Klinische Kardiologie
Autoren
Arnt V. Kristen

Kardiale Beteiligung bei Amyloidose

Amyloidosen stellen eine Gruppe von Erkrankungen dar, die durch die Ablagerung von fibrillären Proteinen entsteht. Hierdurch kommt es zur Dysfunktion des betroffenen Organs. Ursächlich kann eine übermäßige Produktion oder eine fehlerhafte Faltung eines physiologisch vorkommenden Proteins sein. Eine Einteilung erfolgt anhand des abgelagerten Vorläuferproteins. Der Verdacht auf eine Amyloidose sollte insbesondere in Betracht gezogen werden, wenn Symptome verschiedener Organsysteme vorliegen. Eine präzise Diagnostik einschließlich Laboruntersuchungen und Biopsie mit Immunhistologie ist für die richtige Therapieauswahl von Bedeutung. Durch Fortschritte in der Diagnostik wird die im Allgemeinen als selten angesehene Erkrankungsgruppe zunehmend häufiger diagnostiziert. Die neuen therapeutischen Optionen führen zu einer positiven Beeinflussung des Krankheitsverlaufs der Patienten. Da die Prognose im Wesentlichen von dem Ausmaß der kardialen Manifestation abhängt, kann in Einzelfällen eine Herztransplantation notwendig sein. Eine interdisziplinäre Betreuung der Patienten in einem spezialisierten Zentrum ist sinnvoll.
Systemische Amyloidosen sind eine Gruppe unterschiedlicher Erkrankungen, bei denen sich zirkulierende physiologische Proteine durch Konformationsänderung als fibrilläre Strukturen in verschiedenen Organen extrazellulär ablagern. Hieraus resultiert eine Einschränkung der Organfunktion bis hin zum Organversagen. Die Ursache einer Amyloidose kann erworben oder vererblich sein. Die erworbene Form ist meist durch pathologische Prozesse bedingt, die zu einer Überproduktion eines Proteins führen. Dagegen ist bei den vererblichen Formen eine Konformationsänderung des Proteins als Folge einer Punktmutation die Ursache der Umwandlung in Amyloidfibrillen. Die Nomenklatur der Amyloidosen beinhaltet das Suffix „A“ für Amyloid gefolgt von einer Abkürzung des abgelagerten Vorläuferproteins, z. B. „TTR“ für Transthyretin (ATTR-Amyloidose) oder „L“ für Leichtketten (AL-Amyloidose).
Die häufigsten systemischen Amyloidoseformen, die zu einer kardialen Beteiligung führen, sind in Tab. 1 aufgeführt.
Tab. 1
Häufigste Subtypen der systemischen Amyloidosen
 
Vorläuferprotein
Am häufigsten betroffene Organsysteme
Grunderkrankung bei erworbenen Amyloidosen
Leichtketten-Amyloidose
(AL)
Monoklonale Immunglobulin-Leichtketten
Herz, Niere, Gastrointestinaltrakt, Leber, Milz, peripheres Nervensystem, Weichteile
Plasmazelldyskrasie, monoklonale Gammopathie, B-Zell-Lymphom, Morbus Waldenström
Hereditäre Transthyretin-Amyloidose
(ATTRv)
Transthyretin (früher: Präalbumin)
Herz, peripheres Nervensystem
 
Wildtyp-Transthyretin-Amyloidose
(ATTRwt)
Transthyretin (früher: Präalbumin)
Herz, (peripheres Nervensystem?)
Keine bekannt, altersabhängige Zunahme der Prävalenz
(AA)
Niere, Gastrointestinaltrakt, (Herz)
Chronisch-entzündliche Erkrankungen (chronisch entzündliche Darmerkrankung, familiäres Mittelmeerfieber, rheumatologische Erkrankungen)

Amyloidosetypen

AL Amyloidose

Die AL-Amyloidose wird durch eine monoklonale Gammopathie mit Überproduktion von Immunglobulin-Leichtketten oder andere lymphoproliferative B-Zell-Erkrankungen verursacht. Die Organverteilung – und damit auch das klinische Bild – kann sehr variabel sein (Falk et al. 2016; Vaxman und Gertz 2019). So finden sich hauptsächlich Amyloidablagerungen in Herz, Niere, Gastrointestinaltrakt (inklusive der Zunge), Haut, Nerven, Leber, Milz sowie Blutgefäßen. Im Knochenmark findet sich eine leichte Plasmozytose, wie sie beim multiplen Myelom zu sehen ist. Es liegen jedoch keine weiteren charakteristischen Zeichen des multiplen Myeloms vor, wie z. B. lytische Knochendefekte, Hyperkalzämie, Ausgüsse der renalen Tubuli oder Anämie. Allerdings entwickeln 10–20 % aller Patienten mit einem multiplen Myelom im Verlauf eine AL-Amyloidose. Patienten mit monoklonaler Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) sind regelmäßig im Hinblick auf das Auftreten einer AL-Amyloidose zu kontrollieren. Die pathognomonischen Symptome der Erkrankung, Makroglossie sowie periorbitale Einblutungen, erlauben eine Blickdiagnose der AL-Amyloidose. Aufgrund des rasch progredienten Verlaufs darf keine Verzögerung bei Diagnose und Therapieeinleitung auftreten.

ATTRv-Amyloidose

Die ATTRv-Amyloidose ist die häufigste vererbliche Amyloidoseform und wird durch eine Mutation im Transthyretingen verursacht (Galant et al. 2017). Die häufigste Mutation ist p.Val50Met, bei der es zu einem Basenaustausch von Valin zu Methionin an der Position 30 des Transthyretingens kommt. Sie tritt endemisch in Portugal, Schweden, Brasilien und Japan auf. Die Mutation p.Val142Ile liegt bei bis zu 11 % der US-amerikanischen Schwarzafrikanern vor (Akinboboye et al. 2020; da Silva-Batista et al. 2020). Deutschland zählt wie Frankreich und Italien zu den nicht-endemischen Regionen, in denen viele verschiedene Mutationen beobachtet werden. Dennoch werden einzelne Mutationen, z. B. die p.Val40Ile-Mutation, gehäuft nur in Deutschland festgestellt. Die Penetranz der Krankheit und das Erkrankungsalter unterscheiden sich zwischen den individuellen Mutationen und geografischen Regionen. Die beiden klinischen Hauptmanifestationen der ATTRv-Amyloidose sind die periphere sensorische und autonome Neuropathie und/oder die kardiale Manifestation in Form von Herzinsuffizienz oder Rhythmusstörungen. Die Erkrankung wird meistens im 3. oder 6. Lebensjahrzehnt manifest. In Portugal ist vor allem die p.Val50Met-Mutation mit Krankheitsmanifestation um das 30. Lebensjahr endemisch. Die Patienten zeigen eine symmetrische, von distal rasch progredient aufsteigende sensomotorische Polyneuropathie. Im Falle von kardialen Symptomen sind diese vor allem durch Herzrhythmusstörungen geprägt. Patienten mit p.Val50-Met-Mutation, die um das 60. Lebensjahr manifest werden, präsentieren sich vor allem mit Herzinsuffizienz und nur leichter Polyneuropathie. Die Mutation p.Val142Ile ist hingegen durch eine kardiale Manifestation gekennzeichnet. Das Karpaltunnelsyndrom kann bei einigen Mutationen anderen neurologischen Krankheitserscheinungen vorausgehen (aus dem Siepen et al. 2019). Eine Nierenbeteiligung ist deutlich seltener als bei der AL-Amyloidose.
Weitere vererbliche Amyloidoseformen sind durch Genvarianten für Apolipoprotein A-I und Apolipoprotein A-II, Lysozym, Fibrinogen, Gelsolin und Cystatin C verursacht.

ATTRwt-Amyloidose

Die ATTRwt-Amyloidose ist eine Erkrankung von Männern ab dem 7. Lebensjahrzehnt (Connors et al. 2016). Es handelt sich wahrscheinlich um die häufigste Amyloidoseform, die jedoch aktuell bei vielen Patienten wahrscheinlich noch nicht diagnostiziert wird. Die Ablagerung von Wildtyp-Transthyretin im Herzen führt zu Herzinsuffizienz und Herzrhythmusstörungen. Obwohl in anderen Organen auch Ablagerungen beobachtet werden, sind diese klinisch nicht manifest. Genetische oder epigenetische Faktoren, die das Auftreten einer ATTRwt-Amyloidose begünstigen, sind nicht bekannt. Bei der Hälfte der Betroffenen lässt sich in der Anamnese die Operation eines (beidseitigen) Karpaltunnelsyndroms bereits einige Jahre vor der eigentlichen Diagnose der kardialen Erkrankung erheben. Weitere extrakardiale Symptome als Schlüssel für eine (Früh-)Diagnose können eine Spinalkanalstenose oder eine Bizepssehnenruptur sein. Bei männlichen Patienten mit kalzifizierender Aortenklappenstenose kann eine begleitende ATTRwt-Amyloidose vorliegen. In diesem Fall zeigt sich eine ausgeprägtere Hypertrophie sowie diastolische Dysfunktion und das Überleben der Patienten ist auch nach erfolgreichem interventionellen oder operativen Aortenklappenersatz schlechter als bei Patienten ohne Amyloidablagerungen.
Da die Prävalenz der monoklonalen Gammopathie und der ATTRwt-Amyloidose im Alter zunehmen und die klinischen Erscheinungsbilder sich ähneln können, ist eine präzise Differenzierung des Amyloidproteins bei dieser Patientengruppe besonders wichtig. Nur so lassen sich eine nicht-wirksame Chemotherapie bei einem Patienten mit ATTRwt-Amyloidose sowie eine nicht wirksame Transthyretin-spezifische Therapie bei einem Patienten mit AL-Amyloidose vermeiden (aus dem Siepen et al. 2019; Nativi-Nicolau et al. 2021).

AA-Amyloidose

Bei chronischen Entzündungen oder malignen Erkrankungen werden inflammatorische Zytokine, wie z. B. Interleukin-1, Interleukin-6 und Tumornekrosefaktor freigesetzt, die in der Leber das Akute-Phase-Protein Serumamyloid A (SAA) synthetisieren lassen und zur AA-Amyloidose führen können (Westermark et al. 2015; Brunger et al. 2020). Ursächliche Infektionen sind Tuberkulose, Bronchiektasien oder eine Osteomyelitis. Prädisponierende entzündliche Erkrankungen umfassen die rheumatoide Arthritis, juvenile idiopathische Arthritis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen oder vererbte periodische Fiebersyndrome. In der Übersicht sind alle Syndrome aufgeführt, die als periodische Fiebersyndrome zusammengefasst werden. Die AA-Amyloidose führt fast immer zur Niereninsuffizienz. Eine Beteiligung des Herzens tritt bei ca. 10 % der Patienten auf. Die Prävalenz der AA-Amyloidose ist in der westlichen Welt aufgrund der Fortschritte der anti-entzündlichen Therapie rückläufig.
Übersicht: Periodische Fiebersyndrome
• Zyklische Neutropenie (ZN)
• Tumornekrosefaktor-Rezeptor-1-assoziierte periodische Syndrom (TRAPS)
• Periodisches Fieber, Aphthen, Pharyngitis, Adenitis-Syndrom (PFAPA-Syndrom)
• Cryopyrin-assoziiertes periodisches Syndrom (CAPS):
− Familiäres autoinflammatorisches Kältesyndrom (FCAS)
− Chronisch-infantiles-neurologisch-kutan-artikuläres Syndrom (CINCA)

Symptome und Beschwerden

Da prinzipiell jedes Organ von Amyloidablagerungen betroffen sein kann, sind viele verschiedene Fachdisziplinen in die Diagnostik und Behandlung der Erkrankung involviert. Diese Tatsache ist zum Teil Ursache für Verzögerungen. Der Verdacht auf eine Amyloidose sollte insbesondere dann differenzialdiagnostisch in Betracht gezogen werden, wenn Symptome verschiedener Organsysteme vorliegen. Die jeweiligen organspezifischen Symptome und die entsprechende Diagnostik sind in Tab. 2 zusammengefasst.
Tab. 2
Klinische Leitsymptome unterschiedlicher Organbeteiligung mit entsprechender Diagnostik
Organ
Leitsymptome
Diagnostik
Niere
Nephrotisches Syndrom (Hypoalbuminämie, Ödem, Anasarka), terminale Niereninsuffizienz
Urinanalyse einschließlich 24-Stunden Sammelurin (Retentionswerte, Proteinurie)
Leber
Hepatomegalie, Ikterus, intrahepatische Cholestase, portale Hypertension mit Ösophagusvarizen und Aszites
Bestimmung der Leberfunktionsparameter (AP, GGT, Transaminasen, Bilirubin)
Lunge
Dyspnoe, Keuchen, Hämoptysen, Atemwegsobstruktion, zum Teil auch lokale AL-Amyloidose mit tracheobronchialen Veränderungen oder diffuser alveolärer Ablagerung
Thoraxröntgen und/oder Thorax-CT, Lungenfunktionstests inklusive Diffusionskapazität
Herz
Herzinsuffizienz aufgrund biventrikulärer Hypertrophie, diastolischer Dysfunktion bis hin zur restriktiven Kardiomyopathie, Leitungsstörungen (Schenkelblock, AV-Blockierung), Herzrhythmusstörungen (v. a. Vorhofflimmern), Niedervoltage, Pseudoinfarktzeichen
EKG, Echokardiografie (mit Strain imaging), Biomarker (NT-proBNP, Troponin-T), Kardio-MRT, 24-Stunden-Langzeit-EKG
Nervensystem
Symmetrische, axonale sensomotorische Polyneuropathie, autonome Polyneuropathie (Gewichtsverlust, Magenentleerungsstörung, orthostatische Hypotonie, erektile Dysfunktion)
Neurologische Untersuchung, einschließlich elektrophysiologischer Testung
Gastrointestinal-trakt
Wechsel Obstipation/Diarrhöen, Makroglossie
Ösophago-Gastro-Duodenoskopie mit Biopsie
Auge
Glaskörpertrübungen, Glaukom, retinale Einblutung
Ophthalmologische Untersuchung
Gefäße
Periorbitale Einblutungen
 

Diagnostik der Amyloidose

Jeder Patient mit einem Amyloidoseverdacht sollte auf eine Gammopathie untersucht werden. Dies geschieht mit der quantitativen Messung der freien Immunglobulin-Leichtketten im Serum, dem qualitativen Nachweis monoklonaler Leichtketten mit Immunfixationselektrophorese im Serum und Urin (Serumprotein-Elektrophorese und Urinprotein-Elektrophorese sind bei Patienten mit AL-Amyloidose nicht sensitiv) und einer Knochenmarkbiopsie mit Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie, um die Klonalität der Plasmazellen festzustellen. Patienten mit mehr als 10 % klonalen Plasmazellen sollten hinsichtlich der Kriterien für das multiple Myelom (lytische Knochenläsionen, Anämie, Niereninsuffizienz und Hyperkalzämie) getestet werden.
Das Ergebnis des Screenings bestimmt, welche Untersuchungen im Anschluss durchgeführt werden müssen und vor allem wie eilig die weitere Abklärung ist (Abb. 1).
Die definitive Diagnose erfolgt anhand einer Gewebebiopsie mit Kongorot-Färbung unter polarisiertem Licht. Wird Amyloid nachgewiesen, schließt sich eine immunhistologische Färbung zur Charakterisierung des Amyloidproteins an. Die Sensitivität der Biopsie eines Organs unterscheidet sich jedoch auch aufgrund der unterschiedlichen Ablagerungseigenschaften des Amyloids bei den verschiedenen Amyloidosetypen. Die Bauchfettaspiration ist beispielsweise bei etwa 80 % der Patienten mit AL-Amyloidose, bei 50 % mit ATTRv-Amyloidose aber nur weniger als 25 % der Patienten mit ATTRwt-Amyloidose positiv. Wenn das Ergebnis der Fettbiopsie negativ ist, sollte ein klinisch betroffenes Organ wie Herz oder Niere biopsiert werden, da die Sensitivität einer Biopsie dann nahezu 100 % beträgt. Eine molekulargenetische Diagnostik des entsprechenden Genabschnitts ist im Fall eines potenziell vererblichen Amyloidosesubtyps sinnvoll.
Die Szintigrafie mit 99mTechnetium-3,3-Diphosphono-1,2-Propanodicarboxylsäure (99mTc-DPD) hat sich aufgrund einer hohen Sensitivität und Spezifität im Diagnosealgorithmus der kardialen ATTR-Amyloidose, insbesondere der ATTRwt-Amyloidose, als nicht-invasive bildgebende Methode etabliert. Im Fall einer positiven planaren Anreicherung in Projektion auf das Herz sollte eine SPECT-Bildgebung durchgeführt werden, um eine Fehlinterpretation aufgrund einer Projektion von Anreicherungen im Knochen auf das Herz zu vermeiden und die Blutpoolaktivität und Myokardanreicherung sicher zu unterscheiden. In Einzelfällen kann daher auf eine histologische Sicherung verzichtet werden, insbesondere wenn eine AL-Amyloidose klinisch und serologisch (negatives Gammopathiescreening) ausgeschlossen werden kann (Dorbala et al. 2019; Gillmore et al. 2016) und szintigrafisch eine myokardiale Aufnahme entsprechend „Perugini-Grad“ 2–3 (mindestens die gleiche Intensität wie das Knochen-Niveau) in der Spätphase nachweisbar ist. Bei der AL-Amyloidose kann nahezu jeder Grad der 99mTc-DPD-Anreicherung beobachtet werden. Um eine AL-Amyloidose sicher auszuschließen hat der bioptische Nachweis bei diesem Subtyp einen höheren Stellenwert als bei der ATTR-Amyloidose.

Diagnostik der Organbeteiligung

Abhängig vom krankheitsauslösenden Protein sind verschiedene Organmanifestationen mit unterschiedlicher Ausprägung zu erwarten. Eine kardiale Beteiligung kann bei typischen Befunden in Echokardiografie und/oder Kardio-MRT, kombiniert mit erhöhten kardialen Biomarkern diagnostiziert werden. Eine Nierenfunktionseinschränkung mit Proteinurie, v. a. Albuminurie, spricht für eine renale Beteiligung, Hepatomegalie und AP-Erhöhung sprechen für eine Leberbeteiligung. Jedoch ist zu beachten, dass trotz des systemischen Charakters der meisten Amyloidoseformen nicht jede Organfunktionsstörung und nicht jedes Symptom als Folge von Amyloidablagerungen interpretiert werden kann. Insbesondere bei der ATTRwt-Amyloidose ist allein aufgrund des Altersdurchschnitts das Vorliegen von Komorbiditäten wahrscheinlich. Grundsätzlich sollten daher auch andere Differenzialdiagnosen abgeklärt und ausgeschlossen werden, vor allem wenn die vermuteten Organbeteiligungen nicht typisch für eine bestimmte Amyloidoseform sind.

Echokardiografische Befunde der kardialen Amyloidose

Eine (biventrikuläre) konzentrische Hypertrophie in Kombination mit Niedervoltage im EKG ist ein Hinweis auf eine kardiale Amyloidose und findet sich nicht bei anderen hypertrophischen Erkrankungen, wie z. B. der hypertensiven Herzkrankheit, der hypertrophen (nicht-)obstruktiven Kardiomyopathie oder dem Morbus Fabry. Infarktähnliche Veränderungen ohne Vorhandensein einer koronaren Herzerkrankung (Pseudoinfarktzeichen) zeigen sich häufig im EKG von Patienten mit kardialer Amyloidose. Eine Verdickung der AV-Klappen und des interatrialen Septums, eine biatriale Dilatation sowie häufig auch ein Perikarderguss unterstreichen die Verdachtsdiagnose der (fortgeschrittenen) kardialen Amyloidose. Gleichfalls kann eine schwere diastolische Dysfunktion mittels PW-Dopplersignal des mitralen Einflusses und Gewebe-Dopplersignal im lateralen und septalen Mitralanulus mit restriktiven Füllungsmuster (hohe E-Welle und E/A-Verhältnis von deutlich > 2) gesehen werden. Passend zur fortgeschrittenen diastolischen Dysfunktion sind die frühdiastolische Gewebe-Dopplergeschwindigkeit und die systolische Geschwindigkeit im Mitralanulus deutlich reduziert.
Währenddessen lässt sich eine leichte diastolische Dysfunktion bereits früher im Krankheitsverlauf erkennen. Auch das „Strain imaging“ kann für die Frühdiagnose der kardialen Amyloidose hilfreich sein (Abb. 2 A–B). Eine erhaltener longitudinaler Strain in den apikalen Segmenten mit Verminderung in den basalen Segmenten ist ein charakteristisches Muster der kardialen Amyloidose und wird als relatives „Apical sparing“ bezeichnet (Pagourelias et al. 2017; Ternacle et al. 2016).

MRT-Befunde der kardialen Amyloidose

Neben der exakten und Morphologie- und Funktionsbeurteilung des Herzens ermöglicht die MRT durch die Gabe von Gadolinium-haltigem Kontrastmittel zusätzlich den Vorteil der nicht-invasiven Gewebecharakterisierung des Myokards. Diese umfasst die myokardiale Vitalitätsdiagnostik bei koronarer Herzerkrankung, die Differenzierung zwischen ischämischer und nicht-ischämischer Genese im Rahmen der Herzinsuffizienz sowie die Diagnostik und Verlaufsbeobachtung nicht-ischämischer Myokarderkrankungen wie z. B. der hypertrophen Kardiomyopathie, Myokarditis oder einer kardialen Beteiligung bei anderen Systemerkrankungen. Das Prinzip beruht auf der Anreicherung des Kontrastmittels in Arealen mit vergrößertem Extrazellularraum als Folge von Nekrose, Fibrose oder Ansammlung pathologischer Stoffwechselprodukte. Aus diesem Grund hat sich das Kardio-MRT in der klinischen Routine insbesondere zur differenzialdiagnostischen Abklärung einer myokardialen Wandverdickung etabliert.
Neben den morphologischen und funktionellen Kriterien, die für die Echokardiografie beschrieben sind, findet sich als ein charakteristisches Zeichen für die kardiale Amyloidose nach Kontrastmittelgabe ein diffuses Late Gadolinium-Enhancement mit einem Verteilungsmuster, das nicht dem Versorgungsgebiet einer Koronararterie zugeordnet werden kann (Abb. 2 C–D). Das Ausmaß des Late Gadolinium-Enhancement erlaubt eine prognostische Abschätzung (Messroghli et al. 2017).
Mit neuen Mapping-Verfahren kann die Magnetisierung des Herzmuskels auch ohne Kontrastmittel direkt gemessen werden. Das native T1-Mapping erlaubt eine Quantifizierung der Schwere der kardialen Erkrankung und zeigt bei der kardialen Amyloidose deutlich höhere Werte als bei Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie. Nach Bestimmung des Hämatokrits und Gabe von Gadolinium lässt sich auch das Volumen des Extrazellulärraums berechnen, das bei Patienten mit kardialer Amyloidose erhöht ist. Zu bedenken ist, dass die T1-Normwerte geräte- und protokollabhängig variieren können. Allein mittels der Echokardiografie oder Kardio-MRT kann der Amyloidosetyp nicht bestimmt werden (Puntmann et al. 2016; Banypersad et al. 2015). Weitere klinische (und histologische) Informationen sind unbedingt für die korrekte Diagnose erforderlich. In einzelnen Fällen kann auch weiterhin eine Myokardbiopsie erforderlich sein, die dann zusätzlich eine Quantifizierung der Amyloidlast erlaubt (Kristen et al. 2016).
Die Risikoeinstufung der Patienten mit ATTR-Amyloidose erfolgt durch die Kombination verschiedener laborchemischer Parameter, wie z. B. NT-proBNP (Grenzwert 3000 ng/ml) und der glomerulären Filtrationsrate (Grenzwert 45 ml/min*1,73 m2). Patienten mit pathologischen Ergebnissen für beide Grenzwerte haben die schlechteste Prognose mit einem medianen Überleben von 2 Jahren. Patienten mit besseren Resultaten für beide Parameter weisen hingegen ein medianes Überleben von fast 6 Jahren auf (Gillmore et al. 2018). Eine Einstufung in 3 Risikogruppen gelingt ebenfalls durch die Kombination von NT-proBNP (Grenzwert 3000 ng/ml) und Troponin T (Grenzwert 0,05 ng/ml) (Grogan et al. 2016).
Wann muss ich an eine Amyloidose denken?
Kardiale Symptome
  • Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion, insbesondere bei Männern >70 Jahre
  • Herzinsuffizienz mit vorwiegender Rechtsherzinsuffizienz
  • Massive (bi-)ventrikuläre Hypertrophie
  • Exzessive Erhöhung kardialer Biomarker (z. B. NT-proBNP >3000 ng/l)
  • Vorhofflimmern, Bradyarrhythmia absoluta
  • AV-Blockierung, intraventrikuläre Leitungsstörungen
  • Schrittmacherpatienten
  • Aortenklappenstenose, insbesondere bei Männern >70 Jahre
Neurologische Symptome
  • Sensomotorische Polyneuropathie
    • Rasch progredient, von distal aufsteigend
    • Schmerzhafte Neuropathie in Händen und Füßen beginnend
    • Muskuläre Schwäche
    • Gehstörungen, Stürze
  • Zeichen einer autonomen Neuropathie
    • Orthostatische Hypotension, „Verlust“ einer arteriellen Hypertonie oder Intoleranz einer klassischen Herzinsuffizienztherapie
    • Chronische Diarrhö/Obstipation (auch alternierend)
    • Gewichtsverlust
Andere Symptome (insbesondere bei begleitenden neurologischen und/oder kardialen Symptomen)
  • Makroglossie
  • Periorbitale Einblutungen
  • Muskulo-skelettale Symptome
    • (Beidseitiges) Karpaltunnelsyndrom
      (insbesondere bei Männern >70 Jahre)
    • Rückenbeschwerden, lumbale Spinalkanalstenose
      (insbesondere bei Männern >70 Jahre)
    • Schulter-, Knie- und Hüftschmerzen oder -operation
    • Schnappfinger
    • Bizepssehnenruptur (Popeye-Zeichen)
  • Rasch progredienter Verlust der Nierenfunktion, nephrotisches Syndrom
  • Auffällige Familienanamnese
  • Augensymptome, wie z. B. Glaskörpertrübung, Glaukom, retinale Amyloidangiopathie

Prognose

Die Prognose ist vom Amyloidosetyp und Schweregrad der kardialen Beteiligung abhängig. Eine kardiale Manifestation bei einer AL-Amyloidose hat die schlechteste Prognose mit einem mittleren Überleben von <1 Jahr (Vaxman und Gertz 2019).
Die ATTRv-Amyloidose ist zwar langsamer progredient, durch Progression der neurologischen Symptome verlieren die Patienten jedoch ihre Gehfähigkeit und werden schließlich bettlägerig. Unbehandelt verläuft die Erkrankung innerhalb von 5–15 Jahren tödlich. Patienten mit ATTRwt-Amyloidose versterben im Median von 4 Jahren nach der Diagnose an der Herzinsuffizienz (Grogan et al. 2016; Palladini et al. 2020). Der Einfluss der neuen Therapieansätze auf das Überleben der Patienten mit ATTR-Amyloidose bleibt abzuwarten.
Die Prognose der AA-Amyloidose hängt insbesondere von der Wirksamkeit der Behandlung der zugrunde liegenden infektiösen, entzündlichen oder malignen Erkrankung ab (Westermark et al. 2015).

Therapie

Allgemein

Eine individuell angepasste symptomatische Therapie ist bei jedem Patienten mit systemischer Amyloidose notwendig, um die jeweiligen Organbeschwerden zu lindern.
Die Behandlung der neuropathischen Schmerzen im Rahmen der Polyneuropathie orientiert sich an den Empfehlungen für die diabetische Polyneuropathie. Hierbei kommen Antikonvulsiva, Antidepressiva und Opioidanalgetika zum Einsatz. Begleitend ist eine Physiotherapie zur Muskelkräftigung und Förderung von Motorik und Koordination zu empfehlen. Mit zunehmender Schwere der Erkrankung können Hilfsmittel wie Orthesen, Gehstock, Unterarmgehstützen, Rollator oder Rollstuhl die Mobilität des Patienten verbessern.
Die Basis zur Linderung kardialer Symptome stellen Schleifendiuretika dar. Bei Anwendung in hoher Dosis ist die Kombination mit einem Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten zur Vermeidung einer Hypokaliämie sinnvoll. Eine Schulung der Patienten zur eigenständigen Dosisanpassung der Diuretika ist zu empfehlen. So können in einigen Fällen bei ausreichender Compliance und regelmäßiger Gewichtskontrolle die Häufigkeit von stationären Aufenthalten aufgrund von kardialen Dekompensationen gegebenenfalls verringert werden. Für die klassische Herzinsuffizienzmedikation mit ACE-Hemmer und Betablocker ist kein prognostischer Nutzen belegt. Bei entsprechenden Begleiterkrankungen kann der Einsatz dennoch in Erwägung gezogen werden. Wenn eine isolierte kardiale Amyloidose vorliegt, kann der Einsatz dieser Therapien jedoch auch negative Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf und/oder die Symptomatik der Patienten haben. Für die Anwendung von Sacubitril-Valsartan liegen keine Daten zur Wirksamkeit bei den klassischen kardialen Amyloidoseformen vor. Ein möglicher negativer Einfluss auf den Abbau von Beta-Amyloid, wie beim Morbus Alzheimer beschrieben, könnte auch bei den hier behandelten Amyloiderkrankungen möglich sein.
Die generelle Anwendung der klassischen Herzinsuffizienztherapie ist bei Patienten mit kardialer Amyloidose nicht indiziert und kann sogar schädlich sein.
Alle Substanzen werden insbesondere von Patienten mit ATTRv-Amyloidose aufgrund der autonomen Störungen mit Hypotonie und orthostatischem Schwindel nur schlecht toleriert. ein zu starkes Herabsetzen der Herzfrequenz kann negative Folgen haben, da die diastolische Herzinsuffizienz bei Patienten mit kardialer Amyloidose zumindest zum Teil über die Herzfrequenz kompensiert wird. Daher vermindern Betablocker aufgrund der Frequenzsenkung das Herzzeitvolumen (wie auch Ivabradin) und erhöhen das Risiko für Reizleitungsstörungen. In niedriger Dosis können Betablocker bei Patienten mit Vorhofflimmern zur Frequenzkontrolle eingesetzt werden. Digitalis akkumuliert an den Amyloidfasern und ist mit Vorsicht anzuwenden. Die Indikation zur oralen Antikoagulation ist bei allen Patienten mit Vorhofflimmern obligat und sollte bei Vorliegen einer schweren diastolischen und/oder atrialen Dysfunktion zur Vermeidung thrombembolischer Komplikationen (Apoplex) auch im Sinusrhythmus großzügig gestellt werden. Studiendaten zu Ablationen von Vorhofflattern und Vorhofflimmern bei Patienten mit Amyloidose liegen nicht vor. Die Erfolgsaussichten auf eine dauerhafte Rhythmisierung scheinen jedoch geringer zu sein als bei Patienten mit anderen Herzerkrankungen. Unabhängig von der linksventrikulären Pumpfunktion kann bei Amyloidosepatienten mit kardialer Beteiligung keine allgemeine Empfehlung zur primärprophylaktischen ICD-Implantation ausgesprochen werden. Das Risiko für defibrillierbare Herzrhythmusstörungen scheint im Vergleich zu anderen Kardiomyopathien deutlich geringer zu sein. Insbesondere bei Patienten mit ATTRv-Amyloidose kann es jedoch zu bradykarden Rhythmusstörungen mit Notwendigkeit einer Schrittmacherimplantation kommen.
Die Behandlung der gastrointestinalen Beschwerden ist durch den Wechsel von Diarrhö und Obstipation erschwert. Die Gastroparese kann durch Einnahme von Metoclopramid, Domperidon oder Erythromycin vor kleinen Mahlzeiten beeinflusst werden. Einer Hypermobilität wird mit Loperamid, Opioiden oder Somatostatin entgegengewirkt. Bei unzureichender Kontrolle der Stuhlfrequenz ist zur Verbesserung der Lebensqualität eine Stomaanlage in Erwägung zu ziehen. Zu jedem Zeitpunkt sollte auch die ausreichende Kalorienzufuhr erfolgen. Eine supportive (parenterale) Ernährung kann notwendig sein. Aufgrund der verminderten Mobilität ist die Verabreichung von intravenösen Bisphosphonaten zur Osteoporoseprophylaxe zu berücksichtigen.
Entscheidend für den langfristigen Verlauf der Amyloidose ist jedoch die gezielte Behandlung der Erkrankungsursache. Für die verschiedenen Amyloidoseformen stehen unterschiedliche kausale Therapieansätze zur Verfügung. Für die Wahl der geeigneten Therapie ist eine präzise Diagnostik einschließlich immunhistologischer und molekulargenetischer Untersuchungen erforderlich. Die Therapieoptionen werden im Folgenden aufgeführt. Aufgrund des Systemcharakters der Erkrankung ist die Vorstellung zur Komplettierung der Diagnostik und der Therapieinitiierung in einem spezialisierten Zentrum zu empfehlen.

AL-Amyloidose

Bei AL-Amyloidose ist das Hauptziel, durch eine Chemotherapie die Plasmazellen zu zerstören und dadurch die Produktion amyloidogener Leichtketten zu vermindern (Gertz 2018). Ein unmittelbarer Beginn der Therapie ist bedeutsam, um einen weiteren Verlust der Organfunktion zu verhindern und das Überleben zu verlängern. Es werden vor allem Medikamente aus der Behandlung des multiplen Myeloms eingesetzt. Für die Auswahl einer bestimmten Chemotherapie werden die Patienten anhand von Risikokriterien in 3 Gruppen untergliedert (Übersicht 2).
Eine Chemotherapie, die ein Alkylierungsmittel (z. B. Melphalan, Cyclophosphamid) einsetzt, in Kombination mit Kortikosteroiden war die erste Behandlung, die sich als nützlich erwiesen hat. Proteasom-Inhibitoren (z. B. Bortezomib) und Immunmodulatoren (z. B. Lenalidomid) finden ebenfalls Anwendung. Ihre Kombination und sequenzielle Therapien werden gegenwärtig untersucht. Aufgrund einer hohen Rate anhaltenden hämatologischen Ansprechens ist eine Bortezomib-haltige Induktionstherapie insbesondere bei fehlenden Kontraindikationen, einem Plasmazellanteil im Knochenmark über 10 % und bei Verzögerung einer autologen Stammzelltransplantation zu erwägen. Hochdosiertes Melphalan kombiniert mit einer autologen Stammzelltransplantation ist besonders wirksam bei Patienten mit t(11;14) Translokation (Vaxman und Gertz 2019). Jedoch sind nur Patienten mit niedrigem Risiko für therapie-assoziierte Komplikationen primär für diese Therapie geeignet. Eine Konsolidierungstherapie ist vor allem bei fehlendem Organansprechen und dem Vorliegen einer minimalen Resterkrankung zu erwägen.
Patienten in der mittleren Risikogruppe sind nicht für eine Hochdosischemotherapie und Stammzelltransplantation geeignet. Sie sollten auf das Vorliegen möglicher reversibler Kontraindikationen überprüft werden. Ansonsten führte bei diesen Patienten die subkutane Anwendung des monoklonalen CD38-Antikörpers Daratumumab (IgG1κ) in Kombination mit Cyclophosphamid, Bortezomib und Dexamethason in der Erstlinientherapie zu einer signifikant höheren Rate an kompletten hämatologischen Remissionen, einer Verzögerung einer schweren Organschädigung sowie hämatologischen Progression oder dem Tod. Falls Daratumumab nicht verfügbar ist, sollte bei Patienten mit reversiblen Kontraindikationen für eine Hochdosischemotherapie sowie eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate <30 ml/min*1,73 m2) eine Behandlung mit Cyclophosphamid, Bortezomib und Dexamethason in Erwägung gezogen werden. Bei Vorliegen einer t(11;14) Translokation erscheint Cyclophosphamid weniger effektiv als die Kombination mit Melphalan, Bortezomib und Dexamethason. Im Falle von Kontraindikationen für Bortezomib sind als alternative Therapieregime Melphalan-Dexamethason, Lenalidomid-Melphalan-Dexamethason oder Cyclophosphamid-Lenalidomid-Dexamethason empfohlen.
Jeder Patient mit hohem therapieassoziiertem Risiko soll unter intensivem Monitoring mit reduzierter Therapiedosis und sequenzieller Erweiterung der Therapie bei gutem Vertragen behandelt werden (Gertz 2018; Palladini et al. 2020).
Der Stellenwert des zusätzlichen Einsatzes von Doxycyclin oder anderen Substanzen zur Beeinflussung der Amyloidfibrillenbildung ist aktuell noch unklar. Ansätze zum Abbau der abgelagerten Amyloidfibrillen zeigten bisher keinen klinischen Vorteil.
In seltenen Fällen mit schwerer, isolierter Herzbeteiligung kann als Einzelfallentscheidung eine Herztransplantation erwogen werden. Die Verbesserung der kardialen Funktion erlaubt anschließend eine intensive Chemotherapie mit konsekutiv höherer Chance einer kompletten Remission der Plasmazellerkrankung und einem Organansprechen. Bei lokalisierter AL-Amyloidose ist keine systemische Chemotherapie erforderlich; eine niedrigdosierte externe Strahlentherapie ist ausreichend.
Übersicht 2: Patienteneinteilung bei der AL-Amyloidose anhand des therapieassoziierten Risikos
  • Niedriges Risiko (ca. 20 % der Patienten)
    • Alter > 70 Jahre
    • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score < 2
    • NT-proBNP < 5000 ng/l
    • Hochsensitives Troponin T < 60 ng/l
    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion > 45 %
    • Herzinsuffizienz NYHA Klasse I oder II
    • Systolischer Blutdruck > 100 mmHg
    • Glomeruläre Filtrationsrate > 50 ml/min*1,73 m2
    • Bilirubin < 2 mg/dl
    • Lungendiffusionskapazität > 50 %
  • Intermediäres Risiko (ca. 60 % der Patienten)
    • Kardiales Stadium II–IIIa nach der Europäischen Mayo-Klassifizierung: NT-proBNP zwischen 332 und 8500 ng/l (oder BNP zwischen 81 und 700 ng/l). Falls NT-proBNP unter 332 ng/l liegt, muss cTnT über 0,035 ng/ml (oder cTnI über 0,1 ng/ml) sein
  • Hohes Risiko (ca. 20 % der Patienten)
    • Kardiales Stadium IIIb nach der Europäischen Mayo-Klassifizierung: NT-proBNP über 8500 ng/l (oder BNP über 700 ng/l) und cTnT über 0,035 ng/ml (oder cTnI über 0,1 ng/ml)
    • Herzinsuffizienz NYHA Klasse III
    • ECOG Performance Score 4: vollständige Inaktivität, keine Selbstversorgung möglich, vollständige Immobilisierung

ATTR-Amyloidose

Die Therapie der ATTR-Amyloidose machte zuletzt die größten Fortschritte. Vor 30 Jahren wurde erstmals eine orthotope Lebertransplantation als eine Art chirurgische Gentherapie durchgeführt, die anschließend über 20 Jahre lang die einzige Behandlungsoption für die ATTRv-Amyloidose war. Durch den Ersatz der Leber wird die hepatische Synthese des mutierten Proteins durch eine normales Transthyretin produzierende Leber ersetzt. Da die Leberfunktion durch die Transthyretinmutation nicht beeinträchtigt ist, wurde der Eingriff im Sinne der Organknappheit häufig als Dominotransplantation durchgeführt. Dabei erhält der Patient mit ATTRv-Amyloidose die Kadaverleber, die „Amyloidoseleber“ wird auf einen Patienten mit verminderter Lebenserwartung übertragen. Eine Überwachung letzterer Patienten auf Amyloidosesymptome ist im Rahmen der Transplantationsnachsorge notwendig. Trotz positiver Effekte auf den Krankheitsverlauf, insbesondere bei Patienten mit leichter Polyneuropathie ohne Herzbeteiligung, sind im langfristigen Verlauf die transplantationsassoziierten Komplikationen limitierend. Auch ist eine Lebertransplantation bei Patienten mit ATTRwt-Amyloidose nicht wirksam, da das Wildtyp-Transthyretin strukturell unauffällig ist und die bisher nicht im Detail verstandenen Mechanismen der Amyloidfibrillenbildung unbeeinflusst sind (Ruberg et al. 2019).

Tetramerstabilisierung

Tafamidis (Vyndaqel®) bindet spezifisch an die beiden Thyroxinbindungsstellen des nativen Tetramers und verhindert die Aufspaltung in Monomere. Es hemmt so eine Fibrillenbildung. Das Fortschreiten peripherer neurologischer Symptome und die Abnahme der Lebensqualität können effektiv gebremst werden. In der Zulassungsstudie wurde das Transthyretin bei 98 % der Patienten unter Einnahme von Tafamidis Meglumat und bei keinem Patienten unter Einnahme von Placebo nach 18 Monaten in vitro stabilisiert. Tafamidis Meglumat war hinsichtlich der Verzögerung des Fortschreitens peripherer neurologischer Störungen wirksam. Zudem wurde unter Therapie mit Tafamidis Meglumat eine um 51–81 % geringere Verschlechterung der neurologischen Funktion, der Funktion der großen Nervenfasern und der Funktion der kleinen Nervenfasern beschrieben als bei Patienten unter Placebo. Die Therapie mit Tafamidis Meglumat führte zu einem verbesserten Ernährungszustand. Seit 2011 ist es als erstes Medikament für die Behandlung von erwachsenen ATTRv-Patienten mit leichter Polyneuropathie (familiäre Amyloidpolyneuropathie; FAP Stadium 1) zugelassen.
Die Erweiterung der Zulassung auf Tafamidis 61 mg erfolgte im Februar 2020 als erstes Medikament für erwachsene Patienten mit ATTRwt- bzw. ATTRv-Amyloidose mit kardialer Manifestation. In der über 30 Monate laufenden ATTR-ACT Zulassungsstudie bewirkte Tafamidis eine relative Reduktion der Gesamtmortalität um 30 % und der kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen um 32 %. Der Unterschied in der Gesamtmortalität gegenüber Placebo wurde nach etwa 18 Behandlungsmonaten deutlich. Bei den sekundären Endpunkten zeigten die mit Tafamidis behandelten Patienten eine signifikant geringere Abnahme der Leistungsfähigkeit (gemessen durch den 6-Minuten-Gehtest) und der Lebensqualität (gemessen durch den Kansas-City-Cardiomyopathy-Questionnaire-Overall-Summary(KCCQ-OS)-Score). Diese Effekte waren bereits 6 Monate nach Studienbeginn nachweisbar (Maurer et al. 2018).

Gene silencing

Das Gene silencing führt selektiv durch Inhibierung der mRNA zu einer Reduktion der Expression eines spezifischen Proteins. Dieser Mechanismus wird von Antisenseoligonukleotiden oder silencing RNA (siRNA) für die Regulation der Transthyretinsynthese in der Leber therapeutisch angewendet. Gleich zwei Medikamente dieser neuen Stoffklasse wurden im Oktober 2018 für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit ATTRv-Amyloidose und Polyneuropathie im Stadium 1 und 2 (Patienten, die mit oder ohne Gehstöcke gehen können) zugelassen. Sowohl das Antisenseoligonukleotid Inotersen® (wöchentlich s.c.) als auch die siRNA Patisiran® (alle 3 Wochen i. v.) zeigten in den jeweiligen Zulassungsstudien eine Absenkung des Transthyretins im Serum um über 80 %. Die primären Studienziele des Aufhaltens der Polyneuropathieprogression (mNIS+7-Score) und Verschlechterung der Lebensqualität im Vergleich zur Placebogruppe wurde von beiden Medikamenten erreicht. Ein direkter Vergleich der beiden Substanzen ist nicht möglich, da die beiden Studienpopulationen hinsichtlich der Herkunft, Häufigkeit der eingeschlossenen TTR-Mutationen und dem Schweregrad unterscheiden (Benson et al. 2018; Adams et al. 2018). Aktuell erfolgen Phase-3-Studien mit diesen Medikamenten bei Patienten mit kardialer ATTRv- und ATTRwt-Amyloidose.

AA-Amyloidose

Das Hauptziel der Therapie der AA-Amyloidose ist die Kontrolle der zugrunde liegenden Entzündungsreaktionen. Bei dem familiären Mittelmeerfieber ist Colchicin erfolgreich. Die spezifische Hemmung von Interleukin-1, z. B. durch Anakinra (Kineret®) oder Canakinumab (Ilaris®), verringert bei periodischen Fiebersyndromen den Entzündungsprozess und damit die Produktion von Serum-Amyloid A (SAA) in der Leber. Eprodisate ist ein sulfoniertes Molekül, das AA-Amyloidablagerungen destabilisiert. In einer internationalen Studie mit AA-Amyloidosepatienten konnte die Nierenfunktion erhalten werden. Die Todesrate blieb jedoch unbeeinflusst.
Aufgrund sehr hoher Therapiekosten ist für alle Patienten eine präzise Klärung des abgelagerten Amyloids für eine korrekte Behandlung im Rahmen der jeweiligen Zulassungskriterien von enormer Bedeutung.
Zusammenfassung
  • Da Amyloidosen insgesamt zu den seltenen Erkrankungen zählen, wird die Diagnose häufig falsch oder zu spät im Krankheitsverlauf gestellt.
  • Das klinische Bild und die Ursachen einer systemischen Amyloidose können sehr vielfältig sein.
  • Einige Symptome, wie zum Beispiel periorbitale Einblutungen, Makroglossie oder einem bilateralem Karpaltunnelsyndrom, sollten an das Vorliegen einer Amyloidose denken lassen.
  • Die definitive Diagnose einer Amyloidose erfolgt vor allem histologisch mit der Kongorot-Färbung.
  • Die Klassifizierung der Amyloidosen erfolgt anhand des im Gewebe abgelagerten Amyloidproteins mittels immunhistochemischer Färbungen.
  • Nur die kardiale ATTR-Amyloidose lässt sich mit ausreichender Sicherheit mittels Knochenszintigrafie diagnostizieren.
  • Für die verschiedenen Amyloidoseformen haben die spezifischen Therapiemöglichkeiten in den letzten Jahren große Fortschritte gemacht.
  • Eine frühzeitige Diagnose ist lohnend.
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