Entwicklungsstörungen des Zentralnervensystems stellen mit einer Häufigkeit von 1 pro 100 Lebendgeborene die häufigsten Entwicklungsstörungen des Menschen dar und werden meist bereits im Rahmen der Feindiagnostik im Verlauf einer Schwangerschaft diagnostiziert. Sie können isoliert oder im Rahmen von Syndromen auftreten. Prä- und postnatale Mortalität und Morbidität hängen entscheidend ab von Art der Entwicklungsstörung und Beteiligung weiterer Organsysteme. Ursächlich spielen sowohl genetische Veränderungen als auch umweltbedingte Faktoren eine Rolle. Zu Letzteren zählen teratogene Substanzen, Virusinfektionen, Toxoplasmose-Infektion, Strahlenexposition, Stoffwechselkrankheiten, schwere Mangel- und Fehlernährung, Hyperthermie, Adipositas und Diabetes mellitus der Schwangeren. Die Kenntnis des zeitlichen Ablaufs der ZNS-Entwicklung ermöglicht eine zeitliche Einordnung der Entstehung unterschiedlicher Entwicklungsstörungen. Für eine ätiologische und prognostische Einordnung einer Malformation des ZNS ist neben einer detaillierten Anamnese und klinischen Untersuchung die prä- und postnatale Bildgebung entscheidend. Während pränatal die Ultraschalldiagnostik, oft ergänzt durch fetale MRT, von großer Bedeutung ist, ist postnatal die MRT die Methode der Wahl. Häufig fallen als klinische Zeichen einer Entwicklungsstörung des Gehirns eine Mikro- oder Makrozephalie auf. Für einen Teil der ZNS-Entwicklungsstörungen besteht die Möglichkeit, die zugrunde liegende genetische Ursache mittels Chromosomenanalyse, Array-CGH oder Kandidatengen-Sequenzierung anhand fetalen Gewebes, welches durch Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese gewonnen werden kann, zu identifizieren. Postnatal kommt auch der Next-Generation-Sequenzierung in der Routinediagnostik eine zunehmend große Rolle zu.
Entwicklungsstörungen des Zentralnervensystems stellen mit einer Häufigkeit von 1 pro 100 Lebendgeborene die häufigsten Entwicklungsstörungen des Menschen dar und werden meist bereits im Rahmen der Feindiagnostik im Verlauf einer Schwangerschaft diagnostiziert. Sie können isoliert oder im Rahmen von Syndromen auftreten. Prä- und postnatale Mortalität und Morbidität hängen entscheidend von der Art der Entwicklungsstörung und der Beteiligung weiterer Organsysteme ab. Ursächlich spielen sowohl genetische Veränderungen als auch umweltbedingte Faktoren. Zu Letzteren zählen teratogene Substanzen (z. B. Alkohol, bestimmte Antiepileptika und Antibiotika, Retinoide), Virusinfektionen (z. B. Zytomegalie, Röteln, Varizellen, Herpes simplex, Zika), Toxoplasmose-Infektion, Strahlenexposition, Stoffwechselkrankheiten, schwere Mangel- und Fehlernährung, Hyperthermie, Adipositas und Diabetes mellitus der Schwangeren. Die Kenntnis des zeitlichen Ablaufs der ZNS-Entwicklung ermöglicht eine zeitliche Einordnung der Entstehung unterschiedlicher Entwicklungsstörungen (Abb. 1).
Abb.1
Grober Zeitplan von physiologischen Schritten und Störungen der ZNS-Entwicklung. Nach der Anlage der drei Keimblätter (Gastrulation) beginnt in der 3. Schwangerschaftswoche (SSW) die Neurulation mit der Bildung der Neuralplatte, die sich im Verlauf entlang ihrer zentralen Achse einstülpt und die Neuralrinne mit seitlich gelegenen Neuralwülsten bildet. In der Folge fusionieren die Neuralwülste auf Höhe des 4.–6. Somiten und bilden das Neuralrohr; der weitere Verschluss des Neuralrohrs folgt sowohl in kraniale als auch in kaudale Richtung bis zum Verschluss der Enden am Ende der 4. SSW. Das Gehirn entsteht aus den oberen zwei Dritteln der Neuralplatte (aus dem unteren Drittel entsteht das Rückenmark). Mit Fusion des kranialen Endes des Neuralrohrs (Neuroporus) entwickeln sich in der 4. Woche die 3 primären Hirnbläschen Prosenzephalon (Vorderhirn), Mesenzephalon (Mittelhirn) und Rhombenzephalon (Stammhirn), in der 5. Woche teilt sich das Vorderhirn in das Telencephalon und Diencephalon, und das Stammhirn trennt sich in das Met- und Myelencephalon, sodass 5 sekundäre Hirnbläschen entstehen. Die Entwicklung der 6-schichtigen Großhirnrinde beginnt im 6. Monat. Neurone entwickeln sich aus den Stammzellen der ventrikulären Zone (VZ) und wandern entlang radiärer Gliazellen bis in die Kortikalplatte (CP), wo sie sich von innen nach außen aufreihen. Weitere Neurone stammen aus den ganglionären Eminenzen des ventralen Telencephalons und wandern tangential zum Kortex
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Für eine ätiologische und prognostische Einordnung einer Malformation des ZNS ist neben einer detaillierten Anamnese und klinischen Untersuchung die prä- und postnatale Bildgebung entscheidend. Während pränatal die Ultraschalldiagnostik, oft ergänzt durch fetale Magnetresonanztomografie (MRT), von großer Bedeutung ist, ist postnatal die MRT die Methode der Wahl. Häufig fallen als klinische Zeichen einer Entwicklungsstörung des Gehirns eine Mikrozephalie (Kopfumfang unterhalb der 3. Perzentile) oder Makrozephalie (Kopfumfang oberhalb der 97. Perzentile) auf. Diese werden als primär bezeichnet, wenn sie bereits bei Geburt vorhanden sind, oder sekundär, wenn sie im Laufe des Lebens auftreten.
Für einen Teil der Entwicklungsstörungen des ZNS besteht die Möglichkeit, die zugrunde liegende genetische Ursache mittels Chromosomenanalyse, Array-CGH oder Kandidatengen-Sequenzierung anhand fetalen Gewebes, welches durch Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese gewonnen werden kann, zu identifizieren. Postnatal kommt auch der Next-Generation-Sequenzierung in der Routinediagnostik eine zunehmend große Rolle zu. (Übersicht: Boltshauser und Schmahmann 2012; Schwabe et al. 2014).
Dysraphien
Dysraphien oder Verschlussstörungen des Neuralrohrs entstehen mit einer Prävalenz von ca. 0,5–2:1000 Schwangerschaften. Die Häufigkeit der mit einer Dysraphie geborenen Kinder nimmt allerdings weltweit ab, am ehesten aufgrund einer häufigen Interruptio bei pränataler Diagnosestellung und – bei offenen Dysraphien – wegen der gezielten präkonzeptionellen Folsäuresupplementation. Im Erwachsenenalter spielt die Spina bifida als häufigste Dysraphieform die größte Rolle, weshalb diese im Folgenden getrennt erläutert wird.
Pathogenese
Dysraphien entstehen um die 3. und 4. Schwangerschaftswoche (SSW). Zu diesem Zeitpunkt stülpt sich normalerweise die aus dem Neuroektoderm hervorgehende Neuralplatte entlang ihrer Achse ein und bildet dadurch eine Neuralrinne mit seitlichen Neuralwülsten. Um etwa Tag 22 post conceptionem sollte die Fusionierung der Neuralwülste zur Bildung des Neuralrohrs einsetzen und bis zum Ende der 4. SSW abgeschlossen sein (Abb. 2). Aus den oberen zwei Dritteln der Neuralplatte entwickelt sich das Gehirn, aus dem unteren Drittel das Rückenmark. Neben Umweltursachen (Medikamente, Infektionen, Diabetes der Mutter, Folsäuremangel) spielen genetische Faktoren eine wichtige Rolle (monogenetische Vererbung und multifaktorielle Ereignisse).
Abb. 2
a-e Schematische Darstellung der Formation der Neuralrinne, des Neuralrohrs und der Neuralleiste am Ende der 4. Woche der Embryonalentwicklung. Transversale Schnittebene. a, b Die Neuralplatte stülpt sich entlang ihrer zentralen Achse ein und bildet die Neuralrinne mit seitlich gelegenen Neuralwülsten. c, d Einige neuroektodermale Zellen am Rand der Neuralwülste lösen sich ab, verlieren ihre epithelialen Eigenschaften und ihre Verbindung zu den benachbarten Zellen und wandern nach ventrolateral und bilden zwischen Neuralrohr und Ektoderm die Neuralleiste. e Die Neuralleiste trennt sich dann in einen rechten und einen linken Anteil beidseits des Neuralrohrs (Anlage u. a. für Spinalganglien, Ganglien des autonomen Nervensystems, Schwann-Zellen, Leptomeningen, Melanozyten, Nebennierenmark)
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Einteilung
Je nach Zeitpunkt und Lokalisation der Verschlussstörung können unterschiedliche Malformationen entstehen: kranielle Dysraphien (Kranioschisis, Kraniorachischisis, Anenzephalie, Enzephalozele, Meningozele) und spinale Dysraphien (Spina bifida aperta oder occulta).
Kranioschisis: Spaltbildung im Bereich des Schädels (Cranium bifidum).
Kraniorachischisis: Verschlussstörung großer Abschnitte des Neuralrohrs oder komplette Verschlussstörung. Bei Letzterer liegt eine Anenzephalie und eine komplette Spina bifida vor. Es besteht eine hohe Spontanabortrate und entsprechend auch postnatal eine hohe Letalität.
Anenzephalie: Verschlussstörung des anterioren Neuroporus am 23./24. Tag post conceptionem mit fehlender Entwicklung wesentlicher Teile des Gehirns. Meist sind Kleinhirn, Hirnstamm und Rückenmark vorhanden, sodass die Kinder zwar einige Primitivreflexe aufweisen, aber wenige Stunden bis Wochen nach Geburt versterben. Weitere Organsysteme können betroffen sein.
Meningozele/Enzephalozele: Verschlussstörung des Schädelknochens (mesodermaler Defekt), typischerweise in der Medianlinie, bei der durch den Defekt Meningen und Liquor (Meningozele) oder Hirngewebe (Enzephalozele, Meningoenzephalozele) hernieren (Abb. 3). Am häufigsten liegt eine solche Verschlussstörung okzipital in der Medianlinie vor (ca. 80 % der Fälle) und ist von Haut bedeckt. Die Prognose hängt von der Lokalisation, den hernierenden Anteilen und etwaigen weiteren Fehlbildungen des ZNS ab.
Spina bifida: Partielle Verschlussstörung des Neuralrohrs mit defekter Fusion posteriorer spinaler knöcherner Elemente. Es werden offene (Spina bifida aperta) von geschlossenen (Spina bifida occulta) Defekten unterschieden (Abb. 4 und 5). Die verbesserte pränatale Diagnostik mit AFP-Bestimmung (Alpha-1-Fetoprotein) zwischen der 16. und 18. SSW im Blut oder Fruchtwasser und Ultraschalluntersuchungen (Spina bifida feststellbar ab ca. der 10. SSW) ermöglichen bei den offenen Dysraphien oft eine Diagnosestellung im ersten Trimenon.
Diastematomyelie: In zwei Hälten aufgespaltenes Rückenmark, wobei die beiden Hälften durch von einem gemeinsamen oder von zwei durch einen knöchernen Sporn getrennten Duraschläuchen umgeben sein können. Diese Entwicklungsstörung kann in Kombination mit einer Spina bifida aperta und mit Wirbelanomalien auftreten.
Abb. 3
a-e Meningozele und Enzephalozelen. a, b Okzipitale Enzephalozelen mit typischer Mittellinien-Lokalisation. T2-gewichtete MRT-Bilder: c Hochparientale Meningozele mit 0,5 cm breiter Kortikalisunterbrechung (sagittal), d Enzephalomyleozele okzipital mit ossärem Defekt am Okziput. Innerhalb der Zele Nachweis von neuralen Strukturen, die vom dorsalen Anteil der Medulla oblongata in die Zele ziehen (sagittal), e große Enzephalozele mit nahezu vollständig herniertem Kleinhirn über eine schmale Duraleckage (axial). (Mit freundlicher Genehmigung von Dr. Matthias Schulz, Pädiatrische Neurochirurgie, und Dr. Anna Tietze, Neuroradiologie, Charité - Universitätsmedizin Berlin)
Abb. 4
a, b Spina bifida occulta. Äußerlich erkennbare Auffälligkeiten bei Vorliegen einer Spina bifida occulta. (Mit freundlicher Genehmigung von Dr. Matthias Schulz, Pädiatrische Neurochirurgie, Charité – Universitätsmedizin Berlin)
Abb. 5
a–c Spina bifida aperta. Unterschiedlich ausgeprägte lumbal gelegene Myelomeningozelen mit in der Mitte liegender offener Plakode. (Mit freundlicher Genehmigung von Dr. Matthias Schulz, Pädiatrische Neurochirurgie, Charité – Universitätsmedizin Berlin)
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Spina bifida occulta
Die Spina bifida occulta ist äußerlich nicht immer erkennbar, sodass ihre Prävalenz unklar ist. Nur in etwa einem Drittel der Betroffenen bestehen Hautveränderungen in der Mittellinie des Rückens wie abnorme Behaarung (Hypertrichose), Hämangiome, Lipome, Dermalsinus/fistel oder Naevus als Hinweis auf eine Dysraphie, die nur durch eine Bildgebung bestätigt werden kann (Abb. 4).
Klinik
In der Regel bestehen bei Geburt keine neurologischen Auffälligkeiten. Diese können allerdings dann auftreten, wenn eine Dermalfistel einen Zugang für Keime zum Liquorraum ermöglicht und damit rezidivierende, aszendierende ZNS-Infektionen. Darüber können z. T. irreversible neurologische Auffälligkeiten bei Vorliegen eines „Tethered Cord“, einer Anheftung des Rückenmarks an die Dura, mit nachfolgend vermehrter Zugbelastung und Schädigung des Rückenmarks auftreten. Gerade im Kindesalter treten solche neurologischen Auffälligkeiten insbesondere bei Wachstumsschüben auf und äußern sich durch Kontinenzprobleme, Zehenspitzengang, Skoliosen, Spastik, Schwäche und/oder Sensibilitätsstörungen. Auch Rückenschmerzen oder Schmerzen in den Beinen werden angegeben. Eine neurologische Verschlechterung bei Tethered Cord wird langfristig in mehr als 80 % der Fälle gesehen. Bei einem Tethered Cord kann gleichzeitig ein Lipom vorliegen.
Diagnostik
In den ersten Lebensmonaten wird bei Vorliegen solcher kutanen Auffälligkeiten deshalb als Screening eine Sonografie durchgeführt. In späteren Lebensabschnitten ist die MRT Mittel der Wahl.
Therapie
Eine Dermalfistel sollte operativ verschlossen werden. Liegt ein Tethered Cord mit neurologischen Auffälligkeiten vor, so sollte ein Untethering durchgeführt werden. Bei asymptomatischen Patienten mit einem Tethered Cord sollte die Indikation zu einer solchen Operation mit dem Patienten und einem Neurochirurgen diskutiert werden.
Spina bifida aperta
Eine Spina bifida aperta tritt am häufigsten lumbosakral (50 %) auf. Seltener sind lumbale (20 %), thorakolumbale (20 %), sakrokokzygeale (9–10 %) oder zervikothorakale (1 %) Formen. Für ihre Entstehung sind sowohl genetische Ursachen als auch Umweltursachen beschrieben, wobei es sich am ehesten um ein multifaktorielles Geschehen handelt. Zu den Risikofaktoren gehören u. a. höheres maternales Alter, mütterlicher Diabetes, Hyperthermie, Alkoholabusus der Mutter während des ersten Schwangerschaftsmonats, teratogene Substanzen (z. B. Vinblastin, Kalziumantagonisten, Vitamin A, Valproinsäure, Carbamazepin, Sulfonamide, Diuretika, Antihistaminika), Zink- oder Folsäuremangel. Der präkonzeptionelle Beginn einer täglichen Folsäuresupplementation (4–5 mg p.o.) reduziert die Prävalenz der Neuralrohrdefekte, wobei solche auch bei normalen Folsäurespiegeln auftreten können.
Klinik
Die Klinik hängt von der Lokalisation ab, wobei die Schwere der sensiblen und motorischen Ausfälle sowie Blasen- und Mastdarmstörung mit der anatomischen und funktionellen Höhe der Läsion sowie mit dem Auftreten weiterer spinaler und/oder zerebraler Fehlbildungen korreliert:
Spinal: Diastematomyelie (Zweiteilung des Rückenmarks), pathologisch verdicktes Filum terminale, Lipom, Hydrosyringomyelie oder Arachnoidalzyste
Zerebral: Balkenhypoplasie/-agenesie
Hintere Schädelgrube: Kaudalverlagerung von Kleinhirn, Tonsillen, Vermis, IV. Ventrikel durch das Foramen magnum, Verlagerung und „Kinking“ des Hirnstamms (= Chiari-II-Malformation, in etwa 90 % vorliegend)
Innerhalb der Neonatalperiode entwickeln 80–90 % der Patienten einen shuntpflichtigen Hydrozephalus. Im Rahmen der Chiari-II-Malformation können u. a. Atemantriebsstörungen, Schluckstörungen und Hirnnervenparesen auftreten. Eine Intelligenzminderung liegt bei ca. 25 % der Patienten vor. Sekundär entstehen oft Fußdeformitäten, Kontrakturen, Skoliosen, Hüftluxationen und pathologische Frakturen sowie im weiteren Verlauf ein metabolisches Syndrom (Adipositas, arterielle Hypertonie, Diabetes) und nicht selten eine depressive Verstimmung. Möglichst früh und auch im Krankheitsverlauf sollte durch Restharnbestimmung und Urodynamik auf das Vorliegen einer Blasenfunktionsstörung (Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie) hin untersucht werden und eine solche behandelt werden, um eine spätere Nierenfunktionsstörung frühzeitig zu verhindern. Zu beachten ist, dass bis zu 65 % der Patienten eine Latexallergie entwickeln.
Therapie
Die Therapie von Patienten mit Spina bifida aperta sollte von Anfang an und lebenslang in einem interdisziplinären und multiprofessionellen Team aus Neuropädiatern/Neurologen, Neurochirurgen, Orthopäden, Urologen, Nephrologen, Kinderchirurgen, Physio- und Ergotherapeuten, Logopäden und Sozialarbeitern erfolgen. Der operative Verschluss der Spina bifida aperta sollte innerhalb der ersten 2 Lebenstage erfolgen, und 80–90 % der Kinder benötigen aufgrund eines Hydrozephalus eine Shuntimplantation mit regelmäßigen Kontrollen und ggf. Revisionen bei Wachstum, Infektionen, Obstruktionen und Dislokationen. Zudem kann bei einer symptomatischen Chiari-II-Malformation eine Dekompression des kraniozervikalen Übergangs notwendig werden und bei progredientem neurologischen Defizit ein Untethering. Bei Auftreten einer symptomatischen und möglicherweise sekundären Hydromyelie (Aufweitung des Zentralkanals) oder einer Syringomelie (Liquorhöhle im Rückenmark) ist eine Ableitung zu erwägen. Fetalchirurgische Eingriffe um die 26. SSW werden aufgrund der damit einhergehenden Komplikationen kontrovers betrachtet. Zur Vermeidung von Folgeschäden bei Blasenentleerungsstörung sollten Eltern und später Patient in der Einmalkatheterisierung angeleitet, eine antibiotische Prophylaxe und in Absprache mit den Urologen ggf. eine medikamentöse Therapie einer Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie eingeleitet werden. Bei Mastdarmentleerungsstörung sind neben konservativer Therapie der ballaststoffreichen Ernährung, manueller Enddarmreinigung unter Einsatz von Irrigationssystemen, medikamentöser Therapie (Lactulose, Paraffinöl, Macrogol, Zäpfchen, Klistier) und Einsatz von Analtampons auch operative Verfahren anzusprechen, um eine soziale Kontinenz zu erreichen. Die Hilfsmittelversorgung zur Ermöglichung des höchsten Grades an Mobilität, unter Berücksichtigung der individuellen Besonderheiten und Wünsche eines Patienten, kann gemeinsam mit regelmäßiger Physiotherapie und ggf. operativen Eingriffen der Entwicklung einer Skoliose und Kontrakturen vorbeugen.
Störung der Vorderhirninduktion: Holoprosenzephalie
Eine Holoprosenzephalie bezeichnet eine inkomplette oder fehlende Trennung der Großhirnhemisphären und tritt mit einer Prävalenz von ca. 0,5–1:10.000 Lebendgeburten auf. Ursächlich ist eine Störung der Trennung des Prosencephalons in eine rechte und eine linke Hemisphäre zwischen dem 18. und 28. Tag post conceptionem. Betroffen sind oft auch Mittelhirnstrukturen, und es treten Gesichtsfehlbildungen auf. Zu den Risikofaktoren zählen maternaler Diabetes mellitus, teratogene Substanzen (Alkohol, Retinsäure) und Hypocholesterinämie. Bei den hereditären Formen besteht eine genetische Heterogenität, in ca. 25 % der Fälle liegt eine monogenetische Ursache vor mit Mutation in einem der vier häufig betroffenen Gene SHH, ZIC2, SIX3, TGIF1 und mehr als 10 selteneren Genen (siehe OMIM). Eine Holoprosenzephalie kann auch Teil eines Syndroms sein (z. B. Rubinstein-Taybi-Syndrom, Kallmann-Syndrom, Smith-Lemli-Opitz-Syndrom, Trisomie 13, Trisomie 18, CHARGE-Assoziation, Syndrome bei Mikrodeletionen/-duplikationen).
Einteilung und Klinik
Es werden vier Formen unterschieden, wobei z. T. ein Kontinuum besteht (Abb. 6):
Alobare Holoprosenzephalie: fehlende Trennung der Großhirnhemisphären mit Monoventrikel
Semilobare Holoprosenzephalie: Fusion des linken und rechten Frontal- und Parietallappens mit nur posterior vorhandenem Interhemispärenspalt
Lobare Holoprosenzephalie: Fusion des rostralen Anteils des Telencephalons und der Frontallappen mit Trennung eines großen Anteils der Hemisphären und Seitenventrikel
Mittlere interhemisphärische Fusionsvariante (Syntelenzephalie): fehlende Trennung des posterioren Frontal- und Parietallappens mit Corpus-callosum-Agenesie bei erhaltenem Genu und Splenium und z. T. ausbleibender Trennung der Basalganglien und Thalami
Abb. 6
Schematische Darstellung der Holoprosenzephalieformen
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Weitere Mittellinienstrukturen des Gehirns können betroffen sein (u. a. Thalamus, Corpus callosum, Septum pellucidum, Bulbus olfactorius, Tractus opticus) und somit auch endokrine Störungen wie eine Dysfunktion des Hypothalamus oder der Adeno- und Neurohypophyse auftreten, am häufigsten ein Diabetes insipidus centralis. Viele Patienten haben einen Hydrozephalus. In ca. 80 % bestehen auch kraniofaziale Anomalien, deren Schweregrad häufig mit dem der ZNS-Malformation korreliert und von leichten klinischen Zeichen wie einem singulären maxillären Schneidezahn über Nasenfehlbildungen, Hypotelorismus und Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten bis zur Anophthalmie oder Zyklopie reichen. Meist bestehen eine globale Entwicklungsstörung und Epilepsie, nicht selten auch Dysautonomien und Schluckstörungen. Während milde Betroffene eine normale Lebenserwartung haben, überleben solche mit einer lobaren Form in der Regel nicht, und nur die Hälfte der Patienten mit einer alobaren Form den 4.–5. Lebensmonat.
Diagnostik
Die Diagnosestellung erfolgt aufgrund der Klinik und der Befunde der Bildgebung. Zur Ursachenklärung sollte eine Chromosomenanalyse/Array-CGH durchgeführt werden, bei Verdacht auf eine monogenetische Form eine Sequenzierung der Gene SHH, ZIC2, SIX3 und TGIF1, ggf. im Rahmen von Gen-Panel-Untersuchungen.
Therapie
Die Behandlung im interdisziplinären und multiprofessionellen Team ist symptomatisch: Entwicklungsförderung, Therapie einer Epilepsie, Hormonsubstitution bei endokrinologischen Auffälligkeiten (cave: Stresssituationen), ggf. operative Behandlung eines Hydrozephalus, einer Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte oder einer schweren Ernährungsstörung (perkutane endoskopische Gastrostomie). Eine genetische Beratung sollte angeboten werden.
Mittellinienfehlbildungen
Mittellinienfehlbildungen können isoliert oder zusammen mit weiteren Fehlbildungen auftreten.
Corpus-callosum-Agenesie
Die Funktion des Corpus callosum (Balken), der größten interhemisphärischen Verbindungsstruktur des Gehirns, ist entscheidend für die Integration sensorimotorischer Informationen und für Prozesse wie Sprache und soziale Interaktion. Die Balkenagenesie oder -hypoplasie zählt zu den häufigsten Fehlbildungen des Zentralnervensystems mit einer Prävalenz von ca. 1,8:10.000 Lebendgeborenen und 2–3 % des Patientenguts mit Entwicklungsstörungen. Ursachen von Balkenfehlbildungen umfassen in ungefähr 30–45 % genetische Ursachen und auch Umweltfaktoren wie Infektionen oder Toxine. Dennoch bleibt die Ursache bei 55–70 % der Betroffenen unklar. Der neurokognitive Phänotyp von Patienten mit Balkenfehlbildung variiert stark bei allerdings auch großen Unterschieden in den angewandten Untersuchungsmethoden, sodass eine Beratung von Schwangeren bei Diagnose einer Balkenfehlbildung ihres ungeborenen Kindes deutlich erschwert ist. Es wird angenommen, dass die Neurokognition bei isolierter Balkenagenesie in der Norm liegt. Eine Balkenagenesie kann mit weiteren ZNS-Fehlbildungen einhergehen (u. a. Heterotopien, Mikro- oder Pachygyrien) und Teil eines Syndroms (z. B. Aicardi-Syndrom, acrocallosales Syndrom) sein. Diese Patienten haben oft eine globale Entwicklungsstörung, Epilepsie und weitere Symptome je nach Begleitfehlbildungen.
Septum-pellucidum-Anomalien
Während der Entwicklung entsteht zwischen den Blättern des Septum pellucidum ein Hohlraum (Cavum septi pellucidi bzw. bei sehr posteriorer Ausbreitung Cavum vergae), welcher aber normalerweise postnatal verschwindet. Selten entstehen eine Verbindung mit dem übrigen Liquorraum oder eine Kompression des Foramen Monroi mit sekundärem Liquoraufstau, der neurochirurgisch dekomprimiert werden muss. Eine Septum-pellucidum-Agenesie kann zusammen mit weiteren Hirnfehlbildungen wie einer Balkenfehlbildung oder einer Holoprosenzephalie auftreten.
Septooptische Dysplasie
Die septooptische Dysplasie (SOD) ist eine klinisch heterogene Erkrankung, bei der die Trias Mittelhirnfehlbildung (Septum-pellucidum-Agenesie), Hypoplasie der Hypophyse mit entsprechenden endokrinologischen Auffälligkeiten und Hypoplasie des Nervus opticus in unterschiedlicher Ausprägung vorhanden sind. Mögliche Symptome sind globale Entwicklungsstörung, Epilepsie, Zeichen von Hormonstörungen (Diabetes insipidus, Kleinwuchs, Pubertas praecox), Temperaturregulationsstörung, Sehstörungen, Anosmie. Ursächlich sind sowohl Umweltfaktoren (Alkohol, Valproat, Kokain) als auch Mutationen in Transkriptionsfaktor-Genen (HESX1, SOX2, SOX3, OTX2), die für die Frontalhirnentwicklung wichtig sind. Ein niedriges mütterliches Alter gilt als Risikofaktor.
Entwicklungsstörungen des Neokortex
Genetische Veränderungen, Stoffwechselstörungen und Umwelteinflüsse wie Infektionen oder Drogenexposition können über eine Störung der Proliferation neuraler Stammzellen oder von Gliazellen, eine Veränderung neuronaler Migration und/oder eine Störung weiterer Organisationsprozesse die Entwicklung des Neokortex beeinflussen. Für alle Formen gilt, dass die Klinik abhängig von der Lokalisation und Ausprägung der Entwicklungsstörung ist, wie auch von assoziierten Fehlbildungen.
Bei der Polymikrogyrie besteht lokal oder generalisiert eine irreguläre Kortexoberfläche durch eine Überzahl an abnorm kleinen Gyri („blumenkohlartig“), während die tiefen Schichten des Neokortex unbeeinträchtigt bleiben. Oft treten assoziierte Fehlbildungen auf. Die Ursachen dieser am ehesten postmitotischen Organisationsstörung des Neokortex reichen von Umweltfaktoren über vaskuläre Störungen bis zu genetischen Veränderungen wie einer Mikrodeletion 22q11.2 oder Mutationen in den Genen GPR56, TUBA1A, TUBB2B, TUBA8, TUBB3, SRPX2, PAX6, KIAA1279, COL18A1, TBR2, OCLN.
Subkortikale Bandheterotopienoder „double cortex“ bezeichnen ein durch eine dünne Schicht weißer Substanz vom Kortex getrenntes subkortikales Band grauer Substanz, welches kombiniert mit weiteren Hirnfehlbildungen auftreten kann ( Abb. 8). Eine heterozygote Mutation im DCX-Gen liegt bei knapp 90 % der betroffenen weiblichen Patienten vor, bei männlichen Patienten ist das Gen bei ca. 30 % der Fälle mutiert; seltener sind Mutationen in den Genen LIS1 und TUBA1A.
Periventrikuläre noduläre Heterotopien bezeichnen Inseln grauer Substanz an den lateralen Wänden der Seitenventrikel. Bei einzelnen Patienten sind diese mit einer Hypoplasie des Corpus callosum und/oder milden Malformationen der hinteren Schädelgrube assoziiert. Diese unterscheiden sich von periventrikulären Heterotopien, welche keine Bindung an die Ventrikelwand haben.
Fokal kortikale Dysplasien, am ehesten als Ausdruck einer fokalen Störung der neuronalen Migration, können mittels hochauflösender MRT-Sequenzen identifiziert werden. Sie können mit therapierefraktären Epilepsien einhergehen.
Bei der Schizenzephalie liegt eine Spaltbildung der zerebralen Hemisphären meist im Bereich der Sylvi‘schen Fissur vor, wobei die Spalte geschlossen (Typ I, „fused cleft“) oder offen (Typ II, „unfused lips“) sein kann (Abb. 7). Es können große Hemisphärenabschnitte fehlen, und die Spalte einen polymikrogyren Kortex aufweisen. Je nach Ausmaß variiert die Klinik. Schizenzephalien gelten mehrheitlich als disruptiv (pränatal erworben).
Abb. 7
Schizenzephalie mit offener Spalte (Typ II). T2-gewichtetes axiales MRT-Bild. (Mit freundlicher Genehmigung von Dr. Anna Tietze, Neuroradiologie, Charité - Universitätsmedizin Berlin)
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Lissenzephalien
Eine Lissenzephalie bezeichnet eine abnorme Reduktion der Gyrierung und eine abnorme Schichtenbildung des Neokortex ( Abb. 8). Die unterschiedlichen Lissenzephalieformen können nach Ätiologie und assoziierten Malformationen in drei Haupttypen I–III unterteilt werden. Ursächlich sind Mutationen in Genprodukten bekannt, welche für Zytoskelettbestandteile kodieren und damit für die neuronale Migration entscheidend sind (u. a. LIS1, Syn. PAFAH1B1; Doublecortin DCX; ARFGEF2, Filamin-A, Tubuline), welche als Signalmoleküle eine Rolle in der Schichtenbildung des Neokortex spielen (u. a. Reelin und dessen Rezeptoren), welche als Glykosylierungsproteine wichtig für die Beendigung der neuronalen Migration sind (u. a. POMT1/2, POMTGnT1, Fukutin, Fukutin-related protein [FKRP]) und andere, die neuronale Migration beeinflussende Faktoren (u. a. BDNF, Schilddrüsenhormone, GABA, Peroxisomenmetabolismus, Umweltfaktoren wie Ethanol und Kokain).
Abb. 8
a-d Lissenzephalie und subkortikale Bandheterotopien („double cortex“). a cMRT eines gesunden Probanden. b MRT-Befund bei Vorliegen einer LIS1/PAFAH1B1-Mutation mit Darstellung des typischen posterior (Agyrie) > anterioren (Pachygyrie) Gradienten. c, d cMRT einer Patientin mit subkortikaler Bandheterotopie und Mutation im DCX-Gen. (Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. Deborah Morris-Rosendahl, Humangenetik, Imperial College London)
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Bei der klassischen Lissenzephalie liegt eine Agyrie oder Pachygyrie vor, mit verdicktem Neokortex und einer unregelmäßigen Verteilung der Neurone in weniger Schichten. Bei ca. 70 % der Fälle werden Mutationen im LIS1-Gen und bei 10 % im DCX-Gen nachgewiesen; seltener Mutationen in den Genen TUBA1A, RELN, ARX und 14-3-3ε oder chromosomale Imbalancen. Lissenzephalie-Typ-I-Varianten schließen Mikrolissenzephalien, bei denen auch eine Mikrozephalie vorliegt, Lissenzephalien mit Kleinhirnhypoplasien und syndromale Lissenzephalien wie das Warburg-Mikro-Syndrom und das Miller-Dieker-Syndrom ein. Zu den Typ-II- oder „Cobblestone-Lissenzephalien“ zählen das Walker-Warburg-Syndrom und die Muscle-Eye-Brain-Erkrankung. Typ-III-Lissenzephalien können keinem der anderen beiden Typen zugeordnet werden.
Entwicklungsstörungen von Kleinhirn und Hirnstamm
Kleinhirnhypoplasien
Kleinhirnhypoplasie ist lediglich eine deskriptive Bezeichnung für ein volumengemindertes Kleinhirn. Die Ätiologie ist sehr heterogen, möglich sind pränatale Infektionen, Teratogene, Chromosomenaberrationen, Migrationsstörungen sowie syndromale, metabolische und genetische Krankheiten. Eine Kleinhirnhypoplasie wird gehäuft nach ausgeprägter Frühgeburtlichkeit beobachtet. Nicht nur der bildgebende Befund, auch die klinische Symptomatik ist unspezifisch. In unterschiedlicher Ausprägung sind bei Betroffenen Entwicklungsverzögerungen, kognitive Einschränkungen, autistische Züge, zerebelläre Ausfallssymptome, abnorme Okulomotorik, epileptische Anfälle und Mikrozephalie möglich.
Dandy-Walker-Malformation
Ätiologie und Pathogenese der Dandy-Walker-Malformation (DWM) sind noch weitgehend ungeklärt. Diskutiert wird insbesondere eine veränderte Interaktion zwischen dem sich entwickelnden Kleinhirn und der mesenchymalen Anlage der hinteren Schädelgrube. Die meisten Patienten haben eine sporadisch auftretende isolierte DWM (empirisches Wiederholungsrisiko auf 1–5 % geschätzt), einzelne haben ein DWM in Rahmen eines definierten Syndroms. Bei isoliertem DWM wurden vereinzelt Chromosomenaberrationen und Mutationen der Gene ZIC1, ZIC4, FOX1 und FGF17 nachgewiesen. Die klinischen Befunde sind variabel und können einen Makrozephalus, einen Hydrozephalus, eine zerebelläre Symptomatik sowie kognitive Einschränkungen (bei ca. 50 %) umfassen. Entsprechend schwierig ist die Beratung bei pränatal festgestellter DWM. Die Diagnose beruht auf folgenden bildgebenden Kriterien:
zystisch dilatierter vierter Ventrikel, der mit der hinteren Schädelgrube breit kommuniziert,
hypoplastischer, angehobener und rotierter Vermis (Abb. 9).
Inkonstante Befunde sind: ein Hochstand des Tentoriums, eine Erweiterung der hinteren Schädelgrube, ein Hydrozephalus und eine Balkendysgenesie.
Abb. 9
Dandy-Walker Malformation. Vermis hypoplastisch, angehoben und rotiert. T2-gewichtetes sagittales MRT-Bild
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Als prognostisch ungünstig gelten die Balkendysgenesie und eine verminderte Lobulierung des Vermis. Die Indikation für eine Shuntanlage muss individuell erfolgen. Unter Beachtung der bildgebenden diagnostischen Kriterien und der neuroanatomischen Situation kann die DWM von Kleinhirnhypoplasien, retrozerebellären Arachnoidalzysten und der Mega-Cisterna magna abgegrenzt werden. Die Begriffe Dandy-Walker-Variante bzw. Dandy-Walker-Komplex sollten nicht gebraucht, eher die Strukturanomalie beschrieben werden.
Joubert-Syndrom
Das Joubert-Syndrom ist genetisch und in der klinischen Ausprägung sehr heterogen. Es sind über 35 Gene (OFD1, X-linked; alle anderen Formen autosomal-rezessiv) bekannt, die alle für Elemente der primären, d. h. nichtmotilen Zilien kodieren. Klinische Befunde sind Muskelhypotonie, deutlich verzögerte allgemeine Entwicklung, später Ataxie und variable kognitive Einschränkung. Zu den inkonstanten Befunden gehören okuläre motorische Apraxie (>80 %), abnormes Atmungsmuster im Neugeborenen- bzw. Kleinkindalter (Apnoen, Tachypnoe, 50 %), Zungenapraxie, Retinadystrophie (50 %), Nephronophthise (20 %), Leberbeteiligung (Manifestation als portale Hypertenison), Polydaktylie, Enzephalozele. Epileptische Anfälle sind sehr selten. Die diagnostischen Kriterien in der Bildgebung sind eine ausgeprägte Vermishypoplasie und das „Molar Tooth Sign“ (Backenzahnzeichen), das in axialen MRT-Bildern durch eine vertiefte Fossa interpeduncularis des Mittelhirns und abnorm verdickte und verlängerte obere Kleinhirnschenkel entsteht (Abb. 10). Zusätzliche infra- und supratentorielle Veränderungen sind möglich. Es sollte auf die mögliche Beteiligung von Retina, Nieren und Leber geachtet werden.
Bei der Rhombenzephalosynapsis (RES) sind die Kleinhirnhemisphären fusioniert, der Vermis cerebelli fehlt. Fakultativ kommen weitere Anomalien (insbesondere Aquäduktstenose, Hydrozephalus, Fehlen des Septum pellucidum) vor. Da der Befund in der Bildgebung leicht zu übersehen ist, sollten koronare Schnitte beachtet werden, auf denen die abnorm durchgehend horizontal verlaufenden zerebellären Folien ersichtlich sind. Die Pathogenese der RES ist unklar, alle Fälle wurden bisher sporadisch beobachtet. Beim Goméz-Hernandéz-Lopéz-Syndrom (MIM%601853), welches als syndromale Form des RES betrachtet werden kann, bestehen zusätzlich zur RES u. a. eine biparietale Alopezie und eine Trigeminushypästhesie. Die klinische Symptomatik ist unspezifisch (Entwicklungsstörungen, Ataxie, evtl. Hydrozephalus, gehäuft nickende oder laterale Kopfbewegungen), eine normale Kognition ist möglich.
Malformationen des Hirnstamms
Nebst sehr seltenen bildgebend definierten Malformationen wie „brainstem disconnection“ und „pontine tegmental cap dysplasia“ (PTCD) sind morphologische Veränderungen (wie Spaltbildung, abgeflachte Pons, veränderte Hirnstammsegmentation) bei genetischen, metabolischen und syndromalen Affektionen sowie bei kongenitalen Muskeldystrophien beschrieben. Eine „horizontal gaze palsy and progressive skoliosis“ (HGPPS, MIM#607313) ist bildgebend einfach an der Schmetterlingskonfiguration der Medulla oblongata zu erkennen. Bemerkenswerterweise liegen einem Teil dieser Malformationen (PTCD, HGPPS) genetisch bedingte Störungen der axonalen Navigation zugrunde.
Facharztfragen
1.
Welche Formen der Dysraphien kennen Sie?
2.
Welche klinischen Befunde würden Sie bei einer Spina bifida erwarten und was wissen Sie über die Therapie der Spina bifida aperta?
3.
Welche kraniofazialen Anomalien würden Sie an das Vorliegen einer Holoprosenzepahlie denken lassen?
Literatur
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