Vaskuläre Malformationen: Epidemiologie und spezielle Pathophysiologie

Zunehmende Bedeutung für die Diagnostik findet auch die genetische Aufarbeitung der vaskulären Malformationen, welche auch in der ISSVA-Klassifikation zumindest mit abgebildet wird. Bei Patienten mit kapillären Malformationen lassen sich u. a. Mutation im Guanin-Nucleotid-bindendes-Protein (GNAQ)-Gen und Guanin-Nukleotid-bindende Protein Untereinheit alpha-11 (GNA11)-Gen nachweisen (Abb. 2) (Bichsel und Bischoff 2019). Bei Patienten mit lymphatischen Malformationen lässt sich teils eine Mutation im Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat-3-Kinase, katalytische Untereinheit alpha (PIK3CA)-Gen nachweisen (Luks et al. 2015). Die PIK3CA-Mutation findet sich auch bei der kapillär-lymphatisch-venösen Malformation mit umschriebenen Großwuchs (Klippel-Trénaunay-Syndrome (KTS)) (Vahidnezhad et al. 2016). In der Literatur und wissenschaftlichen Artikeln wird häufig und fälschlich über das „Klippel-Trénaunay-Parkes-Weber-Syndrome“ berichtet (Naganathan und Tadi 2021). Da sich beim Parkes-Weber-Syndrome aber eine Mutation im RASA1-Gen findet (wie auch bei anderen schnell fließenden „fast-flow“-Malformationen) und beim KTS eine Mutation im PIK3CA-Gen (wie auch bei anderen langsam fließenden „slow-flow“-Malformationen mit umschriebenem Großwuchs) gefunden wird, haben diese beiden kombinierten Malformationen keine gemeinsame Grundlage und treten als Kombination daher auch nicht auf (Cai et al. 2018; Lapinski et al. 2018). Somit wächst der Stellenwert der genetischen Grundlagen, auch in der Annahme, die zugrunde liegenden Mechanismen hierdurch besser mit dem klinischen Verlauf in Zusammenhang zu bringen und eine potenzielle Behandlungsmöglichkeit zu finden (Greene und Goss 2018). Auch bei den kongenitalen Hämangiomen (rapidly involuting congenital hemangiona (RICH), partial involuting congenital hemangioma (PICH), non-invluting congenital hemangioma (NICH)), welche mit Mutationen im GNAQ/GNA11-Gen assoziiert sind gilt dies (Abb. 3) (Jansen et al. 2021). Den venösen Malformation (VM), der kapillär-venösen Malformation (CM-VM), dem blue-rubber-bleb nevus syndrome (BRBNS) und der kutanen mukosalen venösen Malformation (MVM) konnten Mutationen im TIE2-Gen zugeordnet werden (Nätynki et al. 2015). Bei vaskulären Malformationen mit lokalem Überwuchs (wie zum Beispiel der kapillär-venös-lymphatischen Malformation mit fokalem Großwuchs (Klippel-Trénaunay-Syndrom)) aber auch venösen Malformation mit lokalem Großwuchs oder lymphatischen Malformationen (LM) mit lokalem Großwuchs werden häufig PIK3CA- und PIK3CD-Mutationen nachgewiesen (Wang et al. 2021; Rodriguez-Laguna et al. 2019). Diese Mutationen überaktivieren den PI3K/AKT/mTOR-Pathway, welcher ein wichtiger intrazellulärer Signalweg in der Regulation des Zellzyklus ist. Dieser Pathway ist häufig auch in venösen und lymphatischen Malformationen aktiviert. Sirolimus hemmt diesen Pathway, was erklärt, warum Patienten mit venösen und lymphatischen Malformationen gut auf eine systemische Therapie mit Sirolimus ansprechen. (Hammer et al. 2018). Die Gabe von Sirolimus bei komplizierten vaskulären Malformationen, in denen auch Patienten mit AV-Malformationen (AVM) bei PTEN Mutationen eingeschlossen worden sind wurde durch Sandbank et al. (2019) und Adams et al. (2016) beschrieben, welche für 12 × 4 Wochen behandelt wurden und eine klinisch relevante partielle Remission zeigten.

Eine besondere Bedeutung kommt der genetischen Abklärung auch bei der Diagnostik und Prognostik bei den PTEN Hamartoma-Syndromen zu (Marsh et al. 1998; Pilarski 2019). Mutationen des PTEN-Gens (eines Tumor-Supressor Gens) liegen der Gruppe der „PTEN-hamartoma-syndromes“ zugrunde welche mit einer relevant erhöhten Neigung zur Bildung von Neoplasien einhergehen (Yehia et al. 2019). Die Inzidenz des Cowden-Syndroms, welches zu dieser Gruppe zählt, wird auf 1 in 200.000 Menschen geschätzt. Patienten mit Cowden-Syndrom haben in ca. 50 % der Fälle vaskuläre Anomalien, unter anderem intrazerebrale arteriovenösen Malformationen. Auch bei diesen finden sich Unterschiede in den ursächlichen Mutationen und somit auch in den Behandlungsoptionen. Während bei 45 % der untersuchten spontanen zerebralen arteriovenösen Malformationen somatische Mutationen im KRAS-Gen, welches den RAS/MAPK Signalweg beeinflusst, gefunden werden, sind es bei extrakraniellen arteriovenösen Malformationen häufig somatische Mutationen im MAP2K1 Gen, welches den gleichen Pathway beeinflusst und auf welches Sirolimus als mTOR-Inhibitor keinen Einfluss nimmt (Paolacci et al. 2020), woraus der fehlende Effekt von Sirolimus auf diese Art der vaskulären Malformation resultiert (Triana et al. 2017). Auch in der Behandlung von arteriovenösen Malformationen, in denen teils Mutationen im Ra/MAP-Kinase-Pathway nachgewiesen wurden, kann mit Antikörpern wie Trametinib ein gezielter Effekt erreicht werden (Lekwuttikarn et al. 2019). Über die Beeinflussung des Vascular endothelial growth factor (VEGF), eines wichtigen Signalproteins, welches sowohl in der Vaskulogenese als auch in der Angiogenese wichtige Rolle spielt, kann zum Beispiel mit Thalidomid oder Bevacizumab, eines gegen VEGF gerichteten Antikörper, Einfluss auf die Proliferation, das Zellwachstum und die Differenzierung genommen werden, was in der Zukunft auf weitere neue therapeutische Ansätze hoffen lässt (Borst et al. 2020; Walker et al. 2012).