Klinische Neurologie
Autoren
Christina Haubrich

Erkrankungen des autonomen Nervensystems

Autonome Funktionsstörungen können das sympathische, parasympathische oder enterische Nervensystem isoliert oder in Kombination betreffen. Ursächlich hierfür sind Erkrankungen sowohl des peripheren als auch des zentralen Nervensystems. Dieses Kapitel gibt einen Überblick über die Verlaufsformen und Therapie autonomer Funktionsstörungen. Für den Einsatz zusatzdiagnostischer Verfahren wird ein Algorithmus empfohlen, der sich am klinischen Beschwerdebild orientiert. Sofern autoimmune, metabolische, infektiöse oder auch degenerative Erkrankungen nachweisbar sind, besteht die Möglichkeit, dass durch die Behandlung der Ursache eine Verbesserung der autonomen Nervenfunktionen erzielt werden kann.
Erkrankungen des autonomen Nervensystems zeigen sich durch neurovegetative Überfunktion oder Unterfunktion. Dabei treten autonome Funktionsstörungen isoliert auf oder im Rahmen einer neurologischen Erkrankung. Die Beschwerden können das sympathische, parasympathische oder enterische Nervensystem isoliert oder in Kombination betreffen. Ursächlich hierfür sind sowohl Erkrankungen des peripheren als auch des zentralen Nervensystems.
Die sorgfältige Anamnese der neurovegetativen Funktionen ist für die Diagnose von Erkrankungen des autonomen Nervensystems (Abb. 1) entscheidend. Gezielt sollte nach Störungen des Kreislaufs, der Verdauung, des Stoffwechsels inklusive Gewichtsveränderungen, sekretomotorischen Störungen inklusive Schwitzen, aber auch Störungen der Blasenfunktion, Darmentleerung und der Sexualfunktionen gefragt werden.
Häufigste autonome Störungen sind die orthostatische Hypotonie, gastrointestinale Dysmotilität, Blasen- und Sexualfunktionsstörung, Veränderung des Schwitzens und der Vasomotion in Händen und Füßen.
Bereits die Anamnese und klinische Untersuchung können helfen, zwischen verschiedenen Ursachen autonomer Funktionsstörungen zu unterscheiden (Abb. 2). Das Spektrum klinischer Manifestationen und Funktionsstörungen im Rahmen von Erkrankungen des autonomen Nervensystems erfordert sowohl in der klinischen als auch in der Labordiagnostik ein systematisches Vorgehen. Dringlich ist dies, wenn autonome Funktionsstörungen zu lebensbedrohlichen Zuständen, wie der intestinalen Pseudoobstruktion, einem Harnverhalt, kardialen Arrhythmien, starken Schmerzen oder Synkopen führen. Durch eine sorgfältige Anamnese, gezielte laborchemische Untersuchungen und Zusatzdiagnostik inklusive autonomer Funktionstests sollte v. a. nach behandelbaren Ursachen gesucht werden. Sofern autoimmune, metabolische, infektiöse oder auch degenerative Ursachen nachweisbar sind, besteht die Möglichkeit, durch Behandlung der Grunderkrankung eine Verbesserung der autonomen Nervenfunktionen zu erzielen. Tab. 1 gibt eine Übersicht zu symptomatischen Therapiemöglichkeiten autonomer Funktionsstörungen. Neben der Behandlung der Symptome erfolgen immunmodulatorische Therapien, das Management von Diabetes oder die Behandlung der Amyloidose. Autonome Neuropathien im Rahmen von Hypovitaminosen wie beispielsweise dem Vitamin-B12-Mangel sind in der Regel nach Behandlung reversibel.
Tab. 1
Empfehlungen zur Behandlung autonomer Funktionsstörungen
Symptom
Behandlung
Erläuterung
Nichtmedikamentöse Kreislaufmaßnahmen
Patientenaufklärung inkl. atypische Symptome und vermeidbare Auslöser
Wichtigste Maßnahme
OH verstärkende Medikamente reduzieren/absetzen
Einbeziehen und Informieren der Mitbehandler
Blutdrucktagebuch führen
Messungen liegen und stehend
Oberkörper im Liegen 20° erhöht
Verhindert Liegend-Hypertonus und Polyurie
Kompressionsgurt, -strümpfe
Reduziert venöses Pooling
Kreislaufvolumenerhöhung: 8–10 g Kochsalz, Trinkmenge: 2–2,5 l/Tag
Wichtigste nichtmedikamentöse Maßnahme
Ernährungsempfehlungen
Vermindert Erweiterung der splanchnischen Blutgefäße
Medikamentöse Kreislaufmaßnahmen
Fludrokortison (0,1–0,4 mg/Tag)
UAW: Liegend-Hypertonie, Knöchelödeme, Hypokaliämie, Hypomagnesämie, Kopfschmerz, Wirkminderung von Phenprocoumon
Midodrin (10–40 mg/Tag)
UAW: Parästhesie und Juckreiz der Kopfhaut, Gänsehaut, Liegend-Hypertonie, vermehrter Harndrang oder aber Harnverhalt
Pyridostigmine (60–240 mg/Tag)
UAW: Übelkeit, abdominelle Krämpfe, Diarrhö, vermehrter Speichelfluss, vermehrter Harndrang, Bradykardie
Droxydopa (100–600 mg 3-mal/Tag)
UAW: Liegend-Hypertonie
Erythropoetin (25–75 U/kg KG s.c.)
Begleitende Eisensubstitution
UAW: Liegend-Hypertonie
Desmopressin Nasenspray (5–40 μg)
Risiko: toxische Hyperhydration, Hyponatriämie
Octreotide (25–200 μg s.c.)
UAW: Cholelithiasis, postprandiale Hyperglykämie, Liegend-Hypertonie, abdominelle Krämpfe
Kreislaufsofortmaßnahmen
Synkopen-Gegenmanöver: Arme und Beine überkreuzen, Hinhocken
Erhöht sofort die Orthostasetoleranz
Schnelles Trinken von 500 ml Flüssigkeit
Rascher Blutdruckanstieg unabhängig von Volumenanstieg
Neurogene Blasenstörung
Anticholinergika (Oxybutinin, Tolterodin)
UAW: Obstipation, Mundtrockenheit, Glaukomrisiko, Kognitive Defizite
Selbstkatheterisierung
 
Speichelfluss
Anticholinergika,
UAW: Verwirrtheit/Konfusion
Botulinumtoxin
UAW: Dysphagie
Gastroparese
Ernährung: wenig Fett, ballaststoffarm
 
Domperidon
UAW: QT-Zeit-Verlängerung
Metoclopramid
Bei Parkinson kontraindiziert
Pyridostigmin, Erythromycin
UAW: s. oben
Betanechol
UAW: Arterielle Hypertonie, Herzfrequenzveränderungen
Obstipation
Ballaststoffe, Quellmittel, osmotische Laxanzien, Polyethylenglycol, Laktulose, Stuhl-Softener, Lubriprostone, Pyridostigmin, Bisacodyl, Antibiotikaprophylaxe, Operation paretischer Darmanteile
UAW: zusammen mit Cholinesterasehemmern wie Donezepil Diarrhö
Orale Phosphodiesterase-Typ-5-Hemmer (Sildenafil)
UAW: Kopfschmerzen, Gesichtsrötung, Nasenverstopfung, Blausichtigkeit, ischämische Optikusneuropathie, orthostatische Hypotension
Intrakavernöse Injektion (Alprostadil, Papaverin)
UAW: Penisschmerzen, Ödem, Hämatom, Plaques, Priapismus
Die Basis einer erfolgreichen Behandlung bildet die Aufklärung der Patienten über die Ursache neurovegetativer Symptome und die Auswirkung der autonomen Funktionsstörung. Bei der orthostatischen Hypotonie sollten Patienten auch atypische Beschwerden wie Konzentrationsstörungen, Müdigkeit, Kopfschmerzen in Orthostase kennen, damit ungünstige Faktoren wie Volumenmangel oder Immobilisation vermieden werden. Eine ausreichende Aufnahme von Flüssigkeit und Natrium, Beratung über eine optimale Ernährung und kreislaufstärkende Übungsprogramme tragen in den meisten Fällen zur Beschwerdebesserung bei.

Symptome autonomer Funktionsstörungen

Störung des Schwitzens und der Thermoregulation

Das Schwitzen ist eine wesentliche Funktion bei der Thermoregulation, welche durch den Hypothalamus gesteuert und durch das sympathische Nervensystem vermittelt wird. Hierfür werden cholinerge und M1-muskarinerge Rezeptoren der Schweißdrüsen aktiviert. Physiologische Einflussfaktoren sind Alter, Geschlecht, Klima, zirkadiane Rhythmik, Orthostase, Stress, Mahlzeiten. Generalisierte Hyperhidrose kann bei Hyperthyreose, Hyperkortisolismus und chronischen Infektionen (z. B. Tuberkulose) bzw. auch Tumorerkrankungen (z. B. Lymphomen) auftreten, aber auch als Nebenwirkung einer medikamentösen Behandlung (z. B. Neuroleptika, Trizyklika). Die lokalisierte Hyperhidrose kann kompensatorisch im Rahmen einer generalisierten Anhidrose auftreten. Eine generalisierte Anhidrose kann im Rahmen von Polyneuropathien, autoimmunen ganglionären Neuropathien, Small-Fiber-Neuropathien, myasthenen Syndromen, aber auch neurodegenerativen Erkrankungen wie Multisystematrophie, Morbus Parkinson, Lewy-Body-Erkrankung auftreten. Die Anhidrose kann auch Folge medikamentöser Behandlung z. B. mit Anticholinergika sein. Zur Diagnostik können Jodindikatorlösungen oder Natrium-Azilarinsulfonat auf die Haut aufgetragen werden. Die Kombination volumetrischer Tests wie dem quantitativen sudomotorischen Axonreflextest (QSART) mit galvanischen Methoden wie der sympathischen Hautantwort bzw. dem elektrochemischen sudomotorischen Test (Sudoscan) helfen, die Sudomotorik standardisiert zu beurteilen.

Neurogene Blasenstörung

Die normale Blasenfunktion umfasst die Füllungsphase und die Entleerung der Blase. Steuerungsfunktionen befinden sich auf allen Ebenen des Nervensystems. Die Füllungsphase beruht auf noradrenergen lumbosakralen sowie cholinergen motorischen Neuronen des Onuf-Kerns im Sakralmark. Die reflektorische Steuerung der Miktion ist an supraspinale Strukturen wie das pontine Miktionszentrum gebunden. Dieses aktiviert die sakralen präganglionären parasympathischen Neurone, die den Detrusormuskel innervieren. Gleichzeitig werden im Rahmen des Miktionsreflexes die Neurone im Onuf-Kern inhibiert. Die neurogene Blasenstörung kann mit einer Überaktivierung oder auch einer Unterfunktion des Detrusormuskels einhergehen.
Die Überaktivierung ruft vermehrten Harndrang hervor, der mit häufigen Miktionen, einer Nykturie, aber auch mit einer Inkontinenz einhergehen kann. Bei Detrusorhypokontraktilität kommt es zu einer unvollständigen Blasenentleerung, einer verzögerten Harnentleerung und schließlich einer Überlaufinkontinenz. Störungen der Miktion können auf verschiedenen Ebenen des Nervensystems verursacht werden, den afferenten Neuronen der Blase, sakralen parasympathischen Nerven bzw. Axonen sowie der cholinergen muskarinischen Neurotransmission. Die urodynamische Untersuchung ermöglicht es, die genannten Formen neurogener Blasenstörungen zu differenzieren. Es werden die Harnblasen-Druck- und -Fluss-Kurven vor und während der Harnblasenentleerung aufgezeichnet. Im Rahmen der Video-Urodynamik wird eine Röntgen-Untersuchungseinheit verwendet, mithilfe derer sich die Veränderung des Füllungszustandes der Harnblase während der urodynamischen Untersuchung dokumentieren lässt.
Die neurogene Blasenfunktionsstörung geht oft mit einer erektilen Dysfunktion bei Männern bzw. einer verminderten vaginalen Lubrikation bei Frauen einher. Die erektile Dysfunktion resultiert aus der Störung sakraler parasympathischer Efferenzen und einer verminderten Freisetzung von Stickstoffmonoxid.

Gastrointestinale Dysmotilität

Die Magen- und Darmtätigkeit beruht auf intrinsischen Reflexen, welche durch das enterische Nervensystem vermittelt und durch den N. vagus sowie paravertebrale sympathische Impulse kontrolliert wird. Der obere Gastrointestinaltrakt (GI-Trakt) wird durch den Tractus solitarius und den dorsalen Vaguskern im Hirnstamm kontrolliert. Im unteren Intestinaltrakt wird die Peristaltik durch lokale enterische Reflexe in Gang gehalten. Paravertebrale sympathische Reflexe stoppen die Darmbewegungen. Die Störung der Ösophaguspassage geht typischerweise mit einem Völlegefühl und einer Dysphagie einher. Eine verzögerte Magenentleerung beispielsweise bei diabetischer Neuropathie ruft ein vorzeitiges Sättigungsgefühl, Anorexie, ein postprandiales Völlegefühl sowie Bauchschmerzen hervor. Symptome einer Dysmotilität des unteren Darmtraktes sind Obstipation und gelegentlich (nächtliche) Diarrhö. Nach endoskopischem Ausschluss von Obstruktionen in Magen oder Darm kann zur Diagnostik der Dysmotilität des oberen GI-Traktes die Manometrie eingesetzt werden. Anhand von Barium-Studien kann auch die Motilität des unteren GI-Traktes beurteilt werden.

Neurogene Kreislaufstörungen

Neurogene orthostatische Hypotonie

Die orthostatische Hypotonie (OH) ist definiert als anhaltender systolischer Blutdruckabfall von mindestens 20 mm Hg systolisch und/oder 10 mm Hg diastolisch innerhalb von 3 min nach dem Aufrichten. Neben der Orthostase kann auch eine Mahlzeit Auslöser der Hypotonie sein. Es handelt sich dann um eine postprandiale Hypotonie. Typische Beschwerden sind Schwindel, Verschwommensehen, in die Schultern ausstrahlende Nackenschmerzen (Kleiderbügelschmerz). Diese in Orthostase auftretenden Beschwerden sind v. a. morgens, nach Mahlzeiten oder bei Hitze präsent. Untersuchungen von Patienten mit schwerer OH zeigten, dass etwa ein Drittel der Patienten beschwerdefrei ist. Ein Viertel der Patienten gab atypische Beschwerden wie Rückenschmerzen oder ein Schweregefühl der Beine an (Arbogast et al. 2009). Die Häufigkeit der OH nimmt mit dem Lebensalter exponentiell zu und beträgt im Alter von 65 Jahren etwa 16 %. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer OH korreliert mit der Anzahl der eingenommenen Medikamente (v. a. Antihypertensiva) und der Multimorbidität der Patienten (Shibao et al. 2013).
Die neurogene OH beruht auf einer fehlenden bzw. inadäquaten sympathisch vermittelten Vasokonstriktion. Dadurch kommt es in den Bein- und Bauchgefäßen zu einem Pooling von Blut.
Betroffene Strukturen bei neurogener orthostatischer Hypotonie
  • Barorezeptoren im rostrolateralen Hirnstamm (bei Multisystematrophie [MSA])
  • Spinale präganglionäre Neurone (bei MSA und Parkinson-Erkrankung)
  • Autonome Ganglien (bei autoimmuner autonomer Ganglionopathie [AAG] oder Pure Autonomic Failure [PAF])
  • Nichtmyelinisierte Axone (im Rahmen von Small-Fiber-Neuropathien)
  • Adrenalinmetabolismus (bei β-Hydroxylase-Insuffizienz)
  • Vaskuläre α1-Rezeptoren (als Medikamentennebenwirkung)
Neben dieser klassischen OH werden zwei weitere Formen unterschieden:
  • die initiale OH mit einem Blutdruckabfall systolisch von mehr >40 mmHg und diastolisch >20 mmHg innerhalb der ersten Stehminute,
  • die verzögert auftretende OH mit einem Blutdruckabfall systolisch >20 mmHg und diastolisch >10 mmHg ab der 5. Stehminute.

Posturales Tachykardiesyndrom (POTS)

Das posturale Tachykardiesyndrom (POTS) ist definiert durch einen Herzfrequenzanstieg innerhalb von 10 min nach dem Aufrichten um 30/min gegenüber dem Liegen bzw. durch einen Herzfrequenzanstieg auf 120/min. Betroffene klagen über vielfältige Beschwerden wie ein Leeregefühl im Kopf, Herzrasen, Erschöpfung und Schwäche. Es handelt sich um eine Kreislaufdysregulation, die mit unterschiedlichem Blutdruckverhalten einhergehen kann.
Das POTS mit Abfall der Pulsamplitude im Stehen ist zumeist Folge von Hypovolämie bzw. starkem venösen Pooling von Blut in die Beine. Ursächlich ist zumeist eine Dekonditionierung, aufgrund derer das kardiale Schlagvolumen reduziert ist. Dies führt insbesondere während sportlicher Aktivität zu einer extremen Pulsbeschleunigung.
Beim neuropathischen POTS kann neben der Pulsbeschleunigung im Stehen auch ein milder Blutdruckabfall auftreten. Im Rahmen der neuropathischen Genese kommt es beispielsweise zu einer postganglionären sudomotorischen Denervierung. Diese ist anhand einer Störung des quantitativen sudomotorischen Axonreflexes (QSART) nachweisbar. Ein zusätzliches Indiz ist der serologische Nachweis ganglionärer Acetylcholinrezeptorantikörper.
Die hyperadrenerge Variante des POTS geht einher mit einem systolischen Blutdruckanstieg von >10 mmHg im Stehen. Um diese Diagnose zu sichern, sollte auch der Plasma-Noradrenalinspiegel im Liegen und 15 min nach dem Aufrichten gemessen werden. Im Falle eines hyperadrenergen POTS ist mit einem Anstieg des Noradrenalin-Plasmaspiegels im Stehen über 600 pg/ml zu rechnen. Ursächlich hierfür ist eine verstärkte Sympathikusaktivierung wie beispielsweise bei Renin-Aldosteron-Dysfunktion, Noradrenalintransportdefekt oder Mastzellerkrankungen.
Wenn das POTS ausgelöst wurde durch Infekte, Operationen, Volumenverlust, Immobilisation, Schwangerschaft, so ist die Prognose einer Rückbildung der Symptomatik günstig. Dies zeigte die longitudinale Untersuchung von POTS-Patienten. Bei mehr als einem Drittel der Patienten hatte sich die Symptomatik nach einem Jahr zurückgebildet (Kimpinski et al. 2012). Beim POTS im Rahmen peripherer Neuropathien ist die Prognose abhängig davon, ob eine behandelbare Ursache vorliegt.

Vasovagale Synkopen

Bei der vasovagalen Kreislaufdysregulation kommt es zu einem plötzlichen Versagen des Baroreflexes. Im Ergebnis kann es zu einer vasodepressorischen (Blutdruckabfall um mehr als 50 mmHg systolisch) und/oder kardioinhibitorischen Reaktion (Bradykardie bzw. auch Asystolie) kommen. Es handelt sich um die häufigste Ursache für Synkopen. Etwa ein Drittel aller Menschen erleidet mindestens einmal im Leben eine vasovagale Synkope. Nach Anamnese lässt sich zwischen neurokardiogenen Synkopen (zumeist infolge langen Stehens), emotional induzierten Synkopen (beispielsweise bei Blutentnahme), Synkopen bei Karotissinussyndrom (mechanische Stimulation durch Kopfdrehung, engen Kragen, Reklination des Kopfes) und Synkopen ohne erkennbare Auslöser unterscheiden. Zumeist kündigt sich die Synkope durch Symptome wie Schwindel, Schweißausbruch, Übelkeit oder Verschwommensehen an.
Für die Notfallversorgung ist die Risikostratifizierung in Abhängigkeit vom Patientenalter, den mit der Synkope assoziierten Befunden, Vorerkrankungen und EKG-Veränderungen (Constantino et al. 2016) empfohlen. Bei Herzinsuffizienz, belastungsinduzierter Synkope, plötzlichem Herztod bei nahen direkter Verwandter, Arrhythmien im EKG, Anämie/Elektrolytstörung sollte eine stationäre EKG-Überwachung und kardiologische Behandlung erfolgen. Die Behandlung fokussiert auf die Linderung von Symptomen orthostatischer Intoleranz und die Vermeidung von Stürzen. Auslösende oder verstärkende Medikationen wie α-Blocker, Diuretika, Vasodilatatoren, Dopaminagonisten, trizyklische Antidepressiva oder Venodilatatoren sollten reduziert oder beendet werden.
In der ISSUE-III-Studie wurde nachgewiesen, dass Patienten im Alter >40 Jahre mit Asystolien von >3 s Dauer im Rahmen wiederkehrender vasovagaler Synkopen von Zweikammerschrittmachern profitieren. Hiermit ließ sich das Risiko erneuter Synkopen um 57 % reduzieren (Brignole et al. 2012). Ein leitliniengerechtes standardisiertes Vorgehen kann die Zahl der Krankenhaustage reduzieren, die Anzahl der apparativen und Laboruntersuchungen verringern und hilft, Kosten in der Gesundheitsversorgung von Patienten mit Synkopen einzusparen (Brignole et al. 2006).

Diagnostik autonomer Funktionsstörungen

Klinische Untersuchung
Zusätzlich zur ausführlichen neurovegetativen Anamnese und sorgfältigen neurologischen Untersuchung sollte die klinische Beurteilung autonomer Funktionen auch die Untersuchung der Pupillengröße und -symmetrie sowohl bei Licht, Dunkelheit als auch bei abwechselnder Pupillenbeleuchtung im Swinging-flashlight-Test erfolgen und ebenfalls die Akkomodationsreaktion einschließen. Orientierend wird das Blutdruck- und Pulsverhalten beim Wechsel vom Liegen ins Stehen untersucht (Schellong-Test). Es sollte nach 2 min Liegen und zu den Zeitpunkten 1 und 2 min nach dem Aufstehen gemessen werden. Die Haut sollte auf Trockenheit bzw. extremes Schwitzen, Hauttemperatur und Durchblutungszustand an Händen und Füßen untersucht werden.
Laborchemische Untersuchungen
Die Routinelaboruntersuchung zur Abklärung der autonomen Funktionsstörungen umfasst die Messung von Blutzucker, HbA1c, thyreoideastimulierendem Hormon (TSH) und Vitamin B12, Serum- und Urinelektrophorese, Immunfixation (AL-Amyloidose?). Für die Diagnostik der Sjögren-Erkrankung sollten die SSA- und SSB-Antikörper bestimmt werden. Bei allen Patienten mit subakuter Entwicklung autonomer Funktionsstörungen empfiehlt sich die Bestimmung der Antikörper gegen ganglionäre Acetylcholinrezeptoren, gegen spannungsabhängige P/Q- und N-Typ-Kalziumkanäle, gegen spannungsabhängige Kaliumkanäle sowie der Anti-Hu-Antikörper (Abb. 2).
Im Rahmen der Diagnostik einer Kreislaufdysregulation in Orthostase kann der Vergleich der Katecholaminplasmaspiegel im venösen Blut des Unterarms zwischen Liegen und Stehen hilfreich sein. Es sollten Noradrenalin, Dopamin und Adrenalin im Liegen und 5–10 min nach dem Aufstehen bestimmt werden. Dabei ist zu beachten, dass die Ergebnisse durch die Einnahme von Medikamenten beeinflusst sein können. Andererseits kann ein präsynaptischer Noradrenalin-Mangel bspw. im Rahmen des Pure Autonomic Failure. Sofern bei Patienten mit OH die Dopaminspiegel erhöht und Noradrenalin- bzw. Adrenalinspiegel vermindert sind, ist ein Defizit der Dopamin-β-Hydroxylase anzunehmen.
Autonome Funktionstests
Die autonome Funktionsdiagnostik ist zur Einordnung von Typ, Ausprägung und zeitlichem Verlauf der neurovegetativen Funktionsstörungen indiziert und sowohl für die Diagnostik von Parkinson-Erkrankungen und Ataxien als auch bei dem Verdacht auf eine Small-Fiber-Neuropathie oder Ganglionopathie zu empfehlen. Erforderlich ist die Untersuchung der sudomotorischen, kardiovagalen und der vasomotorischen Funktionen. Der thermoregulatorische Schweißtest gibt Auskunft über die Integrität der peripheren und zentralen sudomotorischen Funktionen.
Die periphere cholinerge sympathische Innervation der Schweißdrüsen kann in Form des quantitativen sudomotorischen Axonreflexes (QSART), aber auch mittels quantitativen direkten und indirekten Tests (QDIRT) der sudomotorischen Funktionen erfasst werden.
Die vagale Kontrolle des Sinusknotens wird über die Herzratenvariabilität erfasst. Standardtests sind die Stimulation mittels 10-Sekunden-Atmung sowie das Valsalva-Manöver. Die sympathische vasomotorische Funktion wird mittels Beat-to-Beat-Blutdruck-Monitoring während des Valsalva-Manövers und während der Kipptischuntersuchung erfasst.
Schellong-Test
Dieser rasch bettseitig ausführbare Test beginnt mit der Messung von Blutdruck und Puls im Liegen im zweiminütigen Intervall für etwa 5–10 min. Nachdem sich die Patienten selbstständig aufgerichtet haben, wird die Messung im Stehen über max. 10 min fortgesetzt.
Kipptischdiagnostik
Um eine hohe Sensitivität des Tests zu erreichen, sollte die Untersuchung am Morgen durchgeführt werden. Die Patienten sollten noch keine Mahlzeit zu sich genommen haben. Kaffee, Tee, koffeinhaltige Getränke, Alkohol und Zigaretten sollten vor Untersuchung ebenfalls vermieden werden. Antihypertensiva und andere Medikamente mit Einfluss auf den Blutdruck werden möglichst erst nach der Kipptischuntersuchung eingenommen. Während der Kipptischuntersuchung wird aus der liegenden Position nach wenigen Minuten der Proband in die um 70° aufgerichtete Position gebracht. Die Untersuchungsdauer richtet sich nach dem Auftreten von orthostatischen Beschwerden bzw. einer signifikanten Veränderung von Blutdruck oder Puls im Stehen. Im Rahmen der Diagnostik neurokardiogener Synkopen ist es sinnvoll, die Untersuchung in der Aufrechten bis zu 45 min fortzuführen.
Hautbiopsie
Die Bestimmung der intraepidermalen Dichte markloser Fasern anhand von Hautbiopsien kann zur Diagnostik von Small-Fiber-Neuropathien, Polyneuropathien mit Beteiligung des autonomen Nervensystems, ganglionären autonomen Neuropathien und von Frühstadien neurodegenerativer Erkrankungen wie Parkinson-Varianten oder MSA beitragen. Die histologischen Ergebnisse bei diabetischer Polyneuropathie beispielsweise korrelieren gut mit den Testergebnissen im QSART.

Therapie autonomer Funktionsstörungen

Im Vordergrund der Behandlung autonomer Funktionsstörungen sollte immer die Aufklärung der Patienten stehen. Nur so können ungünstige Faktoren gemieden werden. Tab. 1 gibt eine Übersicht zu symptomatischen Therapiemöglichkeiten autonomer Funktionsstörungen. Diese reichen je nach Ursache der autonomen Funktionsstörungen von der Behandlung der Symptome bis hin zu immunmodulatorischen Therapien, dem Management von Diabetes oder der Behandlung der Amyloidose. Autonome Neuropathien im Rahmen von Hypovitaminosen wie beispielsweise dem Vitamin-B12-Mangel sind in der Regel nach Behandlung reversibel. Die Basis einer erfolgreichen Behandlung bildet die Aufklärung der Patienten über die Ursache neurovegetativer Symptome und die Auswirkung der autonomen Funktionsstörung. Im Rahmen der orthostatischen Hypotonie sollten Patienten auch über atypische Beschwerden wie Konzentrationsstörungen, Müdigkeit, Kopfschmerzen in Orthostase aufgeklärt werden, damit ungünstige Faktoren wie Volumenmangel oder Immobilisation vermieden werden. Eine ausreichende Aufnahme von Flüssigkeit und Natrium, Beratung über eine optimale Ernährung und kreislaufstärkende Übungsprogramme tragen in den meisten Fällen zur Beschwerdebesserung bei.
Die Therapie autonomer Funktionsstörungen sollte zuerst nichtmedikamentöse Behandlungsoptionen ausschöpfen. Wenn eine medikamentöse Behandlung erforderlich ist, so sollte diese pathophysiologisch begründet erfolgen.

Erkrankungen mit Überaktivierung des autonomen Nervensystems

Zwar sind Unterfunktionen des ANS im Rahmen neurologischer Erkrankungen wahrscheinlicher als die Überfunktion autonomer Nerven, die plötzliche Überaktivität des Sympathikusnervs mit arterieller Hypertension, Tachyarrhythmie, Hyperthermie, und Hyperhidrosis kann jedoch lebensbedrohliche Folgen wie intrazerebrale Blutungen, Myokardinfarkt, Tachyarrhythmien sowie das neurogene pulmonale Ödem haben.
Pathophysiologie
Ursachen hierfür sind beispielsweise Schädel-Hirn-Trauma, Subarachnoidalblutung (SAB), Hirnstammläsionen, Rückenmarkverletzungen, das Guillain-Barré-Syndrom und Intoxikationen. Die Pathomechanismen, über welche die Überaktivierung des Sympathikus ausgelöst wird, variieren von transienter limbischer, hypothalamischer oder sympathoexzitatorischer Hirnstammaktivierung bis hin zu segmentalen sympathischen Reflexen, dem Baroreflexversagen und der Aktivierung peripherer adrenerger Rezeptoren. Die Auslöser dieser Aktivierung sind sehr unterschiedlich. Im Rahmen epileptischer Anfälle z. B. resultiert die sympathische Überaktivierung aus der Tatsache, dass sich Erregungen der Temporal- und Frontallappen auf autonome Zentren des Hypothalamus und Hirnstammes übertragen. Bei Schlaganfallpatienten kann je nach Lokalisation der Ischämie eine Enthemmung von sympathoinibitorischen Signalwegen zum Hypothalamus oder Hirnstamm resultieren.
Unmittelbar nach schweren intrakraniellen Traumata, nach zerebraler Hypoxie, nach SAB oder intrakranieller Blutung ist eine starke sympathoneurale und adrenerge Überaktivierung von paraventrikulären Kernen des Hypothalamus oder der rostralen ventrolateralen Medulla oblongata möglich. Sympthoexzitatorische Neurone tragen zur arteriellen Hypertension im Rahmen des Cushing-Reflexes bei. Dieser Reflex wird durch eine rasche Erhöhung des intrakraniellen Drucks ausgelöst und führt neben der arteriellen Hypertension auch zu Bradykardie und Apnoe.
Rückenmarkverletzungen oberhalb von Th5 können zu autonomer Dysreflexie führen mit lebensbedrohlicher plötzlicher massiver Aktivierung von spinalen sympathoexzitatorischen Reflexen. Dabei können extreme Blutdruckanstiege und plötzliche Arrhythmien auftreten. Episoden mit extremer sympathischer Überaktivierung können auch bei Guillain-Barré-Syndrom oder Porphyrie auftreten. Diese sind auf das Versagen des Baroreflexes zurückzuführen. Nach Operation oder Stent-Implantation der Arteria carotis interna kann es bei Verletzung des Glomus caroticum zu einer sympathischen Überaktivierung kommen.
Eine gleichzeitige zentrale und periphere sympathische Überaktivierung kann bei Alkoholentzug, Amphetamin- oder Kokain-Konsum, dem malignen Neuroleptika-Syndrom und dem serotonergen Syndrom auftreten. Dabei kann sich die Sympathikusaktivität im Sinne eines Circulus vitiosus aus sympathischer Aktivierung von Mechanorezeptoren, einem gesteigerten Muskeltonus und reflektorischer sympathischer Aktivierung weiter steigern.

Autonome Störungen bei Epilepsie

Im Rahmen von epileptischen Anfällen kann es zu autonomen Störungen kardiovaskulärer, gastrointestinaler, pulmonaler, kutaner und urogenitaler Funktionen kommen. So kommt es bei tonisch-klonischen Anfallsereignissen typischerweise zu unwillkürlichem Urinverlust. Im Rahmen von generalisierten epileptischen Anfällen kann es zu kardialen Arrhythmien kommen. Bei Temporallappenepilepsien kann die Tachykardie dem Anfallsereignis auch vorausgehen. Am häufigsten sind Sinustachykardien von >120/min, welche bei mehr als 60 % der epileptischen Anfallsereignisse vorkommen. Seltener sind Bradyarrhythmien oder Asystolien, welche v. a. bei Patienten mit pharmakoresistenter Epilepsie das Risiko eines plötzlichen Herztodes (SUDEP) steigern (Lende et al. 2016).

Autonome Störungen bei Schlaganfall

Insbesondere Schlaganfälle mit Beteiligung des insulären Kortex gehen mit kardialen Arrhythmien und myokardialen Ischämien einher. Dies ist darin begründet, dass sich im insulären Kortex das primäre viszerosensorische Areal befindet, welches auf die sympathischen und parasympathischen Efferenzen zum Herzen Einfluss hat. Oppenheimer zeigte, dass die elektrische Aktivierung der rechtshemisphärischen Inselrinde zu Anstiegen der Herzrate und des diastolischen Blutdrucks führt, während die Aktivierung der linkshemisphärischen Inselrinde zu Bradykardie und Blutdruckabfall führte. Seit dieser Beobachtung wird eine Lateralisation der insulären kardioautonomen Kontrolle diskutiert, infolge derer die parasympathischen Funktionen linkshemisphärisch und die sympathischen Funktionen rechtshemisphärisch gesteuert werden. Bei Patienten unter β-Blocker-Therapie wurden die genannten kardioautonomen Schlaganfallkomplikationen seltener beobachtet. Auch andere Schlaganfall-Lokalisationen können zu neurovegetativen Störungen führen. Bei medialer Frontallappenischämie kann es zu neurogenen Blasenstörungen mit Inkontinenz kommen. Eine unilaterale Hyperhidrose tritt bei Schlaganfällen in der kontralateralen Inselrinde, im Hypothalamus oder im Hirnstamm auf.
Bei insulären Schlaganfällen ist mit Tachyarrhythmien, QTc-Zeit-Verlängerung, ST-Streckenveränderungen sowie Erhöhungen des Plasmatroponinspiegels zu rechnen.

Autonome Störungen bei Subarachnoidalblutung

Im Rahmen von Subarachnoidalblutungen kann es zu einer massiven sympathoneuralen und adrenergen Aktivierung kommen. Die meisten rupturierten Aneurysmen befinden sich an Bifurkationsstellen des Circulus Willisii, somit befinden sich Blutungen in unmittelbarer Nähe zum Hypothalamus. Auch im Rahmen des akuten Hydrozephalus und des Drucks auf periventrikuläre Kerne des Hypothalamus kann es zur Aktivierung des Sympathikus kommen. Dabei sind supraventrikuläre häufiger als ventrikuläre Tachyarrhythmien. Die sympathoadrenerge Aktivierung kann zu einer massiven Freisetzung von Noradrenalin und zu myokardialen Ischämien führen.
EKG-Veränderungen bei SAB können QTc-Zeit-Verlängerung, ST-Streckenveränderungen, biphasische T-Wellen und pathologische Q-Wellen umfassen. Die EKG-Veränderungen können 2–4 Wochen persistieren, während erhöhte CK- und Plasmatroponinspiegel zwischen dem 1. und 4. Tag beobachtet werden.
Eine besonders schwere Form der kardioautonomen Komplikation ist das Takutsubo-Syndrom, bei dem es zu einer myokardialen Bewegungsstörung mit aufgeblähter Herzspitze kommt. Folgen sind der kardiogene Schock, ventrikuläre Tachykardien und Kammerflimmern.

Erkrankungen mit verminderter autonomer Nervenfunktion

Autonome Störungen bei Hirnstamminsult

Medulläre Ischämien können autonome Funktionsstörungen hervorrufen. Dazu gehören das Baroreflex-Versagen, die arterielle Hypertonie aber auch orthostatische Hypotonie und Synkopen. Zu fulminantem Hypertonus sowie stark schwankenden Blutdruckwerten kann es v. a. bei Beteiligung des Nucleus tractus solitarii kommen. Das gute Ansprechen auf Clonidin unterscheidet die arterielle Hypertonie bei Baroreflexversagen von derjenigen bei Phäochromozytom. Nach Infarkten der dorsolateralen Medulla oblongata mit Horner-Syndrom können selten auch eine akute Hypertonie, Bradykardie und arterielle Hypotension auftreten.

Autonome Störungen im Rahmen der multiplen Sklerose

In Industrienationen ist die multiple Sklerose der häufigste Grund für eine nichttraumatische dauerhafte neurologische körperliche Behinderung junger Menschen. Die Häufigkeit variiert zwischen 90 und 300 zu 100.000 Personen. Symptome autonomer Funktionsstörungen sind bei bis zu 80 % der Betroffenen zu finden. Am häufigsten sind Störungen der Harnblase, des Darms, der Sexualfunktionen und der Pupillomotorik. Häufig übersehen werden Kreislaufstörungen, die zum Beschwerdebild der „Chronic Fatigue“ beitragen.

Autonome Störungen im Rahmen von neurodegenerativen Erkrankungen

Autonome Störungen gehören in das Spektrum der Symptome bei Patienten mit α-Synukleinopathien. Hierzu gehören Multisystematrophie (MSA), Parkinson-Erkrankung, Demenz vom Lewy-Körper-Typ und Pure Autonomic Failure.

Autonome Störungen bei Multisystematrophie (MSA)

Die Neurodegenration der sporadisch auftretenden MSA umfasst neben Pyramidenbahnzeichen, Parkinson-typischen Bewegungsstörungen oder einer zerebellären Ataxie auch autonome Störungen wie orthostatische Hypotonie, Harninkontinenz und gastrointestinale Dysmotilität. Die Inzidenz liegt bei 4–8 in 100.000 Personen. Es kommt dabei zu einer progredienten Degeneration von Neuronen in verschiedenen Hirnregionen wie der Substantia nigra, dem Striatum, unteren Olivenkern und Zerebellum. Die mediane Krankheitsdauer umfasst 8–10 Jahre, das Spektrum reicht von 4 bis 15 Jahren.
Zu den autonomen Funktionsstörungen im Rahmen der MSA gehören die Kreislaufdysregulation in Orthostase, Blasenfunktionsstörungen, gastrointestinale Dysmotilität, Anhidrosis und Störungen der Sexualfunktion.
Die Auswertung von Untersuchungsergebnissen bei 437 Patienten zeigte, dass orthostatische Hypotonie und Blasenstörungen die häufigsten autonomen Störungen bei MSA sind (Kollensperger et al. 2010). Die Parkinson-Symptomatik bei MSA spricht typischerweise nur gering auf die Behandlung mit L-Dopa an. Longitudinale Studien zeigten, dass insbesondere adrenerge und sudomotorische Störungen einer MSA vorausgehen.
Bei der Mehrzahl der Patienten mit MSA tritt im Frühstadium eine REM-Schlaf-Verhaltensstörung auf (Palma et al. 2015). Aus der retrospektiven Evaluation von 685 Patienten mit MSA ging eine mediane Erkrankungsdauer von 7,51 Jahren hervor. Beobachtungen im Verlauf der MSA zeigten, dass die MSA bei Patienten mit autonomen Störungen im Erkrankungsfrühstadium durch eine rasche Progredienz und kürzere Überlebenszeit gekennzeichnet ist. Stürze, Inkontinenz und OH innerhalb von 3 Jahren nach Erkrankungsbeginn sind Prädiktoren einer ungünstigen Prognose (Coon et al. 2015). Während die OH bei Morbus Parkinson durch die postsynaptische Funktionsstörung des Sympathikusnervs verursacht wird, ist die OH bei der MSA Folge der präsynaptischen Sympathikusläsion und sympathoexzitatorischer Neuronen der ventrolateralen Medulla oblongata. Die Blasenfunktionsstörung, welche dem Vollbild der MSA auch um einige Jahre vorausgehen kann, beginnt typischerweise mit einer Dranginkontinenz und unvollständiger Blasenentleerung. Diese resultieren aus der Kombination einer Detrusorhyperreflexie mit urethraler Sphinkterschwäche gefolgt von einer Schwäche des M. detrusor. Hieran beteiligt sind neben dem pontinen Blasenzentrum sakrale präganglionäre Neuronen und der Onuf-Kern. Bei Männern kommt die erektile Dysfunktion hinzu. Häufig treten Beschwerden des oberen GI-Traktes, Obstipation und Stuhlinkontinenz auf. Der Verlust der Innervation durch den Onuf-Kern führt charakteristischerweise zu Denervierungszeichen im M. sphincter ani. Die Mehrzahl der Patienten weist auch eine Anhidrose auf. Anders als bei Morbus Parkinson ist bei der MSA ein größerer Anteil der Körperoberfläche hiervon betroffen (Kimpinski et al. 2012). Neben den oben erwähnten Symptomen umfassen die autonomen Funktionsstörungen des Hirnstammes bei MSA auch die Atmung im Schlaf, wie beispielsweise die zentrale Schlafapnoe bzw. auch einen laryngealen Stridor.
Die zentrale Atemstörung bei MSA lässt sich auf eine Beteiligung der medullären Raphe-Kerne und des Prä-Bötzinger-Komplexes im Hirnstamm zurückzuführen und stellt eine Gefahr für einen plötzlichen Tod dar.

Autonome Störungen bei Lewy-Körper-Erkrankungen

Lewy-Körper-Erkrankungen gehen mit einer Akkumulation von Lewy-Körpern im enterischen Nervensystem, in den autonomen Ganglien, peripheren autonomen Nervenenden und der intermediolateralen Säule einher (Beach et al. 2010). Diese finden sich bei Patienten mit sporadischer Lewy-Körper-Erkrankung, Pure Autonomic Failure (PAF), im Frühstadium der Parkinson-Erkrankung sowie bei der Lewy-Body-Demenz (DLB). Bei Patienten mit PAF und Parkinson-Erkrankung kann zusätzlich α-Synuklein nachweisbar sein. α-Synukleinopathien involvieren kontinuierlich und progredient das periphere Nervensystem und im Verlauf auch das ZNS. Das Spektrum reicht von klinisch asymptomatischen Fällen über PAF, Parkinson-Erkrankung, DLB oder die Kombination aus Parkinson-Erkrankung und DLB.

Pure Autonomic Failure (PAF)

Erstmals beschrieben Bradbury und Eggleston „Pure Autonomic Failure“ im Jahre 1925 (Bradbury und Eggleston 1925). Störungen des autonomen Nervensystems werden hierbei nicht von sensiblen oder motorischen Defiziten begleitet. Es handelt sich um eine seltene sporadisch auftretende Erkrankung des autonomen Nervensystems, die im Erwachsenenalter beginnt. Sie ist charakterisiert durch eine symptomatische OH und eine variable Ausprägung gastrointestinaler Dysmotilität sowie Störungen der Harnblasenentleerung und Sexualfunktionen.
Betroffene Patienten sind typischerweise 50–70 Jahre alt (Kaufmann und Biaggioni 2003). Die Symptomatik entwickelt sich schleichend und langsam progredient. Das Ausmaß der Behinderung ist dabei vergleichsweise gering. Die Reihenfolge, in welcher sich die oben genannten Störungen entwickeln, ist individuell unterschiedlich.
Cave
Die Diagnose PAF sollte nur mit Vorsicht und nach einer mehrjährigen Beobachtungszeit gestellt werden, da einige Patienten im Verlauf zerebelläre, extrapyramidale oder kognitive Defizite entwickeln können, welche dann einer MSA, Parkinson-Erkrankung oder DLB entsprechen.
Die PAF ist ein klinisches Syndrom, welches auf die Erkrankung autonomer Ganglienzellen und postganglionärer Axone zurückzuführen ist. Bei Patienten mit PAF ließ sich in histopathologischen Untersuchungen α-Synuklein in Lewy-Körpern und Neuriten, in sympathischen Ganglien sowie sympathischen Hautnerven nachweisen (Wang et al. 2013).

Autonome Dysfunktion bei Parkinson-Erkrankung

Die autonome Dysfunktion gehört zu den wesentlichsten nichtmotorischen Parkinson-Symptomen. Besonders häufig findet sich eine gastrointestinale Dysmotilität, welche den Magen-Darm-Trakt auf jedem Level betreffen und in jedem Stadium der Parkinson-Erkrankung präsent sein kann.
Zumeist leiden die Patienten unter Obstipation (20–89 % der Patienten) und aufgrund verminderten Speichelflusses auch unter Mundtrockenheit (Chaudhuri und Schapira 2009). Diese Beschwerden können der Parkinson-typischen Bewegungsstörung um einige Jahre vorausgehen. Der starke Speichelfluss im späteren Verlauf der Erkrankung ist eher die Folge einer Schluckstörung. Häufig leiden die Patienten auch unter einer ösophagealen Dysmotilität und verzögerten Magenentleerung. Diese Beschwerden weisen auf eine Beteiligung des dorsalen Vaguskerns im Krankheitsverlauf hin. Die Obstipation im frühen Krankheitsverlauf ist Folge einer Beteiligung des enterischen Nervensystems. Zusätzlich kann es zu einer Störung der Defäkation und einer paradoxen Kontraktion der Puboerektalis-Muskeln kommen. Eine OH tritt bei ca. 16–58 % der Parkinson-Patienten auf (Sharabi und Goldstein 2011).
Cave
Die OH bei der Parkinson-Erkrankung verläuft im Gegensatz zur OH bei MSA oft asymptomatisch. Typischerweise wird die OH bei Parkinson-Patienten erst im späten Erkrankungsverlauf diagnostiziert.
Bei systematischer Untersuchung kann bei einigen Patienten die OH bereits in Frühphasen der Parkinson-Erkrankung vor Beginn der Bewegungsstörung beobachtet werden. Im Verlauf kann die OH mit hypertensiven Blutdruckwerten im Liegen im Sinne eines Hypertonie-Hypotonie-Syndroms einhergehen.
Die Häufigkeit von Parkinson-bedingten Blasenstörungen bewegt sich zwischen 38 und 71 % (Blackett et al. 2009). Am häufigsten wird eine Nykturie angegeben, gefolgt von Dranginkontinenz. Bei Patienten mit Tiefenhirnstimulation beispielsweise besserte sich insbesondere auch die Nykturie.
Differenzialdiagnostik
Die Differenzialdiagnostik der Multisystematrophie vom Parkinsontyp (MSA-P) und der Parkinson-Erkrankung mit Dysautonomie kann schwierig sein. Einzelne autonome Funktionsstörungen wie die Anhidrose scheinen bei Parkinson stärker ausgeprägt zu sein. Harnblasenentleerungsstörungen mit Restvolumina >100 ml, die Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie und die Blasenhalsschwäche bei Miktion sind verdächtig für eine MSA. Das pathologische Sphinkter-EMG ist nicht spezifisch für die MSA und kann auch bei der progressiven supranuklären Paralyse (PSP) oder bei Parkinson-Erkrankung mit starker Obstipation auftreten. Bildgebende Untersuchungen wie der Dopamintransporter-Scan bzw. das Single-Photon-Emissions-CT (SPECT) können bei der Differenzierung zwischen MSA und Parkinson helfen.
Unterstützend für die Diagnose der MSA ist das kraniale MRT, in welchem sich Atrophien des Putamen, der mittleren Kleinhirnstiele und der Pons zeigen. Indizien wie die schlitzförmigen Signalaussparungen im posterioren Putamen mit hyperintensem Rand oder das Hot-Cross-Bun-Zeichen (infolge Myelinverlust an der Basis der Pons) sind zwar charakteristisch für die MSA, aber nicht spezifisch. Ein weiteres Indiz ist ein erhöhter Diffusionskoeffizient im Putamen, den mittleren Kleinhirnstielen und der Pons im diffusionsgewichteten MRT. Unterscheidungsmerkmale zwischen der MSA-P und Parkinson-Erkrankung sind auch die striatale Hypoperfusion im SPECT und der striatale Hypometabolismus im FDG-PET (18F-Fluordesoxyglukose-Positronenemissionstomografie). Der Dopamintransporter-Scan anderseits kann in beiden Erkrankungen eine verminderte striatale Aufnahme zeigen.
Mittels MIBG-SPECT (Metaiodbenzylguanidin-Szintigrafie) bzw. auch FDG-PET kann die postganglionäre sympathische Innervation des Herzens untersucht werden. Mithilfe dieser Methoden kann in etwa 70 % der Fälle zwischen MSA und Lewy-Body-Erkrankungen differenziert werden (Treglia et al. 2011). In etwa 30 % der Patienten mit MSA gelingt dies nicht, da auch hier wahrscheinlich eine zusätzliche Lewy-Body-Pathologie besteht.
Dysautonomie bei Morbus Parkinson
Seit einem Jahr befand sich der 68-jährige Patient mit einem Morbus Parkinson in neurologischer Behandlung. Die zunächst mit Pramipexol geführte Medikation wurde seit 6 Monaten mit L-Dopa kombiniert. Außerdem werde er aufgrund eines arteriellen Hypertonus mit Amlodipin, Captopril und Torasemid behandelt. Seit etwa 6 Monaten klagte der Patient am Tage über Müdigkeit und Konzentrationsstörungen. Besonders ausgeprägt seien die Beschwerden im Anschluss an Mahlzeiten. Dreimalig sei er gestürzt und habe sich dabei Prellungen zugezogen. Ihm habe die Erinnerung für wenige Sekunden gefehlt und er habe nicht nachvollziehen können, wie es zu diesen Stürzen gekommen war. Er habe sich jedoch selbstständig aufrichten können und sei sofort orientiert gewesen. Aufgrund dieser anamnestischen Angaben bestand der Verdacht auf Synkopen als Ursache der Stürze. Aus der Anamnese gingen neben Stürzen mit kurzzeitigem Bewusstseinsverlust, Müdigkeit, Konzentrationsstörungen, vermehrter Harndrang mit gelegentlicher Inkontinenz, bis zu dreimalige Nykturie, eine erektile Dysfunktion und eine langjährige Obstipationsneigung mit Stuhlgangsintervallen bis zu 7 Tagen hervor.
Vor Einnahme seiner Medikation betrug der im Sitzen gemessene Blutdruck des Patienten 175/85 mmHg. Im Schellong-Test ließ sich nach 3 min ein drastischer Blutdruckabfall von systolisch 65 mmHg und diastolisch 20 mmHg nachweisen. Die Herzfrequenz stieg nur geringfügig gegenüber dem Liegen mit 2 Schlägen/min an. Hierbei äußerte der Patient lediglich ein Schweregefühl der Beine. Der Befund entsprach einem Hypertonie-Hypotonie-Syndrom, welches oft in Assoziation mit Parkinson-Erkrankungen zu finden ist. Die autonome Funktionsdiagnostik erbrachte zusätzlich Hinweise auf ein kardiovagales Defizit mit verminderter Herzratenvariabilität. Es folgte eine umfassende Aufklärung des Patienten über das Hypertonie-Hypotonie-Syndrom als Ursache der Synkopen. Schwerpunkt der Prophylaxe war die verständliche Vermittlung nichtmedikamentöser Maßnahmen, um den massiven Blutdruckabfall in Orthostase zu vermindern. Die tagsüber verabreichte antihypertensive Medikation wurde modifiziert. Die Einnahme von Amlodipin wurde beendet, Torasemid wurde nach Dosisreduktion ebenfalls abgesetzt. Die Einnahme von Captopril erfolgt am Abend. Die Antiparkinson-Medikation wurde unverändert beibehalten. Bei Kontrolle des Behandlungsergebnisses nach 4 Wochen berichtete der Patient, dass keine Synkopen mehr auftraten, er sich aber weiterhin tagsüber müde und benommen fühle. Zwar fand sich weiterhin eine orthostatische Hypotonie, jedoch betrug der Blutdruckunterschied im Schellong-Test nun lediglich 40 mmHg systolisch und 10 mmHg diastolisch. Die Pulsfrequenz stieg um 3 Schläge. Eine deutliche Besserung des Befindens tagsüber trat ein, nachdem zusätzlich 5 mg Midodrin morgens verabreicht wurden.

Demenz mit Lewy-Körpern

Wenn eine demenzielle Entwicklung in Verbindung mit einer schweren autonomen Funktionsstörung und frühen und wiederholten Stürzen einhergeht, sollte eine Lewy-Körper-Demenz ausgeschlossen werden. Der Schweregrad kardioautonomer Störungen liegt bei Lewy-Körper-Demenz zwischen dem der MSA und dem bei Parkinson-Erkrankung (Thaisetthawatkul et al. 2004).

Neurodegenerative Erkrankungen mit autonomer Neuropathie

Das Auftreten autonomer Störungen bei Erkrankungen wie dem Fragilen X-Syndrom oder der Adrenoleukodystrophie des Erwachsenenalters kann zu Ähnlichkeiten mit MSA oder Lewy-Körper-Erkrankungen führen.

Autonome Neuropathien

Autonome Neuropathien können mit distalen sensomotorischen Neuropathien, Small-Fiber-Neuropathien oder Polyradikuloneuropathien assoziiert sein. Sie können akut oder subakut beginnen, zu einem generalisierten Versagen autonomer Funktionen führen oder auf einzelne Funktionen wie beispielsweise die gastrointestinale Enteropathie beschränkt sein. Die autonome Neuropathie kann das erste Symptom einer Tumorerkrankung sein. Aus diesem Grunde sollte neben laborchemischen Untersuchungen (Polyneuropathieursachen) auch ein Tumorscreening erfolgen. Die immunmodulatorische Therapie der primären autonomen Neuropathie kann zu einer erheblichen Symptomverbesserung führen (Koike et al. 2013).

Akute autonome Störungen bei Guillain-Barré-Syndrom (GBS)

Bei Patienten insbesondere mit schwerem Verlauf eines GBS kann es sowohl zu sympathischen als auch zu parasympathischen Funktionsstörungen mit plötzlichem Blutdruckanstieg, Bradykardie, Gesichtsrötung, aber auch OH, Harnverhalt, Anhidrose bzw. Diaphorese kommen (Flachenecker 2007). Auch Darmfunktionsstörungen können auftreten.
Aufgrund des Risikos einer Bradykardie oder Asystolie einerseits, aber auch hypertensiver Entgleisungen andererseits sollten Herzrate und Blutdruck im akuten Stadium der Erkrankung überwacht werden. Bradyarrhythmien bzw. auch Asystolie sind Indikationen für die Anlage eines temporären Schrittmachers.
Selten persistieren die Funktionsstörungen des autonomen Nervensystems.

Autoimmune autonome Ganglionopathie

Bei der autoimmunen autonomen Ganglionopathie (AAG, früher: akute Pandysautonomie, subakute autonome Neuropathie) kommt es typischerweise innerhalb kurzer Zeiträume, von Tagen oder Wochen, seltener innerhalb von Jahren, zu einem Versagen aller autonomen Funktionen. Der autonomen Neuropathie kann ein viraler Infekt, ein chirurgischer Eingriff oder in seltenen Fällen eine Impfung vorausgehen. Dabei können das sympathische, parasympathische und enterische Nervensystem und betroffen sein. Die autonome Neuropathie kann in Form eines Sicca-Syndroms der Augen, einer Funktionsstörung sympathischer Nerven oder in Form einer gastrointestinalen Dysmotilität fortbestehen. Zwar kann es bei der AAG auch ohne Behandlung zu einer spontanen Besserung der Symptome kommen, jedoch tritt nur bei einem Drittel der unbehandelten Patienten eine komplette Rückbildung ein (Koike et al. 2013).
Diagnostik
Bei etwa 50 % der Patienten mit AAG und subakutem Beginn finden sich ganglionäre Acetylcholinrezeptorantikörper (Vernino et al. 2000). Diese stören die Signalübertragung auf Ebene sympathischer und parasympathischer Ganglien. Auch bei chronischer AAG oder einer AAG, die auf einzelne autonome Funktionen beschränkt ist, können ganglionäre Acetylcholinrezeptorantikörper nachgewiesen werden. Ganglionäre Acetylcholinrezeptorantikörper können auch in Verbindung mit anderen neurologischen Erkrankungen wie beispielsweise der Myasthenia gravis oder einem Lambert-Eaton-Syndrom auftreten oder assoziiert mit paraneoplastischer Neuropathien sein. Auch die Assoziation mit paraneoplastischen Antikörpern wurde beobachtet (McKeon et al. 2009).
Therapie
Bei Nachweis von ganglionären Acetylcholinrezeptorantikörpern kann eine Behandlung mit i. v. Gabe von Immunglobulinen, Plasmapherese, Prednisolon, Mycophenolat, Azathioprin oder Rituximab erfolgreich sein. Eine signifikante Anzahl betroffener Patienten weist jedoch weder ganglionäre Acetylcholinrezeptorantikörper noch paraneoplastische Antikörper auf. Auch bei diesen Patienten kann eine immunmodulatorische Therapie eine Verbesserung autonomer Funktionsstörungen bewirken (Iodice et al. 2009).

Paraneoplastische autonome Neuropathie

Eine Tumorsuche sollte fester Bestandteil der Abklärung einer neu aufgetretenen autonomen Neuropathie sein. Zumeist finden sich ein kleinzelliges Bronchialkarzinom oder ein Kolonkarzinom, weniger häufig ein Thymom oder Lymphom (Lucchinetti et al. 1998). Das sympathische, parasympathische und enterische Nervensystem können bei der paraneoplastischen autonomen Neuropathie auch isoliert betroffen sein, z. B. in Form einer isolierten enterischen Ganglionopathie mit intestinaler Pseudoobstruktion.

Akute autonome und sensiblen Neuropathie

Bei der akuten autonomen und sensiblen Neuropathie (AASN) handelt es sich um eine seltene Erkrankung, die sich von der AAG durch die Kombination autonomer Funktionsstörungen mit sensiblen Symptomen unterscheidet (Koike et al. 2010). Zu den sensiblen Symptomen gehören variabel eine verminderte Schmerz- und Temperaturempfindung oder eine sensible Ataxie bei Tiefensensibilitätsstörung. Typischerweise beginnt die AASN in der späten 2. Lebensdekade, bei zwei Dritteln der Patienten geht der AASN ein auslösendes Ereignis wie ein respiratorischer oder gastrointestinaler Infekt voraus.
Die gastrointestinale Dysmotilität ist zumeist die hervorstechendste autonome Funktionsstörung. Die Sensibilitätsstörung betrifft Oberarme und Oberschenkel, Gesicht, Kopfhaut und Körper. Die Ausfälle sind eher asymmetrisch bzw. auch segmental. Typischerweise kommt es in der betroffenen Region zu starken Schmerzen. Andere Merkmale sind die herabgesetzten sensiblen Antwortpotenziale und die T2-Signalhyperintensitäten der Hinterstränge im Zervikalmark. In Autopsien fanden sich Neuronenuntergänge im thorakalen Sympathikus, in den Ganglien der Hinterwurzeln sowie im Auerbach-Plexus.

Autonome Neuropathie im Rahmen des Sjögren-Syndroms

Bei Patienten mit Sjögren-Syndrom kann es zu einer sehr variablen Manifestation peripherer Neuropathien und Ganglionopathien kommen (Pavlakis et al. 2011). Die Ganglionopathie der Hinterwurzeln kann mit neuropathischen Schmerzen und sensiblen Ataxien einhergehen. In wenigen Fällen kann eine zusätzliche autonome Funktionsstörung bestehen. Ein Teil der Betroffenen, insbesondere junge Patienten, weisen muskarinische Acetylcholinrezeptorautoantikörper auf, auf welche sich wahrscheinlich die anticholinergen Beschwerden zurückführen lassen. Einige Patienten haben ganglionäre Acetylcholinrezeptorantikörper. Diese finden sich bei Patienten, welche auf die immunmodulatorische Therapie gut ansprechen.

Autonome Neuropathie im Rahmen peripherer Neuropathien

Sowohl distale symmetrische periphere sensomotorische Neuropathien, Spinalganglienerkrankungen als auch Polyradikulitiden können mit autonomen Funktionsstörungen einhergehen. Diese treten dann beispielsweise zusammen mit neuropathischen Schmerzen und sensiblen Ataxien auf.
Im Rahmen der vergleichsweise seltenen (1:25.000) hereditären sensiblen und autonomen Neuropathien kommt es zu Parästhesien der Hände und Füße, Anhidrosis, aber auch zur verminderten Schmerzempfindung und Wundheilungsstörungen. Hieraus entstehen beispielsweise Ulzerationen oder Mutilationen.

Autonome Störungen bei chronisch-inflammatorischer demyeliniserender Polyneuropathie (CIDP)

Im Vergleich zu peripheren Neuropathien oder auch lumbosakralen Radikulopathien sind die autonomen Funktionsstörungen beim CIDP relativ gering ausgeprägt. Betroffen sind am ehesten gastrointestinale, genitourovesikale sowie sudomotorische Funktionen. Diese lassen sich zurückführen auf distale postganglionäre Läsionen. Es resultieren vor allem cholinerge Funktionsstörungen. Für den diagnostischen Nachweis eignet sich beispielsweise der QSART.

Diabetische autonome Neuropathie

Autonome Funktionsstörungen sind bei 34 % der Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bei 16 % bei Typ-1-Diabetes nachweisbar (Tesfaye et al. 2010; Ziegler et al. 1992). Prinzipiell können alle autonomen Nervenfunktionen von einer diabetischen autonomen Neuropathie (DAN) betroffen sein, d. h. kardiovaskuläre, gastrointestinale, urogenitale, vasomotorische und sudomotorische Funktionen.
Bei der Mehrzahl der Patienten lässt sich die Diagnose einer diabetischen autonomen Neuropathie mithilfe sudomotorischer und kardiovaskulärer Untersuchungen stellen. Die vergleichsweise höchste Spezifität von 80 % hat die kardiovagale Funktionsstörung während der 6/min-Atmung, d. h. die verminderte Sinusarrhythmie (England et al. 2009).
Typische Symptome der diabetischen autonomen Neuropathie sind Ruhetachykardie, Belastungsintoleranz und OH, hinzu kommen die intraoperative kardiovaskuläre Instabilität sowie der stumme Herzinfarkt. Die DAN geht mit einer signifikant erhöhten Morbidität und Mortalität einher.
Diagnostik
Bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eines Diabetes mellitus Typ 2 ist die Untersuchung der Herzratenvariabilität ratsam. Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 sollten spätestens 5 Jahre nach Erstdiagnose mithilfe autonomer Funktionstests entsprechend untersucht werden (Tesfaye et al. 2010).
Die autonome Neuropathie des oberen Magen-Darm-Traktes betrifft 40–50 % der Patienten. Die gastrointestinale Dysmotilität kann den Zuckerstoffwechsel direkt beeinflussen. Durch verzögerte Magen-Darm-Passage kann es postprandial zu einem vergleichsweise stärkeren Anstieg der Blutzuckerwerte mit höheren Spitzenwerten kommen. Das häufigste Symptom gastrointestinaler Dysmotilität bei Diabetes mellitus ist die Obstipation, sie wird von etwa 60 % der Patienten angegeben (Maleki et al. 2000). Von geringerer Häufigkeit sind Stuhlinkontinenz oder wässrige Diarrhöen, welche typischerweise nachts auftreten.
Neurogene Blasenstörungen werden etwa von der Hälfte aller Diabetiker angegeben. In urodynamischen Studien überwiegt der Anteil der betroffenen Typ-1-Diabetiker (43–87 %) im Vergleich zu Typ-2-Diabetikern (25 %) (Kaplan et al. 1995). Eine erektile Dysfunktion besteht je nach untersuchter Population bei 35–90 % der Diabetiker.
Hinsichtlich sudomotorischer Funktionen ist bei Diabetikern häufig eine distal verminderte sudomotorische Thermoregulation bzw. Hauttrockenheit, v. a. der Beine zu finden. Zu Beginn kann diese einhergehen mit vorübergehender kompensatorischer Hyperhidrosis. Auch ein Geschmacksschwitzen kann bei Diabetikern auftreten. Dies ist Folge der fehlerhaften Innervation von Schweißdrüsen durch parasympathische Nervenfasern.
Nicht selten entwickeln Patienten mit Diabetes neben einer kardioautonomen Neuropathie auch schmerzhafte Small-Fiber-Neuropathien. Alle genannten autonomen Funktionsstörungen lassen sich unter suffizienter Behandlung lindern.

Autonome Neuropathie bei Amyloidose

Obwohl die Amyloidose sehr unterschiedlichen Ursprungs sein kann, so geht sie doch häufig mit einer Neuropathie einher. Diese kann sich individuell unterschiedlich ausprägen. Zu nennen sind die AL-Amyloidose, die mit einem Myelom oder einer Makroglobulinämie einhergehen kann und die familiäre Amyloidose-Polyneuropathie (FAP), die aus einer Mutation des Transthyretin-Gens hervorgeht. Bei mehr als der Hälfte der Betroffenen mit AL-Amyloidose, aber auch FAP bestehen schmerzhafte Neuropathien. Diese können das Erstsymptom einer Amyloidose sein. Ein geringerer Anteil der Patienten weist asymptomatische Small-Fiber-Neuropathien oder sensomotorische Neuropathien auf (Said und Planté-Bordeneuve 2012). Prinzipiell können autonome Funktionsstörungen auch ohne Beteiligung sensomotorischer Nervenfasern auftreten. Das Erkrankungsalter differiert zwischen den Mutationsvarianten des TTR-Gens.
Therapie
Die Therapie der Wahl ist immer noch die Lebertransplantation. Die Behandlung der AL-Amyloidose mit Melphalan in Kombination mit Prednisolon bzw. auch die autologe Stammzelltransplantationen bewirkte eine deutliche Verlängerung der Lebenszeit der Patienten. In der Therapie der FAP hat sich Tafamidis zur Stabilisierung des Tetramers TTR bewährt. Im Frühstadium der Val30Met-TTR-FAP kann durch diese Medikation das Fortschreiten der Neuropathie verzögert werden.

Schmerzhafte Small-Fiber-Neuropathie

Die Beteiligung autonomer Funktionen im Rahmen von schmerzhaften Small-Fiber-Neuropathien zeigt sich mit einer Anhidrose und vasomotorischen Störungen, generalisierten Erythemen, Vasokonstriktion und Kältegefühl insbesondere in den Beinen. Bei einigen Patienten können die Beschwerden auch generalisiert auftreten und mit pathologischen Befunden in der autonomen Funktionsdiagnostik einhergehen. Beispiele hierfür sind der Morbus Fabry und die HIV-Infektion (Dutsch 2002). Auch im Rahmen von Natriumkanalerkrankungen bei SCNA9-Mutationen treten schmerzhafte Small-Fiber-Neuropathien zusammen mit sudomotorischen und vasomotorischen Funktionsstörungen auf (Faber et al. 2012). Diese können sowohl hereditären Ursprungs sein als auch sporadisch auftreten. Das SCNA9-Gen kodiert für den spannungsabhängigen Na1.7-Kanal der Spinalganglien und sympathischen Neurone. Die Mutation bewirkt eine erhöhte Erregbarkeit der Schmerzrezeptoren und eine verminderte Erregbarkeit auf Ebene der sympathischen Ganglien. Diese Kombination bietet eine Erklärung für das Auftreten von neuropathischen Schmerzen und sympathischen Funktionsstörungen postganglionären Ursprungs.
Während das ANS im Rahmen des Diabetes mellitus und der Amyloidose in allen Funktionen betroffen sein kann, bleiben autonome Funktionsstörungen im Rahmen der Small-Fiber-Neuropathien häufig beschränkt auf die Störung vasomotorischer und sudomotorischer Funktionen.

Lokalisierte schmerzhafte autonome Neuropathie

Komplexes Regionales Schmerzsyndrom (CRPS)

Das komplexe regionale Schmerzsyndrom („complex regional pain syndrome“, CRPS) beschreibt die Kombination chronischer, zumeist brennender, dumpfer, bohrender oder schneidender Schmerzen, Hyperalgesie, sensibler, trophischer und gelegentlich auch motorischer Störungen, welche typischerweise über den initialen Ort der Störung hinausreichen. Die Schmerzen können während des Tages fluktuieren und ein zirkadianes Muster aufweisen. In Assoziation mit dem Schmerz kommt es zu vasomotorischen Veränderungen der Hautdurchblutung mit signifikanter Temperaturdifferenz zur gesunden Seite, Ödem und vermehrtem Schwitzen im schmerzhaften Areal (Moseley et al. 2011). Trophische Störungen manifestieren sich in Form von Nagelwachstumsstörungen, Haarausfall, später Hauttrockenheit, Atrophien, Ulzera und Osteopenie.
Das CRPS Typ I ist eine Ausschlussdiagnose, welche sich an ein auslösendes Ereignis ohne Nervenläsion anschließt, während dem Typ II die Verletzung eines peripheren Nervs vorausgeht.
Es ist von einer komplexen Pathophysiologie auszugehen, bei welcher die Nervenverletzung einen Cross-Talk zwischen somatischen und sympathischen Nervenfasern bewirken kann. Auch der Verlust von dermalen Small Fibers in der betroffenen Extremität trägt zu der beschriebenen komplexen Störung bei. Sympathisch unterhaltene Schmerzsyndrome treten auch unter anderen als den für das CRPS bekannten Bedingungen auf.
Das Behandlungsspektrum umfasst die medikamentöse zumeist multimodale Schmerzbehandlung, die Einnahme von Antioxidanzien wie Vitamin C und zu Beginn auch Kortikoiden, um die akute Entzündung zu dämpfen. Zu den Therapieempfehlungen gehört auch die Physiotherapie der betroffenen Extremität, deren Intensität allerdings nur langsam gesteigert werden sollte. Sofern die Behandlung mittels Anästhesie der Extremität bzw. auch Sympathikusblockade intensiviert werden muss, sollte diese in ein physiotherapeutisches Konzept eingebettet sein.

Facharztfragen

1.
Welche Beschwerden assoziieren Sie mit neurogenen Blasenstörungen?
 
2.
Welche vegetativen Körperfunktionen können bereits im Frühstadium einer Parkinson-Erkrankung gestört sein?
 
3.
Warum müssen Blutdruck und Herzrate bei Patienten im akuten Erkrankungsstadium des Guillain-Barré-Syndroms überwacht werden?
 
4.
Mithilfe welcher neurovegetativen Untersuchungsmethoden können Funktion und Morphologie der kleinen unmyelinisierten Nervenfasern zur Abklärung von Small-Fiber-Neuropathien beurteilt werden?
 
5.
Über welche Behandlungs- bzw. Verhaltensmaßnahmen informieren Sie Ihre Patienten mit orthostatischer Hypotonie?
 
6.
Wie lassen sich neurogene Blasenstörungen differenzieren?
 
7.
Welche Schlaganfalllokalisationen sind mit dem Risiko kardioautonomer Komplikationen behaftet?
 
8.
Über welchen Zeitraum können die durch Subarachnoidalblutungen hervorgerufenen EKG-Veränderungen persistieren?
 
9.
Die Multisystematrophie und der Morbus Parkinson involvieren unterschiedliche Anteile des sympathischen Nervensystems. Welche nuklearmedizinische Untersuchungstechnik hilft, diese zu unterscheiden?
 
10.
Welche neurovegetative Untersuchung liefert bei Diabetes mellitus prognostisch relevante Aussagen über Morbidität und Mortalität?
 
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