Clusterkopfschmerzen und andere trigeminoautonome Kopfschmerzerkrankungen

Bereits im 17. Jahrhundert wurde über Patienten mit Clusterkopfschmerzen (CK) berichtet. Die Prävalenz beträgt in Deutschland ca. 0,1 %. Die Erkrankung tritt bei Männern häufiger als bei Frauen auf (2.5:1). Etwa 80 % der Betroffenen leiden unter der episodischen Form (eCK) mit Krankheitsphasen über Wochen bis Monate und Monate bis Jahre anhaltenden beschwerdefreien Episoden.

Circa 20 % weisen einen chronischen Verlauf (cCK) auf, der sich bei einem Drittel der Patienten aus einem eCK entwickelt hat. Das durchschnittliche Erkrankungsalter für den eCK liegt bei 28 Jahren, der primäre cCK tritt im Mittel im Alter von 37 Jahren auf. Dokumentiert sind jedoch auch Patienten, bei denen die Erkrankung im Alter von 6 bzw. 67 Jahren zum ersten Mal auftrat (Bahra et al. 2002).

Die zugrunde liegende Pathophysiologie ist nicht in allen Einzelheiten bekannt. Wahrscheinlich spielt der posterolaterale Hypothalamus eine Rolle bei der Generierung der Attacken, was auch die zirkadiane und zirkannuläre Rhythmik der Attacken erklären könnte. Mittels funktioneller Bildgebung konnte dessen Aktivierung während CK-Attacken gezeigt werden. Morphometrische Untersuchungen haben zudem strukturelle Veränderungen dieser Region gezeigt (May et al. 1998). Hypothalamische Verbindungen zum Hirnstamm könnten eine Aktivierung des Parasympathikus und Hemmung des Sympathikus sowie eine Aktivierung des trigeminovaskulären Systems erklären. Gesichert ist, dass es in der Attacke zu einem Anstieg der Konzentrationen von CGRP (Calcitonin gene-related peptide; Indikator für trigeminale Aktivierung) und von VIP (vasoaktives intestinales Peptid; Maß für parasympathische Aktivierung) kommt. Hinzu kommen genetische Einflüsse. Das Risiko zu erkranken ist für Verwandte 1. Grades um das 18-fache erhöht.

Die einzelne Clusterepisode dauert im Mittel 8,6 Wochen an (Bahra et al. 2002). Bei Episoden über mehr als 12 Monate ohne schmerzfreie Intervalle über mindestens 4 Wochen liegt ein cCK vor. CK-Episoden treten überwiegend einmal jährlich auf, meist etwa zur selben Jahreszeit mit saisonaler Häufung im Frühjahr oder im Herbst. Charakteristisch ist eine tageszeitliche Bindung der Attacken zu den immer selben Uhrzeiten und nächtliche Attacken ca. eine Stunde nach dem Einschlafen sowie in den frühen Morgenstunden. Neue Publikationen berichten auch von Vorbotensymptomen in Form von Stimmungsschwankungen, leichten autonomen Symptomen oder leichten Schmerzen (Snoer et al. 2018).

Als Trigger für Attacken gelten der Aufenthalt in großer Höhe (Flugreisen), Alkohol und die Einnahme von Nitropräparaten, was auch diagnostisch zur Provokation einer Attacke genutzt werden kann. Die Attackendauer liegt gemäß der Klassifikationskriterien unbehandelt zwischen 15 und 180 Minuten, wobei Attacken bis zu 8-mal in 24 Stunden auftreten können.

Der Charakter der Schmerzen wird in den meisten Fällen als bohrend und stechend („wie ein glühendes Messer“) angegeben, die Intensität als unerträglich stark, wobei das Schmerzmaximum innerhalb einer Attacke in wenigen Minuten erreicht wird. Das Schmerzmaximum liegt meist retroorbital und temporal, aber auch die Nacken- und Hinterhauptpartie kann gerade zu Beginn der Attacke betroffen sein. Innerhalb der Attacke sind die Beschwerden streng einseitig, ein Seitenwechsel findet während einer Episode praktisch nie statt. Bei 18 % der Betroffenen wechselt die Seite von Episode zu Episode.

Wegweisend sind ipsilaterale autonome Symptome. Am häufigsten sind als Ausdruck einer parasympathischen Aktivierung eine Lakrimation und konjunktivale Injektion, seltener auch eine nasale Kongestion oder eine Rhinorrhö zu nennen. Als Ausdruck einer vorübergehenden Hemmung der sympathischen Aktivierung kommt es zum Horner-Syndrom, das die einzelne Attacke auch überdauern kann. Migränetypische Symptome können ebenfalls auftreten und schließen einen CK nicht aus. In der Attacke sind die Patienten meist unruhig, laufen hin und her oder wiegen den Oberkörper im Sitzen ruckartig vor und zurück.

Auraphänomene mit in erster Linie visuellen Symptomen bis hin zu halbseitigen Sensibilitätsstörungen oder auch Lähmungserscheinungen werden von 14 % der CK-Patienten berichtet. Bei der Hälfte dieser Patienten findet sich in der Vorgeschichte oder in der Familienanamnese eine Migräne.

Die klinische Verdachtsdiagnose ergibt sich aus der Schilderung der Attacken und deren charakteristischem Verlauf. Allerdings kann die Abgrenzung von der paroxysmalen Hemikranie bei kurzen Attacken schwierig sein. Hier hilft ein Behandlungsversuch mit Indometacin, das beim Clusterkopfschmerz nicht prophylaktisch wirkt. Fließende Übergänge zu Migränekopfschmerzen sind möglich und in der Literatur z. T. als Clustermigräne bezeichnet worden.

Da es v. a. bei mittelliniennahen kraniellen und zervikalen Pathologien zu klinisch von primären Verlaufsformen nicht unterscheidbaren sekundären/symptomatischen CK kommen kann, sollte jeder Patient zumindest einmal eine kranielle MRT einschließlich arterieller Gefäßdarstellung erhalten. Als Ursachen für symptomatische CK wurden intrakranielle Raumforderungen (frontal, okzipital, Kleinhirn), Aneurysmata, arteriovenöse Malformationen sowie Infarktareale oder entzündliche Plaques bei multipler Sklerose berichtet.

Weitere Differenzialdiagnosen sind Karotisdissektionen, Sinusitiden oder andere Prozesse an der Schädelbasis. Ähnlich heftig wie beim CK ist der Schmerz beim Glaukomanfall, allerdings ist die Pupille dort eher weit und lichtstarr und die Hornhaut oft getrübt.

Wegen des plötzlichen Beginns und der kurzen Attackendauer können nur rasch wirksame Substanzen eingesetzt werden. In Deutschland sind die subkutane Gabe von 6 mg Sumatriptan und 5 mg Zolmitriptan-Nasenspray zur Akuttherapie zugelassen. Bei langen Attacken kann auch Zolmitriptan 5 mg p. o. versucht werden.

Effektiv und praktisch nebenwirkungsfrei ist die Inhalation von mindestens 7 bis maximal 15 l reinem Sauerstoff über eine Non-Rebreather-Maske. Die Ansprechrate liegt bei ca. 70 %.

Die Anwendung von 4 %iger Lidocainlösung im ipsilateralen Nasenloch führt bei 25–30 % der Patienten zu einer raschen Linderung der Kopfschmerzen. Lidocain kann damit eine wertvolle Alternative bei Kontraindikationen für Triptane oder vielen Attacken pro Tag sein.

Eine prophylaktische Therapie ist praktisch immer indiziert. Medikament der Wahl ist Verapamil retard in Dosierungen von mindestens 240 mg pro Tag. Meist werden allerdings höhere Dosen bis zu 720–960 mg pro Tag notwendig werden. Dies erfordert den erfahrenen Spezialisten und engmaschige Kontrollen von Blutdruck, Herzfrequenz und EKG (Gabai und Spierings 1989; Leone et al. 2000). Die Wirkung von Verapamil retard tritt in aller Regel erst nach 14–21 Tagen ein.

Zu Topiramat existieren eine Reihe von offenen Studien mit wenigen Patienten, die die Wirksamkeit der Substanz nahelegen (McGeeney 2003). Im klinischen Alltag hat es sich in Tagesdosierungen von 75–200 mg als wirksam erwiesen. Es sollte in 25-mg-Inkrementen eindosiert werden.

Die bislang einzige zugelassene Substanz zur prophylaktischen Behandlung von CK ist Lithiumcarbonat. Die notwendige Dosis liegt zwischen 600 und 1500 mg pro Tag, um einen therapeutisch wirksamen Plasmaspiegel zwischen 0,6–0,8 mmol/l zu erzielen. Oberhalb von 1,2 mmol/l muss mit deutlichen Nebenwirkungen gerechnet werden. Die Wirkung tritt bei suffizientem Spiegel bereits nach einer Woche ein. Die Wirksamkeit der Substanz wurde in älteren Studien gezeigt, jüngere Untersuchungen konnten dies aber nicht eindeutig bestätigen (Steiner et al. 1997). Lithiumcarbonat wird v. a. beim cCK, falls notwendig in Kombination mit Verapamil eingesetzt.

Der CGRP-Antikörper Galcanezumab hat sich in kontrollierten Studien beim eCK in einer Dosis von 300 mg s.c. einmal pro Monat als wirksamer als Placebo erwiesen (Goadsby et al. 2019). Aktuell ist die Zulassung für die Indikation eCK in Deutschland beantragt.

Kortikosteroide eignen sich aufgrund ihrer Nebenwirkungen nicht für den langfristigen Einsatz. Da sie meist sehr zuverlässig und rasch wirken, können sie verordnet werden, bis der Wirkeintritt einer der anderen Prophylaktika erreicht ist. Initial werden z. B. 100 mg Prednisolon pro Tag für 5 Tage verabreicht. Anschließend erfolgt die Abdosierung um 10–20 mg alle 3–4 Tage.

Da der Nachweis gelang, dass der posteriore Hypothalamus eine wichtige Rolle beim CK spielt, wurde die tiefe Hirnstimulation in dieser Region beim therapierefraktären cCK eingeführt. Obwohl sich die Behandlung als wirksam gezeigt hat, wird sie wegen der damit verbundenen Risiken in Deutschland nicht mehr durchgeführt.

Die nichtinvasive und gut verträgliche transkutane Stimulation des N. vagus am Hals hat sich in einer kontrollierten Studie als wirksam in der Prophylaxe des cCK erwiesen (Gaul et al. 2016). Die Stimulation erfolgte als Add-on zur laufenden Prophylaxe transkutan am Hals zweimal täglich in Form von jeweils 3 zweiminütigen Stimulationen im Abstand von 5 min. Bei 79 % der Patienten kam es zu einer Besserung um durchschnittlich 50 %. In der Interventionsgruppe wurde eine signifikante Reduktion der Attackenfrequenz im Vergleich zur Kontrollgruppe festgestellt.

Die paroxysmale Hemikranie (PH) wurde erstmals 1974 beschrieben. Genaue epidemiologische Daten dieses äußerst seltenen Syndroms liegen nicht vor. In einer retrospektiven Studie mit 100 Patienten mit unilateralem Kopfschmerz wurde die Diagnose PH bei 4 % der Patienten gestellt.

Jüngere Daten zur Geschlechterverteilung zeigen eine ausgewogene Verteilung, ältere ein Überwiegen des weiblichen Geschlechts. Die Erkrankung beginnt meist in der 4. und 5. Lebensdekade mit einem in etwa 80 % chronischen Verlauf (CPH) mit anhaltenden Kopfschmerzattacken über ein Jahr und Remissionsphasen von weniger als 1 Monat. Remissionsphasen von ≥1 Monat definieren einen episodischen Verlauf (EPH). Die EPH geht meist in eine CPH über, wobei auch der umgekehrte Verlauf berichtet wurde (Prakash und Patell 2014).

Die Pathophysiologie der PH ist nur wenig untersucht. Man geht wie beim CK von einer Aktivierung trigeminaler und autonomer sympathischer und parasympathischer Leitungsbahnen aus (Osman und Bahra 2018). Bildgebende Verfahren zeigen eine Aktivierung des posterioren Hypothalamus und anderer Mittelhirnstrukturen während einer Attacke.

Bei der PH ist der Schmerz streng einseitig, v. a. aber nicht ausschließlich im Versorgungsgebiet des N. ophthalmicus. Patienten geben in 40 % eine okzipitale und in ca. 33 % eine nuchale Beteiligung an. Die Schmerzseite kann bei 3–15 % der Patienten zwischen den Attacken wechseln.

Die Intensität der Attacken ist meist sehr stark und erreicht innerhalb weniger Minuten ihr Maximum. Der Charakter ist bohrend, schneidend oder klopfend. Die Attacken können bis zu 50-mal pro Tag auftreten, durchschnittlich liegt die Frequenz zwischen 7 und 13 ohne tages- oder jahreszeitliche Bindung. Die typische Dauer einer Attacke liegt zwischen 10 und 30 min, wobei leichte Schmerzen zwischen den Attacken persistieren können.

Für die Diagnose werden autonome Begleitsymptome gefordert, obwohl diese nur ca. 35 % der Patienten regelhaft angeben. Am häufigsten wird eine Lakrimation (62–87 %) und Unruhe (50–80 %) berichtet, seltener sind eine konjunktivale Injektion, nasale Kongestion, Rhinorrhö, Ptosis oder ein Lidödem. In ca. 3–9 % der Patienten fehlen autonome Symptome.

Wegweisend für die Diagnose ist die Semiologie der Attacke, ein unauffälliger Untersuchungsbefund und das Ansprechen auf eine Prophylaxe mit Indometacin. Zum Ausschluss von symptomatischen Formen, z. B. bei Hypophysentumoren, sollte eine cMRT durchgeführt werden. Die PH muss insbesondere gegenüber dem CK abgegrenzt werden. Unter Umständen kann die Unterscheidung nur durch einen prophylaktischen Behandlungsversuch mit Indometacin erfolgen, welches bei der paroxysmalen Hemikranie fast immer zum Erfolg führt (Marmura et al. 2009; Pareja et al. 2001).

Mittel der 1. Wahl ist Indometacin. Es wird langsam bis auf 3-mal 50 mg pro Tag, ggf. auch auf 200–300 mg pro Tag aufdosiert und sollte innerhalb weniger Tage zum Erfolg führen (Marmura et al. 2009; Pareja et al. 2001). Aufgrund der gastrointestinalen Nebenwirkungen sollte stets ein Protonenpumpenhemmer gegeben werden. Zudem sind Blutdruckkontrollen und Kontrollen der Nierenretentionswerte erforderlich. Für die Dauerbehandlung muss für jeden Patienten die niedrigste noch wirksame Dosis ermittelt werden. Absetzversuche sind bei längerer Kopfschmerzfreiheit sinnvoll.

Alternativen: Cyclooxygenase-2(COX2)-Hemmer, Naproxen und Diclofenac können versucht werden, ebenfalls unter Beachtung der Langzeitnebenwirkungen. Auch Topiramat (Cohen und Goadsby 2009) und Verapamil wurden vereinzelt erfolgreich eingesetzt.

Das SUNCT-Syndrom wurde erstmals 1978 beschrieben und 1989 im Detail charakterisiert. In der Literatur sind bisher etwa 100 Fälle des SUNCT-Syndroms beschrieben. Typischerweise tritt die Erkrankung im Alter zwischen 35 und 65 Jahren erstmals auf. Männer scheinen häufiger betroffen zu sein (Levy und Matharu 2018).

Die pathophysiologischen Mechanismen der SUNHA sind unverstanden. Es scheint eine zentrale Disinhibierung des trigeminoautonomen Reflexes vorzuliegen. Im fMRT konnte eine Aktivierung des posterioren Hypothalamus nachgewiesen werden.

Die beiden Syndrome sind durch kurz anhaltende Attacken (1–600 Sekunden) moderater bis stärkster Intensität mit neuralgiformem Schmerzcharakter im Versorgungsgebiet des N. ophthalmicus (V1) charakterisiert und unterscheiden sich nur anhand der Zahl autonomer Symptome (Arca und Singh 2018).

Beide Syndrome können episodisch oder chronisch verlaufen. Die Attacken können im Gegensatz zu den anderen TAK wie bei der Trigeminusneuralgie auch durch Berührungen, Kauen oder Zähneputzen getriggert werden. Die Attacken treten meistens ohne Refraktärphase dazwischen auf.

Begleitend treten die namengebenden autonomen Begleitsymptome auf (siehe IHS-Klassifikation). Beim SUNA-Syndrom ist die autonome Begleitsymptomatik meist milder als beim SUNCT-Syndrom.

Diagnostisch müssen mittels cMRT symptomatische Ursachen ausgeschlossen werden. Die wichtigste Differenzialdiagnose bleibt die Trigeminusneuralgie, die im ersten trigeminalen Ast jedoch relativ selten ist. In der folgenden Übersicht werden die wichtigsten Differenzialdiagnosen des SUNCT-Syndroms dargestellt.

Aufgrund der Kürze der Attacken kommen nur prophylaktisch wirksame Substanzen zum Einsatz. Häufig erweist sich das SUNCT-/SUNA-Syndrom als therapierefraktär. Als Mittel der ersten Wahl gilt Lamotrigin (bis zu 400 mg/Tag), da aus Fallserien eine Ansprechrate von bis zu 64 % berichtet wird. Alternativ können Carbamazepin (bis zu 1200 mg/Tag), Gabapentin (bis zu 3600 mg/Tag) und Topiramat (bis zu 400 mg/Tag) versucht werden, die Ansprechraten bis zu 30 % zeigen (Jürgens 2014).

Die Hemicrania continua (HC) wurde erstmals in den frühen 1980er-Jahren beschrieben. Mittlerweile umfasst die Literatur einige hundert Patienten, wobei die genaue Prävalenz unbekannt ist. Es wird davon ausgegangen, dass die HC die zweithäufigste Kopfschmerzart innerhalb der TAK darstellt, bei Frauen etwas häufiger auftritt und wahrscheinlich unterdiagnostiziert ist (Prakash und Rathore 2016). Die Erkrankung kann grundsätzlich in jedem Alter beginnen; das mittlere Erkrankungsalter liegt bei ca. 40 Jahren.

Die pathophysiologischen Mechanismen sind unklar. Weder Bildgebung, orbitale Phlebografie noch Untersuchungen zur Pupillomotorik erlauben Rückschlüsse auf die pathophysiologischen Mechanismen. Das gute und prompte Ansprechen auf Indometacin deutet auf eine entzündliche Genese im weitesten Sinn.

Die HC ist definiert als streng einseitiger, dauerhafter Kopfschmerz betont im Versorgungsgebiet des N. ophthalmicus von milder bis moderater Intensität mit gelegentlichem Auftreten milder ipsilateraler autonomer Symptome. Zusätzlich treten Sekunden bis Wochen anhaltende Exazerbationen mit autonomen (74 %) und migränösen Symptomen (ca. 17–90 %) sowie Unruhe oder Agitiertheit (ca. 50 %) auf. Die Dauer, Intensität und Häufigkeit der Exazerbationen ist sehr variabel. Ein nächtliches Auftreten scheint häufig zu sein, ein zirkadianes Auftreten nicht.

Der Kopfschmerz im Rahmen der Exazerbationen wird eher als stechend, pochend, pulsierend und von starker bis sehr starker Intensität beschrieben. Als Trigger für eine Schmerzexazerbation werden Stress oder Ruhe nach dem Stress, Alkohol und unregelmäßiger Schlaf angegeben.

Charakteristisch und diagnosesichernd ist das Sistieren oder die Besserung des Kopfschmerzes nach Gabe von Indometacin (Prakash und Patel 2017). Die meisten Patienten leiden über Jahre hinweg unter einer dauerhaften Verlaufsform, aber auch Remissionen über Wochen oder Monate sind beschrieben (Newman et al. 1994).

Die Diagnose wird aufgrund der Schmerzschilderung gestellt, wobei insbesondere nach einem dauerhaften, einseitigen Hintergrundkopfschmerz gefragt werden sollte. Neben einer unauffälligen klinisch-neurologischen Untersuchung und einer unauffälligen kraniellen Bildgebung mittels cMRT mit Darstellung der arteriellen und venösen Blutgefäße ist das Ansprechen des Kopfschmerzes auf Indometacin eine Conditio sine qua non.

Differenzialdiagnostisch sollte an sekundäre Ursachen gedacht werden, diese umfassen zervikogene, posttraumatische, postoperative und postpartale Kopfschmerzen, aber auch zerebrale Sinus-/Venenthrombosen oder zerebrale Metastasen.

Die Abgrenzung zum Spannungskopfschmerz erfolgt zum einen aufgrund der Einseitigkeit der Kopfschmerzen, aber auch durch den relativ abrupten Beginn. Auf der anderen Seite erfolgt die Abgrenzung zu CK, PH und Migräne durch den kontinuierlichen Schmerzcharakter und das Sistieren des Schmerzes nach Indometacin-Gabe.

Es gelten die folgenden Therapieempfehlungen:

Begonnen wird mit 3-mal 25 mg Indometacin/ Tag, bei fehlendem Ansprechen wird die Dosierung um 25 mg alle 3–5 Tage erhöht.

Die Standarddosierung beträgt 3-mal 50 mg Indometacin/Tag. In den bisher veröffentlichten Fallserien zeigte sich, dass mit Dosierungen zwischen 25 bis 500 mg Indometacin/Tag Schmerzfreiheit erreicht werden kann. Besteht der Kopfschmerz schon lange, muss mit einem verzögerten Ansprechen gerechnet werden.

Ein Auslassen von Indometacin führt zu einem sofortigen Rezidiv der Schmerzen, eine Tachyphylaxie ist nicht beschrieben.

Im Verlauf der Therapie sollte versucht werden, die Dosierung so weit wie möglich zu reduzieren, um die gastrointestinalen, kardiovaskulären und nephrotoxischen Nebenwirkungen möglichst gering zu halten.

COX-2-Inhibitoren (Celecoxib [200–600 mg/Tag] oder Rofecoxib [50–100 mg/Tag]), Piroxicam (20–60 mg/Tag) oder Topiramat (50–100 mg/Tag) wurden in Fallberichten oder unkontrollierten Studien getestet und scheinen bei manchen Patienten eine gute Wirkung zu zeigen, allerdings muss auch hier an das Nebenwirkungsspektrum gedacht werden. Alternativ scheint auch die Einnahme von Melatonin (6–9 mg/Tag) eine Möglichkeit zu sein.