Funikuläre Myelose

Im deutschen Sprachraum beschreibt der Begriff „funikuläre Myelose“ ein spinales Syndrom mit Demyelinisierung im Bereich der Hinterstränge und Pyramidenbahnen, welches im Gefolge von Störungen im Vitamin-B₁₂- oder Folsäurestoffwechsel auftritt. Neben der spinalen Symptomatik können die genannten Vitaminmangelzustände hämatologische, zerebrale und peripher-neurologische Symptome hervorrufen. Im angloamerikanischen Sprachraum ist der Begriff „subacute combined degeneration“ gebräuchlich, der die Gesamtheit der möglichen neurologischen Symptomatik umfasst.

Im Mittelpunkt dieses Kapitels steht das spinale Krankheitsbild. Begleitsymptome von Seiten anderer Organsysteme werden mitberücksichtigt, soweit sie wichtige Gesichtspunkte zur Diagnostik und Therapie von Patienten mit funikulärer Myelose beitragen. Für eine umfassende Abhandlung der peripher-neurologischen Störungen sei auf Kap. „Polyneuropathien: Differenzialdiagnostik“ verwiesen.

Störungen des Vitamin-B₁₂-Haushalts werden bevorzugt jenseits des 50. Lebensjahres gesehen. Der Folsäuremangel ist der häufigste Vitaminmangel in Nordamerika und Westeuropa. Die beiden am ehesten betroffenen Bevölkerungsgruppen sind jüngere Frauen in der Schwangerschafts- und Stillzeit sowie chronische Alkoholiker.

Das Vitamin B₁₂ (Cobalamin) ist ein komplexes kobalthaltiges Molekül, für dessen Strukturaufklärung Dorothy Hodgkin 1964 der Chemie-Nobelpreis verliehen wurde. Es wird von Mikroorganismen gebildet und fast ausschließlich mit Nahrungsmitteln tierischer Herkunft zugeführt, insbesondere mit Fleisch, Leber, Fisch, Eiern und Milchprodukten. Im Magen wird das Cobalamin von tierischen Nahrungsproteinen abgelöst, an ein von den Belegzellen gebildetes Glykoprotein – den Intrinsic Factor – gebunden und in dieser gebundenen Form aus dem Ileum resorbiert. Teilweise wird Vitamin B₁₂ über den enterohepatischen Kreislauf in die Blutbahn reabsorbiert. Der Transport innerhalb der Blutbahn und in die Zellen hinein erfolgt durch die Proteine Transcobalamin I, II und III. Vitamin B₁₂ wirkt als Koenzym für die intramolekulare Umlagerung von Alkylresten bei einer großen Anzahl biochemischer Abläufe im Aminosäure-, Phospholipid-, Neurotransmitter- und Nukleinsäurestoffwechsel. Vitamin B₁₂ und seine Metaboliten werden mit dem Urin ausgeschieden. Störungen im Cobalaminhaushalt können an verschiedenen Stationen dieses Stoffwechselweges auftreten (Tab. 1).

Ungenügende Aufnahme von Vitamin B₁₂ durch die Nahrung kommt vor bei chronischem Alkoholismus mit Unterernährung, bei HIV-Infektion, bei Anorexia nervosa, bei anderen Formen extremer Mangelernährung und bei veganer Ernährung (Verzicht auf alle tierischen Produkte, einschließlich Eiern und Milch). Ein subklinischer Mangel kann auch bei Vegetariern bestehen, die Eier und Milch zu sich nehmen.

Die mit Abstand häufigste Ursache für einen Mangel von Cobalamin ist der relative oder absolute Mangel an Intrinsic Factor. Die Bindung des Nahrungscobalamins an Intrinsic Factor ist Voraussetzung für die erfolgreiche Resorption im Ileum. Etwa 80 % der Patienten mit funikulärer Myelose leiden an Intrinsic-Factor-Mangel, der auch die zugrunde liegende Störung beim Erscheinungsbild der klassischen perniziösen Anämie ist. Der Intrinsic-Factor-Mangel ist in den meisten Fällen das Resultat einer chronisch atrophischen Gastritis. Die atrophische Gastritis (Gastritis Typ A) ist eine Autoimmunkrankheit mit Antikörpern gegen die Parietalzellen der Magenschleimhaut. Auch eine alterungsbedingte Atrophie von Parietalzellen oder eine chronische bakteriell bedingte Gastritis (Gastritis Typ B durch Helicobacter pylori) kann zum Intrinsic-Factor-Mangel führen. Seltener ist ein ausgedehntes Magenkarzinom oder ein Zustand nach partieller bzw. totaler Gastrektomie die Ursache für eine Cobalaminresorptionsstörung. Bariatrische Eingriffe (Adipositas-Chirurgie) mit Verkleinerung des Magens können zum Mangel an Intrinsic Factor führen (Kumar 2014). Auch eine Inaktivierung durch direkte Antikörperbildung gegen Intrinsic Factor kommt vor.

Etwa 2 % der Patienten haben eine Achlorhydrie oder mildere Gastritisformen, die zur verminderten Sekretion von Magensäure und Pepsin führen. Diese Patienten sind nicht in der Lage, das Vitamin B₁₂ aus den tierischen Proteinen herauszulösen, an die es in der Nahrung gebunden ist. Es kommt zu einer Malabsorption von Cobalamin, obwohl ausreichend Intrinsic Factor vorhanden ist.

Zur gestörten Resorption des Intrinsic-Factor-gebundenen Cobalamins kommt es bei Erkrankungen des Ileums – Ileitis terminalis, Colitis ulcerosa, intestinale Tuberkulose, Divertikulose, Sprue, Amyloidose, Kollagenosen – sowie nach Resektion des Ileums. Funktionsstörungen des Pankreas können die Resorption beeinflussen. Die Resorption von Cobalamin kann auch durch Interaktion mit manchen Medikamenten (Protonenpumpeninhibitoren, H₂-Rezeptoren-Blocker, Colestyramin, Metformin, Chloramphenicol, Neomycin, Zytostatika, Antikonvulsiva, Malariamittel, Paraaminosalicylat) gestört werden. Insbesondere bei älteren, multimorbiden Patienten ist die eingenommene Medikation daraufhin gezielt zu überprüfen.

Die Bildung von Antikörpern gegen Vitamin B₁₂ selbst kommt vor und führt zu dessen Inaktivierung. Barbiturate können mit dem Cobalaminmetabolismus interagieren. Vitamin-B₁₂-Mangel-Syndrome sind bei Abusus von Lachgas (N₂O) beschrieben worden, welches in zunehmendem Maße als „recreational drug“ Verwendung findet (Cheng et al. 2013). Lachgas bewirkt eine irreversible Oxidation des Kobalt-Zentrums von Cobalamin und inaktiviert damit dessen Funktion. Gelegentlich wurde die akute Induktion einer funikulären Myelose nach einmaliger Lachgasnarkose beschrieben. In diesen Fällen hatte ein unerkannter, latenter Vitamin-B₁₂-Mangelzustand vorgelegen (Renard et al. 2009). Seltene genetische Störungen innerhalb des Vitamin-B₁₂-Stoffwechsels, die sich bereits im Kindesalter manifestieren, sind der Transcobalaminmangel, die Methylmalonurie und die Homocystinurie.

Ein erhöhter Verbrauch an Vitamin B₁₂ besteht in Schwangerschaft und Stillzeit, bei intestinalem Befall mit Fischbandwurm, bei intestinaler Überwucherung des Darms mit Bakterien oder bei intestinalem Pilzbefall.

Die Folsäurezufuhr aus der Nahrung erfolgt hauptsächlich aus Fleisch, Innereien (Leber, Niere) und grünem Blattgemüse. Eine hohe Folsäurekonzentration ist auch in Hefe enthalten. Es ist zu bedenken, dass beim Erhitzen mehr als 80 % des Folsäuregehaltes der Nahrungsmittel inaktiviert werden. Folsäure wird im Dünndarm absorbiert – eine weitere Steigerung des Serumspiegels erfolgt durch Reabsorption über den enterohepatischen Kreislauf. Wie Cobalamin wirkt Folsäure als Katalysator bei zahlreichen Reaktionsschritten im Stoffwechsel verschiedener Aminosäuren, im Phospholipid-, Neurotransmitter- und Nukleinsäurestoffwechsel.

Zu ungenügender Zufuhr von Folsäure kommt es bei Alkoholikern und Drogenabhängigen, bei Anorexia nervosa, bei Mangelernährung im höheren Lebensalter und bei anderen Formen extremer diätetischer Einschränkung.

Chronische Darmerkrankungen wie Divertikulose, Sprue oder Morbus Crohn können die Resorption von Folsäure beeinträchtigen. Leberzellschäden können mit der enterohepatischen Reabsorption von Folsäure interferieren. Manche Medikamente (Barbiturate, Antikonvulsiva, orale Kontrazeptiva und Acetylsaylicylsäure) behindern durch intraintestinale Interaktionen die Absorption.

Einige Zytostatika, sowie Trimethoprim, Aminopterin und Amethopterin wirken als Folsäureantagonisten. Angeborene Störungen im Folsäurestoffwechsel, die bereits im Säuglingsalter manifest werden, sind die Homocystinurie und die Methylmalonurie.

In der Schwangerschaft und Stillzeit besteht ein stark erhöhter Verbrauch an Folsäure, und die routinemäßige Substitution wird empfohlen. Ein vermehrter Verbrauch besteht auch bei Erkrankungen, die mit einer hohen Zellproduktionsrate einhergehen (z. B. hämolytische Anämie oder maligne Erkrankungen).

Der Schädigungsprozess betrifft im Rückenmark vorwiegend die Hinterstränge und die Pyramidenbahnen, in sehr weit fortgeschrittenen Stadien jedoch alle langen Bahnen des Rückenmarks. Zervikal- und Thorakalmark sind bevorzugt betroffen. Es kommt zunächst zu einer Schwellung der Myelinscheiden in den betroffenen Bahnsystemen, die unter Behandlung noch reversibel ist. In fortgeschritteneren Stadien führt die Zerstörung der Myelinscheiden zu einer Entmarkung mit nachfolgender axonaler Degeneration. Histologisch stellt sich dies als spongiformes, demyelinisiertes Erscheinungsbild dar. Besonders in der Umgebung von Venen finden sich Histiozyten, welche die aus den Myelinscheiden freigesetzten Cholesterinverbindungen phagozytieren. Es kommt zu einer leichten reaktiven Vermehrung von Astrozyten, jedoch nicht zu einer dichten Vernarbung.

Die Symptomatik von Seiten des Rückenmarks ist beim Vitamin-B₁₂-Mangel und beim Folsäuremangel gleich. Sensible Symptome stehen bei etwa 90 % der Patienten am Beginn der Erkrankung. Ihre anatomische Zuordnung kann durch das gleichzeitige Vorliegen einer Polyneuropathie erschwert sein.

Die meisten Patienten klagen initial über Parästhesien in den Extremitäten und eine zunehmende Gangunsicherheit. Bei der neurologischen Untersuchung finden sich symmetrische, beinbetonte Störungen des Vibrations-, des Lage- und des Berührungsempfindens sowie eine sensible Ataxie. Bei gleichzeitigem Vorliegen einer Polyneuropathie kann das Schmerz- und Temperaturempfinden ebenfalls beeinträchtigt sein.

Bei einem kleinen Teil der Patienten bestimmen motorische Symptome von Seiten der Pyramidenbahnen von Anfang an das Krankheitsbild – bei der Mehrzahl treten sie erst im fortgeschrittenen Stadium auf. Die motorischen Symptome sind stets mit sensiblen Symptomen kombiniert. Die Muskeleigenreflexe können gesteigert sein, die Reflexsteigerung kann jedoch auch, bei Vorliegen einer Polyneuropathie, maskiert sein. In solchen Fällen können positive Babinski-Zeichen und eine Steigerung des Muskeltonus auf die spastische Komponente hinweisen. Im Extremfall kommt es zu einer schweren spastischen Paraparese.

Bei etwa 25 % der Patienten finden sich Blasenstörungen, anfänglich in Form eines gesteigerten Harndrangs, später kann sich eine Inkontinenz entwickeln. Mastdarmstörungen und Impotenz können hinzutreten. Andere Zeichen autonomer Dysfunktion, wie eine orthostatische Dysregulation, Herzrhythmusstörungen und Bronchospasmen, sind seltener (Puntambekar et al. 2009).

Im klinischen Alltag sollte das „bunte“ und schwer einzuordnende neurologische Bild mit verschiedenen Kombinationen von verminderten und gesteigerten Reflexen, Pyramidenbahnzeichen, spastischen und schlaffen Paresen, spinalen und peripheren Sensibilitätsstörungen, an die funikuläre Myelose denken lassen.

Neurologisch kann es zu einer sensomotorischen Polyneuropathie kommen. Wesentlich seltener ist eine Optikusneuropathie. Fernerhin kann eine Enzephalopathie mit meist leicht ausgeprägten kognitiven Defiziten auftreten (Köbe et al. 2015). In seltenen Fällen kann sich eine produktive hirnorganische Psychose entwickeln.

Das hämatologische Leitsymptom ist die makrozytäre hämolytische Anämie mit Megaloblasten im Knochenmark, einer makrozytären Anämie, Leukopenie und hypersegmentierten granulozytären Neutrophilen im Blutbild. Hämatologische Symptome können den neurologischen Symptomen vorangehen, gleichzeitig mit ihnen auftreten oder ihnen nachfolgen. Ein erhöhtes mittleres erythrozytäres Zellvolumen (MCV >96 fl) ist bei der funikulären Myelose häufig zu finden. Charakteristischerweise manifestiert sich jedoch der Vitamin-B₁₂-Mangel entweder besonders stark am Nervensystem oder besonders stark am Knochenmark, sodass Patienten mit deutlicher neurologischer Symptomatik häufig überraschend geringe Blutbildveränderungen haben und umgekehrt – es scheint sich um zwei voneinander abgegrenzte Untergruppen zu handeln.

Peripher-neurologische Symptome im Sinne einer sensiblen Polyneuropathie sowie ein Restless-Legs-Syndrom sind ebenso wie ein enzephalopathisches Syndrom mit kognitiven Störungen und depressiver Verstimmung beschrieben worden.

Im internistischen Bereich ruft der Folsäuremangel eine makrozytäre hyperchrome Anämie mit entzündlichen Veränderungen an Zunge und Mundschleimhaut hervor.

Neuere Untersuchungen belegen den Zusammenhang zwischen niedrigen Folsäurespiegeln in der Frühschwangerschaft und Neuralrohrfehlbildungen (Spina bifida, Enzephalo-/Myelo-/Meningozelen) beim Fetus.

Der Organismus besitzt eine hohe Speicherkapazität für Vitamin B₁₂ (90 % davon in der Leber). Manifeste neurologische Symptome treten daher erst auf, wenn ein Mangelzustand mehrere Jahre vorgelegen hat (z. B. 2–7 Jahre nach einer Gastrektomie). Ohne Behandlung ist der Verlauf unweigerlich chronisch-progredient und führt zu einer schweren Behinderung. Unter adäquater Substitutionsbehandlung kommt es bei etwa 50 % der Patienten zu einer vollständigen Rückbildung der Symptomatik, bei dem Rest bleiben Residualsymptome bestehen, die jedoch stets weniger schwerwiegend sind als im unbehandelten Zustand. Für die Prognose und den Erfolg der Behandlung sind zwei Faktoren entscheidend:

Wird die Substitutionstherapie abgebrochen, treten Rückfälle unweigerlich nach einem Intervall von 2 bis zu 12 Jahren auf. Typischerweise ist die Rückfallsymptomatik der initialen klinischen Symptomatik sehr ähnlich.

Die Folsäurespeicher im Körper brauchen sich wesentlich schneller auf als die Cobalaminspeicher. Zu manifesten hämatologischen und neurologischen Symptomen kommt es unter folsäurearmer Nahrungszufuhr nach ca. 20 Wochen. Ohne Substitution ist der Verlauf chronisch progredient. Unter adäquater Substitution bessern sich die neurologischen Symptome innerhalb von wenigen Wochen, eine komplette Remission ist möglich.

Der Vitamin-B₁₂-Serumspiegel ist bei ca. 95 % der Patienten mit funikulärer Myelose erniedrigt, ein normwertiger Cobalaminspiegel schließt das Vorliegen einer funikulären Myelose jedoch nicht aus (Roessler und Wolff 2017). Umgekehrt beweist ein niedriger Cobalaminserumspiegel nicht eine funikuläre Myelose: Wenn ein Patient mit neurologischen Symptomen einen niedrigen Cobalaminspiegel hat, aber kein anderer diagnostischer Test einen Vitamin-B₁₂-Mangel beweist, so muss nach einer anderen Ursache der neurologischen Symptomatik gesucht werden.

Wegen der unzuverlässigen Aussagekraft des Vitamin-B₁₂-Serumspiegels, muss grundsätzlich eine labormäßige Bestimmung weiterer Parameter des Cobalaminstoffwechsels erfolgen. Wichtigste Methode für die Routinediagnostik ist die Bestimmung von Methylmalonsäure und Homocystein: bei einem Defizit an bioverfügbarem Cobalamin kommt es zur Anreicherung dieser Stoffwechselprodukte mit erhöhten Werten in Serum und Urin. Zusätzliche Information bietet die Bestimmung von Holotranscobalamin (HoloTC), die den Gehalt an bioaktivem Vitamin B₁₂ abbildet. Am genauesten wird der Cobalaminstoffwechselstatus wahrscheinlich durch die kombinierte Bestimmung von Methylmalonsäure und HoloTC abgebildet (Herrmann und Obeid 2013). Auch die Einzelbestimmung der Spiegel von Transcobalamin I, II und III im Serum ist möglich (Tab. 2). Der einstmals wichtigste, jedoch nur semiquantitative, fehleranfällige und umständlich durchzuführende Schilling-Test ist überholt.

In der bildgebenden Diagnostik mittels Kernspintomografie kann die Demyelinisierung der Hinterstränge im Zervikal- und Thorakalmark bereits im frühen Erkrankungsstadium als hyperintenses Signal in den T2-gewichteten Aufnahmen darstellbar sein. Im Querschnitt der betroffenen Rückenmarkabschnitte stellt sich die Hinterstrangdegeneration im T2-gewichteten Bild als umgekehrt V-förmige Hyperintensität dar. Die Diagnosesicherung einer funikulären Myelose ist jedoch an die spezifische Labordiagnostik gebunden.

Zum Ausschluss einer atrophischen Gastritis oder anderer gastral bedingter Ursachen ist eine Gastroskopie erforderlich.

Der Folsäureserumspiegel ist diagnostisch unzuverlässig. Sensitiver ist die Bestimmung der Folsäure in Erythrozyten. Beim FIGLU-Test (Histidinbelastungstest) wird Histidin verabreicht und die Ausscheidung von Formiminoglutamat im Urin gemessen – wenn Folsäure fehlt, wird Histidin vermehrt in diesen Metaboliten umgewandelt. Im Deoxyuridinsuppressionstest wird die Suppression der DNA-Synthese gemessen. Der Homocysteinspiegel in Serum und Urin kann bei Folsäuremangel erhöht sein, während die Werte für Methylmalonsäure unbeeinflusst bleiben.

Ist das Erscheinungsbild rein spinal, so umfasst die Differenzialdiagnose in erster Linie die chronisch-progressive, spinal betonte Erscheinungsform der multiplen Sklerose, andere subakut verlaufende Formen der Myelitis (z. B. bei Lupus erythematodes, Sarkoidose), die zervikale Myelopathie, die subakute HIV-Myelopathie und infektiöse Myelitiden, wie sie beispielsweise durch Erreger der Herpesgruppe oder den Erreger der tropischen spastischen Paraparese (HTLV-1) hervorgerufen werden. Seltene Differenzialdiagnosen sind subakute paraneoplastische Myelopathien oder die spinale Form einer Meningeosis carcinomatosa.

Krankheitsbilder, bei denen ein spinales Erscheinungsbild mit einer Polyneuropathie kombiniert sein kann, müssen bei dem gleichzeitigen Auftreten von spastischen Symptomen und fehlenden Muskeleigenreflexen differenzialdiagnostisch erwogen werden: In Frage kommen paraneoplastische Syndrome, AIDS-assoziierte Myelopathien mit begleitender Polyneuropathie, der Lupus erythematodes und Spätstadien der Borreliose. Die spastische Spinalparalyse ist in manchen Familien mit einem polyneuropathischen Syndrom kombiniert, jedoch ist dies eine äußerst seltene Differenzialdiagnose. Fernerhin weisen die spinozerebellaren Heredoataxien die Kombination von spinaler und peripherer Symptomatik auf, hier steht jedoch die zerebellare Komponente meist so deutlich im Vordergrund, dass eine Verwechslung unwahrscheinlich ist.

Die „copper deficiency myelopathy“ (CDM) ist eine mit Kupfermangel assoziierte Myelopathie, die der funikulären Myelose klinisch auffallend ähnlich ist (Plantone et al. 2015). Der Vitamin-B₁₂-Stoffwechsel ist dabei normal, und die klinische Symptomatik bessert sich unter Kupfersubstitution. Wie das Cobalamin ist auch Kupfer als koenzymatischer Faktor in dem für die Myelinbildung wichtigen Methylzyklus aktiv, was eine Erklärung dafür sein kann, dass beide Mangelzustände ein ähnliches klinisches Bild hervorrufen.

Der tägliche Bedarf an Vitamin B₁₂, der unter normalen Bedingungen durch die Nahrung problemlos gedeckt wird, beträgt 3–5 μg. Beim Vorliegen neurologischer Defizite ist eine Substitutionsbehandlung ausnahmslos indiziert. Sie erfolgt in Deutschland in der Regel mit Hydroxycobalamin, das intramuskulär in Einzeldosen von 1000 μg verabreicht wird. Auch die subkutane Verabreichung ist möglich. In den USA wird das kostengünstigere Cyanocobalamin bevorzugt, das auch in Deutschland als intramuskuläre bzw. subkutane Präparation erhältlich ist – die Einzeldosis beträgt ebenfalls 1000 μg. Cyanocobalamin wird schneller aus dem Körper ausgeschieden als Hydroxycobalamin und füllt deshalb die körpereigenen Speicher nicht so rasch auf.

Die Behandlung der funikulären Myelose bei Vitamin-B₁₂-Mangel verläuft in zwei Schritten:

Der tägliche Bedarf an Folsäure liegt bei 50 μg (schwangere und stillende Frauen mindestens 100–200 μg) und wird durch eine balancierte Ernährung ohne Schwierigkeiten gedeckt.

Eine kombinierte Verabreichung von Vitamin B₁₂ und Folsäure ist nur im akuten Stadium einer megaloblastischen Anämie indiziert, ggf. auch vor Klärung der Ursache.

Die Aufklärung der Ätiologie einer megaloblastischen Anämie ist jedoch entscheidend. Selbst wenn ein Vitamin-B₁₂-Mangel zugrunde liegt, kann Folsäure die hämatologischen Symptome bessern, verhindert aber nicht die Ausbildung neurologischer Symptome. Es besteht dann die Gefahr, dass unter Folsäuregabe das Krankheitsbild verschleiert wird und es zu einer funikulären Myelose kommt, die bei rechtzeitiger Kenntnis des Vitamin-B₁₂-Mangels hätte verhindert werden können.

Mit der zunehmenden Popularität alternativer Ernährungsformen wird die Frage der prophylaktischen Substitution aktueller (Pawlak et al. 2014). Bei rein veganer Ernährung ist eine Vitamin-B₁₂-Substitution von 3 μg täglich indiziert. Bei Vegetariern, die Milchprodukte und/oder Eier zu sich nehmen, tritt ein Vitamin-B₁₂-Mangelzustand seltener ein. Sinnvoll ist bei ihnen eine gelegentliche Bestimmung der Methylmalonsäure. Eine Vitamin-B₁₂-Substitution sollte erfolgen, sofern die Werte grenzwertig oder erhöht sind.

Eine Folsäureprophylaxe ist bei Veganern und Vegetariern in der Regel nicht notwendig, wenn Folsäure ausreichend durch grünes Blattgemüse zugeführt wird.

Eine prophylaktische Folsäuregabe von 400 μg/Tag wird in der Schwangerschaft und Stillzeit empfohlen und auch bereits bei geplanter Konzeption, da sich dadurch das Risiko von Neuralrohrfehlbildungen verringern lässt.