Verfasst von: Dirk Müller-Wieland und Nikolaus Marx
Das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen und ihre Komplikationen, wie z. B. Herzinfarkt, Schlaganfall, chronische Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern, ist bei Patienten mit Diabetes mellitus regelhaft ca. 2fach erhöht. Zudem treten diese Komplikationen nicht nur häufiger, sondern auch früher auf, und ihre Prognose ist schlechter als bei Menschen ohne Diabetes. Trotz der Prognoserelevanz ist die Dunkelziffer für Diabetes bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen sehr hoch, daher sollte bei ihnen nach einem Diabetes gefahndet werden. Die Intensität und Strategie der Therapie des Diabetes und weiterer Risikofaktoren wie erhöhtes LDL-Cholesterin, arterielle Hypertonie, Thrombozyteninhibition und Antikoagulation richten sich nach der jeweiligen Risikokonstellation. Bei der Diabetestherapie sind die GLP-1-Rezeptoragonisten und SGLT-2-Hemmer aufgrund ihrer HbA1c-unabhängigen kardioprotektiven Effekte eine bevorzugte Therapiestrategie.
Folgen ischämisch bedingter kardiovaskulärer Erkrankungen inklusive einer chronischen Herzinsuffizienz sind weiterhin eine der häufigsten Todesursachen und Gründe für Hospitalisierungen. Diabetes mellitus ist mit 8 Mio. Betroffenen eine der häufigsten chronischen Erkrankungen in Deutschland bei gleichzeitig hoher Dunkelziffer. Trotz Optimierung kardiovaskulärer Therapiestrategien ist ein Diabetes weiterhin mit einem in aller Regel 2fach erhöhtem Risiko assoziiert. Die Gründe hierfür sind weiterhin unklar und am ehesten mit komplexen Veränderungen im Rahmen eines metabolischen Syndroms bzw. éiner Insulinresistenz verbunden.
Daher gehen wir in diesem Kapitel zunächst auf die Risiken bei Diabetes ein, dann auf die Diagnostik und Therapie. Bei der Therapie fokussieren wir uns auf die medikamentöse Diabetestherapie von Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung oder hohem Risiko. Für die Behandlung weiterer Risikofaktoren wie erhöhtes Low Density Lipoprotein (LDL)-Cholesterin bzw. Dyslipidämie, arterielle Hypertonie, Thrombozyteninhibition sowie Antikoagulation wird auf andere Kapitel dieses Buchs verwiesen, oder siehe auch Marx et al. 2021.
Kardiovaskuläres Risiko bei Diabetes
Das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen und ihrer Komplikationen, wie z. B. Herzinfarkt, Schlaganfall, chronische Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern, ist bei Patienten mit Diabetes mellitus regelhaft ca. 2fach höher als bei Betroffenen ohne Diabetes. Zudem treten diese Komplikationen nicht nur häufiger, sondern auch früher bei Patienten mit Diabetes auf und ihre jeweilige Prognose ist schlechter als bei Menschen ohne Diabetes. Zahlreiche kohorten- und populationsbasierte Studien zeigen, dass die Diagnose Diabetes prognostisch ein „Koronaräquivalent“ ist, d. h. Patienten mit Diabetes haben eine vergleichbar belastete kardiovaskuläre Prognose wie klinisch stabile Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte ohne einen bekannten Diabetes. Die Dauer des Diabetes, definiert nach Selbstangabe des Patienten, hat auch eine prädiktive Wertigkeit und ist deswegen bei der Risikostratifizierung der Patienten mit Diabetes durch die European Society of Cardiology (ESC) (Cosentino et al. 2019; s. Tab. 1), mitberücksichtigt. Eine neue Analyse aus der UK-Biobank mit 435.679 Teilnehmern hat dies u. a. bestätigt (Li et al. 2021). Das Risiko für tödliche und nichttödliche kardiovaskuläre Erkrankungen war bei einer Diabetesdauer von 15 Jahren und länger 2,2fach höher als bei einer Diabetesdauer <5 Jahre. Die Ereignisrate für den kombinierten Endpunkt MACE (kardiovaskulärer Tod oder nichttödlicher Myokardinfarkt oder Schlaganfall) betrug 3–4 %/Jahr in den kardiovaskulären Endpunktstudien (s. Abschn. 2) bei Typ-2-Diabetes mit klinisch stabiler kardiovaskulärer Vorerkrankung. Dies heißt, dass trotz adäquater bzw. standardisierter medizinischer Kontrollen und medikamentöser Therapien in den Studien ein aktuell „residuales“ Risiko von ca. 15–20 % in 5 Jahren bzw. 30–40 % über 10 Jahre weiterbesteht!
Tab. 1
Risiko-Stratifizierung und Diabetesdiagnostik: Risikoklassifizierung der ESC 2019, die Diabetesdiagnostik und die Klassifikationskriterien eines metabolischen Syndroms, weitere Details s. Text
Kardiorenale Risiko-Stratifizierung nach ESC 2019
Patienten mit sehr hohem Risiko:
Etablierte kardiovaskuläre Erkrankung oder Endorganschaden (Proteinurie, CKD mit eGFR noch ≥30 ml/min, linksventrikuläre Hypertrophie, Retinopathie) oder 3 oder mehr kardiovaskuläre Risikofaktoren (Alter, Bluthochdruck, Adipositas, Rauchen) oder früher Beginn eines Typ-1-Diabetes mit langer Dauer >20 Jahre.
Patienten mit hohem Risiko
Patienten mit Diabetesdauer ≥10 Jahre ohne Endorganschaden, aber mit einem weiteren Risikofaktor
Diabetesdiagnose nach DDG
HbA1c≥6,5 % und Nüchternglukose ≥126 mg/dl sowie Gelegenheitsplasmaglukosewert ≥200 mg/dl bzw. 11,1 mmol/l. Ein pathologischer Test sollte durch denselben oder einen anderen bestätigt werden, bei Diskrepanz sollte der pathologische Wert wiederholt werden
Bei Werten im Bereich eines „Prädiabetes“ (HbA1c 5,7–<6,5 % oder abnorm erhöhte Nüchternglukose mit Plasmawerten von ≥100–≤125 mg/dl): oGTT empfohlen (2-h-Wert ≥200 mg/dl bzw. 11,1 mmol/l Diabetes, bei Werten zwischen 140–199 mg/dl bzw. 7,8–11,0 mmol/l besteht eine pathologische Glukosetoleranz)
Klassifikationskriterien des metabolischen Syndroms. (NachAlberti et al.2009)
Mindestens 3 der folgenden 5 Charakteristika müssen vorliegen:
≥100 mg/dl oder Diabetes oder Therapie mit Antidiabetika
ESC European Socienty of Cardiology; CKD Chronic Kidney Disease; eGFR estimated Glomerular Filtration Rate; DDG Deutsche Diabetes Gesellschaft; HDL; High Density Lipoprotein
Erhöhte Sterblichkeit und kardiovaskuläres Risiko
In der Emerging Risk Factors Collaboration wurden individuelle Daten von insgesamt mehr als 1 Mio. Menschen mit mehr als 135.000 Todesfällen analysiert (Danesh 2015). Das relative Risko für Sterblichkeit war bei Vorliegen von Diabetes oder Herzinfarkt jeweils ca. 2fach erhöht, bei der Kombination fast 4fach und bei zusätzlichem Schlaganfall fast 7fach. Wenn man nun die altersbezogene potenziell verlorene Lebenszeit berechnet, dann reduziert sich dies dramtisch, je älter der Mensch ist. Das heißt, wenn man 60 Jahre ist „verliert“ man z. B. 6 oder 12 Jahre, wenn ein Diabetes allein oder mit einem Herzinfarkt vorliegt.
Im schwedischen nationalen Diabetesregister wurden 318.083 Patienten mit Typ-2-Diabetes mit knapp 1,6 Mio. Kontrollen über 5–6 Jahre in Bezug auf kardiovaskuläre Endpunkte und die Gesamtsterblichkeit verglichen (Sattar et al. 2019). Patienten, bei denen eine Diabetesdiagnose im Alter von 40 Jahren und jünger gestellt wurde, hatten ein im Mittel 2fach (HR 2,05) erhöhtes Risiko für die Gesamtsterblichkeit, 2,72fach für kardiovaskuläre Sterblichkeit, 4,33fach erhöhtes Koronarrisiko und ein 4,77fach höheres Risiko für Herzinsuffizienz. In einer systematischen Übersicht wurden publizierte Daten der letzten 10 Jahre (2007–2017) zur Prävalenz kardiovaskulärer Erkrankungen bei fast 5 Mio. Menschen mit Diabetes zusammengefasst (Einarson et al. 2018). 32,2 % der Patienten mit Typ-2-Diabetes hatten eine klinisch manifeste kardiovaskuläre Erkrankung und 14,9 % eine klinisch manifestierte Herzinsuffizienz und 10 % einen Myokardinfarkt. In 9,9 % der Fälle war eine kardiovaskuläre Erkrankung die Ursache für den Tod, welches in diesem Fall 50,3 % der gesamten Todesrate repräsentierte.
Patienten mit Typ-1-Diabetes sind besonders gut im nationalen schwedischen Register analysiert. In diesem Register war in der Zeit von 1998–2011 das mittlere Alter der Patienten 35,8 Jahre. Die Patienten wurden im Mittel über ca. 8 Jahre verfolgt und mit zufälligen Kontrollpersonen nach Alter, Geschlecht und Region verglichen. Bei den Patienten mit Typ-1-Diabetes war die Gesamtsterblichkeit mit 8,0 % deutlich höher als mit 2,9 % bei den Vergleichspersonen ohne Diabetes, das entspricht einem relativen Risiko von 3,52 (Lind et al. 2014). Kürzlich wurde in diesem Register der prognostische Stellenwert von 17 Risikofaktoren für Tod analysiert, d. h. Sterblichkeit aufgrund aller Ursachen, in Folge eines akuten Myokardinfarktes oder Schlaganfalls. Von den 32.611 Patienten mit Typ-1-Diabetes dieser schwedischen Registerkohorte verstarben 5,5 % über den Verlauf von 10,4 Jahren. Die stärksten Prädiktoren für Tod und kardiovaskuläre Endpunkte waren HbA1c, Albuminurie, Diabetesdauer, systolischer Blutdruck und die LDL-Cholesterin-Konzentration im Blut. Eine Differenz von 1,0 % im HbA1c-Wert war mit einem um 22 % höheren Risiko assoziiert. HbA1c-Werte <7,0 % waren mit einem signifikant niedrigeren Risiko im Verlauf verbunden (Rawshani et al. 2019).
Mikrovaskuläre Endorganschäden und kardiovaskuläres Risiko
Da mikrovaskuläre „Endorganschäden“ auch zur kardiovaskulären Risikostratifizierung berücksichtigt werden (s. Tab. 1), stellt sich die Frage, ob diese zusätzlich auch das Risiko für makrovaskuläre Komplikationen erhöhen. Zu dieser Frage wurde u. a. in einer populationsbasierten Kohortenstudie von 49.027 Patienten mit Typ-2-Diabetes der Zusammenhang zwischen dem kombinierten Endpunkt, bestehend aus kardiovaskulärem Tod und nichttödlichen Myokardinfarkt sowie Schlaganfall, und dem kumulativen Vorliegen einer Retino-, Nephro- und peripheren Neuropathie über einen Zeitraum von 5,5 Jahren analysiert (Brownrigg et al. 2016). Jeder mikrovaskuläre Endorganschaden erhöhte das kardiovaskuläre Risiko jeweils um ca. 35–40 %. Die Kumulation des relativen kardiovaskulären Risikos bei Vorliegen von einer, 2 oder 3 mikrovaskulären Erkrankungen erhöhte sich um 32 %, 62 % und 99 %. Ähnliche Trends zeigten sich auch für kardiovaskulären Tod, Gesamtsterblichkeit sowie Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz.
Daher scheint ein mikrovaskulärer Endorganschaden in der Tat ein Indikator oder auch Mediator für ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko zu sein. Im Falle der möglichen Rolle als Mediator wird als gemeinsames Bindeglied u. a. eine Schädigung der mikrovaskulären Strombahn inklusive einer endothelialen Dysfunktion diskutiert. Dies ist klinisch relevant, da mikrovaskuläre Komplikationen und eine endotheliale Dysfunktion durch erhöhte Blutzuckerkonzentrationen direkt beeinflusst werden können. Die klinische Manifestation von Komplikationen sowie der klinische Verlauf (Inzidenz sowie Progression) von Endorganschäden werden jedoch durch weitere Modulatoren, wie erhöhter Blutdruck, Zigarettenrauchen etc., beeinflusst.
Daher ist das grundsätzliche multimodale Konzept einer Diabetestherapie bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung oder hohem Risiko den Diabetes und auch begleitende Risikofaktoren möglichst optimal einzustellen und zuvor ggf. einen Diabetes zu diagnostizieren, nach Endorganschäden zu fahnden (s. Tab. 1) und ein metabolisches Syndrom zu klassifizieren
Rolle einer Hyperglykämie für mikro- und makrovaskuläre Spätkomplikationen
Mikrovaskuläre Komplikationen, wie z. B. Retino-, Nephro-, und Neuropathie, sind spezifisch für Typ-1- sowie Typ-2-Diabetes und scheinen in beiden Fällen wesentlich durch eine Hyperglykämie bedingt zu sein, die allerdings scheinbar lange Zeit bestehen muss, damit sie zu klinischen Folgen bzw. Komplikationen führt. Bei makrovaskulären Komplikationen hingegen spielen wahrscheinlich eher andere Faktoren eine wesentliche Rolle, wie z. B. Insulinresistenz, veränderte ektope Akkumulation von Fett in Zellen (z. B. in der Leber, der Skelettmuskulatur oder des Herzens), Fettstoffwechselstörungen, Hypertonie, Hyperkoagulabilität etc., sodass diese Komplikationen auch nicht diabetesspezifisch sind und sich bereits vor Diagnosestellung, z. B. im Stadium des Prädiabetes oder metabolischen Syndroms, manifestieren können (Rask-Madsen und Kahn 2012; Kahn et al. 2019). Zahlreiche nichtvaskuläre Veränderungen sind nicht spezifisch für Diabetes, werden aber bei Patienten mit Diabetes häufiger beobachtet, wie Fettleber, Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD), bestimmte Krebsformen, Depression, kognitive Störungen, Osteoporose, Störungen des Gastrointestinaltraktes sowie des Urogenitalsystems, Hautveränderungen, erhöhtes Infektionsrisiko, Cheiropathien etc. Die Rolle einer Hyperglykämie für die vielen Facetten von vaskulären und anderen Spätkomplikationen können unterschiedlich sein, d. h. eine Hyperglykämie kann Mediator, Modulator oder nur Indikator für ein erhöhtes Risiko sein. Zudem sind die „schädigenden Schwellenwerte“ einer Hyperglykämie wahrscheinlich für verschiedene mikro-, makro- und nichtvaskuläre Komplikationen unterschiedlich.
Wie genau eine Hyperglykämie einen mikrovaskulären oder Organschaden bedingen kann, ist weiterhin unklar. Eine gängige Hypothese ist jedoch, dass es durch eine Hyperglykämie zu epigenetischen und damit auch langfristigen Veränderungen kommen kann, die nach einer gewissen Zeit kaum mehr durch eine gute Blutzuckereinstellung in kurzer Zeit reversibel sind. Zudem ist es wichtig anzumerken, dass eine Glykosylierung in aller Regel irreversibel ist, d. h. eine normnahe Blutzuckereinstellung führt kurzfristig nicht zu einer „Auflösung“ dieser Veränderungen, sondern sorgt lediglich dafür, dass keine weiteren Veränderungen hinzukommen und mit der (langen) Zeit sich der zelluläre Stoffwechsel und das Muster an modifizierten Proteinen möglicherweise wieder rekonstituieren kann. Daher ist auch weiterhin ein klinisches Konzept, frühzeitig und langfristig den Blutzuckerstoffwechsel insbesondere bei jüngeren Menschen mit kurzer Diabetesdauer und noch langer Lebenserwartung gut zu kontrollieren.
Diagnostik: Diabetes mellitus, Prädiabetes oder metabolisches Syndrom
Die Dunkelziffer des Diabetes ist bei Patienten mit bestehender kardiovaskulärer Erkrankung mit ca. 100 % sehr hoch, d. h. auf jeden Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung und Diabetes kommt einer, der Diabetes hat und es nicht weiß. Daher empfiehlt die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) bei manifester kardiovaskulärer Erkrankung oder begleitenden Risikofaktoren, wie z. B. positive Familienanamnese für Diabetes, Fettleber, Hypertonie, Prädiabetes oder metabolischem Syndrom nach einem Diabetes zu fahnden (Nauck et al. 2020a)
Die diagnostischen Kriterien für einen Diabetes, Prädiabetes und Klassifikationskriterien für ein metabolisches Syndrom sind in Tab. 1 zusammengefasst. Es sollte zur weiteren Risikostratifizierung auch nach Endorganschäden gesucht werden (s. Tab. 1). Diabetes wird in 4 Gruppen klassifiziert: Typ-1-Diabetes, Typ-2-Diabetes, sonstige Diabetesformen und Gestationsdiabetes (s. Tab. 2). Wenn ein Typ-2-Diabetes zur Glykämiekontrolle Insulin braucht, ist es ein „insulinbedürftiger Typ-2-Diabetes“. Der Begriff „insulinpflichtiger Diabetes“ gilt nur für Patienten mit Typ-1-Diabetes, die wegen einer autoimmunen Zerstörung der insulinproduzierenden β-Zellen zum Überleben Insulin brauchen. Die derzeitige klinische Forschung versucht unterschiedliche klinische Subtypen zu definieren, die sich in Bezug auf klinischen Verlauf und die Prognose für verschieden Spätkomplikationen unterscheiden (Ahlquist et al. 2019; Zaharia et al. 2019). Der klinische und praktische Stellenwert solch neuer Taxonomie eines Diabetes wird zurzeit in klinischen Forschungsprogrammen evaluiert.
Tab. 2
Übersicht der kardiovaskulären Endpunktstudien mit GLP-1-Rezeptoragonisten
Oder Notfallrevaskularisation wegen instabiler Angina pectoris
3-MACE
3-MACE
3-MACE
Ereignisrate – Ereignisse (n)/1000 Patientenjahre
Verum
64
37
34
32,4
45,7
29
23,5
39
Placebo
63
40
39
44,4
58,7
37
26,6
53
Einschlusskriterien
Alter (Jahre)
≥30
≥18
≥50
≥50
≥40
≥50
≥50
≥18
HbA1c(%)
5,5–11,0
6,5–10,0
≥7,0
≥7,0
≥7,0
8,2 % (+/-1,6) baseline
≤9,5
≥7,0
eGFR (ml/min/1,73 m2)
≥30
≥30
n/a
n/a
≥30
≥30
≥15
≥25
ASCVD
Vorhanden
Erhöhtes Risiko
Vorhanden
Vorhanden oder erhöhtes Risiko
Vorhanden
Vorhanden oder ≥1 Risikofaktor
Vorhanden oder ≥2 Risikofaktoren
Vorhanden oder CKD + ≥1 Risikofaktor
ASCVD manifeste kardiovaskuläre Erkrankung; CI Konfidenzintervall; CKD chronische Nierenerkrankung; CV kardiovaskulär; eGFR geschätzte („estimated“) glomeruläre Filtrationsrate; HF Herzinsuffizienz; HR „hazard ratio“; IQR „interquartile range“; MACE „major adverse cardiovascular event“: 3-MACE besteht aus kardiovaskulärem Tod, nichttödlichem Herzinfarkt oder Schlaganfall; MI Myokardinfarkt; n/a …; NR …
Ein Prädiabetes, welcher in aller Regel zwischen Diabetes und normoglykämischen Kontrollen liegt, ist bereits mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert, (Laichutai et al. 2020). Zudem haben Patienten mit Prädiabetes ein deutlich erhöhtes Risiko, in den nächsten Jahren einen Typ-2-Diabetes zu manifestieren, wobei es auch hier unterschiedliche Subgruppen zu geben scheint (Wagner et al. 2021), die u. a. durch Komponenten des metabolischen Syndroms charakterisiert sind. Ein metabolisches Syndrom (s. Tab. 1) ist unabhängig von manifestem Diabetes mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert (Blüher 2020).
Therapie des Diabetes bei kardiovaskulärer Erkrankung oder hohem Risiko
Bei der Diabetestherapie muss zunächst die Rolle einer therapeutischen Senkung des Blutzuckers bei Patienten mit Typ-1- oder Typ-2-Diabetes diskutiert werden.
Therapeutische Senkung einer Hyperglykämie und vaskuläres Risiko
Die Hypothese, dass eine therapeutische Senkung des HbA1c und damit einer Hyperglykämie mit einer Reduktion von Spätkomplikationen verbunden ist, ist bei Patienten mit Typ-1-Diabetes durch die DCCT-Studie (s. Abschn. 3.1.1) direkt untersucht und belegt worden. Für Patienten mit Typ-2-Diabetes ist die Evidenz deutlich geringer und heterogener, s. Abschn. 3.1.1. Dies mag u. a. an der großen Heterogenität der Erkrankung liegen, bei der viele weitere pathophysiologische Mechanismen (Insulinresistenz, Fettverteilung, Inflammation, Fibrosierung etc.), Komorbiditäten und noch unbekannte Faktoren eine auch für die Prognose wichtige Rolle spielen, die keinen engeren Zusammenhang mit einer Hyperglykämie haben.
Typ-1-Diabetes: Vaskuläre Risikoreduktion durch intensivierte Insulintherapie
Die DCCT(Diabetes Control and Complications Trial)-Studie hat als Proof-of-Concept-Studie gezeigt, dass eine frühe und effektive Blutzuckersenkung die Inzidenz und Progression von mikrovaskulären Komplikationen bei Patienten mit Typ-1-Diabetes deutlich reduzieren kann, ähnliche Zusammenhänge ergaben sich in der weiteren Nachbeobachtung für makrovaskuläre Komplikationen. Es könnte sein, dass makrovaskuläre Komplikationen bzw. Atherosklerose bei Typ-2-Diabetes ganz anders verläuft als bei Typ-1-Diabetes, oder aber, dass die DCCT-Studie eben sehr junge Patienten untersucht hat, bei denen die vielen anderen Modulatoren des Gefäßrisikos (s. Abschn. 1.1) noch nicht die entscheidende Bedeutung wie im späteren Erwachsenenalter bzw. bei den meisten Patienten mit Typ-2-Diabetes haben.
Die DCCT-Studie wurde von 1983–1993 vom National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease (NIDDK) mit 1441 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 initiiert und wurde zu einem Meilenstein für die Behandlung von Patienten mit Typ-1-Diabetes. Diese Studie hat gezeigt, dass eine im Mittel 6,5 Jahre dauernde intensivierte Insulintherapie im Vergleich zu einer konventionellen Therapie, die mit einem signifikanten Unterschied im HbA1c einherging, die Inzidenz und Progression mikrovaskulärer Folgeerkrankungen halbiert (The Diabetes Control and Complication Trial 1993). Nach einer mittleren Verlaufsbeobachtung von 17 Jahren an >90 % der initial eingeschlossenen Patienten war das kardiovaskuläre Risiko in der intensiviert behandelten Gruppe um signifikante 42 % gesenkt, die Absenkung des HbA1c war hiermit signifikant assoziiert (The Diabetes Control and Complication Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group 2005). In der EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications)-Studie wurden die Patienten mittlerweile über 30 Jahre weiterverfolgt. Zusammenfassend wurde nach 30 Jahren festgestellt (Zinman et al. 2014):
Die Hyperglykämie ist der primäre modifizierbare Mediator von Spätfolgen bei Typ-1-Diabetes.
Eine normnahe Glukoseeinstellung reduziert Inzidenz und Progression mikrovaskulärer Spätfolgen, wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie.
Eine intensive Diabetestherapie reduziert kardiovaskuläre Komplikationen bei Typ-1-Diabetes.
Kürzlich ist das Konzept und die Bedeutung einer guten Blutzuckereinstellung in der DCCT/EDIC-Studie in Bezug auf kardiovaskuläre Komplikationen weiter untersucht und diskutiert worden (Riddle und Gerstein 2019). Eine Medikationsanalyse und multivariable Modelle zeigen (Bebu et al. 2019), dass die Qualität der Einstellung traditioneller Risikofaktoren nur ca. 50 % des kardioprotektiven Effektes einer verbesserten Stoffwechseleinstellung ausmacht. HbA1c kann Indikator für Veränderungen andere Parameter sein, wie Lipide, Albuminurie etc., allerdings erklärt dies <10 % des Effektes. Daher verbleiben ca. 40 % des kardioprotektiven Effektes für HbA1c bzw. erhöhter Glukosekonzentrationen per se.
Somit wird das therapeutische Konzept weiter bestätigt, dass eine HbA1c-Senkung bei Patienten mit Typ-1-Diabetes zur Reduktion der Inzidenz und Progression mikro- und auch makrovaskulären Spätkomplikationen klinisch relevant ist. Die Zukunft muss zeigen, ob die Vorhersagbarkeit der klinischen Prognose für Spätfolgen durch andere Parameter, wie die Dauer der Glukoseeinstellung im gewünschten Bereich, sog. „time in range“ (TiR), neben bzw. zusätzlich zum HbA1c einen Stellenwert hat (Battelino et al. 2019).
Hyperglykämiesenkung bei Typ-2-Diabetes und kardiovaskuläres Risiko
Die Wirksamkeit oder mögliche Überlegenheit einer intensiveren Senkung des Blutzuckers bei Patienten mit Typ-2-Diabetes wurde im Wesentlichen in 4 prospektiven Studien analysiert, d. h. UKPDS, ACCORD, ADVANCE und VADT.
In der UKPDS-Studie wurden 5102 Patienten mit neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes nach dem Zufallsprinzip entweder einer intensiven Blutzuckereinstellung mit Sulfonylharnstoff oder Insulin oder einem Management mit alleiniger Diät zugewiesen. Diejenigen, die bei Studieneintritt übergewichtig waren, konnten im intensiven Arm auch randomisiert werden, um Metformin zu erhalten (UKPDS 33 1998; Stratton et al. 2000). In den Insulin- und Sulfonylharnstoffanalysen war ein HbA1c-Wert von 7,0 % bzw. 7,9 % signifikant mit einem relativ verringerten Risiko für einen zusammengesetzten Endpunkt aller diabetesbedingten Komplikationen um 12 % und einem um 25 % verringerten Risiko für mikrovaskuläre Erkrankungen während einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren verbunden. Die intensive Kontrolle zeigte einen Trend zu einem verringerten Myokardinfarktrisiko und keinen Effekt auf den Schlaganfall. Bei übergewichtigen Patienten führte Metformin zu einer besseren Blutzuckereinstellung (HbA1c 7,4 % vs. 8,0 %) und zu einer signifikanten Senkung des relativen Risikos für Myokardinfarkt um 39 % und für die Gesamtmortalität um 36 %. Die langfristige Nachbeobachtung der UKPDS-Studienkohorte deutet auf ein „Vermächtnis“ oder „metabolic memory“ des kardiovaskulären Nutzens einer frühen und engen Blutzuckerkontrolle hin. Die Ergebnisse der folgenden Wirksamkeitsstudien bei Patienten mit längerer Diabetesdauer waren jedoch nicht so vielversprechend.
Die ACCORD-Studie verglich bei 10.251 Patienten mit Typ-2-Diabetes, die ein hohes kardiovaskuläres Risiko hatten, eine intensive und eine Standardglukosekontrolle und erreichte einen HbA1c-Wert von 6,4 % versus 7,5 % (Gerstein et al. 2008). Diese Studie wurde aufgrund einer höheren Gesamtmortalität in der intensiv behandelten Gruppe vorzeitig abgebrochen (257 vs. 203 Ereignisse; p = 0,04), wobei kein signifikanter Unterschied beim primären zusammengesetzten kardiovaskulären Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall beobachtet wurde.
An der ADVANCE-Studie nahmen 11.140 Patienten mit Typ-2-Diabetes teil, die bei Studienbeginn eine kardiovaskuläre Erkrankung, eine mikrovaskuläre Erkrankung oder einen anderen vaskulären Risikofaktor aufwiesen (Heller 2009). Die Patienten erhielten nach dem Zufallsprinzip eine intensive Glukosekontrolle mit Gliclazid plus andere Medikamente im Intensivarm, verglichen mit einer Standardkontrolle mit anderen Medikamenten. Ähnlich wie die ACCORD-Studie zeigte auch die ADVANCE-Studie trotz 1147 Ereignissen keine statistisch signifikante Verbesserung des zusammengesetzten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall unter intensiver Kontrolle (erreichter HbA1c-Wert von 6,4 % vs. 7,0 %).
Im Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) erhielten 1791 US-Veteranen mit Typ-2-Diabetes und unzureichender Blutzuckereinstellung randomisiert entweder eine intensive oder eine Standardblutzuckereinstellung (Duckworth et al. 2009). Trotz eines großen Unterschieds in der Blutzuckereinstellung (HbA1c von 6,9 % vs. 8,4 %) und der Erfassung von 499 primären kardiovaskulären Ereignissen (MACE) fand auch diese Studie keine signifikante Verbesserung des kardiovaskulären Outcomes durch die intensive Einstellung.
Diese Studienergebnisse bestärken das Konzept, dass eine Hyperglykämie für die Inzidenz und Progression kardiovaskulärer Erkrankungen eine Rolle zu spielen scheint, eine Auflösung oder Rekonstitution bereits gesetzter hyperglykämieassoziierter Schäden durch eine relativ kurzfristige intensivere Blutzuckersenkung scheint nicht möglich zu sein. In dieser Hinsicht sind kardiovaskuläre Sicherheitsstudien von Interesse, da sie darauf abzielen, die Sicherheit eines neuen Medikaments und möglicherweise einen hauptsächlich glukoseunabhängigen Überlegenheitseffekt auf vordefinierte kardiovaskuläre Endpunkte zu bewerten.
Kardiovaskuläre Sicherheitsstudien bei Typ-2-Diabetes
Kardiovaskuläre Sicherheitsstudien sind so angelegt, dass die zu untersuchende Substanz mit Placebo verglichen wird, der zu beeinflussende Risikoparameter, in diesem Fall HbA1c oder Blutzucker, aber auch im Placeboarm der Studie laut Studienprotokoll vergleichbar gesenkt werden soll, um eine glykämische Äquivalenz zu erreichen. Mit diesem Studiendesign wird also nicht nur die Sicherheit eines therapeutischen Moleküls getestet, sondern auch seine Wirkung auf das kardiovaskuläre Risiko, unabhängig von der Blutzuckersenkung.
Insgesamt sind das Insulin Glargin (The ORIGIN Trial Investigators 2012), das Insulin Degludec (Marso et al. 2017) sowie Acarbose (Holman et al. 2017b) und die Sulfonylharnstofftherapie (im indirekten Vergleich s. Vaccaro et al. 2017; Rosenstock et al. 2019b) kardiovaskulär neutral. In diesem Zusammenhang ist erwähnenswert, dass Pioglitazon in einer speziellen Patientenpopulation (Untergruppe der PROACTIVE-Studie), nämlich bei Patienten nach Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke, das relative Risiko für Myokardinfarkt und Schlaganfall reduziert (Kernan et al. 2016). Für die Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-Inhibitoren Alogliptin, Linagliptin, Saxagliptin und Sitagliptin wurden kardiovaskuläre Sicherheitsstudien durchgeführt; für Vildagliptin gibt es keine entsprechende prospektive Endpunktstudie. Diese Endpunktstudien (Zannad et al. 2015 EXAMINE; Rosenstock et al. 2019a CARMELINA; Scirica et al. 2013 SAVOR-TIMI 53; Green et al. 2015 TECOS) zeigten Sicherheit, aber keine Überlegenheit, bei Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen oder multiplen Risikofaktoren für den primären Endpunkt, der in den meisten Fällen aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall besteht. In der SAVOR-TIMI(Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction)-Studie 53 wurden 16.492 Patienten mit Typ-2-Diabetes und manifesten kardiovaskulären Erkrankungen oder Risikofaktoren randomisiert und für durchschnittlich 2,1 Jahre nachbeobachtet. Der primäre Endpunkt, d. h. die kardiovaskuläre Sicherheit, wurde nachgewiesen. Im Vergleich zu Placebo wurde jedoch in der Behandlungsgruppe mit 3,5 % versus 2,8 % eine höhere Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz beobachtet. Aus diesem Grund wird Saxagliptin bei Patienten mit vorbestehender Herzinsuffizienz nicht empfohlen.
Hingegen haben sich GLP-1-Rezeptoragonisten (RA) als kardiovaskulär protektiv erwiesen und SGLT-2-Inhibitoren liefern konsistente Hinweise auf eine Kardio- und Nephroprotektion. Dies wird im Folgenden eingehender besprochen.
GLP-1-Rezeptoragonisten
Therapeutisch eingesetzte Glukagon-like-peptide(GLP)-1-Rezeptoragonisten (RA), ob kurz oder lang wirkende Substanzen, wirken direkt über den GLP-1-Rezeptor, welches nicht nur zu einer glukoseabhängigen metabolisch vermittelten Freisetzung von Insulin aus den β-Zellen führt, sondern auch zu einer Hemmung der Glukagonfreisetzung aus den pankreatischen α-Zellen. Sie werden je nach Präparat 1-mal täglich oder wöchentlich subkutan injiziert. Neben einer effektiven HbA1c-Senkung führt eine Therapie im Gegensatz zu den DPP-4-Hemmern auch zu einer klinisch relevanten Gewichtsreduktion, möglicherweise liegt dies in den höheren Blutspiegeln und zentralnervösen Wirkungen von GLP-1-RA im Gegensatz zu den DPP-4-Hemmern begründet.
Die kardioprotektive Evidenz für GLP-1-Rezeptoragonisten beruht auf den Ergebnissen von 7 Endpunktstudien: LEADER für Liraglutide (Marso et al. 2016b), SUSTAIN-6 für subkutanes Semaglutide (Marso et al. 2016a), HARMONY für Albiglutide (Hernandez et al. 2018), REWIND für Dulaglutide (Gerstein et al. 2019a, b) und AMPLITUDE-O für Elfeglentid (Gerstein et al. 2021). In diesen Studien konnte eine signifikante Reduktion des 3-Punkt-MACE-Endpunktes (kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt oder nichttödlicher Schlaganfall) gezeigt werden. In der Studie PIONEER mit oralem Semaglutid war der primäre Endpunkt negativ, aber der kardiovaskuläre Tod sowie die Gesamtsterblichkeit wurden gesenkt (Husain et al. 2019). In den Studien mit Lixisenatid (Pfeffer et al. 2015) (in Deutschland nur in einer Fixkombination mit Insulin Glargin verfügbar) und Exenatid LAR (Holman et al. 2017a) waren der primäre Endpunkt negativ. Die klinischen Ergebnisse dieser Studien im Vergleich zu Placebo sind in Tab. 2 zusammengefasst. Die Ergebnisse erscheinen bei den einzelnen Endpunkten heterogen, dies könnte u. a. am Studiendesign und unterschiedlichen Patientenpopulationen liegen, Effekte auf eine Reduktion der Hospitalisierungsrate wegen Herzinsuffizienz wurden in keiner Studie beobachtet (Lim et al. 2018). Da in aller Regel auch die Kurven zwischen Verum und Placebo erst nach ca. einem Jahr zu divergieren begannen, geht man davon aus, dass die kardioprotektiven Effekte eher auf einer Modulation atherosklerotischer Prozesse beruhen. Bei der potenziellen Atheroprotektion durch GLP-1-RA wird zwischen direkten und indirekten Mechanismen unterschieden, s. auch Abb. 1, die wir hier nicht im Detail diskutieren können (zur Übersicht sei daher auf aktuelle Übersichtsarbeiten verweisen: Drucker 2018; Müller et al. 2019; Nauck et al. 2020a).
Abb. 1
Aktuelle Mechanismen und Konzepte zur Modulation der Entstehung und Ruptur sowie Erosion atherosklerotischer Plaques und ihre kardiovaskulären Folgen durch GLP-1-Rezeptoragonisten. Für nähere Erläuterungen s. Text
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Sodiumglukosetransporter(SGLT)-2-Inhibitoren
SGLT-2-Inhibitoren sind eine Gruppe von blutzuckersenkenden Substanzen, die zu einer erhöhten Ausscheidung von Glukose im Urin führen. Kardiovaskuläre Endpunktstudien wurden für Canagliflozin im CANVAS-Programm (Neal et al. 2017), Dapagliflozin in DECLARE-TIMI 58 (Wiviott et al. 2019), Empagliflozin in EMPAREG Outcome (Zinman et al. 2015), Ertugliflozin in VERTIS-CV (Cannon et al. 2020) und Sotagliflozin in SOLOIST-WHF (Bhatt et al. 2020a) veröffentlicht, die hier in alphabetischer Reihenfolge genannt und in Tab. 3 zusammengefasst sind.
Tab. 3
Übersicht kardiovaskulärer Endpunktstudien mit SGLT-2-Inhibitoren
Studienname
EMPA-REG OUTCOME
CANVAS Program
DECLARE-TIMI 58
SOLOIST-WHF
VERTIS
Substanz
Empagliflozin
Canagliflozin
Dapagliflozin
Sotagliflozin
Ertugliflozin
Publikationsjahre
2015
2017
2018
2020
2020
Patientenzahl (n)
7020
10.142
17.160
1222
8246
Mediane Beobachtungszeit in Jahren(IQR)
3,1 (2,2–3,5)
2,4
4,2 (3,9–4,4)
0,76
3,5
MACE HR (95 % CI)
0,86 (0,74–0,99)
0,86 (0,75–0,97)
0,93 (0,84–1,03)
0,67 (0,52–0,85)
0,97 (0,85–1,11)
MACE Definition
3-MACE
3-MACE
3-MACE
3-MACE oder Hospitalisierung oder Notfallambulanz wegen HF
3-MACE
Ereignisrate – Ereignisse (n)/1000 Patientenjahre
Verum
37,4
26,9
12,2
510
39
Placebo
43,9
31,5
14,7
763
40
Einschlusskriterien
Alter (Jahre)
≥18
≥30
≥40
18–85
≥40
HbA1c(%)
7,0–9,0 (mit OAD)
7,0–10,0 (ohne OAD)
7,0–10,5
6,5–12,0
≥6,5
7,0–10,5
eGFR (ml/min/1,73 m2)
≥30
≥30
Ccr ≥60 ml/min
≥30
≥30
ASCVD
Vorhanden
Vorhanden oder ≥2 Risikofaktoren
Vorhanden oder multiple Risikofaktoren
Hospitalisiert wegen HF und i.v.-diuretischer Therapie
Vorhanden
ASCVD manifeste kardiovaskuläre Erkrankung; Ccr Kreatininclearance; CI Konfidenzintervall; CKD chronische Nierenerkrankung; CV kardiovaskulär; eGFR geschätzte („estimated“) glomeruläre Filtrationsrate; HF Herzinsuffizienz; HR „hazard ratio“; IQR „interquartile range“; MACE „major adverse cardiovascular event“ 3-MACE besteht aus kardiovaskulärem Tod, nichttödlichem Herzinfarkt oder Schlaganfall; MI Myokardinfarkt; OAD Orale Antidiabetika
Diese kardiovaskulären Endpunktstudien zeigten bei mehr als 40.000 Patienten mit Diabetes eine kardiovaskuläre Sicherheit bzw. Überlegenheit für Empagliflozin, Dapagliflozin, Canagliflozin und Sotagliflozin, und alle senkten signifikant die Hospitalisierungsrate wegen Herzinsuffizienz, unabhängig von der kardiovaskulären oder antidiabetischen Begleitmedikation. Zudem war dieser kardioprotektive Effekt auch unabhängig vom Ausgangswert des HbA1c, sodass wesentlich von HbA1c-unabhängigen Effekten ausgegangen wird. Demzufolge wird die Gabe bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung oder hohem Risiko unabhängig von der gegenwärtigen Stoffwechseleinstellung des Diabetes empfohlen (s. Abschn. 3.2). Wegen des HbA1c-unabhängigen Effekts auf die Herzinsuffizienz und auch der Reduktion einer weiteren progressiven Abnahme der estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) sowie der klinisch renalen Endpunkte bei Patienten mit vorbestehender chronischer Niereninsuffizienz (Wanner et al. 2016; Perkovic et al. 2019; Bhatt et al. 2020b; Heerspink et al. 2020), stellte sich die Frage, ob die SGLT-2-Hemmer auch primär bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz zu einer Prognoseverbesserung führen. Dies hat sich in der Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure trial (DAP-HF) mit Dapagliflozin (McMurray et al. 2019) und in der EMPEROR Reduced mit Empagliflozin (Packer et al. 2020) gezeigt. Daher werden diese beiden Substanzen nun auch als Basistherapie einer chronischen Herzinsuffizienz mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion (HFrEF) bei Patienten mit und auch ohne Diabetes empfohlen (s. Kap. Herzinsuffizienz).
SGLT-2 transportiert Glukose im Austausch gegen Natrium im proximalen Tubulus der Niere. Die selektive Hemmung durch SGLT-2-Inhibitoren führt zu einer Glukosurie, einer damit verbundenen osmotischen Diurese, einer verstärkten Natriurese und einem Anstieg des Glukagonspiegels. Abb. 2 fasst die wichtigsten Wirkmechanismen zusammen und skizziert, wie man sich die kardiorenoprotektiven Effekte einer SGLT-2-Hemmertherapie derzeit vorstellt (zur Übersicht s. Heerspink et al. 2016; Verma und McMurray 2018; Marton et al. 2021).
Abb. 2
Aktuelle Mechanismen und Konzepte zur kardiorenalen Modulation des Risikos für Herz- (a) oder Niereninsuffizienz (b) durch SGLT-2-Inhibitoren. Für nähere Erläuterungen s. Text
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Leitlinien, klinische Empfehlungen und praktisches Vorgehen
Neue Leitlinien und klinische Empfehlungen zur Therapie des Typ-2-Diabetes sind patientenzentriert und evidenzbasiert (Davies et al. 2018; Cosentino et al. 2019; Buse et al. 2020; Landgraf et al. 2020; American Diabetes Association 2021), d. h. konkret, nicht das HbA1c, sondern das klinische Bild und Risiko für kardiorenale Komplikationen steht im Vordergrund der Therapieentscheidungen. Das primäre Therapieziel bei Patienten mit hohem oder sehr hohem kardiovaskulärem Risiko ist Organprotektion und Prognoseverbesserung. Entsprechend basieren die Empfehlungen der ESC zum Thema „Diabetes, Prädiabetes und kardiovaskuläre Erkrankungen“ (Cosentino et al. 2019), die in Zusammenarbeit mit der European Association for the Study of Diabetes (EASD) erstellt wurden, auf den umfangreichen Daten aus den großen kardiovaskulären Endpunktstudien der letzten Jahre mit neuen antidiabetisch wirksamen Substanzen. Entscheidend für die Wahl einer glukosesenkenden Substanz zur kardiovaskulären Risikoreduktion bei Patienten mit Diabetes ist die von der ESC neu eingeführte klinisch orientierte Risikostratifizierung von Patienten mit Diabetes mellitus (s. Tab. 1) und nicht allein ein HbA1c-Ziel. Patienten mit atheroskleroseassoziierter kardiovaskulärer Erkrankung oder hohem/sehr hohem Risiko sollten als Klasse-Ia-Empfehlung einen SGLT-2-Inhibitor oder eine GLP-1-Rezeptoragonist-Monotherapie erhalten, entsprechende Evidenz durch die Studien s. Tab. 2 und 3.
Klinische Empfehlungen sind in Tab. 4 zusammengefasst. Wird mit einem SGLT-2-Hemmer oder GLP-1-RA begonnen, wird der jeweils andere evidenzbelegte Kombinationspartner bei nichterreichtem individuellem HbA1c-Ziel als Therapieeskalation hinzugefügt. Falls der Patient bereits sein individuelles HbA1c-Ziel erreicht hat, sollte geprüft werden, ob die blutzuckersenkende Kombination von Medikamenten bereits einen SGLT-2-Hemmer oder GLP-1-RA beinhaltet; falls nicht, sollte eine entsprechende Medikation ausgetauscht oder das HbA1c-Ziel ggf. auch abgesenkt bzw. wegen des kardioprotektiven Effektes beider Substanzklassen ggf. nicht weiter berücksichtigt werden (Davies et al. 2018).
Tab. 4
Behandlung des Typ-2-Diabetes bei kardiorenalen Hochriskopatientena
• Hinzunahme von SGLT-2-I oder GLP-1-RA in Abhängigkeit von der Nierenfunktion:
– GFR ≥60 ml/min: SGLT-2-Inhibitor oder GLP-1-RA unabhängig vom HbA1c und ggf. -HbA1c-abhängig den jeweiligen Partner ergänzen oder bei vorbestehendem DPP-4-Hemmer durch GLP-1-RA ersetzen
– GFR <60 ml/min: GLP-1-RA (ggf. DPP-4-Hemmer ersetzen)
• Vorbestehende Insulintherapie: Hinzunahme von SGLT-2-Inhibitor oder GLP-1-RA, bei HbA1c <8 % Basalinsulin um ca. 10–20 % reduzieren
• GFR ≥60 ml/min:
HbA1c-unabhängig Metformin 500 mg 0-0-1 plus SGLT-2-Inhibitor oder GLP-1-RA
HbA1c-abhängig dann ggf. kombinieren.
• GFR <60 ml/min: GLP-1-RA
• Bei GFR <30 ml/min, älteren, fragilen oder kachektischen Patienten: DPP-4-Hemmer erwägen
Umgang im Rahmen von Interventionen/Operationen:
Allgemeine Empfehlung: Mindestens 48 h Pause von Metformin und SGLT-2-Hemmern. Keine Einnahme bereits am Tag der Intervention und mindestens 48 h Pause (ggf. länger, Wiederaufnahme erst bei normaler Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme)
Ein eGFR-Abfall unter SGLT-2-Hemmertherapie bis 45 ml/min ist in der Indikation Diabetestherapie tolerabel
Bei primärer Indikation der SGLT-2-Hemmer wegen einer chronischen Herzinsuffizienz (HFrEF) sind ausschließlich Dapagliflozin, dann bis zu einer eGFR von 30 ml/min, oder Emapgliflozin, dann bis zu einer eGFR von 20 ml/min, zugelassen
aEs wird hier klinisch zunächst davon ausgegangen, dass ein Patient ein hohes oder sehr hohes Risiko hat, definiert nach ESC 2019, s. Tab. 1. Dann wird für die Strategie der Diabetestherapie unterteilt, ob ein Diabetes bekannt und vorbehandelt ist oder ein Diabetes neu diagnostiziert, entsprechend der Praxisempfehlungen der DDG, s. Tab. 1, oder bisher nicht medikamentös behandelt worden ist.
SGLT-2-I Sodiumglukosetransporter-2-Inhibitor, GLP-1-RA GLP-1-Rezeptoragonist, DPP-4-I Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitor bzw. DPP-4-Hemmer, eGFR „estimated“ bzw. geschätzte glomeruläre Filtrationsrate in ml/min/1,73 m2, CKD chronische Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz oder diesbezüglich erhöhtem Risiko wird bevorzugt ein SGLT-2-Hemmer empfohlen, da in den kardiovaskulären Endpunktstudien die Hospitalisierung für Herzinsuffizienz deutlich gesenkt werden konnte. Derzeit ist in Deutschland der primäre Einsatz von SGLT-2-Hemmern bei einer eGFR unter 60 ml/min/1,73 m2 nicht zugelassen, bei Abfall der eGFR unter Therapie können sie bis zu einer eGFR von 45 ml fortgeführt werden. Bei der Indikation Heart failure with reduced ejection fracture (HFrEF) kann Dapagliflozin bis zu einer eGFR von 30 ml/min/1,73 m2 und für Empaglflozin bis 20 ml/min/1,73 m2 gegeben werden.
Bei den Nebenwirkungen der SGLT-2-Hemmer sind die für die klinische Versorgung relevantesten Beobachtungen genitale Pilzinfektionen (bei Frauen ca. 8 %, bei Männern selten bzw. ca. 1–2 %). Wegen des erhöhten Risikos einer Ketoazidose auch bei Typ-2-Diabetes insbesondere bei katabolen Triggern, wie Hunger, Infektion, Operationen etc. wird auch bei den SGLT-2-Hemmern, wie bei Metformin, eine Pausierung von mindestens 48 h empfohlen (s. Tab. 4). Die GLP-1-RA und DPP(Dipeptidylpeptidase)-4-Hemmer können auch bei eingeschränkter Nierenfunktion gegeben werden (s. Tab. 5). Die GLP-1-RA werden bei Albuminurie bevorzugt empfohlen, da sie diese signifikant reduzieren. Tab. 5 fasst klinisch-pharmakologische Aspekte zusammen, auf die bei einer Verschreibung auch geachtet werden sollte.
Tab. 5
Klinische Aspekte bei Verschreibung oraler Antidiabetikaa
3 mg/Tag für 30 Tage, dann 7 mg/Tag, nach weiteren 30 Tagen ggf. auf 14 mg/Tag
7 oder 14 mg/Tag
Nicht erforderlich
Terminale Niereninsuffizienz
Sitagliptin
100 mg (1-0-0)
100 mg/Tag
GFR ≥30 bis <45 ml/min: 50 mg (1-0-0)
GFR <30 inkl. ESRD:
25 mg (1-0-0)
Das Arzneimittel kann ohne Berücksichtigung der Dialysezeiten gegeben werden
Nicht erforderlich
aEs wird sich auf inkretinbasierte Therapiestrategien und SGLT-2-Hemmer bei der Behandlung von kardiorenalen Risikopatienten fokussiert. Es werden nur Substanzen angegeben, zu denen kardiovaskuläre Endpunktstudien vorliegen und die in Deutschland zurzeit (Juli 2021) auch als Monotherapie zur Verfügung stehen; für weitere Erläuterungen s. Text
bBlutdruckkontrolle unter Therapie und bei Herzinsuffizienz ggf. Anpassung der Diuretikadosis insbesondere bei orthostatischer Symptomatik oder zu niedrigen Blutdruckwerten
cKeine Gabe bei Z. n. Pankreatitis, vorbestehender Retinopathie, Herzinsuffizienz NYHA IV und wenn aus medizinischen oder individuellen Gründen keine weitere Gewichtsreduktion gewünscht ist
CVO kardiovaskuläre Endpunktstudie; ESRD End Stage Renal Disease; GFR Glomerular Filtration Rate; NYHA IV New York Heart Association
Bei Patienten ohne erhöhtes kardiovaskuläres Risiko oder Menschen im hohen Lebensalter richtet sich das Therapieziel nach der Lebenserwartung und die Therapiemodalitäten nach den Begleitfaktoren. DPP-4-Hemmer haben weiterhin einen Stellenwert als einfache und sichere Therapiemodalität insbesondere bei den älteren Menschen, wenn ggf. auch eine Gewichtsreduktion nicht gewünscht ist, und als Kombinationspartner einer oralen Tripletherapie im Rahmen der Stufentherapie des Typ-2-Diabetes.
Obwohl die Wirkung von Metformin auf das Myokardinfarktrisiko in der UKPS-Studie besser war, als aufgrund des Grades der Glukosesenkung zu erwarten war, wurde in Frage gestellt, ob Metformin weiterhin bei allen Patienten mit Typ-2-Diabetes die Erstlinientherapie sein sollte. Die oben beschriebenen kardiovaskulären Endpunktstudien legen nahe, dass in diesen Patientengruppen GLP-1-RA und SGLT-2-Inhibitoren evidenzbasiert die erste Wahl sein sollten und nicht Metformin. Dies wird durch weitere Auswertungen der Cardiovascular Outcome Trials (CVOTs) unterstützt, die zeigen, dass Metformin keinen modulierenden Effekt auf den Risikoschutz durch GLP-1-RA oder SGLT-2-Inhibitoren hat (Marx et al. 2021; Sattar und McGuire 2021). Aufgrund der zurzeit bestehenden Zulassungen der Medikamente wird in Tab. 4 Metformin als medikamentöse Basistherapie berücksichtigt.
Anmerkungen zu speziellen klinisch-kardiologischen Aspekten
Wir verweisen bei bestimmten klinischen Themen auf die entsprechenden anderen Kapitel in diesem Buch sowie auf Marx et al. 2021, dennoch sind hier der Einfachheit halber ein paar Punkte zusammengefasst:
Chronische Herzinsuffizienz ist bei Diabetes 2- bis 5fach häufiger und mit einer schlechteren Prognose assoziiert. Sie sollte u. a. mit Dapagliflozin oder Empagliflozin als Basistherapie behandelt werden (s. Kap. Herzinsuffizienz).
Vorhofflimmern scheint ca. 2-mal häufiger bei Patienten mit Diabetes mellitus aufzutreten, und die Schlaganfallrate ist um 2–3,5 % erhöht, weshalb der CHA2DS2-VASc-Score dies berücksichtigt und die Leitlinien eine Antikoagulation für alle Patienten mit Diabetes, die Vorhofflimmern haben, empfehlen.
Akute koronare Syndrome und ihre Behandlung bei Diabetes unterscheiden sich nicht im Vergleich zu Betroffenen ohne Diabetes. Es hat sich bisher in Studien nicht gezeigt, dass eine intensivere Insulinbehandlung oder Blutzuckereinstellung von Vorteil ist. Daher sollten die Blutzuckerwerte allgemein nicht zu niedrig und nicht zu hoch sein, d. h. sie sollten möglichst in einem Bereich zwischen 90–180 mg/dl liegen.
Eine primär invasive Strategie für Non-ST-Segment Patienten mit Diabetes wird aufgrund des höheren Risikos und damit des absoluten höheren Vorteils einer eher invasiven Strategie empfohlen.
Ein ST-Segment-Infarkt sollte unbedingt mit einer primären Reperfusionstherapie behandelt werden. Patienten mit Diabetes haben aufgrund des höheren kardiovaskulären Risikos auch einen höheren absoluten Vorteil im Vergleich zu Betroffenen ohne Diabetes.
Prognosen von Revaskularisationsstrategien bei Diabetes mellitus (DM) werden u. a. durch das anatomische Muster der koronaren Herzerkrankung (KHK) beeinflusst. Angiografische Studien zeigen, dass Patienten mit DM eher eine linke Haupt- und Mehrgefäß-KHK sowie diffuse und kleingefäßige Erkrankungen haben. Aktuelle Leitlinien empfehlen eine medikamentöse Behandlung, einschließlich antiischämischer Medikamente als Erstlinientherapie bei der Behandlung für Patienten mit DM und stabiler KHK. Für Patienten, die eine Revaskularisation benötigen, bleibt die optimale Strategie umstritten. Dies wurde vor allem in den Studien BARI-2D, ISCHEMIA, CARDia und FREEDOM untersucht. Basierend auf diesen Studien hat die American College of Cardiology\American Heart Association (ACC/AHA)-Leitlinie 2014 ihre bisherige Empfehlung zugunsten der Coronary Artery Bypass Grafting oder auf deutsch eine koronararteielle Bypaaa-Operation (CABG) gegenüber der PCI von Klasse II (A) auf Klasse I (A) bei Patienten mit DM und stabiler KHK geändert, insbesondere wenn eine linke inferiore Mammaria (LIMA) an die linke anteriore absteigende (LAD) anastomosiert werden kann. Dies setzt natürlich voraus, dass der Patient ansonsten ein guter Kandidat für eine Operation ist. In ähnlicher Weise wird in den 2019-ESC-Guidelines für Diabetes, Prädiabetes und Cardiovascular Disease (CVD) (Cosentino et al. 2019) eine CABG gegenüber einer Percutaneous coronary Intervention (PCI) bei Patienten mit DM und 3facher Gefäßerkrankung empfohlen. Sowohl die CABG als auch die PCI erhalten eine Klasse-I-Empfehlung für Patienten mit einer 2-Gefäß-Erkrankung mit proximaler LAD-Stenose oder linken Hauptstenose mit geringer Komplexität.
Patienten mit einem Typ-1-Diabetes und kardiovaskulären Erkrankungen sollten interdisziplinär gemeinsam mit einem Diabetologen betreut werden.
Leitlinien
Die rein evidenzbasierten Empfehlungen der ESC zum Thema „Diabetes, Prädiabetes und kardiovaskuläre Erkrankungen“, die in Zusammenarbeit mit der EASD erstellt wurden, basieren auf den umfangreichen Daten großer kardiovaskulärer Endpunktstudien der letzten Jahre. Im Vordergrund stehen nicht primär die HbA1c-Senkung als Ziel, sondern eine bestmögliche Organprotektion und Risikoreduktion. Daher ist die von der ESC neu eingeführte Risikostratifizierung von Patienten mit Diabetes mellitus entscheidend für die Wahl einer glukosesenkenden Substanz.
Patienten mit sehr hohem Risiko sind solche mit Diabetes und etablierter kardiovaskulärer Erkrankung oder Endorganschaden oder 3 oder mehr Risikofaktoren oder frühem Beginn eines Typ-1-Diabetes mit langer Dauer >20 Jahre. In die Kategorie hohes Risiko werden solche Patienten eingeteilt mit Diabetesdauer ≥10 Jahre ohne Endorganschaden aber mit einem weiteren Risikofaktor. In die Rubrik Patienten mit moderatem Risiko fallen junge Patienten (Typ-1-Diabetes unter 35 oder Typ-2-Diabetes unter 50 Jahre) mit einer Diabetesdauer unter 10 Jahren ohne andere Risikofaktoren.
Patienten mit sehr hohem oder hohem Risiko sollten als Klasse-Ia-Empfehlung einen SGLT-2-Inhibitor oder eine GLP1-Rezeptoragonisten erhalten. Bei Patienten mit bestehender Herzinsuffizienz oder erhöhtem diesbezüglichen Risiko werden SGLT-2-Hemmer empfohlen. Weitere Diabetesmedikamente sollten dann ggf. zur HbA1c-Reduktion nach Indikation und Nebenwirkungsprofil eingesetzt werden, wie z. B. Hypoglykämiesicherheit, Zulassungen bei eingeschränkter Nierenfunktion, Einfachheit der Therapieüberwachung etc.
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