antikoagulanzien bzw. einem Thrombozytenaggregationshemmer kann bei einer stabilen Thrombozytenzahl >50 × 109/L erfolgen, sofern der Patient keine Blutungsneigung aufweist und die Einnahme von Medikamenten, die das Blutungsrisiko zusätzlich erhöhen, vermieden wird. Bei einer Thrombozytenzahl < 50 × 109/L ist unter Beachtung der Komorbiditäten und der Ursache der Thrombozytopenie sowie der Indikationsstellung für eine Thrombozytenaggregationshemmung oder Antikoagulation eine sorgfältige individuelle Nutzen-/Risikoevaluation durchzuführen.

Ausgewählte Erkrankung mit isolierter Thrombozytopenie

Immunthrombozytopenie

Die ITP bezeichnet eine immunologisch vermittelte Thrombozytopenie (Thrombozyten < 100 × 109/L), bei der Antikörper gegen körpereigene Thrombozyten und Megakaryozyten gebildet werden und eine Kombination aus verminderter Thrombozytenneubildung und einem erhöhten peripheren Verbrauch vorliegt. Unterschieden wird eine primäre Form, bei der keine auslösende Ursache vorliegt, von einer sekundären Form, die sich z. B. im Rahmen von systemische Autoimmunerkrankungen, Lymphomen oder seltener bei Einnahme bestimmter Medikamente finden lässt.
Die ITP ist die häufigste Ursache für eine isolierte Thrombozytopenie. Es gibt jedoch keinen Labortest, der sensitiv oder spezifisch genug ist, um eine ITP zu diagnostizierten.
Bei der ITP handelt es sich somit um eine Ausschlussdiagnose, die nach entsprechender Anamneseerhebung, klinischer Untersuchung und Labordiagnostik diagnostiziert wird (Stasi 2012). Die primäre Labordiagnostik sollte folgende Parameter beinhalten: Blutbild, manuelles Differenzialblutbild, Ausschluss EDTA-induzierte Pseudothrombozytopenie, ggf. retikulierte Thrombozyten, Parameter der Leber- und Nierenfunktion, basale Gerinnungsparameter (Quick, aPTT, Fibrinogen). Bei persistierender oder chronischer ITP wird eine weiterführende Labordiagnostik empfohlen (onkopedia Leitline 2020). Die Indikation für eine Therapie beruht auf der Schwere der Blutungsneigung (Einteilung nach WHO Blutungsgrad) sowie der Anzahl an Thrombozyten. Bei keinen oder nur leichten Blutungen (d. h. WHO Grad 0–II) liegt der Thrombozytenschwellenwert für eine Therapieeinleitung bei <20–30 × 109/L. Im Rahmen der Erstlinientherapie stehen Steroide sowie im schweren bzw. lebensbedrohlichen Blutungsfall i. v. Immunglobuline zur Verfügung. Bei lebensbedrohlichen Blutungen sollten zusätzlich Thrombozytenkonzentrate gegeben werden.
In einer Blutbildkontrolle ca. 1 Stunde post transfusionem wird das Therapieansprechen auf die Thrombozytenkonzentrate überprüft.
Therapien im Rahmen der Zweit- oder Drittlinie beinhalten TPO-Rezeptoragonisten, den Spleen-Tyrosin-Kinase (SYK)-Inhibitor Fostamatinib, Splenektomie bzw. immunsuppressive Medikamente, wie z. B. Rituximab (Neunert und Cooper 2018).

Medikamenten-induzierte Thrombozytopenie

Die Medikamenten-induzierte Thrombozytopenie ist eine häufige Ursache von akuter schwerer Thrombozytopenie. Eine ganze Reihe von Medikamenten können hierfür ursächlich sein. Eine entsprechende Übersicht findet sich unter http://www.ouhsc.edu/platelets. Pathophysiologisch wird eine nicht-immunologische Genese von einer immunologisch-bedingten Ursache unterschieden (Bakchoul und Marini 2018). Bestimmte Medikamente, wie z. B. Linezolid, Thiaziddiuretika, Ganciclovir, Aspirin, Vancomycin oder Chemotherapeutika können eine direkte, Dosis-abhängige Suppression der Thrombozytopoese im Knochenmark verursachen. Die Pathophysiologie der Medikamenten-induzierten Immunthrombozytopenie (drug-induced immune thrombocytopenia, DITP) beruht auf der Bildung von Medikamenten-abhängigen Antikörpern, die gegen Oberflächenbestandteile der Thrombozyten gerichtet sind. Patienten mit DITP entwickeln typischerweise 5–10 Tage nach Start einer entsprechenden Medikation einen teilweise schweren Abfall der Thrombozytenzahl bis < 20 × 109/L, oft in Kombination mit dem Auftreten einer Blutungsneigung unterschiedlichen Schweregrades. Bei vorheriger Medikamenten-Exposition und bereits präformierten Antikörpern kann ein Abfall der Thrombozyten auch innerhalb weniger Stunden beobachtet werden. Folgende Medikamente gehen häufig mit einer DITP einher: Antibiotika (z. B. Penicillin, Sulfonamide, einige Cephalosporine, Vancomycin, Rifampicin), Antiepileptika (z. B. Carbamazepin, Phenytoin), Chinin, nicht-steroidale Antirheumatika sowie Glykoprotein (GP) IIb/IIIa Antagonisten (z. B. Tirofiban, Abciximab).
Die Diagnostik ist in der Regel empirisch und beruht auf einer sorgfältigen Erhebung der Medikamentenanamnese.
Eine weiterführende Diagnostik mit entsprechenden Antikörper-Nachweis erfordert eine besondere Expertise und ist nur wenigen Zentren vorbehalten. Bei V. a. Medikamenten-induzierte Thrombozytopenie wird das verdächtigte Medikament abgesetzt, eine Erholung der Thrombozytenzahl ist nach 5–10 Tagen zu erwarten.

Thrombozytopathien

Unter Thrombozytopathie wird eine Beeinträchtigung der normalen Funktion der Thrombozyten bezeichnet, die isoliert oder gelegentlich (bei hereditären Formen) in Kombination mit einer Thrombozytopenie auftreten kann. Pathophysiologisch kann die Thrombozytenfunktion im Bereich der Thrombozytenadhäsion, Signaltransduktion, Granulasekretion und Thrombusfestigkeit gestört sein. Bei den Thrombozytopathien kann zwischen angeborenen Defekten und erworbenen Störungen unterscheiden werden. Angeborene Thrombozytopathien kommen sehr selten vor (Sandrock-Lang et al. 2016). Beim Bernard-Soulier-Syndrom liegt eine Verminderung oder ein Fehlen des Glykoprotein-Ib-IX-V Komplexes vor, typisch ist das Vorliegen einer Makrothrombozytopenie. Die Thrombasthenie Glanzmann weist quantitative oder qualitative Störung des GP-IIb/IIIa Rezeptor auf. Bei der delta-Storage-Pool Erkrankung handelt es sich um die häufigste erbliche Thrombozytopathie, die durch eine Störung der Membranbildung der dichten Granula oder von Transporterproteinen der Granulamembran gekennzeichnet ist. Der Erbgang dieser hereditären Thrombozytopathien ist autosomal-rezessiv. Heterozygote Anlageträger haben in der Regel keine wesentlich vermehrte Blutungsneigung. Homozygote Anlageträger fallen aufgrund der Blutungsneigung bereits im frühen Lebensalter auf. Typisch ist das Auftreten von mukokutan lokalisierten Blutungen.
Erworbene Störungen der Thrombozytenfunktion sind häufig zu finden. Diese können durch die Einnahme bestimmter Medikamente oder durch Begleiterkrankungen verursacht werden.
Folgende Medikamente beeinträchtigen in therapeutisch indizierter Wirkweise oder als Nebeneffekt die Thrombozytenfunktion:
  • Thrombozytenaggregationshemmer:
    • Acetylsalicylsäure (irreversible Hemmung der Cyclooxygenase (COX-) 1)
    • Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor (ADP-Antagonisten am P2Y12-Rezeptor)
    • Abxciximab, Eptifibatide, Tirofiban (GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten)
    • Dipyridamol (Hemmung des Enzyms Phosphodiesterase, Vasodilatation)
  • Weitere Medikamentengruppen:
Zudem können Nahrungsmittel und Nahrungsergänzungspräparate, wie z. B. Knoblauch, Ginkgo, Ingwer oder Kurkuma, die Thrombozytenfunktion beeinträchtigen. Eine Thrombozytopathie findet sich zudem bei Leberinsuffizienz, als Folge von Urämie bei terminaler Niereninsuffizienz sowie bei chronisch-myeloproliferativen Neoplasien, Dysproteinämien und bei Patienten, die an einen extrakorporalen Kreislauf angeschlossen sind (Koneti und Bennett 2013).

Diagnostik

Im ersten Schritt der Labordiagnostik sollte neben der Erfassung eines kompletten Blutbildes ein manuelles Differenzialblutbild angefertigt werden und die Zellreihen sowie Thrombozytenmorphologie beurteilt werden. Zur Beurteilung der Thrombozytenfunktion sollte zunächst eine Aggregometrie durchgeführt werden. Dabei werden die Thrombozyten mit unterschiedlichen Agonisten stimuliert und dabei zur Aggregation gebracht. Hier kommt häufig die Lichttransmissionsaggregometrie (LTA) als Goldstandard oder die methodisch weniger aufwendige Impedanzaggregometrie aus Vollblut zum Einsatz. Ergänzend erlaubt die luminometrische Bestimmung der ATP-Freisetzung die Untersuchung von Sekretionsdefekten der delta-Granula (Knöfler et al. 1998). Zur weiteren Abklärung angeborener Thrombozytopathien stehen darüber hinaus die Durchflusszytometrie, Immunfluoreszenzmikroskopie und molekulargenetische Methoden in spezialisierten Laboratorien zur Verfügung. Als Suchtest für Defekte der primären Hämostase ist auch eine Bestimmung der Verschlusszeiten mittels PFA100/200 (Fa. Siemens) möglich und erlauben eine Detektion schwerer thrombozytärer Funktionsstörungen. Zu beachten ist jedoch, dass diese Methode zahlreichen Einflussgrößen wie Thrombozytenzahl, Hämatokrit oder von-Willebrand-Faktor unterliegt und milde Thrombozytopathien nicht ausgeschlossen werden können (Streif et al. 2014).

Therapie

Je nach zugrunde liegender Ursache gibt es unterschiedliche Behandlungsansätze. Die Therapie von Blutungen bei Vorliegen einer seltenen hereditären Thrombozytopathie sollte entsprechenden Spezialisten aus dem Bereich der Hämatologie/Hämostaseologie vorbehalten sein. Bei Blutungen können z. B. Antifibrinolytika, Desmopressin (Diamino-Desarginin-Vasopressin (DDAVP), rekombinanter FVIIa oder Thrombozytenkonzentrate zum Einsatz kommen. Bei Vorliegen von hämatologischen Erkrankungen erfolgt eine Behandlung der Grunderkrankung (z. B. zytoreduktive Therapie bei myeloproliferativen Neoplasien).

Vasopathien

Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie

Die hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (HHT) oder nach den drei Erstbeschreibern Osler-Weber-Rendu Syndrom genannt, ist eine autosomal-dominant vererbte Gefäßerkrankung, die durch das Vorliegen von mukokutanen Teleangiektasien, viszeralen arteriovenösen Malformationen (AVM) und einer Blutungsneigung charakterisiert ist (Abb. 3). Die Prävalenz dieser seltenen Erkrankung liegt zwischen 1:5000–1:8000. Frauen und Männer sind gleichhäufig betroffen (McDonald et al. 2011).

Pathogenese

Bei der HHT liegt eine abnorme Angiogenese vor, bei der Gefäßverbindungen zwischen Arterien und Venen entstehen, die typischerweise das Kapillarsystem aussparen. Teleangiektasien sind hierbei definitionsgemäß als Gefäßmalformation an der Haut und den Schleimhäuten zu finden, typischerweise im Bereich der Nasenschleimhaut, des oberen respiratorischen Traktes und der Schleimhaut des Gastrointestinaltraktes. AVM finden sich bevorzugt in der Leber, Lunge und im zentralen Nervensystem. Die HHT wird durch spezifische Genmutationen hervorgerufen. Zu diesen gehören Mutationen in den Genen ENG (Proteinprodukt: Endoglin), ACVRL1 (Proteinprodukt: Activin Rezeptor-like Kinase 1 (ALK1)) sowie SMAD4 (Proteinprodukt: SMAD4). Diese Genmutationen beeinflussen den transforming-growth-factor (TGF)-β Signalweg, der u. a. für den Erhalt der Gefäßstabilität und des vaskulären Remodelings zuständig ist. Eine verminderte Expression von Endoglin und ALK1 bewirken u. a. einen Anstieg im Serumspiegels des vascular endothelial growth factor (VEGF). Aus diesen pathophysiologischen Veränderungen resultiert eine verstärkte endotheliale Zellproliferation, was die Ausbildung der Gefäßmalformationen begünstigt. Je nach betroffenem Gen werden verschiedene HHT-Subtypen unterschieden (Tab. 4) (Kritharis et al. 2018). AVM in der Lunge betreffen ca. 50 % der Patienten, werden jedoch meistens nicht diagnostiziert und sind oft asymptomatisch. In der Leber lokalisierte AVM werden – je nach verwendeten bildgebenden Verfahren – bei 30–70 % der Patienten nachgewiesen, wohingegen zerebral lokalisierte AVM mit 10–23 % aller HHT Patienten weniger häufig zu finden sind. Bei 15–30 % aller Patienten kommen gastrointestinale Teleangiektasien vor (Parambil 2016).
Tab. 4
Klassifikation und genetische Veränderungen bei den am häufigsten vorkommenden HHT-Subytpen. Bei 90 % der Patienten mit HHT liegen heterozygote Veränderungen im ENH und ACVRL1-Gen vor. Abkürzungen: AVM: arteriovenöse Malformation; JP-HHT: juvenile Polyposis-HHT
Erkrankung
Genetische Mutation (Genlokus)
Viszerale Manifestation
HHT Typ 1
ENH (9q34.11)
Pulmonale AVM
AVM im Zentralnervensystem
HHT Typ 2
ACVRL1 (ALK;12q13.13)
Hepatische AVM
Pulmonalarterielle Hypertonie
Spinale AVM
Kombiniertes Syndrom
(HHT und JP-HHT)
SMADH4 (18q21.2)
Gastrointestinale Polypen
AVM
Pulmonalarterielle Hypertonie

Klinisches Erscheinungsbild

Da die HHT zahlreiche Organe betreffen kann, ist die klinische Symptomatik sehr vielgestaltig. Diese variiert interindividuell in Bezug auf den Schweregrad der Ausprägung und den Blutungskomplikationen. Epistaxis ist die häufigste und zumeist erste klinische Manifestation, die mehr als 95 % der Patienten mit HHT betrifft und meistens bereits im Kindes- und Jugendalter auftritt. Rezidivierende Epistaxis und Blutungen aus dem Gastrointestinaltrakt führen zu einer Eisenmangelanämie. Die AVM in den verschiedenen Organen können asymptomatisch sein oder klinische Komplikationen hervorrufen. Zu typischen Symptomen von pulmonalen AVM gehören Hämoptysen, Dyspnoe und Hypoxämie. Nach zahnärztlichen Eingriffen können Hirnabszesse und paradoxe Embolien als Komplikationen durch die Shunt-bedingt fehlende pulmonale Filterfunktion auftreten (Dupuis-Girod et al. 2017). AVM in der Leber können das Auftreten einer Herzinsuffizienz bedingen (Shunt-bedingtes high-output failure) mit der Folge einer pulmonalarteriellen Hypertonie, eines Leberversagens sowie einer portalen Hypertension (Buscarini et al. 2018). Gefäßmalformationen im zentralen Nervensystem können sich klinisch in Epilepsien, Schlaganfällen sowie spinalen Blutungen manifestieren (Brinjikji et al. 2015). In der klinischen Untersuchung lassen sich Teleangiektasien charakteristischerweise im Gesichtsbereich und den Lippen, an den Fingerendgliedern sowie der Schleimhaut des Mund-Nasenbereichs nachweisen. Jenseits der Blutungsneigung weisen HHT-Patienten ein 2,5 fach höheres Risiko für venöse Thromboembolien auf. Ursächlich hierfür sind erhöhte Aktivitäten des Gerinnungsfaktors VIII, die durch den ausgeprägten Eisenmangel bedingt sind (Livesey et al. 2012).

Diagnose

Die Diagnose wird, den Curaçao-Kriterien folgend, klinisch gestellt (Shovlin et al. 2000):
  • Epistaxis (spontan und rezidivierend)
  • Teleangiektasien (multipel und charakteristisch lokalisiert)
  • viszerale Manifestation von AVM und Teleangiektasien
  • positive Familienanamnese (ein Verwandter ersten Grades mit HHT)
Bei Vorliegen von 3–4 Kriterien gilt die HHT als gesichert, bei 2 Kriterien als verdächtig und bei keinem oder nur einem Kriterium ist die HHT unwahrscheinlich. Molekulare Teste können die Diagnose bestätigen und die Mutation in der Familie identifizieren.

Diagnostik

Im Rahmen der weiterführenden Diagnostik werden von der Internationalen Leitlinie zur Diagnostik und Therapie der HHT (Stand 2020) folgende Untersuchung bzw. endoskopische und bildgebende Verfahren zur Detektion von Gefäßmalformationen in den hauptsächlich betroffenen Organen empfohlen (Faughnan et al. 2020):
  • Labordiagnostik: Blutbild, Retikulozyten, Blutgruppe, kompletter Eisenstatus inklusive Ferritin, Transferrinsättigung und löslicher Transferrinrezeptor
  • HNO-Bereich: Otolaryngoskopie
  • Gastrointestinaltrakt: Gastro- und Koloskopie, Videokapselendoskopie
  • Lunge: transthorakale Echokardiografie, Computertomografie (CT)
  • Leber: Doppler-Ultraschall, CT oder Magnetresonanztomografie (MRT)
  • Gehirn: MRT oder Magnetresonanzangiografie

Therapie

Die Behandlung der HHT sollte in Zentren mit entsprechender fachlicher Expertise und unter Einbeziehung der verschiedenen Fachdisziplinen erfolgen. Ein Eisenmangel wird durch eine orale oder intravenöse Eisensubstiution ausgeglichen. Durch die Einnahme oder lokale Applikation von Antifibrinolytika (z. B. Tranexamsäure) und/oder Hormonpräparaten kann die Blutungsneigung gemildert werden. Antifibrinolytika sollten bei Patienten mit vorausgegangenen Thromboembolien oder bei bekannter Thrombophilie vermieden werden. Die Nasenschleimhaut sollte gepflegt und befeuchtet werden. Als lokale Behandlungen im HNO-Bereich kommen endonasale Koagulationen (z. B. mittels Laser) bzw. arterielle Embolisationen zum Einsatz. Eine Behandlungsindikation bei kutanen Teleangiektasien (häufig laserchirurgisch) besteht bei blutenden oder stigmatisierenden Teleangiektasien. Bei gastrointestinalen Blutungen kann – je nach Lokalisation der Blutung – eine lokale endoskopische Blutstillung erfolgen. Unter Berücksichtigung von Symptomen sowie der Größe und Lokalisation können AMV mittels Embolisationen oder chirurgische Interventionen behandelt werden. An systemischen Therapiemöglichkeiten werden immunmodulatorische Substanzen (z. B. Thalidomid) sowie antiangionetisch wirkende Substanzen, wie anti-VEGF-Antikörper (Bevacizumab) oder Tyrosinkinaseinhibitoren (z. B. Sunitinib, Pazopanib) geprüft (Robert et al. 2020).
Sofern indiziert, können Patienten mit HHT unter Berücksichtigung der individuellen Blutungsneigung eine antikoagulatorische oder thrombozytenaggregationshemmende Therapie erhalten. Heparine sowie Vitamin K Antagonisten werden gegenüber den direkten oralen Antikoagulanzien bevorzugt eingesetzt. Bei Vorliegen von Vorhofflimmern kann bei Unverträglichkeit der Antikoagulation die Möglichkeit einer Ablationsbehandlung bzw. eines Vorhofohrverschlusses geprüft werden. Eine duale Thrombozytenaggregationshemmung bzw. eine Kombination aus thrombozytenaggregationshemmender Therapie und Antikoagulation sollte aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos vermieden werden.

Paroxysmales Fingerhämatom

Das paroxysmale Fingerhämatom ist eine selten auftretende, harmlose Einblutung in die Hand oder die Volarseite eines Fingers, wobei häufig der proximale Zeige- und Mittelfinger betroffen ist. Die erste Erwähnung dieses Syndroms erfolgte im Jahr 1955 durch den Kölner Internisten Walter Achenbach, nach dem es oft benannt wird (Achenbach-Syndrom). Als ursächlich wird eine meist spontan oder durch Traumata (z. B. Tragen schwerer Einkaufstaschen) auftretende Ruptur eines kleinen Blutgefäßes, meist einer Venole, angenommen. Anamnestisch berichten die Betroffenen über ein akut auftretendes Schmerzereignis mit konsekutiver schmerzhafter Schwellung eines Fingers. In der klinischen Untersuchung zeigt sich eine Ekchymose-artige Verfärbung, die oft das Fingerendglied ausspart. Eine Störung der Hämostase oder Perfusion liegen nicht vor, die akrale Rekapillarisierungszeit ist nicht beeinträchtigt. Die Ätiologie des paroxysmalen Fingerhämatoms ist unklar. Diskutiert werden eine erhöhte lokale Instabilität der Gefäßwand, hypererge Gefäßwandschäden und neurovegetative oder hormonelle Störungen. Das paroxysmale Fingerhämatom tritt bei über 40-jährigen Frauen gehäuft auf. Der klinische Verlauf ist gutartig, die Symptome heilen in der Regel innerhalb einer Woche folgenlos ab (Carpentier et al. 2016).
Literatur
Bakchoul T, Marini I (2018) Drug-associated thrombocytopenia. Hematol Am Soc Hematol Educ Program 576–583. https://​doi.​org/​10.​1182/​asheducation-2018.​1.​576
Brinjikji W, Iyer VN, Sorenson T, Lanzino G (2015) Cerebrovascular manifestations of hereditary hemorrhagic telangiectasia. Stroke 46(11):3329–3337. https://​doi.​org/​10.​1161/​STROKEAHA.​115.​010984CrossRefPubMed
Buckley MF, James JW, Brown DE, Whyte GS, Dean MG, Chesterman CN, Donald JA (2000) A novel approach to the assessment of variations in the human platelet count. Thromb Haemost 83(3):480–484CrossRef
Buscarini E, Gandolfi S, Alicante S, Londoni C, Manfredi G (2018) Liver involvement in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Abdom Radiol (NY) 43(8):1920–1930. https://​doi.​org/​10.​1007/​s00261-018-1671-4CrossRef
Carpentier PH, Maricq HR, Biro C, Jiguet M, Seinturier C (2016) Paroxysmal finger haematoma-a benign acrosyndrome occurring in middle-aged women. Vasa 45(1):57–62. https://​doi.​org/​10.​1024/​0301-1526/​a000496CrossRefPubMedPubMedCentral
Cines DB, Levine LD (2017) Thrombocytopenia in pregnancy. Blood 130(21):2271–2277. https://​doi.​org/​10.​1182/​blood-2017-05-781971CrossRefPubMedPubMedCentral
Coller BS (2011) Historical perspective and future directions in platelet research. J Thromb Haemost 9 Suppl 1(Suppl 1):374–395. https://​doi.​org/​10.​1111/​j.​1538-7836.​2011.​04356.​xCrossRef
Dupuis-Girod S, Cottin V, Shovlin CL (2017) The lung in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Respiration 94(4):315–330. https://​doi.​org/​10.​1159/​000479632CrossRefPubMedPubMedCentral
Faughnan ME, Mager JJ, Hetts SW, Palda VA, Lang-Robertson K, Buscarini E, Deslandres E, Kasthuri RS, Lausman A, Poetker D, Ratjen F, Chesnutt MS, Clancy M, Whitehead KJ, Al-Samkari H, Chakinala M, Conrad M, Cortes D, Crocione C, Darling J, de Gussem E, Derksen C, Dupuis-Girod S, Foy P, Geisthoff U, Gossage JR, Hammill A, Heimdal K, Henderson K, Iyer VN, Kjeldsen AD, Komiyama M, Korenblatt K, McDonald J, McMahon J, McWilliams J, Meek ME, Mei-Zahav M, Olitsky S, Palmer S, Pantalone R, Piccirillo JF, Plahn B, Porteous MEM, Post MC, Radovanovic I, Rochon PJ, Rodriguez-Lopez J, Sabba C, Serra M, Shovlin C, Sprecher D, White AJ, Winship I, Zarrabeitia R (2020) Second international guidelines for the diagnosis and management of hereditary hemorrhagic telangiectasia. Ann Intern Med 173(12):989–1001. https://​doi.​org/​10.​7326/​M20-1443CrossRefPubMedPubMedCentral
Greinacher A (2015) Heparin-induced thrombocytopenia. N Engl J Med 373(19):1883–1884. https://​doi.​org/​10.​1056/​NEJMc1510993CrossRefPubMed
Hui P, Cook DJ, Lim W, Fraser GA, Arnold DM (2011) The frequency and clinical significance of thrombocytopenia complicating critical illness: a systematic review. Chest 139(2):271–278. https://​doi.​org/​10.​1378/​chest.​10-2243CrossRefPubMed
Knöfler R, Weissbach G, Kuhlisch E (1998) Platelet function tests in childhood. Measuring aggregation and release reaction in whole blood. Semin Thromb Hemost 24(6):513–521. https://​doi.​org/​10.​1055/​s-2007-996050CrossRefPubMed
Koneti A, Bennett JS (2013) Acquired disorders of platelet function. In: Marder VJ, Aird WC, Bennett JS, Schulman S, White GC (Hrsg) Hemostasis and thrombosis. Wolters Kluwer, Philadelphia, S 820–828
Kreuzer KA, Gattermann N, Gebhard J, Goede J, Grießhammer M, Jost E, Langer F. Onkopedia Leitlinie Thrombozytopenien. Stand August 2019
Kritharis A, Al-Samkari H, Kuter DJ (2018) Hereditary hemorrhagic telangiectasia: diagnosis and management from the hematologist’s perspective. Haematologica 103(9):1433–1443. https://​doi.​org/​10.​3324/​haematol.​2018.​193003CrossRefPubMedPubMedCentral
Livesey JA, Manning RA, Meek JH, Jackson JE, Kulinskaya E, Laffan MA, Shovlin CL (2012) Low serum iron levels are associated with elevated plasma levels of coagulation factor VIII and pulmonary emboli/deep venous thromboses in replicate cohorts of patients with hereditary haemorrhagic telangiectasia. Thorax 67(4):328–333. https://​doi.​org/​10.​1136/​thoraxjnl-2011-201076CrossRefPubMed
Matzdorff A, Holzhauer S, Kühne T, Meyer O, Ostermann H, Pabinger-Fasching I, Rummel MJ, Sachs U, Wörmann B (2020) Onkopedia Leitlinie Immunthrombozytopenie (ITP), Stand Oktober
McDonald J, Bayrak-Toydemir P, Pyeritz RE (2011) Hereditary hemorrhagic telangiectasia: an overview of diagnosis, management, and pathogenesis. Genet Med 13(7):607–616. https://​doi.​org/​10.​1097/​GIM.​0b013e3182136d32​CrossRefPubMed
Monteagudo M, Amengual MJ, Muñoz L, Soler JA, Roig I, Tolosa C (2008) Reticulated platelets as a screening test to identify thrombocytopenia aetiology. QJM 101(7):549–555. https://​doi.​org/​10.​1093/​qjmed/​hcn047CrossRefPubMed
Neunert CE, Cooper N (2018) Evidence-based management of immune thrombocytopenia: ASH guideline update. Hematol Am Soc Hematol Educ Program 1:568–575. https://​doi.​org/​10.​1182/​asheducation-2018.​1.​568CrossRef
Noris P, Pecci A (2017) Hereditary thrombocytopenias: a growing list of disorders. Hematol Am Soc Hematol Educ Program 1:385–399. https://​doi.​org/​10.​1182/​asheducation-2017.​1.​385CrossRef
Parambil JG (2016) Hereditary hemorrhagic telangiectasia. Clin Chest Med 37(3):513–521. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​ccm.​2016.​04.​013CrossRefPubMedPubMedCentral
Robert F, Desroches-Castan A, Bailly S, Dupuis-Girod S, Feige JJ (2020) Future treatments for hereditary hemorrhagic telangiectasia. Orphanet J Rare Dis 15(1):4. https://​doi.​org/​10.​1186/​s13023-019-1281-4CrossRefPubMedPubMedCentral
Sandrock-Lang K, Wentzell R, Santoso S, Zieger B (2016) Inherited platelet disorders. Hamostaseologie 36(3):178–186. https://​doi.​org/​10.​5482/​HAMO-14-11-0067CrossRefPubMedPubMedCentral
Scully M (2017) Thrombocytopenia in hospitalized patients: approach to the patient with thrombotic microangiopathy. Hematol Am Soc Hematol Educ Program 1:651–659. https://​doi.​org/​10.​1182/​asheducation-2017.​1.​651CrossRef
Shovlin CL, Guttmacher AE, Buscarini E, Faughnan ME, Hyland RH, Westermann CJ, Kjeldsen AD, Plauchu H (2000) Diagnostic criteria for hereditary hemorrhagic telangiectasia (Rendu-Osler-Weber syndrome). Am J Med Genet 91(1):66–67. https://​doi.​org/​10.​1002/​(sici)1096-8628(20000306)91:​1<66:​:​aid-ajmg12>3.​0.​co;2-pCrossRefPubMedPubMedCentral
Silvestri F, Virgolini L, Savignano C, Zaja F, Velisig M, Baccarani M (1995) Incidence and diagnosis of EDTA-dependent pseudothrombocytopenia in a consecutive outpatient population referred for isolated thrombocytopenia. Vox Sang 68(1):35–39. https://​doi.​org/​10.​1111/​j.​1423-0410.​1995.​tb02542.​xCrossRefPubMedPubMedCentral
Stasi R (2012) How to approach thrombocytopenia. Hematol Am Soc Hematol Educ Program 191–197. https://​doi.​org/​10.​1182/​asheducation-2012.​1.​191
Stasi R, Amadori S, Osborn J, Newland AC, Provan D (2006) Long-term outcome of otherwise healthy individuals with incidentally discovered borderline thrombocytopenia. PLoS Med 3(3):e24. https://​doi.​org/​10.​1371/​journal.​pmed.​0030024CrossRefPubMedPubMedCentral
Streif W, Knöfler R, Eberl W, Andres O, Bakchoul T, Bergmann F, Beutel K, Dittmer R, Gehrisch S, Gottstein S, Halimeh S, Haselböck J, Hassenpflug WA, Heine S, Holzhauer S, King S, Kirchmaier CM, Krause M, Kreuz W, Lösche W, Mahnel R, Maurer M, Nimtz-Talaska A, Olivieri M, Rott H, Schambeck CM, Schedel A, Schilling FH, Schmugge M, Schneppenheim R, Scholz U, Scholz T, Schulze H, Siegemund A, Strauß G, Sykora KW, Wermes C, Wiegering V, Wieland I, Zieger B, Zotz RB (2014) Paediatric Committee of the Society of Thrombosis and Haemostasis Research. Therapie hereditärer Thrombozytopathien. Interdisziplinäre S2K-Leitlinie der Ständigen Kommission Pädiatrie der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung e. V. Hamostaseologie 34(4):269–275, quiz 276. German. https://​doi.​org/​10.​5482/​HAMO-2014040001CrossRefPubMed
Taylor FB Jr, Toh CH, Hoots WK, Wada H, Levi M (2001) Scientific Subcommittee on Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Towards definition, clinical and laboratory criteria, and a scoring system for disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 86(5):1327–1330CrossRef