Epilepsien: Medikamentöse Therapie

Die Diagnosestellung einer Epilepsie erfolgt bei Auftreten zweier unprovozierter Anfälle im Abstand von mehr als 24 Stunden oder bereits nach einem ersten Anfall, wenn zusätzliche Hinweise auf ein Risiko von >60 % in 10 Jahren für das Auftreten weiterer Anfälle bestehen (meist aufgrund des Nachweises epileptischer Aktivität im EEG oder aufgrund des bildgebenden Nachweises potentiell epileptogener Läsionen), schließlich bei Vorliegen eines Epilepsiesyndroms (beispielsweise einer Absence-Epilepsie oder einer juvenilen myoklonischen Epilepsie).

Bei Vorliegen erst eines Anfalls besteht bei Abwesenheit einer erkennbaren Ursache und unauffälligem EEG eine Wiederholungswahrscheinlichkeit von 20–50 %; dies ist unabhängig vom Alter des Patienten, der Dauer des Anfalls oder vom Auftreten mehrerer Anfälle innerhalb eines Abstandes von 24 Stunden. Ein erhöhtes Risiko besteht hingegen bei Auftreten aus dem Schlaf und bei fokalen Anfällen. Vor- und Nachteile einer Entscheidung für oder gegen eine antikonvulsive Behandlung müssen mit Patienten in dieser Konstellation individuell diskutiert werden: berufliche Aspekte oder die Abhängigkeit vom Führen von Kraftfahrzeugen können für den Patienten wesentliche Gründe sein, durch Einnahme einer Medikation die Wahrscheinlichkeit eines zweiten Anfalls vermindern zu wollen; die Langzeitprognose der Epilepsie ist hingegen nicht von einem sehr frühen Therapiebeginn abhängig.

Bei Diagnose einer Epilepsie können Ausnahmen von einer Entscheidung für eine antikonvulsive Prophylaxe vorliegen, wenn Anfälle in ihrer Ausprägung sehr leicht sind, Patienten weder gefährden noch im Alltag beeinträchtigen. Dies kann bei isolierten Auren oder bei sehr kurzen, z. B. myoklonischen Anfällen der Fall sein oder auch bei speziellen Epilepsiesyndromen, die auf eine antikonvulsive Behandlung besonders schlecht ansprechen (etwa isolierte gelastische Anfälle im Rahmen einer strukturellen Epilepsie basierend auf einem hypothalamischen Hamartom). Auch Oligoepilepsien mit Anfällen im Abstand von mehreren Jahren stellen vor Probleme bei der Behandlungsentscheidung, da sich die Effektivität einer gewählten Behandlung schwer belegen lässt.

Primäres Ziel der Pharmakotherapie ist der Schutz vor klinischen Manifestationen epileptischer Aktivität, epileptischen Anfällen. Aufgrund der kurzen Dauer epileptischer Anfälle im Bereich von Sekunden bis zu wenigen Minuten setzt die Wirkung systemisch applizierter Antiepileptika nicht rechtzeitig ein, um einen Anfall nach Beginn der klinischen Manifestation akut zu beeinflussen oder zu unterbrechen. Die pharmakologische Behandlung von Epilepsien mit Standard-Antiepileptika besteht daher in einer Langzeitprophylaxe. Antiepileptische Behandlungen zeigen entsprechend ihre Wirksamkeit erst im Verlaufe der Beobachtung der Anfallsfrequenz; dies erfordert eine regelmäßige Einnahme von Medikamenten über viele Jahre und stellt somit hohe Anforderungen an die Compliance von Patienten. Die Langzeittherapie erfordert zudem eine besondere Berücksichtigung möglicher Nebenwirkungen, die sich auf neurologischem, kognitivem, psychiatrischem und internistischem Sektor manifestieren können.

Das Erzielen einer vollständigen Anfallskontrolle wurde in einer Vielzahl von Studien als wichtigster Faktor für die Lebensqualität nachgewiesen (z. B. Birbeck et al. 2002). Ein wichtiger Zielparameter ist darüber hinaus auch die Anfallsschwere, insbesondere das Verletzungsrisiko im Anfall (etwa bei Sturzanfällen), das erhöhte SUDEP-Risiko bei nächtlichen bilateral tonisch-klonischen Anfällen, die soziale Stigmatisierung der bestehenden Anfallsformen (etwa bei Vokalisationen, inadäquaten Handlungen oder Enuresis) sowie postiktale kognitive oder auch psychiatrische Beeinträchtigungen. Einschätzungen von Ärzten und Patienten weichen bei der Beurteilung der Schwere von Anfallstypen oft erheblich voneinander ab: so gelten bewusst erlebte Anfälle als weniger schwer als Anfälle mit Bewusstseinsverlust, während Patienten ihrer Einschätzung vorwiegend die erinnerten Anfallselemente und postiktale Beeinträchtigungen zugrunde legen. Zudem sehen Ärzte bei persistierenden nächtlichen Anfällen das assoziierte SUDEP-Risiko, während Patienten nächtliche Anfälle häufig amnesieren und sich hierdurch wenig beeinträchtigt fühlen.

Neben der Kontrolle klinisch manifester Anfälle können auch sekundäre Effekte epileptischer Anfälle ein wesentliches Behandlungsziel darstellen. Das Konzept der epileptischen Enzephalopathie (Scheffer et al. 2017) geht davon aus, dass auch interiktale Spikes und „subklinische“ Anfallsmuster zu einer Störung der kognitiven und sozialen Entwicklung führen. So kann beim Dravet-Syndrom, West-Syndrom und Lennox-Gastaut-Syndrom, aber auch bei zunächst milder verlaufenden Epilepsieformen etwa basierend auf hypothalamischen Hamartomen oder beim Landau-Kleffner-Syndrom die Pharmakotherapie auch mit dem Ziel der Suppression epileptischer Aktivität zur Gewährleistung einer besseren kortikalen Funktion, Ausreifung und kognitiver Fortschritte erfolgen. Im Erwachsenenalter tritt hingegen eher das Vermeiden der Entwicklung von Komorbiditäten in den Fokus, insbesondere einer Verschlechterung von Gedächtnisleistungen als Folge insbesondere bilateral tonisch-klonischer Anfälle oder der Entwicklung psychiatrischer Erkrankungen.

Eine wesentliche Rolle für die erzielte Lebensqualität spielt eine gute Verträglichkeit der jahre- oder sogar lebenslang erfolgenden medikamentösen Behandlung. Bei Patienten, die keine vollständige Anfallskontrolle erzielen, rückt die Verträglichkeit der Behandlung in den Vordergrund, da sie mehr zum Wohlbefinden der Patienten beiträgt als die Reduktion der Anfallsfrequenz. Aspekte der Verträglichkeit stehen daher von der ersten Behandlung an mit im Vordergrund; das erweiterte Spektrum verfügbarer Medikamente erleichtert es, eine individuell gut tolerierte Mono- oder Kombinationsbehandlung zu finden.

Eine einschleichende Eindosierung („start low, go slow“) von Antiepileptika nutzt die Entwicklung einer allmählichen Toleranz gegenüber Nebenwirkungen und dient der Akzeptanz eines neu verordneten Medikamentes. In der Regel werden hierfür im ambulanten Setting Zeiträume von einigen Wochen gewählt, bei manchen Substanzen wie Lamotrigin, Zonisamid oder Perampanel auch Monate. Viele Antiepileptika können jedoch auch in einer sofort wirksamen hohen Dosis gegeben werden (z. B. Levetiracetam, Brivarazetam, Pregabalin, Valproat und Phenytoin), wenn ein sofortiger Wirkeintritt erforderlich ist, etwa im Rahmen einer Anfallsexazerbation oder von Anfallsclustern (Abb. 1).

Initiale Zieldosen, in denen eine längere Behandlung durchgeführt wird, sind abhängig von dem bisherigen Verlauf der Epilepsie. Bei Erstmanifestation sind oft relativ geringe Antiepileptika-Dosierungen sinnvoll, da hinreichend zur Anfallskontrolle, beispielsweise 150–200 mg Lamotrigin, 1000 mg Levetiracetam oder 600–900 mg Oxcarbazepin pro Tag, während bei Patienten, bei denen sich frühere Behandlungen als unzureichend wirksam gezeigt haben, bereits primär die Wahl einer höheren Dosierung sinnvoll ist. Bereits in der Eindosierungsphase, jedoch auch hinsichtlich der maximal vertragenen Tagesdosen bestehen erhebliche interindividuelle Unterschiede, die im Verlauf der Behandlung mit Geduld austariert werden müssen. In der Regel sollen Medikamente unabhängig von Serumkonzentrationen bis an die individuelle Verträglichkeitsgrenze ausdosiert werden, bevor bei weiter bestehenden Anfällen ein Wechsel der Substanz erfolgt. Insbesondere Natriumkanalblocker zeigen auch bei sehr hohen Dosierungen noch einen Zugewinn an Wirksamkeit, während bei Substanzen wie Levetiracetam trotz oft guter Verträglichkeit oberhalb einer Tagesdosis 3500 mg/Tag auch bei Verträglichkeit kein Nutzen in einer weiteren Dosissteigerung besteht.

Bei der Pharmakotherapie mit Antiepileptika lassen sich drei Typen von Nebenwirkungen unterscheiden:

In Tab. 1 sind Antiepileptika zur Behandlung fokaler Anfälle zusammengestellt, in Tab. 2 Antiepileptika zur Behandlung generalisierter Anfälle und in Tab. 3 Orphan Drugs mit spezifisch eingegrenzter Zulassung.

Das Erzielen eines kontinuierlichen prophylaktischen Effektes setzt bei den meisten Antiepileptika einen dauerhaften minimalen Wirkspiegel voraus. Zudem bestehen bei vielen Antiepileptika, insbesondere im höheren Dosisbereich, serumkonzentrationsabhängige Nebenwirkungen. Aus beiden Gründen werden bei der Dauertherapie möglichst geringe Schwankungen der Wirkspiegel angestrebt (Abb. 2 und 3).

Hieraus ergeben sich für viele Antiepileptika mehrfach tägliche Einnahmen mit einem maximalen zeitlichen Abstand der Einnahmezeitpunkte, der etwa der Plasmahalbwertszeit entspricht. Ausnahmen hiervon sind Medikamente wie Vigabatrin als irreversibler GABA-Transaminasehemmer und Valproat, dessen Wirkung wahrscheinlich aufgrund intrazellulärer Ansammlung länger anhält, als anhand der Serumkonzentrationen anzunehmen wäre. Medikamente mit langer Halbwertszeit können einmal täglich verabreicht werden (Lamotrigin und Valproat ohne Komedikation mit Enzyminduktoren, Zonisamid, Phenobarbital und Perampanel). In aller Regel sind retardiert freigesetzte Präparate bei der Behandlung vorzuziehen, da sie sowohl hohe Spitzenkonzentrationen als auch niedrige Talkonzentrationen vermindern. Zur Einschätzung der Verträglichkeit ist der Zeitraum bis zum Erreichen des Steady State einer gegebenen Dosierung (5-mal die Plasmahalbwertszeit) zu beachten.

Da insbesondere in höheren Dosierungen behandelte Patienten oft sensibel sind für Nebenwirkungen und Wirkverluste bei Serumkonzentrationsschwankungen, wird trotz der vorgegebenen pharmakokinetischen Kriterien für eine Bioäquivalenz bei Antiepileptika von Wechseln der Formulierungen abgeraten. Eine Vielzahl von Studien weist insbesondere auf ein erhöhtes Rezidivrisiko bei anfallsfreien Patienten hin, wenn Präparate gewechselt werden (Lang et al. 2018). Hierbei ist es irrelevant, ob eine Behandlung mit einem Originalpräparat oder mit einem Generikum vorliegt. Die sozialen und finanziellen Konsequenzen von Rezidivanfällen überwiegen hierbei deutlich gegenüber dem Einsparpotenzial durch das jeweils preisgünstigste Generikum.

Altersabhängig können Dosisanpassungen erforderlich werden. So ist bei Neugeborenen die hepatische Elimination verzögert mit entsprechender Wirksamkeit bereits geringerer Dosierungen. Bei jungen Kindern (<6 Jahre) hingegen ist die Halbwertszeit insbesondere bei renaler Elimination kürzer, sodass ggf. höhere Dosierungen und häufigere Gaben erforderlich sind. Im höheren Lebensalter sinkt die renale Clearance wieder, sodass geringere Dosierungen und teils auch größere Abstände zwischen den Einnahmezeitpunkten adäquat sind.

Die Bestimmung von Serumkonzentrationen von Antikonvulsiva kann erfolgen zur Sicherung der Wirksamkeit (Talkonzentration vor morgendlicher Einnahme) und bei Verdacht auf Intoxikationserscheinungen (Peak-Konzentration, oft 1–3 Stunden nach Einnahme). Ihre Interpretation ist nur im intraindividuellen Vergleich sinnvoll, etwa zur Identifikation von Slow und Fast Metabolizern, zur Kontrolle der Compliance, bei Leber- oder Niereninsuffizienz oder während der Schwangerschaft bei Behandlung mit Lamotrigin und Levetiracetam zum Ausgleich von Serumkonzentrationsabfällen ab dem zweiten Trimenon. Insbesondere eine Orientierung an Referenzbereichen ist selten sinnvoll und führt häufig zu Fehlentscheidungen. Bei vielen neueren Antiepileptika mit relativ konstanter Beziehung zwischen Dosis und Serumkonzentrationen ist die Bestimmung der Serumkonzentrationen meist verzichtbar.

Behandlungen erfolgen aufgrund der einfacheren Einnahme in der Regel zunächst in Monotherapie, d. h. mit Einsatz nur einer Substanz. Bei fokalen Epilepsien gibt es statistisch keine nachgewiesenen Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit; die Auswahl orientiert sich daher v. a. am Aspekt einer guten Verträglichkeit, praktikabler Einnahmeschemata und einer Minimierung des Interaktionsrisikos. In der realen Behandlungsbedingungen am ehesten nahe kommenden SANAD-A-Studie schnitten Lamotrigin und Oxcarbazepin hinsichtlich der Langzeitretention bei Epilepsien mit fokalen Anfällen am besten ab (Marson et al. 2007a) und werden daher oft als Medikamente 1. Wahl angesehen, Vergleichsdaten etwa zu Levetiracetam, Zonisamid und Lacosamid fehlen jedoch bislang.

Bei schwer kontrollierbaren Epilepsien oder bei Nebenwirkungen bei höherer Dosierung partiell wirksamer Antikonvulsiva können Kombinationsbehandlungen bei geeigneter Auswahl jedoch Vorteile sowohl hinsichtlich der Wirksamkeit als auch hinsichtlich der Verträglichkeit haben (Beghi et al. 2003; Lee et al. 2018, 2019).

Bei generalisierten Epilepsien gibt es hingegen Wirkunterschiede zwischen den verfügbaren Antiepileptika. Bislang ist Valproat im Vergleich deutlich potenter gegenüber tonisch-klonischen und myoklonischen Anfällen als andere zugelassene Substanzen (Marson et al. 2007b). Da Valproat jedoch ein hohes Nebenwirkungsrisiko birgt (Gewichtszunahme, Tremor, metabolisches Syndrom mit Gewichtszunahme, polyzystisches Ovariensyndrom, Osteopathie, Teratogenität und Schädigung der intellektuellen Entwicklung bei Exposition in der Embryonal- und Fetalzeit) und häufig Interaktionen verursacht, wird häufig und insbesondere bei Frauen im gebährfähigen Alter zunächst eine Therapie mit besser verträglichen Antiepileptika (z. B. Lamotrigin und Levetiracetam) bevorzugt und lediglich bei unzureichender Wirksamkeit auf Valproat gewechselt. Zur präferentiellen Wahl einer Monotherapie während der Schwangerschaft s.u. 12.

Bei Übergang auf Kombinationsbehandlungen besteht ebenfalls, abgesehen von der pharmakokinetisch günstigen Kombination von Valproat und Lamotrigin (Brodie und Yuen 1997; Lee et al. 2018), keine gute Evidenz für die Bevorzugung bestimmter Kombinationen. Dennoch gibt es plausible Gründe, für eine „rationale“ Kombinationsbehandlung eine additive Wirksamkeit bei unteradditiven Nebenwirkungen anzustreben.

In der Praxis bedeutet dies:

Die Therapiesteuerung erfolgt in der Regel anhand von patientenseitig geführten Kalendern mit Eintrag von Anfallsfrequenz und -schwere. Die Aussagekraft dieser Dokumentation ist jedoch aufgrund einer häufigen Amnesie von Patienten gegenüber Anfallselementen und Anfällen gering (Schulze-Bonhage 2019a, b; Mielke et al. 2020).

Neue Verfahren einer objektiven Erfassung von Anfällen werden aktuell entwickelt und sind für tonisch-klonische nächtliche Anfälle bereits im ambulanten Setting einsetzbar.

Während in Medikamentenstudien der Effekt der Medikation auf die Anfallsfrequenz von Zulassungsbehörden als Haupt-Zielparameter vorgegeben wird, ist der Effekt der Anfallsfrequenz auf die Lebensqualität, sofern keine Anfallsfreiheit erzielt wird, gering, während Aspekte der Anfallsschwere (etwa Bewusstseinsverlust im Anfall, Verletzungen, Enuresis und sozial unakzeptable Verhaltensweisen) für Patienten oft einen höheren Stellenwert haben. Die Kontrolle insbesondere nächtlicher tonisch-klonischer Anfälle ist von hoher Bedeutung zur Reduktion des SUDEP-Risikos.

EEG-Untersuchungen haben bei Epilepsien mit generalisierten Anfällen Aussagekraft, da der Nachweis und die Länge von Spike-Wave-Burst mit der klinischen Manifestation von Anfällen korreliert; meist sind generalisierte Entladungen mit einer Dauer von mehr als 3 Sekunden mit einem klinischen Korrelat (etwa einer verlängerten Reaktionslatenz) verbunden. Bei Epilepsien mit fokalen Anfällen besteht hingegen eine schlechte Korrelation interiktaler EEG-Aktivität mit der Anfallskontrolle, sodass regelmäßige EEG-Untersuchungen nur in individuellen Konstellationen wertvoll sind zur Steuerung der Behandlung.

Substanzspezifische Nebenwirkungen können durch ein entsprechendes spezifisches Monitoring erfasst werden. Hierzu zählen EKG-Untersuchungen vor und nach Eindosierung von Natriumkanalblockern (insbesondere Lacosamid), Kontrollen der Serumnatriumkonzentration bei Behandlung mit Carbamazepin, Oxcarbazepin und Exlicarbazepin zur Erkennung von Hyponatriämien aufgrund eines medikamenteninduzierten SIADH, Blutbildkontrollen zur frühzeitigen Erkennung von Thrombozytopenien unter Valproat-Therapie sowie von Leukozytopenien unter Gabe von Natriumkanalblockern.

Das Monitoring der Antiepileptika-Serumkonzentrationen ist in vielen Fällen verzichtbar, es kann intraindividuell bei Präparatewechseln, neuen Kombinationsbehandlungen oder zur Einschätzung und Verbesserung der Adhärenz indiziert sein. Die Orientierung an sog. „therapeutischen Serumkonzentrationsbereichen“ ist hingegen obsolet und führt – mit der möglichen Ausnahme von Phenytoin mit seiner nonlinearen Dosis-Konzentrations-Beziehung – häufiger zu Fehlsteuerungen der Therapie als zu sinnvollen Entscheidungen.

Während der Schwangerschaft kommt es zu pharmakokinetischen Veränderungen mit reduzierter Wirksamkeit mehrerer Antiepileptika, zudem geht von manchen Antiepileptika ein Risiko für Malformationen und/oder einer beeinträchtigten kognitiven Entwicklung der Feten aus. Entsprechend bestehen besondere Anforderungen an die Planung geeigneter Therapieschemata und an die Anpassung der Medikation während der Schwangerschaft.

Die intrauterine Exposition mit Antiepileptika führt nach neuesten EURAP-Registerdaten bei Behandlung in Monotherapie bei 6,5 % der mit Valproat, 6,4 % mit Phenobarbital oder Phenytoin, 5,5 % mit Carbamazepin, 3,9 % mit Topiramat, 3,0 % mit Oxcarbazepin, 2,9 % mit Lamotrigin und 2,8 % für Levetiracetam zu kongenitalen Missbildungen (Tomson et al. 2018). Bei Carbamazepin, Lamotrigin, Phenobarbital und insbesondere bei Valproat ist die Dosisabhängigkeit dieses Risikos belegt. Eine Vielzahl von Analysen zeigte eine deutliche Steigerung dieses Risikos bei Verwendung von Kombinationsbehandlung, insbesondere wenn Valproat Teil dieser Kombination war.

Die Einnahme von Valproat während der Schwangerschaft geht mit einem durchschnittlichen langfristigen Verlust von 10 IQ-Punkten einher (Meador et al. 2014), sodass von einer Einnahme während der Schwangerschaft generell abgeraten wird.

Ziele sind eine Behandlung in Monotherapie, wenn möglich unter Vermeidung von Valproat, und die zusätzliche Gabe von Folsäure in einer Dosis von 400–800 μg/Tag bereits (bereits präkonzeptionell) präkonzeptionell. Im Einzelfall muss sorgsam zwischen einer Optimierung der Therapie mit. Minimierung der Dosis – ggf. unter Inkaufnahme nur gering beeinträchtigender Anfallsformen – und dem Risiko bilateral tonisch-klonischer Anfälle abgewogen werden. Bei Anfällen fokalen Ursprungs gibt es hier eine Vielzahl von Optionen, bei generalisierten Anfällen kann der Verzicht auf Valproat problematisch sein. Die Reduktion von Valproat während der Schwangerschaft ist gefährlich und geht mit einem erheblichen Risiko bitaleral tonisch-klonischer Anfälle einher (Tomson et al. 2016; Vajda et al. 2019).

Im zweiten und dritten Trimenon nehmen aufgrund eines veränderten Metabolismus und veränderter Proteinbindung wirksame Serumzentrationen von Lamotrigin, Oxcarbazepin und Levetiracetam ab. Bei diesen Medikamenten sind daher 4- bis 6-wöchige Spiegelkontrollen und Anpassungen der Dosis erforderlich.

Die jahrelange Einnahme der Medikation ohne unmittelbar erkennbaren Nutzen hinsichtlich der Anfallskontrolle stellt hohe Anforderungen an die Bereitschaft von Patienten zur Mitarbeit. Dosetten und Dosierungs-Apps mit Erinnerungsfunktion können hierbei hilfreich sein. Einmal tägliche und zweimal tägliche Einnahmen erleichtern die Adhärenz zum Medikationsplan (Laville et al. 2018). Fluktuierende Einnahmen können das Risiko von Anfällen und eines SUDEP erhöhen (Williams et al. 2006). Regelmäßige Bestimmungen der Medikamentenspiegel können den Patienten psychologisch die Bedeutung eines konstanten und kontinuierlichen Schutzes verdeutlichen. Bei Patienten mit bekannt problematischer Compliance können Antiepileptika mit langer Halbwertszeit (wie Perampanel oder m. E. Zonisamid) vorteilhaft sein, da bei langer Halbwertszeit die Serumspiegelschwankungen bei einer vergessenen Dosis geringer ausgeprägt sind (Schulze-Bonhage und Hintz 2015).

Der primäre Einsatz von Generika ist grundsätzlich erwünscht, um Behandlungskosten zu senken. Es gibt andererseits vielfache Evidenz dafür, dass das Wechseln von Originalpräparaten auf Generika und unter verschiedenen Generika das Risiko für Anfallsrezidive erhöht (z. B. Lang et al. 2018). Wie oben angeführt, können hierzu pharmakokinetische Unterschiede beitragen, die zumindest bei hochdosiert behandelten Patienten mit genauer Titration der Dosis relevante Auswirkungen sowohl auf Verträglichkeit als auch auf eine kontinuierliche Wirksamkeit haben können. Antiepileptika wurden deshalb in die Liste aut idem ersetzbarer Medikamente nicht aufgenommen. Neben Auswirkungen auf die Wirkspiegel können sich zudem wechselnde Farben und Formen von Präparaten negativ auf die Compliance auswirken. Insofern ist ein wichtiger Aspekt der Auswahl des Präparates auch dessen kontinuierliche Verfügbarkeit in den Apotheken, die bei Generika nicht immer gewährleistet ist.

Während Gowers einen progressiven Verlauf von Epilepsien mit entsprechender Behandlungsnotwendigkeit in den Vordergrund stellte, zeigen epidemiologische Daten ein variables Bild:

Patienten im höheren Lebensalter neigen leichter zu Nebenwirkungen, teils basierend auf einer geringeren Elimination eingenommener Dosierungen, teils aufgrund einer pharmakodynamisch bedingt vermehrten Empfindlichkeit. Andererseits sprechen viele der nahezu ausschließlich fokalen Epilepsien, die sich erstmals im höheren Lebensalter manifestieren, sehr gut auch auf weniger potente Antiepileptika und auf geringere Tagesdosen an. Eine gute Verträglichkeit und – aufgrund von im Alter häufigen Komorbiditäten – auch eine geringe Interaktionsneigung spielen daher eine zentrale Rolle bei der Auswahl der Antiepileptika; die Eindosierung muss besonders vorsichtig erfolgen. Neben Lamotrigin, Brivaracetam und Levatiracetam kommt so auch das wenig potente Gabapentin aufgrund seiner guten Verträglichkeit zum Einsatz. Medikamente mit im Alter häufigeren Nebenwirkungen wie Carbamazepin und Oxcarbazepin (cave: auch die verstärkte Neigung zu Hyponatriämien) oder Substanzen wie Topiramat und Benzodiazepine, die häufig kognitive Nebenwirkungen verursachen, sollten hingegen gemieden werden.

Ein Drittel aller Epilepsiepatienten und mehr als 40 % der Patienten mit fokalen Epilepsien erzielt unter Pharmakotherapie auch bei Einsatz verschiedenster Antiepileptika keine Anfallsfreiheit (Kwan et al. 2010, 2011). Der Einsatz weiterer medikamentöser Therapieversuche hat zunehmend geringere Aussicht auf Erzielen einer Anfallsfreiheit (Schiller und Najjar 2008) und ist nichtmedikamentösen Behandlungsansätzen, insbesondere der Epilepsiechirurgie, unterlegen. Die Internationale Liga gegen Epilepsie hat daher empfohlen, den Begriff der Pharmakoresistenz bereits nach Einsatz zweier geeigneter, maximal tolerierbarer Antiepileptika anzuwenden und empfohlen, frühzeitig an Epilepsiezentren die Diagnose einer Epilepsie zu sichern und nichtmedikamentöse Behandlungsalternativen zu evaluieren (Kwan et al. 2010).

Als Status epilepticus werden epileptische Anfälle mit einer Dauer von mehr als 5 Minuten bezeichnet. Wichtigster Behandlungsgrundsatz ist zumindest für den bilateral tonisch-klonischen Status epilepticus eine möglichst frühzeitige und hoch dosierte Behandlung, da im Verlauf protrahiert verlaufender Anfälle das Ansprechen zumindest auf Benzodiazepine/GABAerge Antiepileptika rasch nachlässt u. a. aufgrund von Internalisierungen normalerweise membranständiger Rezeptoren.

Bei Status anderer Anfallstypen (etwa dyskognitiver oder Absence-Status) besteht keine Bedrohung quoad vitam, eine frühe Unterbrechung sollte aber auch hier mit den oben angegebenen Medikationen erfolgen (Tab. 1).

Konventionelle Antiepileptika wirken rein symptomatisch und senken durch Modulation der synaptischen Übertragung die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Anfällen. Eine Vielzahl von Studien zur Prävention einer Epilepsie durch Gabe von Antiepileptika nach einer primären Hirnschädigung (durch Stroke oder Hirntrauma) zeigten keinen Hinweis auf eine Modifikation der Epileptogenese.

Wird eine über mehrere Jahre anhaltende Anfallsfreiheit erzielt, so kann dies bei fokalen Epilepsien die Neigung zur weiteren spontanen Generierung von Anfällen reduzieren. Wie oben erwähnt, kann nach 2–5 Jahre bestehender Anfallskontrolle ein ausschleichender Absetzversuch erfolgen.

Neue Therapieansätze zielen auf einen Eingriff in den pathophysiologischen Prozess, der der Epileptogenese zugrunde liegt (Schulze-Bonhage 2019a, b). Erstes zugelassenes Medikament ist Everolimus, das als mTOR-Inhibitor bei tuberöser Sklerose nicht nur einen protektiven Effekt auf die Entwicklung von Riesenzellastrozymen hat, sondern auch einen antiepileptischen Effekt, der möglicherweise die Ausbildung einer Epilepsie bei entsprechender spezifischer Epileptogenese verhindern kann (Ryther und Wong 2012; Döring und Syrbe 2019). Bislang sind keine hinreichenden Daten vorhanden zur Frage, ob eine solche Disease Modification lebenslang erfolgen muss.

Epilepsien sind häufig von Komorbiditäten begleitet, pharmakologisch spielen psychiatrische Komorbiditäten die größte Rolle. Gelegentlich wird von einer bidirektionalen Interaktion zwischen den Erkrankungen gesprochen, zumindest bei fokalen Epilepsien des limbischen Systems und bei Frontallappenepilepsien, wahrscheinlich auch bei generalisierten Epilepsien besteht jedoch ein primärer Krankheitsprozess, der sowohl Epilepsie als auch dysthyme und behaviorale Symptome verursacht, sodass diese Komorbiditäten nicht nur Folge epileptischer Aktivität, eines unzureichenden Copings mit der Erkrankung oder der antiepileptischen Medikation sind.

Therapieprinzipien sind hierbei:

Eine frühe Frage von Patienten ist, ob ihre medikamentöse Behandlung lebenslang erfolgen muss oder ob nach einer Periode der Medikamenteneinnahme ein Absetzen der Medikation möglich sein wird. Notwendige Voraussetzung hierfür ist das Erzielen einer anhaltenden Anfallsfreiheit unter Medikation. Für die Prognose eines erfolgreichen Absetzens der Medikation nach anhaltender Anfallskontrolle sind folgende Kriterien maßgeblich:

Allgemein müssen Patienten über ein Rezidivrisiko von 40–50 % bei 2-jähriger Anfallsfreiheit (Chadwick 1991; Berg und Shinnar 1994; Specchio et al. 2002) und von ca. 20 % bei 5-jähriger Anfallsfreiheit (Lossius et al. 2008) informiert werden. Eine Reihe von Fallserien weist darauf hin, dass zwar die weit überwiegende Mehrheit der Patienten, nicht jedoch alle, nach erneuter Eindosierung der vorbestehenden Medikation wieder eine bleibende Anfallsfreiheit erzielen können.

Abdosierungen der Medikation erfolgen in aller Regel allmählich, bei manchen Medikamenten (insbesondere bei GABAergen Substanzen wie Benzodiazepinen, Barbituraten und Vigabatrin) können sonst „Entzugsanfälle“ und subjektive Beeinträchtigungen durch den Entzug auftreten, die direkte Folge des Medikamentenabsetzens sind. In der überwiegenden Mehrzahl der Medikamente ist ein ausschleichendes Abdosieren hingegen sinnvoll, um frühzeitig zu erkennen, wenn die bisherige Behandlung zur Anfallskontrolle erforderlich war, und ggf. nach einem Rezidivanfall die Dosis wieder erhöhen zu können.

Studien bei Kindern nach epilepsiechirurgischen Eingriffen haben gezeigt, dass in diesem Setting auch ein rasches Abdosieren von Antikonvulsiva über wenige Wochen keine Nachteile hat, in der Praxis ist ein Absetzen über Monate üblicher, bei Kombinationsbehandlungen schrittweise zunächst mit einem Medikament. Auch bei erwachsenen Patienten hat nach epilepsiechirurgischen Eingriffen eine Reduktion der Medikation in den ersten Jahren nach Erzielen einer Anfallsfreiheit wahrscheinlich keinen wesentlichen Effekt auf die Anfallskontrolle (Schmeiser et al. 2018).

In der Phase der Medikamentenreduktion sind auch bei Epilepsien mit fokalen Anfällen regelmäßige EEG-Kontrolluntersuchungen sinnvoll, da das Wiederauftreten interiktaler Spikes ein erhöhtes Risiko von Rezidivanfällen ankündigen kann.