Klinische Neurologie
Autoren
Andreas Schulze-Bonhage

Epilepsien: Medikamentöse Therapie

Nach Auftreten zweier epileptischer Anfälle oder eines Anfalls bei Vorliegen bildgebender oder elektroenzephalografischer Risikofaktoren für weitere Anfälle besteht die Indikation zur medikamentösen Anfallsprophylaxe. Die Pharmakotherapie von Epilepsien erzielt bei zwei von drei Patienten eine anhaltende Anfallskontrolle. Moderne Antiepileptika ermöglichen auch in Kombination eine gut verträgliche und interaktionsarme Behandlung ohne negative Langzeitbehandlungsfolgen. Bei sich abzeichnender Pharmakoresistenz ist eine frühe Vorstellung an Epilepsiezentren zur Diagnosesicherung und/oder Evaluation nichtmedikamentöser Behandlungsoptionen erforderlich.
Die Pharmakotherapie von Epilepsien erreicht bei zwei Drittel aller Epilepsiepatienten eine erfolgreiche Anfallskontrolle. Klassische Antikonvulsiva haben synaptische Wirkansätze, neuerdings kommen auch erste in die Epileptogenese eingreifende Ansätze zum Einsatz. Bei generalisierten Epilepsien ist Valproat anderen Antiepileptika in der Wirksamkeit überlegen, bei fokalen Epilepsien werden Medikamente primär anhand des Nebenwirkungsspektrums, des Wirkansatzes und in Abhängigkeit von Interaktionen ausgewählt. Bei einer Pharmakoresistenz gegen zwei Medikamente ist eine Vorstellung an Epilepsiezentren zur Überprüfung der Diagnose und zur Evaluation operativer oder Stimulationsbehandlungen erforderlich.
Seit der Einführung von Kaliumbromid 1857 sind wirksame pharmakologische Therapien zur Kontrolle epileptischer Anfälle verfügbar. Eine erste Generation von Antiepileptika (Phenytoin, Phenobarbital/Primidon, Ethosuximid, Benzodiazepine, Carbamazepin und Valproat) wurde seit den 1990er-Jahren durch eine Vielzahl neuer Antiepileptika erweitert; gemeinsam blieb diesen Behandlungen ein synaptischer Wirkansatz.
Basierend auf der Annahme eines gestörten Gleichgewichtes zwischen Exzitation und Inhibition wird entweder eine Reduktion der Neurotransmitterfreisetzung (durch Unterdrückung hoher Entladungsfrequenzen präsynaptischer Neurone oder eine Verminderung des präsynaptischen Transmitter-Release) angestrebt, teils eine Modulation postsynaptischer Rezeptoraktivierungen, seltener auch eine Veränderung der Neurotransmitterkonzentrationen im synaptischen Spalt. Dieses Behandlungskonzept findet seinen Ausdruck im Screening-Programm der FDA, das als Kriterien vorwiegend Effekte auf akut provozierte Anfälle verwendet. Einerseits war dieses Konzept angesichts des Erzielens von Anfallsfreiheit unter optimierter Therapie bei ca. 60 % aller Epilepsiepatienten erfolgreich, andererseits hat sich dieser Prozentsatz in den letzten Jahrzehnten kaum erhöht. In neuester Zeit treten Behandlungsstrategien hinzu, die spezifisch in den Prozess der Epileptogenese eingreifen (Schulze-Bonhage 2017). Im Folgenden werden Grundprinzipien der medikamentösen antiepileptischen Therapie zusammengefasst.

Indikation zur antiepileptischen Behandlung

Die Diagnosestellung einer Epilepsie erfolgt bei Auftreten zweier unprovozierter Anfälle im Abstand von mehr als 24 Stunden oder bereits nach einem ersten Anfall, wenn zusätzliche Hinweise auf ein Risiko von >60 % in 10 Jahren für das Auftreten weiterer Anfälle bestehen (meist aufgrund des Nachweises epileptischer Aktivität im EEG oder aufgrund des bildgebenden Nachweises potentiell epileptogener Läsionen), schließlich bei Vorliegen eines Epilepsiesyndroms (beispielsweise einer Absence-Epilepsie oder einer juvenilen myoklonischen Epilepsie).
Bei Vorliegen erst eines Anfalls besteht bei Abwesenheit einer erkennbaren Ursache und unauffälligem EEG eine Wiederholungswahrscheinlichkeit von 20–50 %; dies ist unabhängig vom Alter des Patienten, der Dauer des Anfalls oder vom Auftreten mehrerer Anfälle innerhalb eines Abstandes von 24 Stunden. Ein erhöhtes Risiko besteht hingegen bei Auftreten aus dem Schlaf und bei fokalen Anfällen. Vor- und Nachteile einer Entscheidung für oder gegen eine antikonvulsive Behandlung müssen mit Patienten in dieser Konstellation individuell diskutiert werden: berufliche Aspekte oder die Abhängigkeit vom Führen von Kraftfahrzeugen können für den Patienten wesentliche Gründe sein, durch Einnahme einer Medikation die Wahrscheinlichkeit eines zweiten Anfalls vermindern zu wollen; die Langzeitprognose der Epilepsie ist hingegen nicht von einem sehr frühen Therapiebeginn abhängig.
Bei Diagnose einer Epilepsie können Ausnahmen von einer Entscheidung für eine antikonvulsive Prophylaxe vorliegen, wenn Anfälle in ihrer Ausprägung sehr leicht sind, Patienten weder gefährden noch im Alltag beeinträchtigen. Dies kann bei isolierten Auren oder bei sehr kurzen, z. B. myoklonischen Anfällen der Fall sein oder auch bei speziellen Epilepsiesyndromen, die auf eine antikonvulsive Behandlung besonders schlecht ansprechen (etwa isolierte gelastische Anfälle im Rahmen einer strukturellen Epilepsie basierend auf einem hypothalamischen Hamartom). Auch Oligoepilepsien mit Anfällen im Abstand von mehreren Jahren stellen vor Probleme bei der Behandlungsentscheidung, da sich die Effektivität einer gewählten Behandlung schwer belegen lässt.

Behandlungsziel

Primäres Ziel der Pharmakotherapie ist der Schutz vor klinischen Manifestationen epileptischer Aktivität, epileptischen Anfällen. Aufgrund der kurzen Dauer epileptischer Anfälle im Bereich von Sekunden bis zu wenigen Minuten setzt die Wirkung systemisch applizierter Antiepileptika nicht rechtzeitig ein, um einen Anfall nach Beginn der klinischen Manifestation akut zu beeinflussen oder zu unterbrechen. Die pharmakologische Behandlung von Epilepsien mit Standard-Antiepileptika besteht daher in einer Langzeitprophylaxe. Antiepileptische Behandlungen zeigen entsprechend ihre Wirksamkeit erst im Verlaufe der Beobachtung der Anfallsfrequenz; dies erfordert eine regelmäßige Einnahme von Medikamenten über viele Jahre und stellt somit hohe Anforderungen an die Compliance von Patienten. Die Langzeittherapie erfordert zudem eine besondere Berücksichtigung möglicher Nebenwirkungen, die sich auf neurologischem, kognitivem, psychiatrischem und internistischem Sektor manifestieren können.
Das Erzielen einer vollständigen Anfallskontrolle wurde in einer Vielzahl von Studien als wichtigster Faktor für die Lebensqualität nachgewiesen (z. B. Birbeck et al. 2002). Ein wichtiger Zielparameter ist darüber hinaus auch die Anfallsschwere, insbesondere das Verletzungsrisiko im Anfall (etwa bei Sturzanfällen), das erhöhte SUDEP-Risiko bei nächtlichen bilateral tonisch-klonischen Anfällen, die soziale Stigmatisierung der bestehenden Anfallsformen (etwa bei Vokalisationen, inadäquaten Handlungen oder Enuresis) sowie postiktale kognitive oder auch psychiatrische Beeinträchtigungen. Einschätzungen von Ärzten und Patienten weichen bei der Beurteilung der Schwere von Anfallstypen oft erheblich voneinander ab: so gelten bewusst erlebte Anfälle als weniger schwer als Anfälle mit Bewusstseinsverlust, während Patienten ihrer Einschätzung vorwiegend die erinnerten Anfallselemente und postiktale Beeinträchtigungen zugrunde legen. Zudem sehen Ärzte bei persistierenden nächtlichen Anfällen das assoziierte SUDEP-Risiko, während Patienten nächtliche Anfälle häufig amnesieren und sich hierdurch wenig beeinträchtigt fühlen.
Neben der Kontrolle klinisch manifester Anfälle können auch sekundäre Effekte epileptischer Anfälle ein wesentliches Behandlungsziel darstellen. Das Konzept der epileptischen Enzephalopathie (Scheffer et al. 2017) geht davon aus, dass auch interiktale Spikes und „subklinische“ Anfallsmuster zu einer Störung der kognitiven und sozialen Entwicklung führen. So kann beim Dravet-Syndrom, West-Syndrom und Lennox-Gastaut-Syndrom, aber auch bei zunächst milder verlaufenden Epilepsieformen etwa basierend auf hypothalamischen Hamartomen oder beim Landau-Kleffner-Syndrom die Pharmakotherapie auch mit dem Ziel der Suppression epileptischer Aktivität zur Gewährleistung einer besseren kortikalen Funktion, Ausreifung und kognitiver Fortschritte erfolgen. Im Erwachsenenalter tritt hingegen eher das Vermeiden der Entwicklung von Komorbiditäten in den Fokus, insbesondere einer Verschlechterung von Gedächtnisleistungen als Folge insbesondere bilateral tonisch-klonischer Anfälle oder der Entwicklung psychiatrischer Erkrankungen.
Eine wesentliche Rolle für die erzielte Lebensqualität spielt eine gute Verträglichkeit der jahre- oder sogar lebenslang erfolgenden medikamentösen Behandlung. Bei Patienten, die keine vollständige Anfallskontrolle erzielen, rückt die Verträglichkeit der Behandlung in den Vordergrund, da sie mehr zum Wohlbefinden der Patienten beiträgt als die Reduktion der Anfallsfrequenz. Aspekte der Verträglichkeit stehen daher von der ersten Behandlung an mit im Vordergrund; das erweiterte Spektrum verfügbarer Medikamente erleichtert es, eine individuell gut tolerierte Mono- oder Kombinationsbehandlung zu finden.

Eindosierung

Eine einschleichende Eindosierung („start low, go slow“) von Antiepileptika nutzt die Entwicklung einer allmählichen Toleranz gegenüber Nebenwirkungen und dient der Akzeptanz eines neu verordneten Medikamentes. In der Regel werden hierfür im ambulanten Setting Zeiträume von einigen Wochen gewählt, bei manchen Substanzen wie Lamotrigin, Zonisamid oder Perampanel auch Monate. Viele Antiepileptika können jedoch auch in einer sofort wirksamen hohen Dosis gegeben werden (z. B. Levetiracetam, Brivarazetam, Pregabalin, Valproat und Phenytoin), wenn ein sofortiger Wirkeintritt erforderlich ist, etwa im Rahmen einer Anfallsexazerbation oder von Anfallsclustern (Abb. 1).
Initiale Zieldosen, in denen eine längere Behandlung durchgeführt wird, sind abhängig von dem bisherigen Verlauf der Epilepsie. Bei Erstmanifestation sind oft relativ geringe Antiepileptika-Dosierungen sinnvoll, da hinreichend zur Anfallskontrolle, beispielsweise 150–200 mg Lamotrigin, 1000 mg Levetiracetam oder 600–900 mg Oxcarbazepin pro Tag, während bei Patienten, bei denen sich frühere Behandlungen als unzureichend wirksam gezeigt haben, bereits primär die Wahl einer höheren Dosierung sinnvoll ist. Bereits in der Eindosierungsphase, jedoch auch hinsichtlich der maximal vertragenen Tagesdosen bestehen erhebliche interindividuelle Unterschiede, die im Verlauf der Behandlung mit Geduld austariert werden müssen. In der Regel sollen Medikamente unabhängig von Serumkonzentrationen bis an die individuelle Verträglichkeitsgrenze ausdosiert werden, bevor bei weiter bestehenden Anfällen ein Wechsel der Substanz erfolgt. Insbesondere Natriumkanalblocker zeigen auch bei sehr hohen Dosierungen noch einen Zugewinn an Wirksamkeit, während bei Substanzen wie Levetiracetam trotz oft guter Verträglichkeit oberhalb einer Tagesdosis 3500 mg/Tag auch bei Verträglichkeit kein Nutzen in einer weiteren Dosissteigerung besteht.

Verträglichkeit

Bei der Pharmakotherapie mit Antiepileptika lassen sich drei Typen von Nebenwirkungen unterscheiden:
1. Idiosynkratische Nebenwirkungen
Allergische Reaktionen bei der Exposition, am häufigsten in Form von Exanthemen (bis hin zum Lyell-Syndrom), seltener in Form von Pankreatitiden oder Hepatopathien oder als DRESS-Syndrom. Substanzen mit der höchsten Inzidenz allergischer Reaktionen sind Phenytoin, Carbamazepin, Lamotrigin und Zonisamid, am geringsten ist das Risiko bei Primidon, Vigabatrin, Gabapentin, Topiramat und Levetiracetam (Arif et al. 2007). Als idiosynkratische Reaktion gilt auch die Entwicklung einer Valproat-Enzephalopathie oder die Entwicklung schwerer kognitiver Nebenwirkungen unter Behandlung mit Topiramat. Die Inzidenz allergischer Reaktionen kann durch eine niedrige Eindosierungsgeschwindigkeit reduziert werden.
2. Dosisabhängige Intoxikationserscheinungen
Hierzu zählen typischerweise:
  • ZNS-toxische Nebenwirkungen, klassischerweise bei Natriumkanalblockern, in Form von Schwindel, Ataxie, Verschwommensehen/Doppelbildern, Kopfschmerzen, Müdigkeit und ggf. Tremor
  • kognitive Beeinträchtigungen (verminderte Aufmerksamkeit, Konzentration, Reaktionsgeschwindigkeit, bei manchen Antiepileptika auch Beeinträchtigungen des deklarativen Gedächtnis und sprachliche Leistungen)
  • psychische Nebenwirkungen (am häufigsten in Form von Depressionen und Reizbarkeit)
  • substanzspezifische Nebenwirkungen wie ein SiADH mit Hyponatriämie bei Carbamazepin, Oxcarbazepin und Eslicarbazepin, kardiale Überleitungsstörungen bei Natriumkanalblockern (insbesondere Lacosamid), Thrombozytopenie und Leukozytopenie bei Valproat, Appetitstörung und Übelkeit bei Sukzinimiden
3. Irreversible Langzeitschädigungen
Substanzspezifisch können permanente Schädigungen treten, die häufig in kurzdauernden Medikamentenstudien nicht auffallen und erst im Verlauf des klinischen Einsatzes auffallen.
Klassische Beispiele hierfür sind:
Phenobarbital, Primidon
Osteopathie, Polyneuropathie, Dupuytren-Kontraktur
Phenytoin
Osteopathie, Gingivahyperplasie, faziale Dysmorphie, Polyneuropathie
Carbamazepin
Osteopathie, metabolische Veränderungen, Polyneuropathie, Dupuytren-Kontraktur
Valproat
Metabolisches Syndrom mit Gewichtszunahme, polyzystisches Ovarien-Syndrom, Osteopathie, Alopezie, Hepatotoxizität
Vigabatrin
Konzentrische Gesichtsfelddefekte
Retigabin
Blue-person-Syndrom
Felbamat
Zum Problem der Teratogenität von Antiepileptika Abschn. 12.
Zu Nebenwirkungen führen ferner pharmakokinetische Effekte von Enzyminduktoren (v. a. von Barbituraten, Phenytoin, Carbamazepin), typische Folgen bestehen in Effekten auf Hormonspiegel (Hypothyreose, Impotenz), Vitaminmangel (z. B. Vitamin-D-Mangel mit Hyperparathyreoidismus und Osteopathie) und metabolischen Effekten wie Hyperlipidämien.

Verfügbare Antiepileptika

In Tab. 1 sind Antiepileptika zur Behandlung fokaler Anfälle zusammengestellt, in Tab. 2 Antiepileptika zur Behandlung generalisierter Anfälle und in Tab. 3 Orphan Drugs mit spezifisch eingegrenzter Zulassung.
Tab. 1
Antiepileptika zur Behandlung fokaler Anfälle
 
Antikonvulsivum
Eindosierung
Zieldosis (mg)
Tagesdosen
Besonderheiten
1. Wahl
Lamotrigin
Steigerung 25 mg/Woche
150–1000
2
Allergierisiko bei schneller Eindosierung
Levetiracetam
Initial 500–1000 mg, +500 mg/Woche
750–3500
2
 
Oxcarbazepin
150 mg/4-7 Tage
750–2800
2
Retard-Form in höheren Dosierungen besser verträglich
Brivaracetam
50 mg/Woche
50–300
2
 
2. Wahl
Lacosamid
50 mg/Woche
200–600
2
EKG vor Eindosierung (Verlängerung der PQ-Zeit)
Spezifische Nebenwirkung Tremor
Eslicarbazepin-Acetat
400 mg/Woche
800–1600
1
 
Zonisamid
100 mg/2 Wochen
200–600
1–2
 
Pregabalin
150 mg/Woche
150–600
2
 
Perampanel
Initial 2–4 mg, + 2 mg/Monat
4–12
1
Einnahme zur Nacht
Valproat
300–600 mg/Woche
900–4500
1–2
 
Gabapentin
400 mg/2–4 Tage
1800–4800
3–4
 
Clobazam
Initial 5–10 mg, + 5 mg/Woche
10–40
2–3
 
3. Wahl
Phenytoin
Initial 300 mg oder Loading mit bis zu 600 mg, Anpassung in 25-mg-Schritten
200–600
2–3
Cave: stark nonlineare Kinetik → Spiegelbestimmungen erforderlich
Carbamazepin
Initial 300–600 mg, + 300 mg/Woche
600–1800
2–3
 
Phenobarbital
Initial 50 mg, + 50 mg/Monat
50–200
1–2
cave: Entzugsanfälle
Primidon
Initial 500 mg, + 250 mg/Monat
500–1000
3
cave: Entzugsanfälle
Topiramat
Initial 50–100 mg, + 50 mg/Woche
100–400
1–2
 
Clonazepam
 
2–6
2
Lediglich zur Status-Behandlung
Cave: Entzugsanfälle
Vigabatrin
Initial 1000 mg
1000–4000
1–2
Cave: Gesichtsfelddefekte, Entzugsanfälle
Orphan Drugs
Everolimus
 
10
1
Indikation: Tuberöse Sklerose
Krankheitsmodifizierende Wirkung
Rufinamid
 
400–1200
2–3
Stiripentol
 
50/kg KG
3
Indikation: Dravet-Syndrom
in Kombination mit Clobazam
Cannabidiol
Initial 2 mg/kg KG, +1 mg/Tag
20/kg KG
2
Indikation: Dravet-Syndrom
in Kombination mit Clobazam
Tab. 2
Antiepileptika zur Behandlung generalisierter Anfälle
 
Antikonvulsivum
Eindosierung
Zieldosis (mg)
Tagesdosen
Besonderheiten
1. Wahl
Lamotrigin
Steigerung 25 mg/Woche
150–1000
2
Allergierisiko bei schneller Eindosierung
Cave: Exazerbation myoklonischer Anfälle
Levetiracetam
Initial 500–1000 mg, + 500 mg/Woche
750–3500
2
 
Valproat
300–600 mg/Woche
900–4500
1–2
 
Perampanel
Initial 2–4 mg, + 2 mg/Monat
4–12
1
Einnahme zur Nacht
2. Wahl
Topiramat
Initial 50–100 mg, + 50 mg/Woche
100–400
1–2
 
Zonisamid
100 mg/2 Wochen
200–600
1–2
Off-label
Brivaracetam
50 mg/Woche
50–300
2
Off-label
Tab. 3
Orphan Drugs mit spezifisch eingegrenzter Zulassung
Substanz
Eindosierung
Zieldosis (mg)
Tagesdosen
Indikation
Everolimus
2.5 mg/Woche
10
1
Tuberöse Sklerose
Krankheitsmodifizierende Wirkung
Rufinamid
200 mg/2-4 Tage
400–1200
2–3
Lennox-Gastaut-Syndrom
Stiripentol
10 mg/kg KG alle 3 Tage
50/kg KG
3
Dravet-Syndrom
in Kombination mit Clobazam
Cannabidiol
Initial 2 mg/kg KG, + 1 mg/Tag
10–20 mg/kg KG
2
Dravet-Syndrom, Lennox-Gastaut-Syndrom
In Kombination mit Clobazam

Pharmakokinetische Aspekte

Das Erzielen eines kontinuierlichen prophylaktischen Effektes setzt bei den meisten Antiepileptika einen dauerhaften minimalen Wirkspiegel voraus. Zudem bestehen bei vielen Antiepileptika, insbesondere im höheren Dosisbereich, serumkonzentrationsabhängige Nebenwirkungen. Aus beiden Gründen werden bei der Dauertherapie möglichst geringe Schwankungen der Wirkspiegel angestrebt (Abb. 2 und 3).
Hieraus ergeben sich für viele Antiepileptika mehrfach tägliche Einnahmen mit einem maximalen zeitlichen Abstand der Einnahmezeitpunkte, der etwa der Plasmahalbwertszeit entspricht. Ausnahmen hiervon sind Medikamente wie Vigabatrin als irreversibler GABA-Transaminasehemmer und Valproat, dessen Wirkung wahrscheinlich aufgrund intrazellulärer Ansammlung länger anhält, als anhand der Serumkonzentrationen anzunehmen wäre. Medikamente mit langer Halbwertszeit können einmal täglich verabreicht werden (Lamotrigin und Valproat ohne Komedikation mit Enzyminduktoren, Zonisamid, Phenobarbital und Perampanel). In aller Regel sind retardiert freigesetzte Präparate bei der Behandlung vorzuziehen, da sie sowohl hohe Spitzenkonzentrationen als auch niedrige Talkonzentrationen vermindern. Zur Einschätzung der Verträglichkeit ist der Zeitraum bis zum Erreichen des Steady State einer gegebenen Dosierung (5-mal die Plasmahalbwertszeit) zu beachten.
Da insbesondere in höheren Dosierungen behandelte Patienten oft sensibel sind für Nebenwirkungen und Wirkverluste bei Serumkonzentrationsschwankungen, wird trotz der vorgegebenen pharmakokinetischen Kriterien für eine Bioäquivalenz bei Antiepileptika von Wechseln der Formulierungen abgeraten. Eine Vielzahl von Studien weist insbesondere auf ein erhöhtes Rezidivrisiko bei anfallsfreien Patienten hin, wenn Präparate gewechselt werden (Lang et al. 2018). Hierbei ist es irrelevant, ob eine Behandlung mit einem Originalpräparat oder mit einem Generikum vorliegt. Die sozialen und finanziellen Konsequenzen von Rezidivanfällen überwiegen hierbei deutlich gegenüber dem Einsparpotenzial durch das jeweils preisgünstigste Generikum.
Altersabhängig können Dosisanpassungen erforderlich werden. So ist bei Neugeborenen die hepatische Elimination verzögert mit entsprechender Wirksamkeit bereits geringerer Dosierungen. Bei jungen Kindern (<6 Jahre) hingegen ist die Halbwertszeit insbesondere bei renaler Elimination kürzer, sodass ggf. höhere Dosierungen und häufigere Gaben erforderlich sind. Im höheren Lebensalter sinkt die renale Clearance wieder, sodass geringere Dosierungen und teils auch größere Abstände zwischen den Einnahmezeitpunkten adäquat sind.

Serumkonzentrationsbestimmungen

Die Bestimmung von Serumkonzentrationen von Antikonvulsiva kann erfolgen zur Sicherung der Wirksamkeit (Talkonzentration vor morgendlicher Einnahme) und bei Verdacht auf Intoxikationserscheinungen (Peak-Konzentration, oft 1–3 Stunden nach Einnahme). Ihre Interpretation ist nur im intraindividuellen Vergleich sinnvoll, etwa zur Identifikation von Slow und Fast Metabolizern, zur Kontrolle der Compliance, bei Leber- oder Niereninsuffizienz oder während der Schwangerschaft bei Behandlung mit Lamotrigin und Levetiracetam zum Ausgleich von Serumkonzentrationsabfällen ab dem zweiten Trimenon. Insbesondere eine Orientierung an Referenzbereichen ist selten sinnvoll und führt häufig zu Fehlentscheidungen. Bei vielen neueren Antiepileptika mit relativ konstanter Beziehung zwischen Dosis und Serumkonzentrationen ist die Bestimmung der Serumkonzentrationen meist verzichtbar.

Monotherapie – Polytherapie

Behandlungen erfolgen aufgrund der einfacheren Einnahme in der Regel zunächst in Monotherapie, d. h. mit Einsatz nur einer Substanz. Bei fokalen Epilepsien gibt es statistisch keine nachgewiesenen Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit; die Auswahl orientiert sich daher v. a. am Aspekt einer guten Verträglichkeit, praktikabler Einnahmeschemata und einer Minimierung des Interaktionsrisikos. In der realen Behandlungsbedingungen am ehesten nahe kommenden SANAD-A-Studie schnitten Lamotrigin und Oxcarbazepin hinsichtlich der Langzeitretention bei Epilepsien mit fokalen Anfällen am besten ab (Marson et al. 2007a) und werden daher oft als Medikamente 1. Wahl angesehen, Vergleichsdaten etwa zu Levetiracetam, Zonisamid und Lacosamid fehlen jedoch bislang.
Bei schwer kontrollierbaren Epilepsien oder bei Nebenwirkungen bei höherer Dosierung partiell wirksamer Antikonvulsiva können Kombinationsbehandlungen bei geeigneter Auswahl jedoch Vorteile sowohl hinsichtlich der Wirksamkeit als auch hinsichtlich der Verträglichkeit haben (Beghi et al. 2003; Lee et al. 2018, 2019).
Bei generalisierten Epilepsien gibt es hingegen Wirkunterschiede zwischen den verfügbaren Antiepileptika. Bislang ist Valproat im Vergleich deutlich potenter gegenüber tonisch-klonischen und myoklonischen Anfällen als andere zugelassene Substanzen (Marson et al. 2007b). Da Valproat jedoch ein hohes Nebenwirkungsrisiko birgt (Gewichtszunahme, Tremor, metabolisches Syndrom mit Gewichtszunahme, polyzystisches Ovariensyndrom, Osteopathie, Teratogenität und Schädigung der intellektuellen Entwicklung bei Exposition in der Embryonal- und Fetalzeit) und häufig Interaktionen verursacht, wird häufig und insbesondere bei Frauen im gebährfähigen Alter zunächst eine Therapie mit besser verträglichen Antiepileptika (z. B. Lamotrigin und Levetiracetam) bevorzugt und lediglich bei unzureichender Wirksamkeit auf Valproat gewechselt. Zur präferentiellen Wahl einer Monotherapie während der Schwangerschaft s.u. 12.

Rationale Kombinationsbehandlung

Bei Übergang auf Kombinationsbehandlungen besteht ebenfalls, abgesehen von der pharmakokinetisch günstigen Kombination von Valproat und Lamotrigin (Brodie und Yuen 1997; Lee et al. 2018), keine gute Evidenz für die Bevorzugung bestimmter Kombinationen. Dennoch gibt es plausible Gründe, für eine „rationale“ Kombinationsbehandlung eine additive Wirksamkeit bei unteradditiven Nebenwirkungen anzustreben.
In der Praxis bedeutet dies:
  • die Vermeidung von Kombinationen mit ungünstigen pharmakokinetischen Interaktionen (z. B. von Enzyminduktoren mit hepatisch metabolisierten Medikamenten, wie z. B. Carbamazepin mit Lamotrigin), da eine infraadditive Wirksamkeit der gegebenen Dosierungen resultiert
  • die Vermeidung von Kombinationen mit gleicher Pharmakodynamik und hieraus resultierendem ähnlichem/additivem Nebenwirkungsspektrum (z. B. von zwei Natriumkanalblockern mit dem Risiko typischer ZNS-Intoxikationssymptome wie Übelkeit, Schwindel, Doppelbilder und Ataxie (Sake et al. 2010), von Tremor induzierenden Antiepileptika wie Valproat und Lacosamid, von Medikamenten mit negativ psychotropen Effekten wie Levetiracetam und Phenobarbital)
  • die Bevorzugung der Kombination von Medikamenten mit unterschiedlichen Wirkmechanismen, die zumindest additiv wirken können (beispielsweise von Levetiracetam und Clobazam, Valproat und Lamotrigin etc.)
    Interessanterweise realisieren die aktuell vor der Zulassung stehenden Antiepileptika Padsovenil und Cenobanat solche potenziell überadditiven dualen Wirkansätze.

Zielparameter

Die Therapiesteuerung erfolgt in der Regel anhand von patientenseitig geführten Kalendern mit Eintrag von Anfallsfrequenz und -schwere. Die Aussagekraft dieser Dokumentation ist jedoch aufgrund einer häufigen Amnesie von Patienten gegenüber Anfallselementen und Anfällen gering (Schulze-Bonhage 2019a, b; Mielke et al. 2020).
Neue Verfahren einer objektiven Erfassung von Anfällen werden aktuell entwickelt und sind für tonisch-klonische nächtliche Anfälle bereits im ambulanten Setting einsetzbar.
Während in Medikamentenstudien der Effekt der Medikation auf die Anfallsfrequenz von Zulassungsbehörden als Haupt-Zielparameter vorgegeben wird, ist der Effekt der Anfallsfrequenz auf die Lebensqualität, sofern keine Anfallsfreiheit erzielt wird, gering, während Aspekte der Anfallsschwere (etwa Bewusstseinsverlust im Anfall, Verletzungen, Enuresis und sozial unakzeptable Verhaltensweisen) für Patienten oft einen höheren Stellenwert haben. Die Kontrolle insbesondere nächtlicher tonisch-klonischer Anfälle ist von hoher Bedeutung zur Reduktion des SUDEP-Risikos.
EEG-Untersuchungen haben bei Epilepsien mit generalisierten Anfällen Aussagekraft, da der Nachweis und die Länge von Spike-Wave-Burst mit der klinischen Manifestation von Anfällen korreliert; meist sind generalisierte Entladungen mit einer Dauer von mehr als 3 Sekunden mit einem klinischen Korrelat (etwa einer verlängerten Reaktionslatenz) verbunden. Bei Epilepsien mit fokalen Anfällen besteht hingegen eine schlechte Korrelation interiktaler EEG-Aktivität mit der Anfallskontrolle, sodass regelmäßige EEG-Untersuchungen nur in individuellen Konstellationen wertvoll sind zur Steuerung der Behandlung.

Therapiemonitoring

Substanzspezifische Nebenwirkungen können durch ein entsprechendes spezifisches Monitoring erfasst werden. Hierzu zählen EKG-Untersuchungen vor und nach Eindosierung von Natriumkanalblockern (insbesondere Lacosamid), Kontrollen der Serumnatriumkonzentration bei Behandlung mit Carbamazepin, Oxcarbazepin und Exlicarbazepin zur Erkennung von Hyponatriämien aufgrund eines medikamenteninduzierten SIADH, Blutbildkontrollen zur frühzeitigen Erkennung von Thrombozytopenien unter Valproat-Therapie sowie von Leukozytopenien unter Gabe von Natriumkanalblockern.
Das Monitoring der Antiepileptika-Serumkonzentrationen ist in vielen Fällen verzichtbar, es kann intraindividuell bei Präparatewechseln, neuen Kombinationsbehandlungen oder zur Einschätzung und Verbesserung der Adhärenz indiziert sein. Die Orientierung an sog. „therapeutischen Serumkonzentrationsbereichen“ ist hingegen obsolet und führt – mit der möglichen Ausnahme von Phenytoin mit seiner nonlinearen Dosis-Konzentrations-Beziehung – häufiger zu Fehlsteuerungen der Therapie als zu sinnvollen Entscheidungen.

Antikonvulsive Therapie in der Schwangerschaft

Während der Schwangerschaft kommt es zu pharmakokinetischen Veränderungen mit reduzierter Wirksamkeit mehrerer Antiepileptika, zudem geht von manchen Antiepileptika ein Risiko für Malformationen und/oder einer beeinträchtigten kognitiven Entwicklung der Feten aus. Entsprechend bestehen besondere Anforderungen an die Planung geeigneter Therapieschemata und an die Anpassung der Medikation während der Schwangerschaft.
Die intrauterine Exposition mit Antiepileptika führt nach neuesten EURAP-Registerdaten bei Behandlung in Monotherapie bei 6,5 % der mit Valproat, 6,4 % mit Phenobarbital oder Phenytoin, 5,5 % mit Carbamazepin, 3,9 % mit Topiramat, 3,0 % mit Oxcarbazepin, 2,9 % mit Lamotrigin und 2,8 % für Levetiracetam zu kongenitalen Missbildungen (Tomson et al. 2018). Bei Carbamazepin, Lamotrigin, Phenobarbital und insbesondere bei Valproat ist die Dosisabhängigkeit dieses Risikos belegt. Eine Vielzahl von Analysen zeigte eine deutliche Steigerung dieses Risikos bei Verwendung von Kombinationsbehandlung, insbesondere wenn Valproat Teil dieser Kombination war.
Die Einnahme von Valproat während der Schwangerschaft geht mit einem durchschnittlichen langfristigen Verlust von 10 IQ-Punkten einher (Meador et al. 2014), sodass von einer Einnahme während der Schwangerschaft generell abgeraten wird.
Wichtig ist somit eine rechtzeitige präkonzeptionelle Planung der antiepileptischen Therapie bei Frauen im gebärfähigen Alter; dies hat in den letzten Jahren zu einer Abnahme konnataler Malformationen um ein Drittel geführt (Tomson et al. 2019).
Ziele sind eine Behandlung in Monotherapie, wenn möglich unter Vermeidung von Valproat, und die zusätzliche Gabe von Folsäure in einer Dosis von 400–800 μg/Tag bereits (bereits präkonzeptionell) präkonzeptionell. Im Einzelfall muss sorgsam zwischen einer Optimierung der Therapie mit. Minimierung der Dosis – ggf. unter Inkaufnahme nur gering beeinträchtigender Anfallsformen – und dem Risiko bilateral tonisch-klonischer Anfälle abgewogen werden. Bei Anfällen fokalen Ursprungs gibt es hier eine Vielzahl von Optionen, bei generalisierten Anfällen kann der Verzicht auf Valproat problematisch sein. Die Reduktion von Valproat während der Schwangerschaft ist gefährlich und geht mit einem erheblichen Risiko bitaleral tonisch-klonischer Anfälle einher (Tomson et al. 2016; Vajda et al. 2019).
Im zweiten und dritten Trimenon nehmen aufgrund eines veränderten Metabolismus und veränderter Proteinbindung wirksame Serumzentrationen von Lamotrigin, Oxcarbazepin und Levetiracetam ab. Bei diesen Medikamenten sind daher 4- bis 6-wöchige Spiegelkontrollen und Anpassungen der Dosis erforderlich.

Compliance und Adhärenz

Die jahrelange Einnahme der Medikation ohne unmittelbar erkennbaren Nutzen hinsichtlich der Anfallskontrolle stellt hohe Anforderungen an die Bereitschaft von Patienten zur Mitarbeit. Dosetten und Dosierungs-Apps mit Erinnerungsfunktion können hierbei hilfreich sein. Einmal tägliche und zweimal tägliche Einnahmen erleichtern die Adhärenz zum Medikationsplan (Laville et al. 2018). Fluktuierende Einnahmen können das Risiko von Anfällen und eines SUDEP erhöhen (Williams et al. 2006). Regelmäßige Bestimmungen der Medikamentenspiegel können den Patienten psychologisch die Bedeutung eines konstanten und kontinuierlichen Schutzes verdeutlichen. Bei Patienten mit bekannt problematischer Compliance können Antiepileptika mit langer Halbwertszeit (wie Perampanel oder m. E. Zonisamid) vorteilhaft sein, da bei langer Halbwertszeit die Serumspiegelschwankungen bei einer vergessenen Dosis geringer ausgeprägt sind (Schulze-Bonhage und Hintz 2015).

Einsatz von Generika

Der primäre Einsatz von Generika ist grundsätzlich erwünscht, um Behandlungskosten zu senken. Es gibt andererseits vielfache Evidenz dafür, dass das Wechseln von Originalpräparaten auf Generika und unter verschiedenen Generika das Risiko für Anfallsrezidive erhöht (z. B. Lang et al. 2018). Wie oben angeführt, können hierzu pharmakokinetische Unterschiede beitragen, die zumindest bei hochdosiert behandelten Patienten mit genauer Titration der Dosis relevante Auswirkungen sowohl auf Verträglichkeit als auch auf eine kontinuierliche Wirksamkeit haben können. Antiepileptika wurden deshalb in die Liste aut idem ersetzbarer Medikamente nicht aufgenommen. Neben Auswirkungen auf die Wirkspiegel können sich zudem wechselnde Farben und Formen von Präparaten negativ auf die Compliance auswirken. Insofern ist ein wichtiger Aspekt der Auswahl des Präparates auch dessen kontinuierliche Verfügbarkeit in den Apotheken, die bei Generika nicht immer gewährleistet ist.

Behandlungsprognose

Während Gowers einen progressiven Verlauf von Epilepsien mit entsprechender Behandlungsnotwendigkeit in den Vordergrund stellte, zeigen epidemiologische Daten ein variables Bild:
  • Einige sehr mild verlaufende Epilepsien sistieren spontan ohne Behandlung. Eine individuelle Entscheidung gegen eine Behandlung, etwa bei non-läsionellen Patienten mit seltenen Anfällen, muss jedoch angesichts des SUDEP-Risikos sorgsam mit dem Patienten besprochen werden.
  • Bei 60–70 % der Patienten wird durch Monotherapie oder Kombinationsbehandlungen eine vollständige Anfallskontrolle erzielt. Nach mehrjähriger Anfallsfreiheit bleibt ca. die Hälfte dieser Patienten auch nach ausschleichendem Absetzen der Medikation anfallsfrei.
  • Ein Drittel der Epilepsien, insbesondere mehr als 40 % fokaler Epilepsien, bleibt pharmakoresistent. Nach Versagen der ersten Medikation erzielt weniger als die Hälfte der Patienten (bei guter Verträglichkeit trotz Einsatzes hoher Dosierungen sogar nur 11 % der Patienten), nach Versagen zweier Behandlungen erzielen nur noch ca. 5–10 % der Patienten Anfallskontrolle bei Einsatz weiterer Antiepileptika (Kwan und Brodie 2000). Der Einsatz neuer Antiepileptika hat (möglicherweise mit Ausnahme von Cenobanat) an dieser Situation nichts Wesentliches gebessert. Pragmatisch spricht man daher bereits nach Versagen zweier Antiepileptika von „Pharmakoresistenz“, entsprechend sollen Patienten über nichtmedikamentöse Behandlungsoptionen (Epilepsiechirurgie und Neurostimulation) informiert und Epilepsiezentren zur Diagnostik zugewiesen werden (Abb. 1).
  • Bei Vorliegen epileptogener Läsionen zeigen Langzeitstudien eine ätiologieabhängige Prognose (Semah et al. 1998). Langzeituntersuchungen zeigen bei läsioneller Temporallappenepilepsie eine extrem geringe Chance auf Erzielen einer Langzeitremission unter Pharmakotherapie (Spooner et al. 2006). Eine frühe Information hierüber ist wichtig, um bei Patienten keine unrealistischen Erwartungen zu wecken.
  • Statistische Modelle können das Risiko einer Entwicklung von Pharmakoresistenz mittlerweile vorhersagen (Hughes et al. 2018) und dazu beitragen, nichtmedikamentöse Therapieoptionen wie Neurostimulation und Epilepsiechirurgie frühzeitig einzubeziehen.

Behandlung von Epilepsien, die sich im höheren Lebensalter neu manifestieren

Patienten im höheren Lebensalter neigen leichter zu Nebenwirkungen, teils basierend auf einer geringeren Elimination eingenommener Dosierungen, teils aufgrund einer pharmakodynamisch bedingt vermehrten Empfindlichkeit. Andererseits sprechen viele der nahezu ausschließlich fokalen Epilepsien, die sich erstmals im höheren Lebensalter manifestieren, sehr gut auch auf weniger potente Antiepileptika und auf geringere Tagesdosen an. Eine gute Verträglichkeit und – aufgrund von im Alter häufigen Komorbiditäten – auch eine geringe Interaktionsneigung spielen daher eine zentrale Rolle bei der Auswahl der Antiepileptika; die Eindosierung muss besonders vorsichtig erfolgen. Neben Lamotrigin, Brivaracetam und Levatiracetam kommt so auch das wenig potente Gabapentin aufgrund seiner guten Verträglichkeit zum Einsatz. Medikamente mit im Alter häufigeren Nebenwirkungen wie Carbamazepin und Oxcarbazepin (cave: auch die verstärkte Neigung zu Hyponatriämien) oder Substanzen wie Topiramat und Benzodiazepine, die häufig kognitive Nebenwirkungen verursachen, sollten hingegen gemieden werden.

Pharmakoresistenz

Ein Drittel aller Epilepsiepatienten und mehr als 40 % der Patienten mit fokalen Epilepsien erzielt unter Pharmakotherapie auch bei Einsatz verschiedenster Antiepileptika keine Anfallsfreiheit (Kwan et al. 2010, 2011). Der Einsatz weiterer medikamentöser Therapieversuche hat zunehmend geringere Aussicht auf Erzielen einer Anfallsfreiheit (Schiller und Najjar 2008) und ist nichtmedikamentösen Behandlungsansätzen, insbesondere der Epilepsiechirurgie, unterlegen. Die Internationale Liga gegen Epilepsie hat daher empfohlen, den Begriff der Pharmakoresistenz bereits nach Einsatz zweier geeigneter, maximal tolerierbarer Antiepileptika anzuwenden und empfohlen, frühzeitig an Epilepsiezentren die Diagnose einer Epilepsie zu sichern und nichtmedikamentöse Behandlungsalternativen zu evaluieren (Kwan et al. 2010).

Behandlung des Status epilepticus

Als Status epilepticus werden epileptische Anfälle mit einer Dauer von mehr als 5 Minuten bezeichnet. Wichtigster Behandlungsgrundsatz ist zumindest für den bilateral tonisch-klonischen Status epilepticus eine möglichst frühzeitige und hoch dosierte Behandlung, da im Verlauf protrahiert verlaufender Anfälle das Ansprechen zumindest auf Benzodiazepine/GABAerge Antiepileptika rasch nachlässt u. a. aufgrund von Internalisierungen normalerweise membranständiger Rezeptoren.
Cave
Zu beachten ist, dass nach Gabe von Medikamenten oder bei prolongierten Status das klinische Bild unklar bleiben kann beim Übergang in einen „subtilen Status epilepticus“ mit oft fehlenden motorischen Anfallssymptomen; in diesem Falle ist die Durchführung eines Notfall-EEGs unverzichtbar.
Eskalationsstufen beim Status bilateral tonisch-klonischer Anfälle
1.
Früher Status epilepticus (5–<30 min)
Standard ist die primäre Gabe eines Benzodiazepins i.v. oder i.m. (7,5–15 mg Midazolam oder 4–8 mg Lorazepam i.v. oder auch buccal), bei fehlender Unterbrechung dann die rasche intravenöse Aufdosierung mit Levetiracetam (2000–3000 mg), Valproat (1500 mg), Phenytoin (1000 mg) oder Lacosamid (400 mg). Auch hier sollten rasch hohe und nach Aufsättigung erhaltene Wirkspiegel angestrebt werden.
 
2.
Refraktärer Status epilepticus:
Bei Versagen von Benzodiazepinen und eines weiteren Antiepileptikums dieser Behandlungen ist eine intensivmedizinische Behandlung mit Einsatz von Propofol, Phenobarbital oder eines Midazolam-Perfusors unter EEG-Monitoring indiziert.
 
3.
Superrefraktärer Status epilepticus:
Bei Versagen auch dieser Behandlung ist die Gabe von Ketamin, Inhalationsanästhetika, Lidocain und Magnesiumsulfat i.v. möglich bei limitierter Evidenzlage. Als Alternativen kommen ggf. auch eine Fokusstimulation oder epilepsiechirurgische Eingriffe infrage.
 
Bei Status anderer Anfallstypen (etwa dyskognitiver oder Absence-Status) besteht keine Bedrohung quoad vitam, eine frühe Unterbrechung sollte aber auch hier mit den oben angegebenen Medikationen erfolgen (Tab. 1).

Disease Modification

Konventionelle Antiepileptika wirken rein symptomatisch und senken durch Modulation der synaptischen Übertragung die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Anfällen. Eine Vielzahl von Studien zur Prävention einer Epilepsie durch Gabe von Antiepileptika nach einer primären Hirnschädigung (durch Stroke oder Hirntrauma) zeigten keinen Hinweis auf eine Modifikation der Epileptogenese.
Wird eine über mehrere Jahre anhaltende Anfallsfreiheit erzielt, so kann dies bei fokalen Epilepsien die Neigung zur weiteren spontanen Generierung von Anfällen reduzieren. Wie oben erwähnt, kann nach 2–5 Jahre bestehender Anfallskontrolle ein ausschleichender Absetzversuch erfolgen.
Neue Therapieansätze zielen auf einen Eingriff in den pathophysiologischen Prozess, der der Epileptogenese zugrunde liegt (Schulze-Bonhage 2019a, b). Erstes zugelassenes Medikament ist Everolimus, das als mTOR-Inhibitor bei tuberöser Sklerose nicht nur einen protektiven Effekt auf die Entwicklung von Riesenzellastrozymen hat, sondern auch einen antiepileptischen Effekt, der möglicherweise die Ausbildung einer Epilepsie bei entsprechender spezifischer Epileptogenese verhindern kann (Ryther und Wong 2012; Döring und Syrbe 2019). Bislang sind keine hinreichenden Daten vorhanden zur Frage, ob eine solche Disease Modification lebenslang erfolgen muss.

Behandlung von Komorbiditäten

Epilepsien sind häufig von Komorbiditäten begleitet, pharmakologisch spielen psychiatrische Komorbiditäten die größte Rolle. Gelegentlich wird von einer bidirektionalen Interaktion zwischen den Erkrankungen gesprochen, zumindest bei fokalen Epilepsien des limbischen Systems und bei Frontallappenepilepsien, wahrscheinlich auch bei generalisierten Epilepsien besteht jedoch ein primärer Krankheitsprozess, der sowohl Epilepsie als auch dysthyme und behaviorale Symptome verursacht, sodass diese Komorbiditäten nicht nur Folge epileptischer Aktivität, eines unzureichenden Copings mit der Erkrankung oder der antiepileptischen Medikation sind.
Therapieprinzipien sind hierbei:
1.
Vermeidung des Einsatzes von Antiepileptika, die häufig psychiatrische Symptome verursachen oder verstärken können (etwa von prodepressiogenen Medikamenten wie Phenobarbital, Phenytoin und Levetiracetam oder von Levetiracetam bei Verhaltensstörungen)
 
2.
Bevorzugung positiv psychotroper Antiepileptika (etwa der stimmungsstabilisierenden Substanzen Carbamazepin, Oxcarbazepin und Valproat und des leicht antidepressiv wirkenden Lamotrigin)
 
3.
Kotherapie mit nicht prokonvulsiven Psychopharmaka; hierzu zählen insbesondere – trotz gegenteiliger Informationen im Beipackzettel – SSRI und SNRI
 

Beendigung der Pharmakotherapie

Eine frühe Frage von Patienten ist, ob ihre medikamentöse Behandlung lebenslang erfolgen muss oder ob nach einer Periode der Medikamenteneinnahme ein Absetzen der Medikation möglich sein wird. Notwendige Voraussetzung hierfür ist das Erzielen einer anhaltenden Anfallsfreiheit unter Medikation. Für die Prognose eines erfolgreichen Absetzens der Medikation nach anhaltender Anfallskontrolle sind folgende Kriterien maßgeblich:
  • Altersgebundene Epilepsiesyndrome eröffnen eine exzellente Chance auf Anfallsfreiheit auch nach dem Absetzen einer hinreichend lange beibehaltenen Medikation. Dies betrifft Epilepsien des Kindesalters (Neugeborenenanfälle, Absence-Epilepsie des Kindesalters mit typischen Absencen [95 % Chance auf weiter bestehende Anfallsfreiheit, Grosso et al., Epilepsia 2005], Rolando-Epilepsie [96 % absetzbar ohne Rezidiv] und Absence-Epilepsie des Kindesalters, nicht hingegen die juvenile Absence-Epilepsie (75 % absetzbar ohne Rezidiv). Bei juveniler myoklonischer Epilepsie ist eine lebenslange antiepileptische Therapie erforderlich bei bis zu 100 % Rezidivraten bei Absetzversuchen (Delgado-Escueta und Enride-Bacsal 1984; Canevini et al. 1992).
  • Bei nicht altersgebundenen Epilepsiesyndromen sind eine Reihe klinischer Merkmale des Schweregrades der Epilepsie negative Prädiktoren für die Chance, auch ohne antiepileptische Medikation eine Anfallsfreiheit zu bewahren. Hierzu zählen pathologische EEG-Befunde, Erfordernis einer Polytherapie, ein langer Verlauf bis zum Erzielen einer vollständigen Anfallskontrolle, Anfallsrezidive bei früheren Absetzversuchen, Erstmanifestation erst im jugendlichen oder Erwachsenenalter, bilateral tonisch-klonische Anfälle und assoziierte neurologische Defizite.
Allgemein müssen Patienten über ein Rezidivrisiko von 40–50 % bei 2-jähriger Anfallsfreiheit (Chadwick 1991; Berg und Shinnar 1994; Specchio et al. 2002) und von ca. 20 % bei 5-jähriger Anfallsfreiheit (Lossius et al. 2008) informiert werden. Eine Reihe von Fallserien weist darauf hin, dass zwar die weit überwiegende Mehrheit der Patienten, nicht jedoch alle, nach erneuter Eindosierung der vorbestehenden Medikation wieder eine bleibende Anfallsfreiheit erzielen können.
Abdosierungen der Medikation erfolgen in aller Regel allmählich, bei manchen Medikamenten (insbesondere bei GABAergen Substanzen wie Benzodiazepinen, Barbituraten und Vigabatrin) können sonst „Entzugsanfälle“ und subjektive Beeinträchtigungen durch den Entzug auftreten, die direkte Folge des Medikamentenabsetzens sind. In der überwiegenden Mehrzahl der Medikamente ist ein ausschleichendes Abdosieren hingegen sinnvoll, um frühzeitig zu erkennen, wenn die bisherige Behandlung zur Anfallskontrolle erforderlich war, und ggf. nach einem Rezidivanfall die Dosis wieder erhöhen zu können.
Studien bei Kindern nach epilepsiechirurgischen Eingriffen haben gezeigt, dass in diesem Setting auch ein rasches Abdosieren von Antikonvulsiva über wenige Wochen keine Nachteile hat, in der Praxis ist ein Absetzen über Monate üblicher, bei Kombinationsbehandlungen schrittweise zunächst mit einem Medikament. Auch bei erwachsenen Patienten hat nach epilepsiechirurgischen Eingriffen eine Reduktion der Medikation in den ersten Jahren nach Erzielen einer Anfallsfreiheit wahrscheinlich keinen wesentlichen Effekt auf die Anfallskontrolle (Schmeiser et al. 2018).
In der Phase der Medikamentenreduktion sind auch bei Epilepsien mit fokalen Anfällen regelmäßige EEG-Kontrolluntersuchungen sinnvoll, da das Wiederauftreten interiktaler Spikes ein erhöhtes Risiko von Rezidivanfällen ankündigen kann.

Facharztfragen

1.
Wie gehen Sie beim Vorliegen einer Pharmakoresistenz gemäß Leitlinie vor?
 
2.
Welche Prinzipien gelten bei der Auswahl von Kombinationsbehandlungen?
 
3.
Was ist bei der antiepileptischen Therapie während der Schwangerschaft zu beachten?
 
Literatur
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