Klinische Neurologie
Autoren
Franz Blaes

Autoimmunenzephalitiden

Enzephalitiden sind eine Gruppe neurologischer Erkrankungen, die sich akut bis subakut durch eine Entzündung des Gehirns entwickeln. Bis vor einigen Jahren wurden die meisten dieser Erkrankungen als erregerbedingt angesehen, obwohl häufig kein Erreger nachweisbar war. Durch die Entdeckung verschiedener Autoantikörper gegen neuronale Rezeptoren, synaptische Proteine oder Ionenkanäle konnte in den letzten 10–15 Jahren eine Gruppe autoimmuner und weitgehend antikörpervermittelter Enzephalitiden identifiziert werden. Während Enzephalitiden mit typischen antineuronalen Antikörpern gegen intrazelluläre onkoneuronale Antigene, wie Anti-Hu oder Anti-Ma fast immer paraneoplastisch sind, liegt bei den hier beschriebenen Autoimmunenzephalitiden nur in einem Teil der Fälle ein Tumorleiden zugrunde. Diese autoimmunen Enzephalitiden werden in diesem Kapitel näher dargestellt.
Enzephalitiden sind eine Gruppe neurologischer Erkrankungen, die sich akut bis subakut durch eine Entzündung des Gehirns entwickeln. Bis vor einigen Jahren wurden die meisten dieser Erkrankungen als erregerbedingt angesehen, obwohl häufig kein Erreger nachweisbar war. Durch die Entdeckung verschiedener Autoantikörper gegen neuronale Rezeptoren, synaptische Proteine oder Ionenkanäle konnte in den letzten 10–15 Jahren eine Gruppe autoimmuner und weitgehend antikörpervermittelter Enzephalitiden identifiziert werden. Während Enzephalitiden mit typischen antineuronalen Antikörpern gegen intrazelluläre onkoneuronale Antigene, wie Anti-Hu oder Anti-Ma fast immer paraneoplastisch sind, liegt bei den hier beschriebenen Autoimmunenzephalitiden nur in einem Teil der Fälle ein Tumorleiden zugrunde. Diese autoimmunen Enzephalitiden werden im Folgenden näher dargestellt.
Klinik
Die meisten Autoimmunenzephalitiden gehen mit Anfällen und psychiatrischen Symptomen einher (Tab. 1) (Lancaster 2016). Die Anfälle können dabei in verschiedenen Manifestationen (generalisiert, komplex-fokal, Frontallappenanfälle) beim gleichen Patienten vorkommen; bei den psychiatrischen Symptomen stehen Störungen des Kurzzeitgedächtnisses, Desorientiertheit und psychotische Syndrome, aber auch erhebliche Stimmungsschwankungen mit Aggressivität oder depressiven Phasen im Vordergrund. Diese Symptome können dabei erheblich fluktuieren. Daneben zeigen einige Enzephalitiden ein sehr charakteristisches klinisches Bild. So verläuft die N-Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Rezeptor-Antikörper-assoziierte Enzephalitis häufig in 2 Phasen und geht im Verlauf in den meisten Fällen mit choreoathetotischen Störungen einher (Irani et al 2010). Stehen Anfälle im Vordergrund oder sind das einzige Symptom, so ist eine Zuordnung zu einem Subtyp nur durch die Autoantikörperdiagnostik möglich. Treten rezidivierende, nur Sekunden anhaltende dystone Zuckungen von Arm, Bein und oder Gesicht auf, kann ein FBDS(„faciobrachial dystonic seizures“)-Syndrom als Vorstufe einer limbischen Enzephalitis vermutet werden (Irani et al. 2011). Das Auftreten choreoathetotischer und katatoner Symptome mit psychiatrischen Auffälligkeiten lässt wiederum an eine Enzephalitis mit NMDA-Rezeptor(NMDAR)-Antikörpern denken und ein behandlungsresistenter Status epilepticus kann in Zusammenhang mit GABAB-Rezeptor-Antikörpern auftreten (Hoftberger et al. 2013). Eine genaue Beschreibung der klinischen Subtypen findet sich unter den einzelnen Erkrankungen.
Tab. 1
Autoantikörper und klinische Leitsymptome bei autoimmunen Enzephalitiden
Autoantikörper
Klinisches Syndrom
Tumorhäufigkeit
Tumortyp
Antikörper gegen intrazelluläre Proteine
Anti-GAD
Stiff-Person-Syndrom, Hyperekplexie
20–25 %
Thymome, SCLC
Anti-Hu
Limbische oder Hirnstammenzephalitis, oft sensorische Neuropathie
95–98 %
SCLC
Anti-Ma
Hirnstamm- und dienzephale Symptome, Blickparesen
>95 %
Antikörper gegen Oberflächenproteine
LGi1
Limbische Enzephalitis, Epilepsie, FBDS
Keine bekannt
CASPR2
50 %
Thymome, selten andere Tumoren
DPPX
Erregungszustände, Myoklonien, Tremor, Diarrhöen
vereinzelt
Hämatologische
IgLON5
Parasomnie, Chorea, autonome und Atemregulationsstörungen
Keine bekannt
Antikörper gegen Rezeptoren
NMDA-Rezeptor
Verwirrtheit, Anfälle, choreoathetotische Bewegungen, autonome Störungen
<45 Jahre: 35 %
>45 Jahre: 25 %
Ovarialteratome
Lunge, Brust, Thymome
AMPA-Rezeptor
Verwirrtheit, Desorientiertheit, Kurzzeitgedächtnisstörungen, selten Anfälle
65 %
Thymome, SCLC, Brust
GABAA-Rezeptor
Status epilepticus
Keine bekannt
GABAB-Rezeptor
Limbische Enzephalitis, Anfälle
50 %
SCLC
Dopamin-2-Rezeptor
Dystonie, Chorea
Keine bekannt
mGluR1
Limbische Enzephalitis (Ophelia-Syndrom)
3/4 Patienten
M. Hodgkin, Prostata
mGluR5
Zerebelläre Degeneration
3/4 Patienten
M. Hodgkin
Glycinrezeptor
Hyperekplexie, Rigidität, Myoklonien
<10 %
Thymome, Lymphome
FBDS „faciobrachial dystonic seizures“, SCLC „small lung cancer“
Diagnostik
EEG
Das EEG ist sowohl bei erregerbedingten als auch bei autoimmunen Enzephalitiden von Bedeutung. Zum einen kann ein non-konvulsiver Status erkannt werden, daneben lässt sich auch eine gewisse prognostische Bedeutung ableiten. Bei NMDAR-Antikörper-Enzephalitis zeigt sich bei manchen Patienten ein charakteristisches Muster, sog. „Delta-brushes“, was in der Regel mit einem schwereren Verlauf einhergeht. Bei diesem Muster findet sich eine fast kontinuierliche Delta-Aktivität, die von schnellen Beta-Wellen überlagert wird (Abb. 1). Die Delta-brushes sind symmetrisch ausgeprägt, frontal betont und treten bei etwa 30 % der Patienten mit NMDAR-Antikörpern auf; sie verschwinden bei erfolgreicher Therapie (Schmitt et al. 2012). Auch in der Differenzialdiagnose des FBDS ist das EEG hilfreich. Bei dieser Vorstufe einer vollen limbischen Enzephalitis mit LGI1-Antikörpern treten kurze dystone Bewegungen einseitig in Arm und Gesicht, seltener auch im Bein auf, die durch das EEG als epileptische Aktivität identifiziert werden können.
Bildgebung
Die häufigsten Auffälligkeiten in der Kernspintomografie (MRT) sind hyperintense Signalstörungen im mesialen Temporallappen, den Stammganglien und seltener kortikal in den FLAIR(„fluid attenuated inversion recovery“)- und T2-Sequenzen. Insgesamt findet man nur in etwa der Hälfte aller Patienten Auffälligkeiten im MRT, wobei Unterschiede in den einzelnen Krankheitsentitäten bestehen (Lancaster 2016). Patienten mit Anti-LGI1 oder Anti-CASPR2-Enzephalitis können die o. g. Veränderungen ein- oder beidseitig aufweisen, oft findet sich auch eine leichte Anreicherung in den Basalganglien. Wenn sich das hyperintense Signal im Bereich der mesialen Temporallappen zurückbildet, findet sich häufig ein Volumenverlust, was etwa 20 % der Fälle von Hippokampussklerose im Erwachsenenalter erklären könnte (Bien und Elger 2007; Irani et al 2011).
Bei NMDAR-Enzephalitis zeigen initial nur 35 %, im Verlauf 50 % der Patienten einen pathologischen MRT-Befund (De Bruijn und Titulaer 2016). Am häufigsten finden sich leichte Veränderungen in der FLAIR- und der T2-Sequenz im Hippocampus, seltener auch in den Basalganglien. Wenn sich parallel demyelinisierende Läsionen in der weißen Substanz zeigen, sollte nach einer zweiten Autoimmunerkrankung und Antikörpern gegen Aquaporin-4 oder Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG) gesucht werden. AMPA-Rezeptor(AMPAR)- und GABAA-Rezeptor(GABAAR)-Enzephalitiden zeigen meist eine Anreicherung im medialen Temporallappen (Abb. 2), während 2/3 der Patienten mit GABABR-Enzephalitis eine diffuse kortikale Anreicherung zeigen.
Liquor- und Laboruntersuchungen
Nur etwa 50 % der Patienten mit Autoimmunenzephalitiden haben auffällige Liquorbefunde. Neben Zellzahl- oder Eiweißerhöhungen können auch oligoklonale Banden oder intrathekale Antikörpersynthese beobachtet werden. Die Liquoruntersuchung dient vor allem dem Ausschluss anderer Erkrankungen (erregerbedingte Enzephalitiden, Creutzfeld-Jakob-Erkrankung) (Irani und Vincent 2016).
Pathogenese und Antikörperdiagnostik
Autoantikörper gegen intrazelluläre Proteine
Antikörper gegen intrazelluläre Proteine werden meist mit einem immunhistochemischen Test als Screeningtest nachgewiesen, die exakte Zuordnung erfolgt dann durch einen Immunblot mit den rekombinanten Antigenen. Sie kommen beim Stiff-Person-Syndrom (Antikörper gegen Glutamatdecarboxylase [GAD]) und bei paraneoplastischen Syndromen (Anti-Hu, Anti-Ma) vor. Da diese Antigene intrazellulär gelegen sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie direkt pathogen wirksam sind. Vielmehr finden sich Hinweise auf einen T-Zell-mediierten Prozess als pathogenetische Grundlage der entsprechenden paraneoplastischen Syndrome.
Antikörper gegen Oberflächenproteine und Rezeptoren
Die bisher beschriebenen Antikörper gegen Rezeptoren oder Ionenkanäle erzeugen in der Immunhistochemie das Bild einer Neuropilfärbung, vor allem im Hippocampus (Abb. 3a). Diese Neuropilfärbung kann jedoch nicht einem bestimmten Antigen zugeordnet werden. Einen Durchbruch in der Diagnostik waren daher die zellbasierten Assays. Dabei werden die einzelnen Autoantikörper durch Bindung an HEK293 Zellen, die mit dem entsprechenden Rezeptor oder Protein transfiziert sind, nachgewiesen (Abb. 3b) (Übersicht in Lancaster 2016).
Antikörper gegen Proteine, die mit spannungsabhängigen Kaliumkanälen assoziiert sind, wurden als Erste bei Autoimmunenzephalitiden beschrieben. Ursprünglich wurde angenommen, die nachgewiesenen Antikörper würden mit den spannungsabhängigen Kaliumkanälen selbst reagieren. Inzwischen konnten zwei assoziierte Proteine, Leucine-rich, glioma-inhibited 1 (LGI1) und Contactin-associated protein 2 (CASPR2), als Hauptantigene identifiziert und verschiedenen klinischen Entitäten zugeordnet werden (Irani und Vincent 2016; Lai et al. 2010). Seltener treten Antikörper gegen Contactin-2 auf, deren klinische Relevanz noch nicht abschließend geklärt ist (Irani et al. 2010). Die meisten Autoren halten die LGI1- und CASPR2-Antikörper für direkt pathogen wirksam. Dafür sprechen zum einen die enge Korrelation zwischen Antikörperspiegel und klinischem Befund, zum anderen experimentelle Studien, die eine Übererregbarkeit hippocampaler Slice-Kulturen durch entsprechende IgG-Fraktionen von antikörperpositiven Patienten zeigen. Vermutlich verhindern Anti-LGI1-Antikörper die Interaktion von LGI1 mit ADAM22/23, wodurch die Expression von AMPA-Rezeptoren unterdrückt wird. Immunhistochemische Untersuchungen an Gehirnen von Patienten mit Kaliumkanalkomplex-Enzephalitiden zeigen einen vermehrten neuronalen Zelltod, und, im Gegensatz zu Anti-NMDAR-Enzephalitiden, Ablagerungen des terminalen Komplementprodukts C9neo (Übersicht in Irani und Vincent 2016).
AMPA-, NMDA- und metabotrope Glutamatrezeptoren mediieren die glutamaterge Transmission, die von etwa 60 % aller Neurone im Gehirn genutzt wird. IgG-Antikörper gegen NMDAR interagieren mit der Ephrin-B-NMDAR-Wechselwirkung, wodurch NMDAR weniger geclustert werden können (Mikasova et al. 2012). In vivo führt der intrathekale passive Transfer solcher Antikörper zu Gedächtnisstörungen bei Mäusen (Planaguma et al. 2015). Viele Ovarialteratome exprimieren NMDAR, was die häufige Assoziation mit der entsprechenden Enzephalitis erklärt. Daneben kann eine Anti-NMDAR-Enzephalitis auch sekundär nach einer Herpes-simplex-Virus-Enzephalitis auftreten (Pruss et al. 2012). Eine diagnostische oder pathogenetische Rolle von IgM- oder IgA-Antikörpern gegen NMDAR konnte nicht nachgewiesen werden (Lancaster et al. 2015).
Zu den anderen Rezeptorantikörpern gibt es bisher nur wenig experimentelle Untersuchungen, eine Pathogenität dieser Antikörper analog zu Anti-NMDAR-Antikörpern liegt jedoch nahe (Lancaster et al. 2010; Pettingill et al. 2015).

Enzephalitiden mit Antikörpern gegen intrazelluläre Antigene

Enzephalopathie mit GAD65 oder Glycinrezeptor-Autoantikörpern

Antikörper gegen Glutamatdecarboxylase (GAD) können beim autoimmunen Typ-1-Diabetes nachgewiesen werden (Solimena et al. 1990). In der Neurologie werden sie beim Stiff-Person-Syndrom, in Zusammenhang mit Epilepsien oder bei subakuten Ataxien gefunden (Martinez-Hernandez et al. 2016). Da GAD ein intrazelluläres Protein ist, kann eine pathogene Wirkung des Antikörpers selbst nicht angenommen werden. Eine weitere Form der Übererregbarkeit liegt bei der sog. PERM-Variante des Stiff-Person-Syndroms vor. Dabei kommt es zu einer progressiven Enzephalomyelitis, Rigidität und Myoklonien (PERM). Auffällig bei den Patienten sind ein ausgeprägter Startle-Reflex und eine Hyperekplexie. Während Anti-GAD-Antikörper nur selten beim PERM gefunden werden, haben eine Reihe von Patienten Autoantikörper gegen Glycinrezeptoren (Iizuka et al. 2012).

Steroid-responsive Enzephalopathie mit autoimmuner Thyreoiditis (SREAT)

Die Assoziation einer steroid-responsiven Enzephalopathie mit Schilddrüsenautoantikörpern wird inzwischen unter der Kurzform SREAT zusammengefasst. In diese Erkrankungsgruppe ist auch die Hashimoto-Enzephalopathie eingeordnet. Die meisten dieser Patienten zeigen Anfälle (50–70 %), Verwirrtheitszustände und andere neuropsychiatrische Auffälligkeiten (60–90 %), Sprachstörungen (30–40 %) und Gangstörungen (20–30 %) (Castillo et al. 2006; Laurent et al. 2016). Das MRT ist meist normal, das EEG zeigt im akuten Stadium oft eine mittelschwere oder schwere Allgemeinveränderung und epileptische Aktivität. 90 % der Patienten zeigen ein Ansprechen auf Immunsuppressiva, meist bereits auf Kortikosteroide, Rückfälle werden in 10–20 % der Fälle beschrieben (Laurent et al. 2016). Ein Hauptproblem im Konzept der SREAT besteht darin, dass viele bisherige SREAT-Patienten nicht auf Rezeptor- oder Ionenkanalkomplex-Antikörper getestet wurden und das Vorkommen von Schilddrüsenantikörpern in der Gesamtbevölkerung bereits deutlich mehr als 10 % beträgt und bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen nochmals häufiger ist. Somit sollten bei Nachweis von Schilddrüsenantikörpern im Rahmen einer Enzephalopathie stets auch Rezeptor- bzw. Ionenkanalkomplex-Antikörper untersucht werden.

Enzephalitiden mit Antikörpern gegen Oberflächenproteine

Fallbeispiel
Der 56-jährige Patient stellt sich mit rezidivierenden, bizarr anmutenden Anfällen seit 3 Monaten vor. Abgesehen von einer deutlichen Störung des Kurzzeitgedächtnisses mit leichter psychomotorischer Verlangsamung findet sich ein neurologisch und psychiatrisch unauffälliger Befund. Die kranielle Computertomografie und Kernspintomografie sind unauffällig, ebenso der lumbale Liquor. Das EEG zeigt einen intermittierenden bitemporalen Herdbefund sowie häufig Spikes und Spike-Waves beidseits frontotemporal. Im Serum lässt sich ein Antikörper gegen Kaliumkanalkomplex nachweisen, die Feinspezifizierung ergibt einen Anti-LGi1-Antikörper. Der Patient erhält Kortikosteroide (1000 mg Prednisolon täglich für 5 Tage). Im weiteren Verlauf treten keine Anfälle mehr auf, das EEG normalisiert sich. Eine Tumorsuche bleibt unauffällig. Nach einer Rehabilitationsbehandlung mit neuropsychologischem Schwerpunkt kann der Patient nach insgesamt 4 Monaten Krankheitsdauer vollschichtig in seinen Beruf als Elektroingenieur zurückkehren.

Kaliumkanalkomplex-Antikörper-Enzephalitis

Diese Form war die erste beschriebene antikörpervermittelte autoimmune Enzephalitis. Die Autoantikörper sind meist nicht gegen die Kaliumkanäle selbst, sondern gegen die assoziierten Proteine LGI1 und CASPR2 gerichtet. Die klinischen Syndrome zeigen sich allerdings teilweise überlappend, wobei vier Krankheiten unterschieden werden können: Neuromyotonie/periphere Nervenübererregbarkeit („peripheral nerve hyperexcitability“, PNH), limbische Enzephalitis, Morvan-Syndrom und Epilepsie (Irani et al. 2010a, 2011).
Die Neuromyotonie/PNH, auch Isaacs-Syndrom, Mertens-Syndrom oder Crampus-Faszikulations-Syndrom (CFS) genannt, ist eine Störung des peripheren Nervensystems. Sie geht oft mit anti-CASPR2 Antikörpern einher und wird im Kap. „Paraneoplastische Syndrome in der Neurologie“ näher beschrieben.
Das Morvan-Syndrom ist ebenfalls teilweise mit Anti-CASPR2 assoziiert. Klinisch zeigen sich eine erhebliche Insomnie, ein umgekehrter Tag-Nacht-Rhythmus, stereotype Bewegungen sowie eine autonome Übererregbarkeit (Hyperhidrose, Tachykardie, Blutdruckschwankungen). Daneben bestehen neuropsychiatrische Auffälligkeiten und ein Drittel der Patienten hat Anfälle. Interessanterweise haben mehr als 60 % dieser Patienten eine begleitende Neuropathie, oft als Small-fiber-Neuropathie verlaufend. Nur 10 % der Morvan-Patienten sind weiblich und bei etwa der Hälfte aller Patienten findet sich ein Thymom oder ein Thymuskarzinom (Irani et al. 2012).
Ebenfalls vorwiegend mit Anti-LGI1 assoziiert ist eine limbische Enzephalitis mit Amnesie, Desorientiertheit, psychotischen Symptomen und Anfällen. Die meisten Patienten sind über 50 Jahre alt, Männer sind etwas häufiger betroffen. Mehr als 90 % der Patienten haben Anfälle, typischerweise Temporallappenanfälle mit orofazialen Automatismen, epigastrischer Aura und unbestimmten Angstgefühlen. Die limbische Enzephalitis mit Anti-LGI1-Antikörpern ist praktisch nie mit Tumoren assoziiert (Thieben et al. 2004). Kürzlich wurde eine Subgruppe von Patienten mit limbischer Enzephalitis beschrieben, die vorwiegend mit Anti-CASPR2-Antikörpern im Liquor einhergeht. Diese Patienten hatten vorwiegend Temporallappenanfälle und Kurzzeitgedächtnisstörungen und hatten keinen Hinweis auf einen zugrunde liegenden Tumor (Joubert et al. 2016).
Eine Enzephalitis mit Kaliumkanalkomplex-Antikörpern kann sich auch als reine Epilepsie manifestieren. Etwa 3–5 % der kryptogenen Epilepsien sind mit diesen Antikörpern assoziiert. Drei Anfallsemiologien sind dafür typisch: iktale Bradykardien, Piloarrektion und die sog. „faciobrachial dystonic seizures“ (FBDS). Iktale Bradykardien werden in etwa 0,5 % der Anfälle unter Video-EEG beobachtet und stellen unter Umständen eine Schrittmacherindikation dar. Interessanterweise finden sich im MRT von Patienten mit iktalen Bradykardien und Kaliumkanalkomplex-Antikörpern häufig Veränderungen in der Inselregion. Pilomotorische Anfälle sind oft mit Anti-LGI1-Antikörpern assoziiert, können aber auch bei anderen Ätiologien auftreten. FBDS sind kurze (<3 Sekunden) dystone Bewegungen des Arms, verbunden mit einem ipsilateralen Grimassieren. Eine Mitbeteiligung des Beins ist möglich, ebenso wie ein seitenwechselndes Auftreten. Die Attacken treten von wenigen Malen bis zu mehreren 100-mal am Tag auf. Das FBDS-Syndrom ist regelhaft mit LGI1-Antikörpern assoziiert und etwa 60 % der Patienten mit limbischer Enzephalitis entwickeln FBDS als Vorstufe des Vollbildes (Irani et al. 2011; Lai et al. 2010; Rocamora et al. 2014).

Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis

Die Anti-NMDAR-Enzephalitis ist die häufigste Enzephalitis mit Rezeptor- oder Ionenkanal-Antikörpern. Etwa 37 % der Patienten sind unter 18 Jahre alt, nur 5–10 % der Patienten sind >45 Jahre; 80 % der Patienten sind weiblich. Bei den jüngeren weiblichen Patienten finden sich in etwa einem Drittel der Fälle Ovarialteratome, bei Patienten >45 Jahre finden sich Brust- oder Lungentumoren oder Thymome in etwa 25 %. Zugrunde liegende Tumoren sind bei Kindern <12 Jahre selten (Dalmau et al. 2007).
Viele Patienten haben ein Prodromalstadium mit Fieber, Kopfschmerzen, Übelkeit, das an einen viralen Infekt denken lässt. Etwa 1–20 Tage später treten neurologische und/oder psychiatrische Symptome auf. Bei Erwachsenen stehen dabei Verhaltensstörungen oder Anfälle im Vordergrund, bei Kindern ist der Beginn oft gekennzeichnet durch Anfälle, weniger häufig durch Verhaltensstörungen oder choreatiforme Bewegungsstörungen. Im weiteren Verlauf treten dann bei der Mehrzahl der Patienten choreoathetotische Bewegungsstörungen auf. Eine Vielzahl von Patienten entwickelt autonome Regulationsstörungen und zentrale Atemregulationsstörungen, sodass mehr als die Hälfte der Patienten auf eine Intensivstation aufgenommen werden muss. Die Mehrzahl der Patienten zeigt einen monophasischen Verlauf, wobei die Rückbildung unter Immuntherapie bis zu 24 Monate dauern kann. Die Rezidivrate liegt bei 10–25 %, die Mortalität bei 7 %. Die meisten Patienten zeigen auch nach Abklingen der akuten Krankheitssymptome kognitive Defizite, vor allem in den Bereichen Aufmerksamkeit, Arbeitsgedächtnis und Exekutivfunktionen (Dalmau et al. 2008; Irani et al. 2010b).

IgLON5-Antikörper-Enzephalitis

Dieser erstmals 2014 beschriebene Autoantikörper tritt bei einer Enzephalitis auf, die vorwiegend den Hirnstamm und den Hypothalamus befällt (Sabater et al. 2014). Daraus resultiert ein typisches klinisches Bild mit Parasomnie und zentraler Atemfunktionsstörung, autonomen Regulationsstörungen sowie häufig choreatischen Bewegungsstörungen. Eine Assoziation mit den HLA-Allelen DRB1*1001 und DQB1*0501 wurde beschrieben. Der Antikörper selbst gehört zur IgG4-Subklasse und bindet an ein neuronales Zelladhäsionsmolekül. Histopathologische Studien zeigen ausgeprägte Tau-Aggregate im Hypothalamus und im Tegmentum. Die meisten bisher beschriebenen Patienten sprachen nicht auf eine Kortikosteroidtherapie an, lediglich vereinzelt wurden Besserungen unter Kombinationen von Steroiden, intravenösen Immunglobulinen und Rituximab beschrieben.

Andere rezeptorantikörpervermittelte Enzephalitiden

Patienten mit AMPAR-Antikörpern zeigen häufig eine subakute Verwirrtheit mit Desorientierung und Kurzzeitgedächtnisstörungen, seltener Krampfanfälle, psychotische Zustände ohne eine subakute demenzielle Entwicklung. Etwa 75 % der Fälle sind paraneoplastisch und mit kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Brustkrebs oder Thymomen assoziiert. Die Krankheit kann auf Immunsuppressiva ansprechen, die nichtparaneoplastischen Fälle scheinen eine bessere Prognose zu haben (Lai et al. 2009).
Anti-GABABR-Enzephalitiden werden in jedem Alter beobachtet, etwa 50–60 % der Patienten haben ein kleinzelliges Bronchialkarzinom. Das klinische Erscheinungsbild ist charakterisiert durch therapierefraktäre Anfälle, 10 % der Patienten haben eine Ataxie. Ein gutes Ansprechen auf Immunsuppressiva wird in 75 % der Fälle berichtet (Hoftberger et al. 2013; Lancaster et al. 2010).
In einer Reihe von Patienten mit therapierefraktärem Status epilepticus wurden Autoantikörper gegen den GABAAR in Serum und Liquor gefunden. Dieser Antikörper wurde bisher nicht in Zusammenhang mit einer Tumorerkrankung beschrieben (Petit-Pedrol et al. 2014).
Eine seltene Enzephalitisform geht mit Autoantikörpern gegen Dipeptidyl-peptidase-like protein 6 (DPPX), einer Untereinheit des Kv4.2-Kaliumkanals einher. Diese Patienten haben Erregungszustände, Myoklonien, Tremor und Anfälle, oft auch Diarrhöen. Der Verlauf ist protrahiert, ein Ansprechen auf Immunsuppressiva möglich (Boronat et al. 2013).
Eine kürzlich beschriebene Autoimmunenzephalitis mit subakuter Verwirrtheit, Anfällen und Bewusstseinsstörungen geht mit Antikörpern gegen das synaptische Protein Neurexin 3α einher. Die Patienten sprachen teilweise auf Immunsuppressiva an, 3 von 5 beschriebenen Patienten mussten zeitweise intensivmedizinisch behandelt werden, alle hatten ein kurzes Prodromalstadium mit Fieber, gastrointestinalen Symptomen und Kopfschmerzen (Gresa-Arribas et al. 2016).

Autoimmune Demenz

Das Konzept einer eigenständigen autoimmunen Demenz ist umstritten. In der Mehrzahl der Fälle dürfte es sich hier um subakut bis chronisch verlaufende Autoimmunenzephalitiden handeln, bei denen ein progredienter Verlust kognitiver Fähigkeiten im Vordergrund steht. Derartige Verläufe sind im Zusammenhang mit Kaliumkanalkomplex-, AMPAR- und NMDAR-Antikörpern beschrieben (Coban et al. 2014; Hoftberger et al. 2015). Die darüber hinaus beschriebenen steroid-responsiven Demenzen sind vermutlich nicht auf alle Autoantikörper getestet oder es liegen Immunreaktionen gegen bisher nicht identifizierte Autoantigene zugrunde. Verschiedene Faktoren können als „red flag“ zur Erkennung einer Autoimmunpathogenese einer demenziellen Entwicklung gesehen werden (s. Übersicht). Dabei stehen ein rasches Auftreten mit Fluktuationen und das Auftreten von Autoimmunerkrankungen in der Familie an erster Stelle (Flanagan et al. 2016).
Hinweise auf eine autoimmune Demenz
  • Anamnestisch/klinisch
    • Subakute Entwicklung
    • Fluktuationen
    • Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte oder bei Angehörigen
    • Gleichzeitig erstmaliges Auftreten von Anfällen
  • Paraklinisch
    • Inflammatorische Liquorveränderungen
    • Positive Schilddrüsenantikörper
    • MRT: Auffälligkeiten im mesialen Temporallappen
    • Epileptische Aktivität/Delta-brush im EEG
Therapie der Autoimmunenzephalitiden
Patienten mit Kaliumkanalkomplex-Antikörpern (LGI1 und CASPR2) sprechen üblicherweise prompt auf Kortikosteroide an, nur selten wird eine weitere Immunsuppression mit intravenösen Immunglobulinen, Plasmapherese oder Immunadsorption notwendig (Irani et al. 2013; Vincent et al. 2004). Dabei scheint der Effekt der Steroide besser, je früher die Therapie einsetzt (Irani et al. 2013). Eine Langzeitimmunsuppression bei diesen Patienten ist häufig nicht notwendig. Rituximab wurde bisher nur mit mäßigem Erfolg eingesetzt (Irani et al. 2014). Auffällig ist, dass die Anfälle sowohl bei der limbischen Enzephalitis wie auch bei FBDS kaum auf Antikonvulsiva ansprechen, dafür aber ein promptes Ansprechen auf Steroide zeigen. Je früher die immunsuppressive Therapie beginnt, desto seltener sind langfristige kognitive Defizite zu beobachten. Auch die Epilepsien, die mit bisher nicht näher charakterisierten Antigenen des Kaliumkanalkomplexes im Radioimmunoassay (RIA) reagieren, zeigen ein gutes Ansprechen auf Steroide (Iorio et al. 2015). In etwa 10-20 % der Patienten sind Rückfälle zu beobachten, wobei bei einem Teil sicherlich ein zu schnelles Ausschleichen der Immunsuppressiva beiträgt. In immunhistochemischen Studien spielt die Komplementaktivierung bei den Kaliumkanalkomplex-Antikörper-Enzephalitiden eine pathogenetisch wichtige Rolle. Daher könnten langfristig Medikamente, die die Komplementkaskade beeinflussen, hilfreich in der Therapie dieser Erkrankungen sein.
Sowohl die Anti-NMDAR Enzephalitis als auch die anderen rezeptorantikörpervermittelten Enzephalitiden können mit einer Tumorerkrankung im Sinne eines paraneoplastischen Syndroms assoziiert sein (Dalmau et al. 2008). Daher ist die konsequente Tumorsuche und -therapie ein grundlegender Baustein der Behandlung. Dies verbessert nicht nur die Prognose des Tumorleidens, sondern auch der autoimmunen Enzephalitis. First-Line-Therapie der Anti-NMDAR-Enzephalitis ist eine Therapie mit Kortikosteroiden, bei schweren Verläufen sollte frühzeitig mit intravenösen Immunglobulinen oder Plasmapherese kombiniert werden (Irani et al. 2010; Titulaer et al. 2013). Bei ausbleibendem Effekt innerhalb von 2 Wochen sollte bei Erwachsenen eine Therapie mit Rituximab und ggf. Cyclophosphamid erfolgen, bei Kindern unter 15 Jahren eine Monotherapie mit Rituximab (Titulaer et al. 2013). Die Auswahl des entsprechenden Therapeutikums ist abhängig vom einzelnen Patienten. So kann eine Plasmapherese bei Patienten mit schweren autonomen Störungen, Kindern oder schweren psychiatrischen Auffälligkeiten schwierig sein (Dalmau et al. 2011). Ob Cyclophosphamid und Rituximab gleichwertig sind, kann derzeit nicht abschließend beurteilt werden. Der Einsatz von Cyclophosphamid ist jedoch unter Berücksichtigung der möglichen Langzeitnebenwirkungen, wie Ovarialinsuffizienz, Infertilität und erhöhter Tumorrate, sehr sorgfältig abzuwägen. Etwa 50 % der Patienten sprechen auf eine First-Line-Therapie an, wobei eine frühe Behandlung offensichtlich zu einem besseren Outcome führt (Titulaer et al. 2013).
Zu den anderen Enzephalitiden mit Rezeptor- oder Ionenkanalkomplex-Antikörpern liegen keine größeren Studien, sondern lediglich kleine Fallserien vor. Diese legen ein analoges Vorgehen zur Anti-NMDAR-Enzephalitis nahe.

Facharztfragen

1.
Welcher Symptomkomplex lässt an eine limbische Enzephalitis denken?
 
2.
Was sind die wichtigsten Differenzialdiagnosen zu autoimmunen Enzephalitiden?
 
3.
Reicht eine Serumbestimmung von Rezeptorantikörpern bei Verdacht auf Autoimmunenzephalitis aus?
 
4.
Welchen Stellenwert haben Bildgebung und EEG in der Diagnostik autoimmuner Enzephalitiden?
 
5.
Schildern Sie den typischen Verlauf einer Anti-NMDAR-Enzephalitis.
 
6.
Welche Autoimmunenzephalitiden sind häufiger mit Tumoren assoziiert, was sind die häufigsten Tumoren?
 
Literatur
Zitierte Literatur
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