Klinische Kardiologie

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Publiziert am: 17.06.2022

Herz und Niere

Verfasst von: Nikolaus Marx, Jürgen Floege und Michael Böhm

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz („chronic kidney disease“, CKD) haben ein hohes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen mit ihren Folgen Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Klappenerkrankungen, Rhythmusstörungen und plötzlichem Herztod. Obwohl die Inzidenz und Prävalenz kardiovaskulärer Erkrankungen bereits bei Patienten mit frühen Stadien der Niereninsuffizienz (CKD 1–3) erhöht sind im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung, zeigen Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz ein deutlich erhöhtes Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko. Bei diesen Patienten sind kardiovaskuläre Erkrankungen – und nicht etwa die terminale Niereninsuffizienz – die führenden Todesursachen. In Bezug auf die diagnostischen Möglichkeiten zur Detektion kardiovaskulärer Erkrankungen sind die gegenwärtig genutzten Methoden in ihrer Aussagekraft bei CKD eingeschränkt. In gleicher Weise finden sich Limitationen bei den therapeutischen Optionen, da Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz häufig aus klinischen Studien ausgeschlossen sind.

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Definition und Klassifikation der CKD
Epidemiologie und Prognose
Pathophysiologie
Koronare Herzerkrankung bei CKD
Herzinsuffizienz bei CKD
Klappenerkrankungen bei CKD
Rhythmusstörungen bei CKD

Definition und Klassifikation der CKD

Die Definition und Klassifikation der chronischen Niereninsuffizienz („chronic kidney disease“, CKD) wurde im Jahr 2002 durch die National Kidney Foundation Kidney Disease Outcome Quality Initiative (KDIGO) etabliert und 2004 überarbeitet (Levey et al. 2005). Chronische Nierensuffizienz wird definiert als Veränderung der Nierenfunktion oder der glomerulären Filtrationsrate auf <60 ml/min pro 1,73 m² über 3 Monate und dem Vorliegen gesundheitlicher Einschränkungen. Bei vielen Nierenerkrankungen kann der Nierenschaden zusätzlich bestätigt werden durch das Vorliegen einer Albuminurie, definiert als eine Albumin-Kreatinin-Ratio >30 mg/g (Abb. 1).

Vor dem Hintergrund der zunehmenden Evidenz, dass eine kontinuierliche Beziehung zwischen Albuminurie und kardiorenalem Risiko bei Patienten mit und ohne Nierenerkrankungen vorliegt, wird die Albuminurie gegenwärtig als prognostischer Marker für ein kardiorenales oder renales Risiko angesehen. Eine ausgeprägte Albuminurie geht mit einem graduellen Anstieg des Mortalitätsrisikos unabhängig von der eGFR, estimated glomerular filtration rate einher.

Epidemiologie und Prognose

Die chronische Niereninsuffizienz stellt gegenwärtig ein globales Problem dar mit einer geschätzten Prävalenz von 13,4 % (Arundel et al. 2016). Der weltweite Anstieg der Prävalenz der CKD ist begleitet von einem Anstieg der Patienten im Stadium CKD 5, die eine Nierenersatztherapie benötigen. Gegenwärtig erhalten ca. 3 Mio. Menschen eine Nierenersatztherapie weltweit bei insgesamt 10 Mio. Menschen, die sich für eine solche Therapie qualifizieren würden. Bis zum Jahr 2030 wird erwartet, dass diese Zahlen um 50–100 % ansteigen (Amdur et al. 2019). Ursachen für die steigende Inzidenz und Prävalenz der fortgeschrittenen Nierenerkrankungen sind vielfältig, aber die alternde Population, die steigende Prävalenz von Typ-2-Diabetes und Hypertonie, aber auch die niedrige Detektionsrate und therapeutische Inertia in frühen Stadien der Niereninsuffizienz tragen maßgeblich dazu bei.

Trotz zunehmender Aufmerksamkeit und Ressourcenallokation in der Behandlung der CKD in den letzten Jahren haben Dialysepatienten eine deutlich eingeschränkte Lebenserwartung mit einem Verlust von 25 Lebensjahren in fortgeschrittenen Stadien im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Abb. 2) (Foley et al. 1998). Eine Metaanalyse der Assoziation zwischen nichtdialyseabhängiger CKD und dem Risiko für die kardiovaskuläre Mortalität zeigte einen exponenziellen Anstieg des absoluten Todesrisikos mit Abnahme der Nierenfunktion auch nach Adjustierung für andere etablierte Risikofaktoren. Darüber hinaus ist das Auftreten kardiovaskulärer Erkrankungen nicht nur von der eGFR, sondern auch von einer Albuminurie abhängig.

Nachdem das Risiko, eine kardiovaskuläre Erkrankung zu entwickeln, bei Patienten mit CKD das Risiko für eine terminale Niereninsuffizienz „überholt“ hat, muss CKD als eine der stärksten unabhängigen Risikofaktoren für die Entwicklung einer kardiovaskulären Erkrankung angesehen werden (James et al. 2011).

Pathophysiologie

Vaskuläre Erkrankungen bei CKD

Patienten mit CKD zeigen typische vaskuläre Veränderungen charakterisiert durch zwei überlappende pathologische Prozesse, eine akzelerierte Atherosklerose und eine Arteriosklerose (Mediasklerose mit Fibrose und Verdickung der medialen arteriellen Gefäßschichten). Autopsiestudien von Patienten mit und ohne Niereninsuffizienz konnten keine signifikanten Unterschiede in Plaquegröße und -ausmaß zwischen den beiden Gruppen zeigen. Bei Patienten mit Dialyse zeigten sich jedoch vermehrt kalzifizierte Plaques in den Koronarien, wohingegen die Plaques bei Patienten ohne CKD am ehesten fibroateromatös waren. Darüber hinaus waren Plaques von Patienten mit eingeschränkter Niereninsuffizienz gekennzeichnet durch eine erhöhte Anzahl neu aufgetretener intramuraler Gefäße und Intraplaquehämorrhagien. Außerdem zeigte sich eine 30- bis 40 %ige höhere Mediadicke in den Koronararterien, die zu einer signifikanten Lumenreduktion bei diesen Patienten führte. Interessanterweise fand sich in den Gefäßen von CKD-Patienten keine vermehrte lokale Inflammation, sodass die Veränderungen in der Gefäßwand am ehesten als degenerativ im Sinne einer akzelerierten Gefäßalterung angesehen werden. Urämische Toxine (z. B. Indoxylsulfat) oder die zirkulatorische Translokation bakteriellen Endotoxins aus dem Darm sowie ein dysregulierter Mineralmetabolismus fördern die phänotypischen Veränderungen von glatten Gefäßmuskelzellen und scheinen so maßgeblich zu den charakteristischen Mediaveränderungen beizutragen. Charakterisiert ist der urämische Schaden in der Gefäßwand durch eine ausgedehnte Kalzifikation. Die fortgeschrittene Niereninsuffizienz ist assoziiert mit einer osteoplastischen Transformation glatter Gefäßmuskelzellen, die maßgeblich zur lokalen Kalzifizierung beiträgt. Insbesondere scheint hierfür das Gleichgewicht von prokalzifizierenden und antikalzifizierenden Mechanismen gestört zu sein. Darüber hinaus weisen Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz funktionelle Veränderungen des Endothels und der Gefäßvasomotorik auf (Übersicht in Jankowski et al. 2021).

Veränderungen des Blutes bei CKD

Ein weiterer entscheidender Faktor für die Entwicklung kardiovaskulärer Erkrankungen bei CKD sind Veränderungen des Blutes und ihrer zellulären Bestandteile (Undas et al. 2009). Die Plättchendysfunktion im Sinne einer Thrombozytopathie sowie Veränderungen der Koagulation tragen zum erhöhten thromboembolischen Risiko von CKD-Patienten bei. Gleichzeitig führen sie zu einer erhöhten Blutungsneigung der Patienten. Verschiedene von den Blutplättchen und der Gefäßwand freigesetzte Faktoren tragen zur Thrombozytendysfunktion bei CKD bei; insbesondere scheinen Prostazykline, Veränderung des Von-Willebrand-Faktors, aber auch urämische Toxine hier bedeutsam zu sein und zur gestörten Aggregation beizutragen. Darüber hinaus findet sich bei Patienten mit Niereninsuffizienz häufig eine reduzierte Thrombozytenzahl und Thrombozyten von Patienten mit CKD weisen häufig einen Defekt in der Speicherung bestimmter Mediatoren sowie eine Imbalance zwischen Agonisten und Inhibitoren der Plättchenfunktion auf. Zusätzlich scheint die Interaktion von Blutplättchen mit der Gefäßwand bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz gestört, und es konnte eine verminderte Bindung von Von-Willebrand-Faktor und Fibrinogen an Glykoprotein (GP) IIb/IIIa in der Urämie gezeigt werden. Ferner finden sich bei Patienten mit Dialysepflichtigkeit höhere Spiegel zirkulierender prokoagulatorischer Mikrovesikel.

Ein zweiter Aspekt im Rahmen des durch CKD veränderten Blutes stellt die urämische Koagulopathie dar. Bei Patienten mit CKD finden sich Veränderungen von Gewebsthromboplastin und anderen Gerinnungsfaktoren, die mit einem erhöhten assoziierten kardiovaskulären Risiko einhergehen.

Myokardiale Veränderungen bei CKD

Typischerweise kommt es bei CKD zu einer diffusen Fibrose des Myokards mit Kapillarrarefizierung sowie zu einer Myokardhypertrophie (Alhaj et al. 2013). Die Fibrose scheint durch lokale profibrotische Substanzen sowie durch Urämietoxine verursacht zu werden. Ursächlich für die typische Hypertrophie sind Hypertonie, eine linksventrikuläre Dilatation bei Volumenüberladung, ein Zustand chronischer Inflammation sowie eine vermehrte Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems, die ebenfalls die Progression der linksventrikulären Hypertrophie insbesondere bei Dialysepflichtigkeit erklären (Amann et al. 1998). Bei nichtdialysepflichtigen Patienten ist eine Verhinderung der Progression der linksventrikulären Hypertrophie bzw. eine Regression durch konsequente antihypertensive Therapie gesichert, und das Risiko dieser Patienten sinkt. Ein derartiger Zusammenhang ist bei Dialysepatienten bislang nicht beschrieben (Abb. 3).

Koronare Herzerkrankung bei CKD

Die koronare Herzerkrankung bei Patienten mit CKD unterscheidet sich von Nicht-CKD-Patienten durch größere und ausgedehntere Plaques sowie eine vermehrte Inflammation. Bei Patienten unter Dialyse findet sich ferner ein vermehrtes Auftreten kalzifizierter Plaques in den Koronarien (Abb. 4). Darüber hinaus ist eine niedrigere GFR assoziiert mit einer vermehrten Anzahl neu aufgetretener intramuraler Blutgefäße und Intraplaqueshämorrhagien als Zeichen einer vermehrten Plaquevulnerabilität (Yoshida et al. 2011; Nakano et al. 2013).

Chronisches Koronarsyndrom

Diagnose/Diagnostik

Bei CKD-Patienten sollte spezielle Aufmerksamkeit gerichtet werden auf die Beschwerden und die Klinik, da typische Angina-pectoris-Symptome bei diesen Patienten seltener sind, die Symptome unter Umständen atypisch sind (z. B. Dyspnoe) und es häufiger zu stummen Ischämien kommt. Prinzipiell ist der diagnostische Algorithmus in Bezug auf die koronare Herzkrankheit (KHK) bei Patienten mit CKD vergleichbar zu Nicht-CKD-Patienten, wobei die Genauigkeit der nichtinvasiven Testung insbesondere bei Dialysepatienten vermindert ist (Sarnak et al. 2019). Die KDIGO-Leitlinien empfehlen bei Dialysepatienten bei Beginn der Dialyse ein EKG sowie ein Verlaufs-EKG einmal im Jahr. Darüber hinaus sollte eine Echokardiografie bei allen Dialysepatienten im „trockenen Zustand“ (nach Dialyse), idealerweise 1–3 Monate nach Beginn der Dialyse und dann alle 3 Jahre durchgeführt werden (K/DOQI clinical practice guidelines for cardiovascular disease in dialysis patients 2005). Die Rationale hierfür ist eine verminderte systolische LV-Funktion als wichtiger unabhängiger Risikofaktor für das Auftreten einer kardiovaskulären Erkrankung und der Mortalität. Wie in der generellen Population sollten Patienten mit einer Ejektionsfraktion unter 40 % in Bezug auf das Vorliegen einer koronaren Herzerkrankung untersucht werden.

Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz zeigen eine eingeschränkte Belastbarkeit und häufig bereits Veränderungen im Ruhe-EKG, sodass das klassische Belastungs-EKG, welches auch bei nicht CKD-Patienten eine eingeschränkte Aussagekraft hat, hier noch größere Limitationen aufweist. Insgesamt zeigt die nicht invasive Stressuntersuchung eine geringere Genauigkeit im Vergleich zur Koronarangiografie bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Bangalore 2016). Die Genauigkeit der pharmakologischen Stressechokardiografie und der Single Photon Emission Computed Tomography SPECT-Untersuchung ist am niedrigsten bei Patienten mit CKD Stadium 5. Insgesamt wird die Sensitivität zwischen 70 und 80 % und die Spezifität zwischen 80 und 90 % für die Stressechokardiografie und die Sensitivitätenspezifität zwischen 70 und 80 % für die SPECT-Untersuchung bei Patienten mit CKD angegeben. Bei Patienten, die Kandidaten für eine Nierentransplantation sind, zeigt sich eine höhere Variabilität in Bezug auf Sensitivitätenspezifität der nichtinvasiven Bildgebung.

Nichtinvasive Untersuchungen zur Diagnose einer KHK weisen bei Patienten mit CKD eine geringere Genauigkeit auf.

BNP, Brain natriuretic Peptide oder NT-proBNP, N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, kardiale Troponine und hochsensitives CRP, C-reactive protein sind prognostische Marker in der Evaluation von Herzerkrankungen bei terminaler Niereninsuffizienz (Apple et al. 2002). BNP und NT-proBNP reflektieren hierbei kardiale Füllungsdrücke, wohingegen Troponin myokardialen Zelltod und hochsensitives CRP eine subklinische Inflammation widerspiegelt. Erhöhte Troponinwerte bei Patienten bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz sollten nicht unkritisch in Bezug auf myokardiale Ischämie durch eine koronare Herzerkrankung betrachtet werden, da sie auch das Vorliegen und das Ausmaß des dialyseindizierten myokardialen Stunnings reflektieren können. Wie bei Patienten ohne CKD, benötigt die kardiale biomarkerbasierte Diagnostik des akuten Koronarsyndroms neben der Betrachtung des Basiswertes den Anstieg oder Abfall des Troponins (Sandoval et al. 2016).

Koronarangiografie

Eine Koronarangiografie sollte durchgeführt werden bei Patienten mit CKD und dem Nachweis einer induzierbaren myokardialen Ischämie, bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom und bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion mit einer Ejektionsfraktion unter 40 %. Bei CKD- und Dialysepatienten mit residueller Nierenfunktion ist die Sorge um eine Verschlechterung der Nierenfunktion durch das Kontrastmittel eine häufige Befürchtung. Eine retrospektive Studie von 76 Nichtdialysepatienten mit einer GFR von 12,5 ml/min pro 1,73 m² zeigte aber keine Verschlechterung der Nierenfunktion nach Koronarangiografie (James et al. 2011). Obwohl ein akutes Nierenversagen („acute kidney injury“, AKI) nach Koronarangiografie das Risiko für Mortalität, terminale Niereninsuffizienz und Hospitalisierung erhöht, sollte dies einer klinisch indizierten Koronarangiografie nicht im Wege stehen. Vor Durchführung einer nicht notfallmäßigen Koronarangiografie sollte bei CKD-Patienten eine Echokardiografie durchgeführt werden, um eventuelle Klappenerkrankungen oder Einschränkungen der linksventrikulären Funktion zu erfassen und den präprozeduralen Volumenstatus zu steuern.

Eine nichtinvasive CT-Koronarangiografie ist bei Patienten mit Dialyse wenig zielführend auf dem Boden der hohen Prävalenz von Mediaverkalkung (Winther et al. 2015).

Medikamentöse Therapie bei chronischem Koronarsyndrom bei Patienten mit CKD

Die medikamentöse und interventionelle Therapie des akuten und chronischen Koronarsyndroms unterscheidet sich nicht bei Patienten mit und ohne CKD, und Patienten mit CKD sollten die gleiche stringente Therapie erhalten, für die eine Verbesserung der Prognose gezeigt ist. Entsprechend der gegenwärtigen Guidelines sollte die medikamentöse Therapie des chronischen Koronarsyndroms bei Patienten mit CKD in gleicher Weise durchgeführt werden wie bei Patienten ohne CKD, wobei bei renal auszuscheidenden Substanzen eine Dosisadjustierung entsprechend der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte.

Revaskularisierung

Das Vorliegen einer chronischen Nierenerkrankung ist ein starker Risikofaktor für Mortalität nach Koronarrevaskularisation mittels PCI, perkutane Koronarintervention oder Bypass-Operation. Observationsstudien legen nahe, dass die Mortalität bei Patienten mit CKD (eingeschlossen solche mit Dialyse) nach koronarer Revaskularisation bei komplexem Koronarbefund niedriger ist als ohne Revaskularisierung. Eine Post-hoc-Analyse von Patienten mit CKD aus der Fast-Revascularization-During-Instability-Coronary-Artery-Disease(„FRISC II“)-Studie legt eine Überlegenheit einer frühen invasiven Strategie bei akutem Koronarsysndrom im Vergleich zum konservativen Vorgehen in Bezug auf kardiovaskuläre Endpunkte nahe. Nichtsdestotrotz bleibt die optimale Revaskularisierungsmethode bei CKD kontrovers. Eine Post-hoc-Analyse von Patienten mit CKD aus der Arterial Revascularization Therapie Study („ARTS“) zeigte ein vergleichbares Auftreten von Endpunkten für Bypass-Operationen oder Mehrgefäßkoronarintervention mit Bare Metal Stents in Bezug auf Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall. Bei älteren, nichtdialyseabhängigen CKD-Patienten war die Inzidenz einer terminalen Niereninsuffizienz nach PCI niedriger (5,4 % nach 3 Jahren versus 6,8 % bei Bypass-Operationen), aber das Langzeitmortalitätsrisiko über 3 Jahre (3-Jahres-Mortalität mit PCI 33 % versus 20 % mit Bypass-Operation) oder die kombinierte Ereignisrate von Tod oder terminalen Niereninsuffizienz waren in der Bypass-Gruppe geringer. Der relative Überlebensvorteil nach Bypass-Operation versus Koronarintervention zeigte sich erst 6 Monate nach der Revaskularisierung (Charytan et al. 2012). Bei Dialysepatienten ist das Überleben nach Bypass-Operationen besser als nach PCI mit Bare Metal Stents oder Drug-Eluting Stents, aber die 2-Jahres-Mortalität ist mit 44 % versus 52 % sehr hoch (Shroff et al. 2013). Vor dem Hintergrund fehlender Daten aus dedizierten kardiovaskulären Outcome-Studien bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder Hämodialyse basieren die aktuellen Empfehlungen auf großen Observationsstudien. Aktuelle Leitlinien empfehlen, dass die Auswahl der adäquaten Revaskularisierungsstrategie individualisiert unter Berücksichtigung des Koronarbefundes und des Gesamtzustandes der Patienten sowie der Lebenserwartung vorgenommen werden sollte, wobei die weniger invasive Strategie bei fragilen und im Allgemeinzustand eingeschränkten Patienten empfohlen wird.

In der ISCHEMIA-CKD-Studie wurde eine invasive versus eine konservative Therapie bei Patienten mit stabiler koronarer Herzerkrankung und einer chronischen Niereninsuffizienz mit einer eGFR < 30 ml/min pro 1,73 m² oder mit Dialyse verglichen. Patienten mit moderater oder schwerer Ischämie in der nichtinvasiven Ischämiediagnostik wurden randomisiert auf eine initial invasive Strategie mit Angiografie und – falls notwendig – Revaskularisierung zusätzlich zur medikamentösen Therapie oder einer initial konservativen Therapie, bestehend aus einer medikamentösen Therapie und einer Angiografie nur in dem Fall, in dem die medikamentöse Therapie nicht erfolgreich ist. Mit einem medianen Follow-up von 2,2 Jahren zeigte sich kein Unterschied im primären Kombinationsendpunkt von Tod und nichtletalem Myokardinfarkt zwischen den Gruppen. Im Vergleich zu der konservativen Gruppe war die invasive Strategie signifikant häufiger assoziiert mit dem Auftreten eines Schlaganfalls und einer erhöhten Inzidenz von Tod oder Dialysebeginn (Bangalore et al. 2020). Darüber hinaus zeigte sich kein Unterschied zwischen den Gruppen in Bezug auf die Angina-pectoris-Symptomatik im Follow-up. Diese Daten legen die Hypothese nahe, dass bei derartigen Patienten zunächst eine konservative Therapie vertretbar sein könnte (Spertus et al. 2020).

Akutes Koronarsyndrom

Das Auftreten eines akuten Koronarsyndroms bei Dialysepatienten ist mit einem schlechten Langzeitüberleben assoziiert (Shroff et al. 2015). Daten aus den USA legen nahe, dass 45 % der Dialysepatienten versus 21 % der Nichtdialysepatienten falsch in Bezug auf das Vorliegen eines akuten Koronarsyndroms diagnostiziert wurden. Darüber hinaus war die Reperfusionsrate bei Dialysepatienten deutlich vermindert (Herzog et al. 2007). Vor dem Hintergrund der schlechten Prognose von Patienten mit akutem Koronarsyndrom und chronischer Niereninsuffizienz und der Tatsache, dass diese Patienten weniger häufig eine adäquate Therapie bekommen, empfehlen die gegenwärtigen Leitlinien, dass Patienten mit akutem Koronarsyndrom und CKD in gleicher Weise stringent behandelt werden sollten wie Patienten ohne CKD (Collet et al. 2021).

Patienten mit akutem Koronarsyndrom und CKD sollten in gleicher Weise stringent behandelt werden wie Patienten ohne CKD.

Herzinsuffizienz bei CKD

Patienten mit CKD haben eine erhöhte Inzidenz für das Auftreten einer Herzinsuffizienz. Das Risiko steigt bereits ab einer eGFR <90 ml/min pro 1,73 m² und wird aggraviert durch das Vorliegen einer Albuminurie (House 2018). Liegt bei Patienten mit fortgeschrittener CKD eine Herzinsuffizienz vor, führt dies zu einer deutlichen Einschränkung der Prognose; so liegt das mittlere Überleben eines Patienten mit CKD-Stadium IV–V bei ca. 10 Monaten (House 2018).

Nach der aktuellen Definition der Europäischen Kardiologengesellschaft wird bei der Herzinsuffizienz unterschieden zwischen einer Herzinsuffizienz mit eingeschränkter Ejektionsfraktion (HFrEF), einer Herzinsuffizienz mit geringfügig reduzierter („mildly reduced“) Ejektionsfraktion (HFmrEF) und einer Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) (Tab. 1) (McDonagh et al. 2021). Entscheidend für die verschiedenen Arten der Herzinsuffizienz sind die typische Symptome und Zeichen der Herzinsuffizienz sowie die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF). Bei HFmrEF und HFpEF muss für die Diagnosestellung ein zusätzliches Kriterium wie erhöhte Serumwerte natriuretischer Peptide, eine strukturelle Herzerkrankung oder eine diastolische Dysfunktion gegeben sein. Entscheidend für die Prognose und Therapie der Herzinsuffizienz ist neben der LVEF die klinische Einteilung der Herzinsuffizienz in den Stadien I–IV mit:

NYHA I: Keine klinischen Symptome; uneingeschränkte Belastbarkeit aber objektiv nachweisbare eingeschränkte Herzfunktion.
NYHA II: Klinische Symptome bei normaler körperlicher Belastbarkeit; leicht eingeschränkte Belastbarkeit.
NYHA III: Klinische Symptome bereits geringfügiger körperlicher Belastung sowie stark eingeschränkter Belastbarkeit.
NYHA IV: Symptomatik bereits in Ruhe mit weiterer Zunahme unter Belastung sowie Unfähigkeit zu körperlicher Arbeit sowie häufig stationäre Aufnahme erforderlich.

Tab. 1

Definition der Herzinsuffizienz mit erhaltender („preserved“), mild reduzierter („mildly reduced“) und reduzierter („reduced“) Ejektionsfraktion

HI-Typ		HFrEF	HFmrEF	HfpEF
Kriterien	1	Symptome ± Zeichen	Symptome ± Zeichen	Symptome ± Zeichen
	2	LVEF ≤40 %	LVEF 41–49 %	LVEF ≥50 %
	3	–	–	Objektive Hinweise für strukturelle und/oder funktionelle Herzanomalien, die auf eine diastolische LV-Dysfunktion/erhöhten LV-Füllungsdruck hindeuten, einschließlich erhöhter natriuretischer Peptide

HFmrEF Herzinsuffizienz mit geringfügig reduzierter Ejektionsfraktion, HFpEF Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion, HFrEF Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion, HI Herzinsuffizienz, LV linksventrikulär, LVEF linksventrikuläre Ejektionsfraktion

Therapie der HFpEF bei CKD

Nach gegenwärtiger Datenlage lassen sich keine speziellen Therapien der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion ableiten, die zu einer Verbesserung der Prognose führen. Haupttherapieziel ist es, die ventrikuläre Pumpfunktion zu erhalten und ein Fortschreiten der Erkrankung sowie die damit einhergehende zunehmende Symptomlast und Funktionsverschlechterung aufzuhalten bzw. zumindest zu verlangsamen. Im Vordergrund steht die Therapie von Komorbiditäten, wie z. B. COPD, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, arterielle Hypertonie oder Diabetes, die optimal eingestellt und behandelt werden sollten. Im Vordergrund steht ferner eine symptomatische Therapie, die in der Regel die Gabe von Diuretika einschließt (McDonagh et al. 2021). Für Patienten mit CKD bestehen keine speziellen Therapieempfehlungen.

Therapie der HFrEF bei CKD

Die evidenzbasierte Therapie der Herzinsuffizienz in Deutschland orientiert sich gegenwärtig an der Leitlinie der Europäischen Kardiologengesellschaft (Abb. 5). First-line-Substanzen sind ACE-Hemmer/ARNI, Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer/Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor, β-Blocker, Mineralokortikoidrezeptorantagonisten und SGLT-2-Inhibitoren, sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor. Zu betonen ist, dass in allen Herzinsuffizienzstudien Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ausgeschlossen wurden, sodass ein Großteil der Daten für Therapieempfehlungen extrapoliert werden muss.

ACE-Hemmer/Angiotensinrezeptor-/Neprilysinhemmer (ARNI)

Für ACE-Hemmer konnte eindeutig nachgewiesen werden, dass sie in großen, randomisierten Studien die Morbidität und Mortalität von Patienten reduzieren. Bei niereninsuffizienten Patienten mit Herzinsuffizienz existiert eine gute Evidenz für den Benefit von ACE-Hemmern im Stadium CKD I–III, aber es gibt keine Daten bei CKD IV–V. Bei der ACE-Hemmer-Therapie bei Herzinsuffizienz ist mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und eine Dosisverdopplung im 2-Wochen-Intervall anzustreben, unter dem Konzept „start low – go slow“. Entscheidend ist das Monitoring der Nierenfunktion und des Kaliums, die bei erhöhten Werten gegebenenfalls eine Dosisreduktion nach sich ziehen sollten. Bei ACE-Hemmer-Unverträglichkeit ist die Therapie mit AT₁-Rezeptor-Blockern indiziert.

Bei guter Verträglichkeit können ACE-Hemmer durch ARNI ersetzt werden; alternativ kann direkt eine ARNI-Therapie begonnen werden. Bei Neprilysininhibitoren wie Sacubitril handelt es sich um eine vergleichsweise neue Substanzklasse, die über Hemmung des Enzyms Neprilysin zu einer Verlängerung der Halbwertzeit vasoaktiver Peptide wie BNP führt; Sacubitril wird als Kombination mit Valsartan gegeben. Für diese Substanz, LCZ 696 (Sacubitril + Valsartan), konnte eine Reduktion der Gesamtmortalität, der kardiovaskulären Sterblichkeit und Herzinsuffizienzhospitalisierung im Vergleich zu Enalapril gezeigt werden Dieser Effekt war auch gegeben bei Patienten mit einer GFR unter 60 ml/min pro 1,73 m² (McMurray et al. 2014). So lässt sich sagen, dass ARNI effektiv sind bei Patienten mit Herzinsuffizienz und CKD I–III. Für CKD IV–V liegen keine Daten vor.

Betablocker

Ebenfalls als First-line-Therapie parallel zum ACE-Hemmer bei Herzinsuffizienz sind β-Blocker zu geben. Auch hier konnten große, randomisierte Studien eine Reduktion von Gesamtletalität, plötzlichem Herztod und Progression der Herzinsuffizienz zeigen (Packer et al. 1996; The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomis1ed trial 1999; Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) 1999). Eine Metaanalyse aus 6 Studien zur Therapie der Herzinsuffizienz mit β-Blockern bei Patienten im Stadium CKD III–V konnte klar belegen, dass Patienten in diesen Stadien der fortgeschrittenen Niereninsuffizienz von einer β-Blocker-Therapie profitieren (Badve et al. 2011), d. h. β-Blocker sind effektiv bei Patienten mit Herzinsuffizienz und CKD. Der Beginn der β-Blocker-Therapie sollte durchgeführt werden bei einer Ruheherzfrequenz ≥60/min sowie einem systolischen Blutdruck ≥100 mmHg. Hier gilt ebenfalls das Konzept, mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und die Dosisverdopplung im 2- bis 3-Wochen-Intervall durchzuführen. Bezüglich der Prognose bei Patienten mit HFrEF ist es irrelevant, ob mit ACE-Hemmer oder β-Blocker begonnen wird.

Mineralokortikoidrezeptorantagonisten

Sind Patienten mit HFrEF unter der Medikation von ACE-Hemmern und β-Blocker weiterhin symptomatisch und liegt die LVEF bei ≤35 %, ist im nächsten Schritt die Gabe von Mineralokortikoidrezeptorantagonisten indiziert. Durch Spironolacton oder Eplerenon konnte in diesen Daten der Herzinsuffizienz eine Verbesserung der Prognose nachgewiesen werden. Weitergehende Analysen zeigten, dass die Substanzen effektiv sind bei Patienten mit Herzinsuffizienz im Stadium CKD I–III (Zannad et al. 2011). Im Stadium CKD IV–V sind Mineralokortikoidrezeptorantagonisten kontraindiziert. Aufgrund der Gefahr der Hyperkaliämie sollte der Kaliumspiegel nach 4–5 Tagen kontrolliert und die Therapie bei Kaliumwerten über 5,5 mmol/l beendet werden. Insbesondere ist zu beachten, dass das Risiko der Hyperkaliämie bei gleichzeitiger ACE-Hemmer-Gabe erhöht ist.

SGLT-2-Inhibitoren

SGLT-2-Inhibitoren waren ursprünglich entwickelt worden, um Patienten mit Diabetes zu behandeln, da diese Substanzen zu einer Glukosereabsorption im proximalen Tubulus der Niere führen und so eine Glukoseausscheidung mit osmotischer Diurese und Natriurese bewirken. Zwei kardiovaskuläre Endpunktstudien bei Patienten mit HFrEF mit und ohne Diabetes konnten überzeugend zeigen, dass Dapagliflozin bzw. Empagliflozin den kombinierten Endpunkt von kardiovaskulärem Tod und Herzinsuffizienzhospitalisierung/-verschlechterung signifikant im Vergleich zu Placebo reduzieren. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass diese Substanzen renale Endpunkte verbessern und keine Verschlechterung der Nephropathie bewirken. In diesen Studien wurden Patienten mit einer eGFR bis 30 ml/min pro 1,73 m² (DAPA-HF) (McMurray et al. 2019) oder eine eGFR von 20 ml/min pro 1,73 m² (EMPEROR-reduced) (Packer et al. 2020) eingeschlossen, sodass diese Substanzen bei Patienten mit Niereninsuffizienz im Stadium 3 und 4 hocheffektiv sind. Darüber hinaus konnte in der DAPA-CKD-Studie gezeigt werden, dass Patienten mit nichtdiabetesassoziierter chronischer Niereninsuffizienz ebenfalls von einem SGLT-2-Inhibitor profitieren, da Dapagliflozin in dieser Studie den sekundären Endpunkt von kardiovaskulärem Tod oder herzinsuffizienzassoziierter Hospitalisierung reduzieren konnte (Heerspink et al. 2020).

Diuretika

Parallel zu den bislang erwähnten Therapien ist die Gabe von Diuretika indiziert im Stadium NYHA II mit Flüssigkeitsretention sowie generell bei Patienten im Stadium NYHA III–IV. Prinzipiell stehen hier Schleifendiuretika oder Thiazide zur Verfügung, wobei zu beachten ist, dass im Stadium CKD IV und V keine Thiazide oder nur in Kombination mit Schleifendiuretika verabreicht werden sollten. Wichtig ist, dass eine Diuretikatherapie auch nach Stabilisierung der Patienten zur Vorbeugung einer erneuten Flüssigkeitsretention in reduzierter Dosis fortgeführt werden. Zusammenfassend sind Diuretika effektiv bei Patienten mit Herzinsuffizienz und CKD, wobei auch hier keine speziellen Studien für Patienten mit CKD vorliegen. Eine Übersicht der Evidenzlage der Therapie der Herzinsuffizienz bei CKD ist in Abb. 6 gegeben.

Die Therapie der Herzinsuffizienz (HFrEF) bei Patienten mit CKD I–III unterscheidet sich nicht von der Therapie der Patienten ohne CKD. Im Stadium CKD IV und V existiert keine Evidenz, und ein Teil der Substanzen (Mineralokortikoidrezeptorantagonisten) ist kontraindiziert.

Begleitmedikation

Insgesamt muss in der Therapie der Herzinsuffizienz auch auf die Begleitmedikation geachtet werden. Kontraindiziert bei eingeschränkter linksventrikulärer Funktion sind nichtsteroidale Antiphlogistika, Klasse-I-Antiarrhythmika wie Flecainid und Propafenon. Ferner sollten Non-Dihydropyridine-Kalziumantagonisten wie Verapamil oder Diltiazem aufgrund ihrer negativ inotropen Wirkung nicht gegeben werden. Besondere Vorsicht ist geboten bei trizyklischen Antidepressiva sowie Lithium.

Klappenerkrankungen bei CKD

Aortenklappenstenose

Im Vergleich zur allgemeinen Bevölkerung weisen Patienten mit Dialysepflichtigkeit eine ungefähr 3fach raschere Progression einer kalzifizierenden Aortenklappenstenose auf (Abb. 7) (Marwick et al. 2019). Bei asymptomatischen Dialysepatienten mit einer Öffnungsfläche der Aortenklappe von <1 cm² werden jährliche echokardiografische Kontrollen empfohlen. Eine Metaanalyse von Dialysepatienten nach Klappenersatz zeigte keinen Unterschied in Bezug auf das Überleben zwischen Bio- und Mechanoprothesen, wobei klappenassoziierte Komplikationen bei Bioprothesen seltener auftraten (Chan et al. 2011).

Die Leitlinienempfehlungen zur Therapie von Klappenerkrankungen differieren nicht zwischen Patienten mit und ohne CKD (Baumgartner et al. 2017. Die intrahospitale Mortalität bei Patienten im Stadium CKD 5 liegt bei bis zu 21 % und das Vorliegen einer CKD ist ein unabhängiger Prädiktor für ein akutes Nierenversagen und Versterben nach Klappenoperation (Herzog et al. 2002). Vor diesem Hintergrund ist die CKD in den aktuellen Scores (Euro SCORE) zur Evaluation der Prognose bei herzchirurgischen Operationen ein entscheidender Parameter. Bei Patienten mit niedrigem perioperativen Risiko (Euro SCORE II <4 % oder logistischem Euro SCORE <10 %) und bei jüngeren Patienten wird der kardiochirurgische Klappenersatz empfohlen. Die Transkatheter-Aortenklappenimplantation („TAVI“) wird empfohlen bei älteren Patienten und bei Patienten mit einem erhöhten operativen Risiko. Darüber hinaus legen verschiedene Daten nahe, dass bei Patienten mit niedrigem Risiko durch den Klappenersatz die Gesamtsterblichkeit nach 24 Monaten um 12 % und die Schlaganfallinzidenz um 19 % niedriger liegt im Vergleich zur chirurgischen Aortenklappenersatztherapie unabhängig vom präoperativen Risiko (Siontis et al. 2019). Randomisierte Studien, die den chirurgischen Aortenklappenersatz mit TAVI verglichen haben, zeigen eine Überlegenheit des interventionellen Ansatzes bei Patienten ohne CKD (Mack et al. 2019; Popma et al. 2019). Bei Vorliegen einer eingeschränkten Nierenfunktion zeigt sich im Vergleich zu nierengesunden Patienten jedoch auch nach TAVI eine erhöhte Mortalität und ein erhöhtes Risiko für Dialysepflichtigkeit (Patel et al. 2019). Das Langzeitmortalitätsrisiko und die Notwendigkeit einer dauerhaften Dialysetherapie lagen bei 51 % in der TAVI- und bei 56 % in der chirurgischen Klappenersatzgruppe (Makki und Lilly 2018). Nichtsdestotrotz war das Vorliegen eines akuten Nierenversagens nach TAVI mit 7 % im Vergleich zum operativen Aortenklappenersatz bei 12 % deutlich niedriger (Doshi et al. 2018). Insbesondere das Vorliegen einer Dialysepflichtigkeit und das gleichzeitige Vorliegen von Vorhofflimmern ist mit einer deutlich erhöhten 2-Jahres-Mortalität nach TAVI assoziiert (Allende et al. 2014).

Mitralklappeninsuffzienz

Die chirurgische Therapie der Mitralklappeninsuffizienz mit Klappenrekonstruktion ist der Klappenersatztherapie überlegen (Baumgartner et al. 2017). Darüber hinaus zeigt sich, dass die interventionelle Versorgung der Mitralklappeninsuffizienz mit dem Mitraclip-System zu einer Reduktion der Hospitalisierung durch kardiale Dekompensation und eine Reduktion der gesamten Mortalität im Vergleich zu einer oralen medikamentösen Therapie führt (Nickenig et al. 2017. Das Vorliegen einer chronischen Nierenerkrankung ist mit ungünstigem Ausgang und mit einer schlechteren Prognose nach der Mitralklappenintervention assoziiert. Bei Patienten im Stadium CKD 1 und 2 lag die Mortalität bei 13 %, beim CKD-Stadium 3 bei 19 % und beim CKD-Stadium 4 und 5 bei 33 % (Shah 2018. Vor dem Hintergrund, dass Klappenerkrankungen eine häufige Komorbidität bei Patienten mit CKD sind, sollte nach echokardiografischer Evaluation die Entscheidung zur Therapie der Klappenoperation mittels chirurgischer oder interventioneller Therapie auf dem Boden der aktuellen Leitlinien getroffen werden. Generell gilt, dass das Ausmaß der CKD assoziiert ist mit einem schlechteren Outcome nach Intervention und chirurgischer Therapie.

Rhythmusstörungen bei CKD

Vorhofflimmern

Vorhofflimmern ist die häufigste Rhythmusstörung bei fortgeschrittenen Nierenerkrankungen. Die Inzidenz von Vorhofflimmern steigt zusätzlich mit zunehmendem Alter (Goldstein et al. 2012). Zum gegenwärtigen Zeitpunkt existieren keine Studien, die einen klinischen Benefit oder die Risiken einer Antikoagulation bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienzerkrankung untersucht haben. In Observationsstudien zeigte sich, dass eine dosisadjustierte Vitamin-K-Antagonistentherapie mit einer 76 %igen Reduktion des relativen Risikos für einen ischämischen Schlaganfall oder eine systemischen Embolie bei Patienten mit Vorhofflimmern im Stadium CKD 3 assoziiert ist (Hart et al. 2011). Im Gegensatz dazu ist der Benefit einer Vitamin-K-Antagonistentherapie zur Schlaganfallprävention bei Dialysepatienten unklar. Einige Observationsstudien legen hier negative Effekte nahe, sodass das gegenwärtige Konsensusstatement der KDIGO keine routinemäßige Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten bei Patienten mit Vorhofflimmern und Hämodialysepflichtigkeit empfehlen. Eine Besonderheit der Vitamin-K-Therapie bei Dialysepatienten ist das erhöhte Risiko einer akzelerierten vaskulären Kalzifikation im Sinne einer Kalziphylaxie, die mit hoher Mortalität assoziiert ist. Post-hoc-Analysen randomisierter kontrollierter Studien legen bei moderater CKD einen günstigen Effekt von NOAK (Nicht-Vitamin-K-antagonistische orale Antikoagulanzien) im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten nahe. Bei Dialysepatienten war jedoch eine Therapie mit dem NOAK Apixaban nicht mit einer niedrigeren Inzidenz neuer Schlaganfälle, transitorischer ischämischer Attacken (TIA) oder systemischer Thromboembolien assoziiert, sondern führte eher zu einer erhöhten Inzidenz fataler intrakranieller Blutungen (Mavrakanas et al. 2020).

Maligne Arrhythmien/Plötzlicher Herztod

Epidemiologische Daten legen nahe, dass bis zu 2/3 der kardiovaskulären Todesfälle bei CKD auf den plötzlichen Herztod („sudden cardiac death“, SCD) und maligne Rhythmusstörungen zurückzuführen sind (Causes of death. USRDS. United States Renal Data System 1997). Unter dem Begriff des SCD versteht man den unerwarteten natürlichen Tod kardialer Ursache binnen einer Stunde nach Symptombeginn bei einer Person, bei der keine tödliche Grunderkrankung vorliegt. In der Allgemeinbevölkerung liegt die Rate des SCD bei 1 auf 1000 Patientenjahre, bei Dialysepatienten bei 59 Todesfällen auf 1000 Patientenjahre (Aad et al. 2012). Der plötzliche Herztod wird überwiegend durch ventrikuläre Tachykardien, seltener durch Bradykardien ausgelöst. In der Mehrzahl der Fälle treten diese Ereignisse nicht während einer Dialyse, sondern in den Stunden danach auf (Bleyer et al. 2006; Bleyer 1999; Karnik et al. 2001).

Bei nierengesunden Patienten hat sich eine eingeschränkte linksventrikuläre Funktion als bester SCD-Prädiktor herauskristallisiert. Leitlinien empfehlen dementsprechend bei einer hochgradig eingeschränkten linksventrikulären Funktion (Ejektionsfraktion <35 %) unabhängig von der Genese der Erkrankung eine primärprophylaktische Implantation eines implantierbaren Kardioverter-Defibrillators (ICD) (McMurray et al. 2012). In klinischen Studien, die dieser Empfehlung zugrunde liegen, waren Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz in der Regel ausgeschlossen oder zahlenmäßig unterrepräsentiert. In der Entscheidung zur primärprophylaktischen ICD-Implantation bei Patienten mit Dialysepflichtigkeit werden dennoch Daten dieser Studien extrapoliert und eine hochgradig eingeschränkte linksventrikuläre Funktion als maßgebliche Entscheidungsparameter genutzt, obwohl hier keine klare Evidenz existiert.

In der Tat wiesen auf der Basis der Ejektionsfraktion für eine primärprophylaktische ICD-Implantation selektionierte Patienten in retrospektiven Untersuchungen bei Vorliegen einer schwer reduzierten Nierenfunktion eine signifikant erhöhte Gesamtmortalität im Vergleich zu Nierengesunden auf (Cuculich et al. 2007). Auch das Auftreten maligner ventrikulärer Arrhythmien, die erfolgreich durch den ICD terminiert wurden, war mit 29 % versus 13 % bei einem mittleren Follow-up von 18 Monaten signifikant höher. Die Sterblichkeit der Patienten nach einer adäquaten Therapieabgabe des ICD war erhöht und lag bei 34 % im Nachsorgeintervall, wobei Patienten mit und ohne Niereninsuffizienz gleich häufig betroffen waren.

Verschiedene Studien legen in der Tat nahe, dass ein Großteil der Dialysepatienten, die am SCD versterben, keine hochgradig eingeschränkte linksventrikuläre Funktion hatten (Genovesi et al. 2009; Saravanan und Davidson 2010). Im Rahmen einer prospektiven Mortalitätsstudie bei Dialysepatienten wurde gezeigt, dass eine hochgradig eingeschränkte systolische linksventrikuläre Funktion keinen unabhängigen Prädiktor für den SCD darstellt. Somit scheint dieser echokardiografisch leicht zu erhebende diagnostische Marker zur Risikostratifizierung bei Dialysepatienten nicht geeignet zu sein. Idealerweise sollte ein Risikoscore für SCD unter Dialysepatienten etabliert werden, doch bislang existieren hierzu keine systematischen, klinischen Studien.

Für die Prävention des SCD bei Dialysepatienten sind verschiedene medikamentöse Therapieansätze im Rahmen klinischer Studien untersucht worden, wobei jedoch für keine der untersuchten Substanzen (z. B. β-Blocker) ein klarer Benefit gezeigt werden konnte. Darüber hinaus ist vor allem retrospektiv die Bedeutung der Implantation eines primärprophylaktischen ICDs evaluiert worden. Im Vergleich zu einer medikamentösen Therapie führt die ICD-Implantation bei kardiovaskulär erkrankten Patienten in der Primär- und Sekundärprävention zu einer signifikanten Reduktion der Mortalität, doch waren auch in diesen Studien CKD-Patienten meist ausgeschlossen. Eine unlängst veröffentlichte Metaanalyse zur Effektivität und Bedeutung der Implantation von ICDs bei chronischer Niereninsuffizienz konnte zeigen, dass CKD-Patienten im Vergleich zu nierengesunden Patienten eine deutlich erhöhte Mortalität aufweisen (Korantzopoulos et al. 2009). Trotz der geringen Zahl von Dialysepatienten in diesen Studien empfehlen die aktuellen Leitlinien auch bei diesen eine primärprophylaktische ICD-Implantation bei einer Ejektionsfraktion ≤35 %. Inwieweit umgekehrt Dialysepatienten mit einer EF >35 % ein erhöhtes Arrhythmierisiko haben und u. U. von einer primärprophylaktische ICD-Implantation profitieren, ist gegenwärtig ebenfalls unklar. Hierbei sind auch eine höhere Infektions- und Blutungsrate nach Implantation sowie Stenosen und Verschlüsse der Vena subclavia aufseiten eines Dialysezugangs zu berücksichtigen.

Aufgrund der Tatsache, dass das Auftreten des SCD am häufigsten in den Zeitintervallen kurz vor, während und kurz nach der Dialyse auftritt, haben verschiedene Studien Modifikationen des Dialyseprotokolls untersucht. Weder Variationen der Elektrolytkonzentration noch Dialysedauer noch Dialysefrequenz konnten jedoch eine signifikante Reduktion der kardiovaskulären Mortalität induzieren.

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