Klinische Neurologie
Autoren
Martin Glas, Björn Scheffler und Sied Kebir

Gliome

Gliome repräsentieren etwas mehr als ein Drittel aller primären Hirntumoren. Dazu gehören Astrozytome, Oligodendrogliome und die Ependymome. Glioblastome als bösartigste Variante astrozytärer Gliome sind am häufigsten. Gliome werden nach ihrem biologischen Verhalten und nach ihrer Histopathologie entsprechend der WHO-Klassifikation in die Malignitätsgrade I–IV eingeteilt. Diese Gradierung besitzt große prognostische Bedeutung. Die molekularen Parameter IDH1/2-Mutationsstatus und 1p/19q-Kodeletion helfen bei astrozytären und oligodendroglialen Tumoren bei der Planung der Chemotherapie.
Zu den Gliomen, die etwas mehr als ein Drittel aller primären Hirntumoren repräsentieren, gehören die Astrozytome, die Oligodendrogliome und die Ependymome. Glioblastome als bösartigste Variante astrozytärer Gliome sind die häufigsten Vertreter dieser Tumorgruppe. Gliome werden nach ihrem biologischen Verhalten und nach ihrer Histopathologie entsprechend der WHO-Klassifikation in die Malignitätsgrade I–IV eingeteilt. Diese Gradierung besitzt große prognostische Bedeutung. Die Hinzunahme der molekularen Parameter in der neuen WHO-Klassifikation (Louis et al. 2016) erhöht insbesondere bei astrozytären und oligodendroglialen Tumoren die diagnostische und prognostische Aussagekraft der Klassifikation. Hier spielen v. a. der IDH1/2-Mutationsstatus (Isocitratdehydrogenase) und eine Kodeletion des kompletten kurzen Arms des Chromosoms 1 und des kompletten langen Arms des Chromosoms 19 (1p/19q-Kodeletion) eine entscheidende Rolle. Diese Parameter werden bei der Planung der Chemotherapie berücksichtigt und sind ebenfalls prognostisch, zum Teil über die Gradierung hinaus, relevant.
Bei den Ependymomen ist die prognostische Bedeutung der WHO-Klassifikation sowie die Unterscheidung von Grad-II- und Grad-III-Tumoren aus klinischer Sicht nicht so eindeutig klar.

Pilozytische Astrozytome, WHO-Grad I

Häufigkeit und Vorkommen
Diese vorwiegend im Kindes- und Jugendalter diagnostizierten Tumoren haben eine jährliche Inzidenz von ca. 0,3–0,4/100.000, das mediane Erkrankungsalter beträgt 12 Jahre. Eine Assoziation mit der Neurofibromatose Typ I ist möglich.
Klinik
Die klinische Symptomatik ist abhängig von der Tumorlokalisation. Optikusgliome können zur Erblindung, Tumoren mit Sitz in basalen Mittellinienstrukturen zu Entwicklungsstörungen und endokriner Insuffizienz führen. Besondere Aufmerksamkeit erfordert die peripubertäre Zeit, da es hier auch bei langzeitig stabilen Tumoren zu einer Dynamisierung kommen kann.
Diagnostik
Die MRT ist die diagnostische Methode der Wahl. Die Tumoren sind bevorzugt in Mittellinienstrukturen wie dem Nervus opticus, dem dritten Ventrikel, dem Hypothalamus, dem medialen Temporallappen oder dem Kleinhirn lokalisiert. Im Kleinhirn sind sie oft zystisch. Solide Tumoranteile zeigen meist eine intensive homogene Kontrastmittelaufnahme. Bei 60–80 % der Tumoren findet sich eine Aberration von BRAF (Pfister 2008).
Therapie
Patienten mit gut abgegrenzten Tumoren in günstiger Lokalisation wie z. B. im Kleinhirn können durch die operative Resektion geheilt werden. Bei den Hypothalamus- und Optikusgliomen ist häufig nur eine Teilresektion möglich. Bei inoperablen symptomatischen Tumoren, insbesondere bei klinisch progredienter Symptomatik, erfolgt eine externe fraktionierte Strahlentherapie der Tumorregion, alternativ auch eine interstitielle Strahlentherapie (Seed-Implantation). Insbesondere bei kleinen Kindern, z. B. mit Optikusgliomen, wird primär eine Chemotherapie, u. a. mit Carboplatin und Vincristin (Gnekow et al. 2004), durchgeführt, um die Strahlentherapie aufzuschieben, bis in einem höheren Lebensalter das Nebenwirkungsprofil der Strahlentherapie günstiger ist. Nach histologischer Sicherung kann bei weitgehend asymptomatischen Patienten der Spontanverlauf beobachtet werden, sofern eine operative Entfernung des Tumors nicht möglich ist. Auch beim Rezidiv ist in erster Linie die Operation in Erwägung zu ziehen. Bei inoperablen progredienten Tumoren ist die Strahlentherapie indiziert. Rezidive pilozytischer Astrozytome zeigen histologisch nur sehr selten eine maligne Progression. Mit entsprechender Therapie ist die Prognose sehr günstig mit einer Heilungsrate von über 80 %. Die Rate der Malignisierung ist sehr gering. Die 2- und 5-Jahres-Überlebensraten betragen 94 und 91 %. Erwähnenswert ist aber auch, dass es in der neuen WHO Klassifikation auch anaplastische pilozytische Astrozytome gibt, die dann formal einem WHO III-Tumor entsprechen und den hoch-malignen Gliomen zugeordnet werden. Die Nachsorge erfolgt durch regelmäßige klinische Untersuchungen und MRT-Kontrollen, zunächst in 6-monatigen, später in größeren Abständen. Der Stellenwert regelmäßiger bildgebender Kontrollen bei Patienten, die über Jahre keinen progredienten Rest- oder Rezidivtumor zeigen, ist nicht gesichert.

Diffuse Astrozytome, WHO-Grad II

Häufigkeit und Vorkommen
Die jährliche Inzidenz beträgt etwa 0,1/100.000, das mediane Erkrankungsalter liegt zwischen 25 und 45 Jahren. Der Spontanverlauf ohne Therapie ist sehr variabel und hängt v. a. vom Zeitpunkt der malignen Progression ab.
Pathologie
Diffuse fibrilläre Astrozytome werden von den selteneren protoplasmatischen und gemistozytischen Varianten unterschieden, wobei die Letztgenannten offenbar eine insgesamt ungünstigere Prognose aufweisen. Malignitätskriterien wie hohe Proliferationsrate, Neovaskularisation, Anaplasie und Nekrosen fehlen.
Klinik
Bis zu 70 % der Patienten erleiden aus voller Gesundheit als Erstsymptom einen symptomatischen epileptischen Anfall. Dies ist wichtig, da diese Patienten nach Einleiten einer adäquaten antiepileptischen Therapie beschwerdefrei sind, aber eine potenziell eingreifende Therapiemaßnahme zu erwägen ist (s. unten). Weitere Symptome sind in Abhängigkeit von der Lokalisation Zephalgien, psychoorganisches Syndrom und fokale Ausfälle.
Diagnostik
Diese Tumoren stellen sich bildgebend als mehr oder weniger umschriebene fokale Signal- (MRT) oder Dichte- (CT) Änderung meist ohne Kontrastmittelaufnahme (70–80 %) und ohne perifokales Ödem dar. Typisch sind auch sehr ausgedehnte, diffus infiltrative Prozesse, die am besten in der T2-Wichtung oder in der FLAIR signalangehoben zur Darstellung kommen (Abb. 1).
Postoperativ ist von Bedeutung, ob ein Tumorrest vorliegt. Tumorteilresektion und Alter > 40 Jahre sind bei Astrozytomen Risikofaktoren, die eine frühe Therapie bereits in der Primärsituation beim Vorliegen einer dieser Risikofaktoren rechtfertigen. Ein Aminosäure-PET (z. B. FET-PET) kann dazu beitragen, einen anaplastischen Fokus zu erkennen, der dann gezielt biopsiert werden kann (Kunz et al. 2011; Ewelt et al. 2011).
Hilfreich ist eine molekulare Charakterisierung der Tumoren. Die Gradierung in Grad II und Grad III wird weiterhin durchgeführt, tritt aber in ihrer Wertigkeit hinter die molekulare Einteilung zurück. Sie dient aktuell aber noch zur Festlegung der Strahlentherapiegesamtdosis (WHO-Grad II: Gesamtdosis 54 Gy; WHO-Grad III: Gesamtdosis 59,4 Gy). Molekularbiologisch ist bei Grad-II-Astrozytomen die Bestimmung des IDH-Mutationsstatus relevant. Ein IDH-Wildtypstatus geht mit einer deutlich schlechteren Prognose einher. Eine Kodeletion von 1p/19q kommt formal bei diesen Tumoren nicht vor und würde bei einem entsprechenden Nachweis einem oligodendroglialen Tumor entsprechen. Molekularbiologisch sollte bei der Konstellation „kein 1p/19q-Verlust mit Nachweis eines IDH-Wildtypstatus“ ergänzend nach der Methylierung des MGMT-Promotors gescreent werden, da dies zusätzlich eine prognostische und prädiktive Relevanz hat. Beim Vorliegen einer IDH-Mutation scheint hingegen der MGMT-Promotor-Methylierungsstatus nicht mehr prädiktiv relevant zu sein, also keine zuverlässige Aussage über ein mutmaßliches Ansprechen auf Chemotherapie zu geben.
Fallbeispiel
45-jährige Patientin, differenziertes links-temporales Astrozytom, WHO-Grad II. Sonst gesund, Temporallappenanfälle und ein sekundär generalisierter Anfall, der zur Diagnose führte. Beschwerdefrei unter antiepileptischer Medikation (Abb. 1).
Therapie
Neuroradiologisch nachgewiesene Läsionen, die mit einem diffusen Astrozytom (WHO-Grad II) vereinbar sind, sollen histologisch gesichert werden, z. B. durch eine stereotaktische Serienbiopsie. Wenn möglich, sollte jedoch eine Tumorresektion erfolgen. Jeder Versuch der Resektion dieser Tumoren erfolgt unter der Maßgabe, dass die Vermeidung neuer permanenter neurologischer Defizite wichtiger ist als die Radikalität des operativen Eingriffs. Zwei große US-amerikanische Serien aus dem Jahr 2008 sprechen dafür, dass Patienten, bei denen eine nach MRT-Kriterien „komplette“ Resektion möglich ist, signifikant längere Überlebenszeiten aufweisen als solche, bei denen dies nicht gelingt (McGirt et al. 2008; Smith et al. 2008). Sofern das übergeordnete Ziel der Vermeidung neuer neurologischer Defizite beachtet wird, wird daher nach vorherrschendem neuroonkologischem Konsens der Versuch der weitgehenden Resektion dieser Tumoren befürwortet. Eine Teilresektion ist bei vital bedrohlicher Raumforderung oder ggf. unter epilepsiechirurgischen Bedingungen zu erwägen. Als kurativ sollte ein solches Vorgehen aber nicht betrachtet werden. Ist der Tumor nicht operabel, sollte zumindest eine histologische Sicherung der Diagnose einem abwartenden Halten vorgezogen werden, da dann formal eine Therapieindikation besteht (s. u. Risikofaktor Teilresektion) und die Wahl der Therapie von dem molekularbiologischen Befund abhängig ist.
Bei der Planung der postoperativen Therapie sind folgende Paramater relevant, die eine Hochrisikosituation kennzeichnen: Vorliegen eines Tumorrestes aufgrund einer Tumorteilresektion /Biopsie und/oder Alter > 40. Beim Vorliegen eines dieser Parameter ist eine Therapie bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose indiziert. Eine weitere Indikation zur Therapie ist ein Tumorprogress nach bisher nur alleinig durchgeführter Resektion.
Der Einsatz einer alleinigen Strahlentherapie bereits in der Primärsituation bei diesen Tumoren wird kontrovers diskutiert, weil im Vergleich zur Einleitung der Radiotherapie zum Zeitpunkt eines Tumorrezidivs eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens, jedoch keine Verlängerung des Gesamtüberlebens (van den Bent et al. 2005) gezeigt wurde. Das Risiko potenzieller neurotoxischer Spätfolgen bei einer Population relativ junger Patienten mit mehrjähriger Überlebenszeit ist darüber hinaus zu beachten. Falls eine Bestrahlung zum Einsatz kommt, dann werden je nach Bestrahlungsvolumen Dosen zwischen 50,4 und 54 Gy (Einzeldosis 1,8 Gy) empfohlen. Bei relativ umschriebenen Tumoren ohne Zeichen der Raumforderung ist bei tiefem Sitz auch die interstitielle Strahlentherapie (Brachytherapie, Seed-Implantation) ein zumindest in Europa etabliertes Therapieverfahren.
Eine alleinige Chemotherapie ist bei diesen Tumoren eher nicht vorrangig einzusetzen. Als Ausnahme kann folgendes diskutiert werden: Procabacin/CCNU(PC)-Therapie bei sehr großflächigen Tumoren mit extrem großen Strahlenfeldern (früher: Gliomatosis cerebri, Glas et al. 2011). Die noch vorläufigen Daten der EORTC-22033-26033-Studie (Baumert et al. 2016) zeigen bisher, dass eine alleinige Strahlentherapie bei Vorliegen einer IDH-Mutation und fehlenden 1p/19q-Kodeletion einer alleinigen Chemotherapie mit Temozolomid hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens überlegen ist. Ferner zeigen die Daten der RTOG-9802-Studie (Buckner et al. 2016), dass bei Patienten mit niedriggradigen Gliomen und den o. g. Risikofaktoren die bereits primär eingesetzte Kombination aus Strahlentherapie und einer PCV-Kombinationschemotherapie (Procarbazin, CCNU, Vincristin, Schema Abschn. 6) einer reinen Strahlentherapie überlegen ist. Die kombiniert behandelten Patienten zeigen ein deutlich längeres progressionsfreies und Gesamt-Überleben. Sollte beim Vorliegen der o. g. Hochrisikofaktoren bei Patienten mit Astrozytom WHO-Grad II eine Therapie indiziert sein, dann kann eine Strahlentherapie gefolgt von einer PCV-Chemotherapie diskutiert werden. Bei genauer Betrachtung der Studiensubgruppen zeigt sich ein Therapieeffekt jedoch nur für Patienten mit einem oligodendroglialen und nicht für Patienten mit einem astrozytären Tumor. Wir empfehlen daher die Kombination aus einer Strahlentherapie und einer Temozolomid-Chemotherapie. Ob die Temozolomid-Chemotherapie bereits zusätzlich zur Strahlentherapie (konkomitant) oder danach (adjuvant) gegeben werden soll, ist derzeit noch unklar. Aus den vorläufigen Daten der CATNON-Studie für Astrozytome Grad III (IDH mutiert, fehlende 1p/19q-Kodeletion) wird ersichtlich, dass 12 Zyklen adjuvante Temozolomid-Therapie zusätzlich zur Strahlentherapie das Überleben der Patienten signifikant verlängern (van den Bent et al. 2017). In einigen Kliniken wird dieses Schema nun auch für Grad-II-Astrozytome und Risikofaktoren eingesetzt. Wir favorisieren jedoch derzeit eine kombinierte Radiochemotherapie mit konkomitanter und 6 Zyklen adjuvanter Temozolomid-Therapie. Hierzu gibt es jedoch keine ausreichende Evidenzlage und bereits jetzt schon Hinweise aus der CATNON-Studie, dass die konkomitante Temozolomidtherapie möglichweise nicht bei der gesamten Studienpopulation wirksam war.
Unklar ist derzeit die Vorgehensweise bei Patienten ohne IDH-Mutation. Wie oben erläutert, ist die Prognose dieser Patienten deutlich schlechter und der eines Glioblastoms, trotz formaler Einstufung als WHO-Grad-II-Tumor, ähnlich. In einigen Zentren wird neben der Strahlentherapie die Indikation zu einer Temozolomid-Chemotherapie nur bei methyliertem MGMT-Promotor gestellt oder eine Strahlentherapie gefolgt von 12 Zyklen adjuvanter Temozolomidtherapie. Wir empfehlen derzeit eine kombinierte Radiochemotherapie mit konkomitanter und adjuvanter Temozolomid-Therapie oder eine Strahlentherapie gefolgt von 12 Zyklen adjuvanter Temozolomidtherapie.
Die Nachsorge sollte (in Abhängigkeit von der Verlaufsdauer und ggf. auch vom molekularen Status; kurzes Intervall z. B. bei fehlender IDH-Mutation) eine klinisch-neurologische Untersuchung und zerebrale Bildgebung (MRT) in 4- bis 6-monatigen Abständen beinhalten.
Im Rezidiv können je nach Vorbehandlung die gleichen Therapiemodalitäten abgefragt werden: Ist eine erneute Resektion möglich? Kann re-bestrahlt werden und welche Chemotherapie ist indiziert? Bei Versagen einer Temozolomid-Therapie kommen z. B. nitrosoharnstoffhaltige Protokolle in Frage und umgekehrt.
Prognostisch kann bei Patienten mit astrozytären Grad-II-Tumoren durch eine Radiochemotherapie im Vergleich zu einer Radiomonotherapie mit einer Steigerung der Überlebenszeit von ca. 4 auf 7–8 Jahre gerechnet werden.

Anaplastische Astrozytome, WHO-Grad III

Häufigkeit und Vorkommen
Die jährliche Inzidenz beträgt etwa 0,4–0,5/100.000, das mediane Erkrankungsalter liegt zwischen 30 und 50 Jahren, häufig entwickeln sich diese Tumoren im Verlauf aus diffusen Astrozytomen, WHO-Grad II im Sinne einer malignen Transformation.
Pathologie
Zeichen der Malignisierung dieser astrozytären Tumoren sind hohe Proliferationsrate, Anaplasie und Neovaskularisation.
Klinik
Es führen neurologische fokale Symptome vor psychischen Störungen, Zephalgien und symptomatischen Anfällen.
Diagnostik
Das MRT zeigt oft fokal oder inhomogen kontrastmittelaufnehmende Raumforderungen, die jedoch bei ca. 30 % der Tumoren fehlen (Abb. 2). Ein Ödem muss sich nicht regelhaft finden.
Diagnostisch kann auch hier eine Aminosäuren-PET, gerade bei anaplastischen Astrozytomen und fehlender Kontrastmittelaufnahme, hilfreich sein, um die Malignität der Läsion bereits präoperativ einzuschätzen.
Hilfreich ist eine molekulare Charakterisierung der Tumoren. Die Gradierung in Grad II und Grad III wird weiterhin durchgeführt, tritt aber in ihrer Wertigkeit hinter die molekulare Einteilung zurück. Sie dient aktuell aber noch zur Festlegung der Strahlentherapiegesamtdosis (WHO-Grad II: Gesamtdosis 54 Gy; WHO-Grad III: Gesamtdosis 59,4 Gy). Molekularbiologisch sind auch hier analog zu den Grad-II-Astrozytomen der IDH-Mutationsstatus, eine 1p/19q-Kodeletion und der MGMT-Promotor-Methylierungsstatus relevant.
Fallbeispiel
46-jähriger Patient mit symptomatischen epileptischen Anfällen, sonst asymptomatisch. Stereotaktische Biopsie: Trotz fehlender Kontrastmittelaufnahme histologisch anaplastisches Astrozytom, WHO-Grad III. Operative Resektion nicht möglich. Kombinierte Radiochemotherapie mit Temozolomid (Abb. 2).
Therapie und Prognose
Operable Tumoren sollten reseziert werden. Aus den vorläufigen Daten der CATNON-Studie für Astrozytome Grad III (fehlende 1p/19q-Kodeletion) wird ersichtlich, dass 12 Zyklen adjuvante Temozolomid-Therapie zusätzlich zur Strahlentherapie (z. B. Gesamtdosis 59,4 Gy, 33-mal 1,8 Gy) das Überleben der Patienten signifikant verlängern (van den Bent et al. 2017). Wir empfehlen daher bei Patienten mit einem anaplastischen Astrozytom immer eine Hinzunahme einer Temozolomid-Therapie, sofern keine Kontraindikationen für eine Chemotherapie bestehen. In einigen Kliniken wird eine kombinierte Radiochemotherapie mit konkomitanter und 6 Zyklen adjuvanter Temozolomid-Therapie eingesetzt. Erste Hinweise der CATNON-Studie stellen allerdings den Einsatz der konkomitanten Temozolomid-Therapie bei allen Patienten in Frage. Die endgültigen Daten müssen allerdings zunächst noch abgewartet werden. Andere bleiben streng am Schema der vorläufig veröffentlichen Daten der CATNON-Studie und therapieren nach einer Strahlentherapie mit 12 Zyklen Temozolomid. Welches Schema überlegen ist, ist derzeit unklar. Für Patienten mit Tumorrezidiv bzw. Tumorprogress gelten die gleichen Abläufe wie bei den Grad-II-Astrozytomen bereits geschildert.
Bei Fehlen klinischer Hinweise auf Progression oder Rezidiv werden MRT-Kontrollen in 4-monatlichen Abständen empfohlen.
Prognostisch kann bei Patienten mit astrozytären Grad-III-Tumoren durch eine Kombination aus Radiotherapie und adjuvanter Temozolomid-Therapie mit einer Steigerung der progressionsfreien Überlebenszeit von ca. 19 auf 43 Monate und einer Steigerung der Gesamtüberlebenszeit von ca. 41 Monate auf > 5 Jahre gerechnet werden.

Astrozytäre Varianten (Auswahl)

Pleomorphe Xanthroastrozytome treten meist als supratentorielle WHO-Grad-II-Tumoren bei Kindern oder Jugendlichen auf. Therapie der Wahl ist die möglichst komplette Resektion. Postoperativ gelten bei Kindern sowie Erwachsenen die entsprechenden Empfehlungen in den jeweiligen Abschnitten zu den Grad-II-Astrozytomen.
Subependymale Riesenzellastrozytome sind meist im Rahmen einer tuberösen Sklerose auftretende WHO-Grad-I-Tumoren, die sehr groß werden und eine Obstruktion des Foramen Monroi verursachen können. Symptomatische Tumoren sollten reseziert werden. Die Strahlentherapie ist auch nach inkompletter Resektion meist nicht indiziert.
Bis zur Revision der WHO-Klassifikation von 2016 wurde noch die Entität Gliomatosis cerebri geführt. Darunter verstand man einen durch Biopsie gesicherten glialen Tumor, der sich bildgebend, in der Regel in der MRT, in mehr als zwei Gehirnlappen nachweisen lässt. Heute weiß man, dass die Gliomatosis kein eigenständiges genetisches und epigenetisches Profil hat und daher keine eigene Gliomentität darstellt. In der neuen WHO-Klassifikation ist die Gliomatosis daher nicht mehr gelistet (Herrlinger et al. 2016). Da diese Läsion jedoch sehr großflächig wächst, ist Folgendes zu beachten: Operative Maßnahmen beschränken sich meist auf die Biopsie. Die Strahlentherapie muss oft große Zielvolumina miteinbeziehen, u. U. das gesamte Gehirn sowie Hirnstamm und ggf. auch Rückenmark. Alternativ kann hier daher im Einzelfall der Versuch einer primären Chemotherapie, z. B. nach dem PC-Protokoll (Glas et al. 2011) oder mit Temozolomid, unternommen werden. Dies sollte individuell und auch unter Berücksichtigung des histologischen und molekularbiologischen Befundes entschieden werden.
Astroblastome sind seltene, bei jungen Erwachsenen auftretende Tumoren unbestimmter Dignität. Sie treten v. a. in den Hemisphären, aber auch an allen anderen Orten des Gehirns auf. Sie können zystisch sein. Therapiestandards wurden bisher nicht definiert. Astroblastome ohne Zeichen der Anaplasie können gelegentlich durch radikale Resektion allein über Jahre kontrolliert werden. Da es bei inkompletter Resektion zum Rezidiv kommt, sollten teilresezierte Astroblastome postoperativ bestrahlt werden. Die Rolle der Chemotherapie wurde bei diesen Tumoren nicht systematisch untersucht. Dennoch empfiehlt es sich in dieser Konstellation diese Tumoren gemäß den zu WHO-II-Astrozytomen gemachen Ausführung zu behandeln. Hier wird beim Vorliegen von Risikofaktoren (Alter über 40 Jahre, Teilresektion) der Einsatz einer kombinierten Radiochemotherapie diskutiert. Anaplastische Astroblastome empfehlen wir, gemäß den Ausführungen zu anaplastischen Astrozytomen zu therapieren.
Das Chordoidgliom des dritten Ventrikels ist ein seltener WHO-Grad-II-Tumor bei Erwachsenen, der häufig nicht vollständig reseziert werden kann. Adjuvante Therapien sind nicht untersucht (Kurian et al. 2005). Aber auch hier kann man eine Therapie analog zu den Empfehlungen bei Grad-II-Astrozytomen diskutieren.

Glioblastome, WHO-Grad IV

Häufigkeit und Vorkommen
Die jährliche Inzidenz beträgt 3/100.000, das mediane Erkrankungsalter liegt jenseits des 60. Lebensjahres. Der Tumor kann allerdings jeden Lebensabschnitt, auch das Kindesalter betreffen.
Pathologie
Histopathologisch finden sich neben Anaplasiezeichen wie bei den anaplastischen Astrozytomen zusätzlich Gewebsnekrosen und/oder ausgeprägte, z. T. glomerulaartige Neovaskularisationen. Als Sonderformen kennt die WHO-Klassifikation das Riesenzellglioblastom und das Gliosarkom.
Klinik
Alle Symptome intrakranieller Raumforderungen wie z. B. Zephalgien, organisches Psychosyndrom, Anfälle oder fokal-neurologische Zeichen können auftreten, wobei das schnelle Tumorwachstum mit einer raschen Zunahme klinischer Beschwerden verbunden sein kann. Daher bestehen oft bei Erstdiagnose bereits klinische Hirndruckzeichen. Im Verlauf einer malignen Gliomerkrankung kann als Komplikation u. a. zu einer Tumorblutung, einer tiefen Beinvenenthrombose oder einer Lungenembolie kommen.
Diagnostik
Die überlegene Bildgebung ist die MRT, die inhomogen kontrastmittelaufnehmende raumfordernde Prozesse, fakultativ mit nekrotischen Arealen und Einblutungen als Folge regressiver Veränderungen zeigt (Abb. 3). Oft findet sich ein ausgedehntes perifokales Ödem.
Die Bestimmung des MGMT-Promotor-Methylierungsstatus ist bei älteren Patienten obligat und nach der sog. CeTeG-Studie (NOA 09, postoperative Strahlentherapie + CCNU/Temozolomid-Kombinationschemotherapie für MGMT-Promotor-methylierte Patienten der Standardtherapie überlegen) auch bei jüngeren Patienten indiziert (Herrlinger et al. 2019).
Therapie und Prognose
Die mediane Überlebenszeit beträgt ohne tumorspezifische Therapie nur wenige Wochen bis wenige Monate. Die Therapiestrategie umfasst ein multimodales Konzept aus Operation, Strahlentherapie und Temozolomid-Chemotherapie. Der Stellenwert der möglichst makroskopischen kompletten Resektion bei der Behandlung des Glioblastoms wird heute kaum noch in Frage gestellt. Eine Studie, deren Ziel die Prüfung des Fluoreszenzfarbstoffes 5-Aminolävulinsäure (5-ALA) zur intraoperativen Markierung von Tumorzellen und damit zur Erhöhung der Rate kompletter Tumorresektionen war, belegt den positiven Einfluss des Ausmaßes der Resektion auf die progressionsfreie Überlebenszeit (Stummer et al. 2006). Die Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion mit einer Gesamtdosis von ca. 60 Gy (33-mal 1,8 Gy oder 30-mal 2 Gy) ist die Standardradiotherapie des Glioblastoms. Die Dosiseskalation über 60 Gy hinaus brachte keinen Überlebensvorteil, ebenso wenig die Hyperfraktionierung. Zur Verkürzung der Gesamtbehandlungszeit bei älteren Patienten wählt man oft ein hypofraktioniertes Schema (z. B. 15-mal 2,67 Gy, s. u.). Als Standardchemotherapeutikum wird Temozlomid oral eingesetzt.
In den letzten Jahren ist man dazu übergangen ältere Patienten (>70 Jahre) von jüngeren (≤70 Jahren) zu unterscheiden. Dies basiert auf der Annahme, dass bei älteren Patienten mit erhöhten Toxizitäten durch die Therapie zu rechnen ist. Es wurden daher Studien durchgeführt, die bei älteren Patienten auf eine Kombinationtherapie verzichtet und lediglich eine reine Strahlentherapie mit einer Temozolomid-Monotherapie verglichen haben (Malmström et al. 2012; Wick et al. 2012).
Empfehlungen für Patienten >70 Jahre
Ältere Patienten mit einem methyliertem MGMT-Promotor profitieren signifikant von einer Temozolomid-Therapie. In zwei randomisierten Studien gab es Hinweise, dass bei diesen Patienten die Temozolomid-Therapie einer reinen Strahlentherapie überlegen sein könnte (Malmström et al. 2012; Wick et al. 2012). In dieser Konstellation sollte bei älteren Patienten daher nicht auf Temozolomid verzichtet werden, sofern keine Kontraindikationen vorliegen. Bei gutem Allgemeinzustand können diese Patienten auch mit einer kombinierten Radiochemotherapie behandelt werden. In einer kürzlich veröffentlichen Studie wurde die Überlegenheit einer kombinierten Radiochemotherapie mit Temozolomid im Vergleich zur reinen Strahlentherapie gezeigt (Perry et al. 2017). Die Überlegenheit wurde in einer Subgruppenanalyse allerdings nur für Patienten mit einem methyliertem MGMT-Promotor gezeigt. Bei älteren Patienten wählt man für die Strahlentherapie oft ein hypofraktioniertes Schema (z. B. Gesamtdosis 40 Gy, 15-mal 2,67 Gy), um eine kürzere Gesamtbestrahlugnszeit (z. B. 3 vs. 6 Wochen) zu erreichen und somit die älteren Patienten weniger zu belasten. In der Studie von Malmström et al. 2012 gab es zudem Hinweise, dass die hypofraktionierte Bestrahlung möglicherweise wirksamer sein könnte als das herkömmlich eingesetzte Bestrahlungsschema. Diese Daten sind allerdings nur eingeschränkt belastbar. Dennoch hat sich das hypofraktionierte Schema bei älteren Patienten durchgesetzt.
Ältere Patienten mit nichtmethyliertem MGMT-Promotor werden primär hypofraktoniert bestrahlt. Die Datenlage zum Wert einer zusätzlichen Temozolomid-Therapie ist unklar (Perry et al. 2017).
Empfehlungen für Patienten ≤70 Jahre
Die kombinierte Radiochemotherapie mit einer begleitenden (konkomitanten) und 6 Zyklen adjuvanten Temozolomid-Therapie ist die derzeitige Standardtherapie (Stupp et al. 2005, 2009) für Patienten mit einem Karnofsky-Index ≥70. In der EORTC-Studie verlängerte Temozolomid die mediane Überlebenszeit zwar nur von 12,1 Monate auf 14,6 Monate, erhöhte aber die 2-Jahres-Überlebensrate von 11 % auf 27 % und die 5-Jahres-Überlebensrate von 2 % auf 10 % (Stupp et al. 2005, 2009). Für die Patienten, die aufgrund eines methylierten MGMT-Promotors besser auf eine alkylierende Chemotherapie wie z. B. Temozolomid ansprechen, zeigte sich durch die kombinierte Radiochemotherapie gegenüber der reinen Strahlentherapie ein noch deutlicher Vorteil mit einem medianen Gesamtüberleben von 23 Monaten vs. 15 Monaten. Neuere Daten einer randomisierten Phase III-Studie (CeTeG/NOA-09-Studie) zeigen, dass das Überleben dieser Patienten durch eine Kombinationschemotherapie bestehend aus CCNU/TMZ, die während und nach der Strahlentherapie eingesetzt wird, weiter gesteigert werden kann (Herrlinger et al. 2006; Herrlinger et al. 2019; Glas et al. 2009). Mit der Kombinationschemotherapie überlebten die Patienten 48 Monate, mit der Standardtherapie nur 31 Monate (Herrlinger et al. 2019). Basierend auf dieser Datenlage kann derzeit insbesondere bei jungen Patienten mit gutem Karnofsky-Performance-Status (KPS) die Kombinationschemotherapie CCNU/TMZ im Rahmen eines individuellen Heilversuches diskutiert werden.
In den letzten Jahren wurde eine Behandlung mit elektrischen Wechselfeldern, sog. Tumortherapiefeldern (TTF, Optune) zusätzlich zur Standardtherapie im Rahmen einer großen randomisierten Phase-III-Studie (EF-14-Studie) untersucht. Die Ergebnisse der EF-14-Studie konnten zeigen, dass die Hinzunahme der elektrischen Wechselfeldtherapie zur Standardtherapie zu einer signifikanten Zunahme des progressionsfreien (Zugewinn von ca. 3 Monaten) und des Gesamtüberlebens (Zugewinn von ca. 5 Monaten) führte (Stupp et al. 2017). Durch die Standardtherapie überlebten nur ca. 7 % der Patienten 4 Jahre und länger, durch die Hinzunahme der elektrischen Wechselfelder konnte diese Rate auf 20 % gesteigert werden. Diese Therapie kann ungeachtet des Patientenalters und des MGMT-Promotor-Methylierungsstatus erwogen werden. Grundlagenwissenschaftliche Daten weisen darauf hin, dass die Behandlung mit elektrischen Wechselfeldern zur Hemmung der Tumorzellteilung und zum Tod der Tumorzellen führen kann.
Therapieempfehlungen: Temozolomid-Chemotherapie
Indikationen
  • Hauptsächlich: Glioblastome, anaplastische Gliome (WHO-Grad III)
  • Darüber hinaus zu diskutieren: Oligodendrogliale Tumoren (WHO-Grad II/III), primäre ZNS-Lymphome (Rezidiv)
Behandlungsplan
  • Begleitend (konkomitant) zur Strahlentherapie
    • 75 mg/m2 KOF oral
    • auch an Wochenenden
    • Empfehlungen zur Antiemese beachten (s. u.); bei geringer Dosis während der Strahlentherapie können hier ggf. auch andere Präparate eingesetzt werden. Einige Patienten können die Antiemese bei guter Verträglichkeit von Temozolomid nach ca. 2–3 Wochen beenden. Wir empfehlen dies jedoch nicht regelhaft.
  • Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie(PcP)-Prophylaxe
    Im Rahmen der EORTC-NCIC-Studie (Stupp et al. 2005) war bei allen Patienten während der konkomitanten Therapie eine PcP-Prophylaxe vorgeschrieben. Dies ist insbesondere bei Patienten erforderlich, die gleichzeitig eine Therapie mit Kortikosteroiden erhalten. Um größtmögliche Sicherheit zu gewährleisten, sollten alle Patienten diese Prophylaxe erhalten. Für diese Prophylaxe kommen nach der EORTC-NCIC-Studie folgende Protokolle in Frage:
    • 3-mal pro Woche 1 Tablette Trimethoprim-Sulfamethoxazol (Cotrim forte)
    • Pentamidin-Inhalationen alle 4 Wochen
    Bei Unverträglichkeit kann auch eine Prophylaxe mit Atovaquon 2x750mg (täglich oder ggf. zweitäglich) diskutiert werden.
  • Monotherapie (Erhaltung, adjuvant)
    • 1. Zyklus: Tag 1–5 150 mg/m2 KOF p.o., Tag 6–28 Pause
    • Ab dem 2. Zyklus: Tag 1–5 200 mg/m2 KOF p.o.
    • Wiederholung alle 4 Wochen
    • Einnahme einer Antiemese ca. 45–60 min vor Temozolomid mit z. B. einem 5-HT3-Antagonisten (z. B. Granisetron 2 mg).
    • Beginn des nächsten Zyklus erst nach Durchlaufen der Nadire bei
      • Neutrophilen > 1500/μl (ggf. Leukozyten > 3000/μl) und
      • Thrombozyten > 100.000/μl und
      • ggf. Hb > 10 g/dl
Nach Abschluss der Therapie werden bei Fehlen klinischer Hinweise auf eine Progression oder ein Rezidiv MRT-Kontrollen in 3-monatlichen Abständen empfohlen: Etwa 20–30 % der Patienten mit Glioblastomrezidiven sind Kandidaten für eine Reoperation, insbesondere bei langem Intervall zur Erstoperation, gutem Allgemein- und neurologischem Zustand, Optionen für eine weitere postoperative Chemo- oder Radiochemotherapie, signifikanter Raumforderung und vertretbarem Operationsrisiko. Insbesondere bei distanten oder umschriebenen Rezidiven kommt auch eine fokussierte Re-Bestrahlung in Frage (Combs et al. 2005). Im Rezidiv ist ebenfalls der Wert der Chemotherapie belegt. Verschiedene Substanzen wie z. B. Nitrosoharnstollfe (insbesondere CCNU) oder eine erneute Gabe von Temozolomid (Rechallenge) kommen infrage (Wick A. et al. 2009).
Bevacizumab, ein Antikörper gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF), wurde in vier großen randomisierten Studien in der Primärtherapie oder Rezidivsituation beim Glioblastom eingesetzt (Chinot et al. 2014; Gilbert et al. 2014; Herrlinger et al. 2016; Wick et al. 2017). VEGF wird von hypoxischen Gliomzellen sezerniert und stimuliert die Neubildung von Kapillarendothelien. Eine Blockade von VEGF kann in Glioblastomen wirkungsvoll die Neoangiogenese hemmen. In den randomisierten Studien wurde gezeigt, dass Bevacizumab zwar zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens, nicht aber zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens führt. Bevacizumab wird im Rahmen eines individuellen Heilversuchs noch vereinzelt im Rezidiv in Deutschland eingesetzt und hat dort auch nach wie vor einen Stellenwert. Die Therapie wurde jedoch in Deutschland nicht zugelassen und wird nur noch selten von den Krankenkassen übernommen.

Oligodendrogliome, WHO-Grad II

Häufigkeit und Vorkommen
Die jährliche Inzidenz für die reinen Oligodendrogliome beträgt 0,3–0,4/100.000, das mediane Erkrankungsalter liegt zwischen 30 und 45 Jahren. Die spontane Prognose ist wesentlich günstiger als bei den Astrozytomen, jahrzehntelange Verläufe sind nicht selten.
Pathologie
Der runde perinukleäre Halo in den oligodendroglialen Tumorzellen, welcher dem pathologischen Bild das typische „Honigwabenmuster“ verleiht, ist die Folge eines Fixierungsartefaktes und kann daher im Schnellschnitt nicht zur Differenzialdiagnose herangezogen werden. Mikrokalzifikationen kommen vor. Histopathologische Malignitätskriterien fehlen.
Klinik
Typisch sind epileptische Anfälle bei der Mehrheit der Patienten als Erstsymptom aus voller Gesundheit; Zephalgien und fokale neurologische Symptome sind seltener.
Diagnostik
Wesentliches Charakteristikum der oligodendroglialen Tumoren in Abgrenzung zu den Astrozytomen sind Verkalkungen, die sich mittels CT bei 70–90 % der Patienten nachweisen lassen. Werden keine Verkalkungen gesehen, finden sich computertomografisch oft hypodense oder isodense, in der T2- und FLAIR-gewichteten MRT signalhyperintense Läsionen.
Hilfreich ist eine molekulare Charakterisierung der Tumoren. Die WHO-Gradierung dient der Festlegung der Strahlengesamtdosis (WHO-Grad II: Gesamtdosis 54 Gy; WHO-Grad III: Gesamtdosis 59,4 Gy). Das Vorliegen einer kompletten 1p/19q-Kodeletion führt zur Einordnung als Oligodendrogliom. Die Diagnose von Mischgliomen, wie z. B. einem Oligoastrozytom, soll im Zeitalter der molekularen Diagnostik nicht mehr gestellt werden, sodass beim Vorliegen einer 1p/19q-Kodeletion von einem Oligodendrogliom und sonst von einem Astrozytom gesprochen wird. Beim Nachweis einer 1p/19q-Kodeletion liegt faktisch immer auch eine IDH-Mutation vor.
Therapie und Prognose
Das Vorgehen ist vergleichbar dem bei Grad-II-Astrozytomen. Allerdings muss hier die deutlich bessere Spontanprognose berücksichtigt werden. Die Tumoren sollten möglichst komplett entfernt werden. Die Anfallssituation kann kompliziert sein; dann ist eine Resektion unter epilepsiechirurgischen Bedingungen zu erwägen.
Ist der Tumor nicht operabel, sollte zumindest eine histologische Sicherung der Diagnose erfolgen. Bei der Planung der postoperativen Therapie sind folgende Paramater relevant, die eine Hochrisikosituation kennzeichnen: Vorliegen eines Tumorrestes aufgrund einer Tumorteilresektion/Biopsie und/oder Alter > 40. Beim Vorliegen eines dieser Parameter ist eine Therapie bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose indiziert. Eine weitere Indikation zur Therapie sind ein Tumorprogress nach alleinig durchgeführter Resektion oder therapierefraktäre epileptische Anfälle.
Wenn die Indikation zur Therapie gestellt wurde, dann ist eine Strahlentherapie (z. B. Gesamtdosis 54 Gy, 30-mal 1,8 Gy) gefolgt von 6 Zyklen PCV-Chemotherapie (Procarbazin, CCNU, Vincristin) indiziert. Vincristin wird in einigen Zentren aufgrund der fehlenden Blut-Hirn-Schrankengängigkeit und des Polyneuropathierisikos weggelassen. Eine alleinige Chemotherapie ist bei derzeitiger Datenlage nicht indiziert. Die Daten der EORTC-22033-26033-Studie (Baumert et al. 2016) zeigen, dass eine alleinige Chemotherapie mit Temozolomid bei Vorliegen einer IDH-Mutation und Nachweis einer 1p/19q-Kodeletion einer alleinigen Strahlentherapie hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens nicht überlegen ist. Ferner zeigen die Daten der RTOG-9802-Studie (Buckner et al. 2016), dass bei Patienten mit niedriggradigen Gliomen und den o. g. Risikofaktoren die bereits primär eingesetzte Kombination aus Strahlentherapie und einer PCV-Kombinationschemotherapie einer reinen Strahlentherapie überlegen ist. Die kombiniert behandelten Patienten zeigen ein deutlich längeres progressionsfreies (PFS) und Gesamtüberleben (OS). In einer Subgruppenanalyse wurde dieser Effekt allerdings nur für Oligodendrogliome und nicht für Astrozytome gezeigt.
Therapieempfehlungen: PCV-Chemotherapie
  • 6 8-wöchige Zyklen
  • CCNU 110 mg/m2 KOF Tag 1
  • Procarbacin 60 mg/m2 KOF Tag 8–21
  • Vincristin* i. v. 1,4 mg/m2 KOF, max. 2 mg, Tag 8 und 29
*Vincristin wird in einigen Zentren weggelassen.
Ist eine weiterführende Therapie bei progredienten Tumoren erforderlich, wird geprüft, ob erneut opertiert, bestrahlt oder eine Chemotherapie (z. B. Termozolomid) gegeben werden kann. Regelmäßige MR-Kontrollen sind alle (4–)6 Monate erforderlich.

Oligodendrogliome, WHO-Grad III

Häufigkeit und Vorkommen
Die jährliche Inzidenz für die reinen anaplastischen Oligodendrogliome, WHO-Grad III, beträgt wahrscheinlich unter 0,2/100.000, das mediane Erkrankungsalter liegt zwischen 40 und 50 Jahren.
Pathologie
Zusätzlich zu den neuropathologischen Merkmalen für oligodendrogliale Tumoren finden sich hier Anaplasien, erhöhte Proliferationsrate und ausgeprägte Neovaskularisation. Nekrosen sprechen nicht gegen die Diagnose. Die Diagnose von Mischgliomen (wie z. B. Oligoastrozytom) wird nach Revision der WHO-Klassifikation heute faktisch kaum noch gestellt.
Klinik
Anfälle sind bei der Mehrheit der Patienten zu beobachten, oft als Erstsymptom. Aufgrund der raschen Entwicklung der Klinik können auch fokal-neurologische Symptome, Hirndruckzeichen und neuropsychologische Auffälligkeiten auftreten.
Diagnostik
Sofern keine Kalzifikationen nachweisbar sind, lassen sich anaplastische oligodendrogliale Tumoren bildgebend von malignen astrozytären Gliomen nicht unterscheiden. Erwähnenswert ist hier aber sicherlich auch, dass mittels MRT-Bildgebung nicht mit einer hinreichenden Sicherheit die genau Hirntumordiagnose gestellt werden kann. Hierzu bedarf es immer einer histologsichen Sicherung. Die WHO-Gradierung dient der Festlegung der Strahlengesamtdosis (WHO-Grad II: Gesamtdosis 54 Gy; WHO-Grad III: Gesamtdosis 59,4 Gy). Beim Vorliegen einer 1p/19q-Kodeletion wird von einem Oligodendrogliom und sonst von einem Astrozytom gesprochen. Beim Nachweis einer 1p/19q-Kodeletion liegt faktisch immer auch eine IDH-Mutation vor wobei auch hier Einzelfälle von IDH nicht mutierten (=IDH Wildtyp) und 1p/19q-kodelitierten Fällen in der Literatur beschrieben sind.
Therapie
Oligodendrogliale Tumoren haben eine bessere Prognose als astrozytäre und sprechen besser auf Radio- und Chemotherapie an. Bei der Planung eines radikalen chirurgischen Vorgehens ist dies zunächst zu beachten. Dennoch ist es das Ziel, auch diese Tumoren möglichst makroskopisch komplett zu entfernen. Therapie der Wahl ist eine Strahlentherapie (Gesamtdosis 59,4 Gy, 33-mal 1,8 Gy) gefolgt von 6 Zyklen PCV-Chemotherapie (Procarbazin, CCNU, Vincristin). Vincristin wird in einigen Zentren aufgrund der fehlenden Blut-Hirn-Schrankengängigkeit und des Polyneuropathierisikos weggelassen. Die alleinige Chemotherapie ist so effektiv wie eine alleinige Strahlentherapie (Wick W. et al. 2009). Die Kombinationstherapie ist jedoch der alleinigen Strahlentherapie überlegen (Cairncross et al. 2012; van den Bent et al. 2012). Durch die Kombination von Strahlentherapie gefolgt von einer PCV-Chemotherapie konnte das progressionsfreie Überleben in zwei randomisierten Phase-III-Studien (EORTC 26951, RTOG 9402) für Patienten mit anaplastischen Oligodendrogliomen von ca. 3–4 Jahren auf ca. 8–13 Jahre und das Gesamtüberleben von ca. 7–9 Jahren auf >14 Jahre gesteigert werden (Cairncross et al. 2012; van den Bent et al. 2012). Ob mit Temozolomid die gleichen Effekte wie mit dem etwas toxischeren PCV-Schema erreicht werden können, ist derzeit noch unklar. Die Reihenfolge von Strahlentherapie und Chemotherapie wird durch die erwähnten Studien nicht geklärt. In der amerikanischen RTOG-9402-Studie wird das PCV-Schema (4 Zyklen) vor der Strahlentherapie, in der europäischen EORTC-26951-Studie mit bis zu 6 Zyklen nach der Strahlentherapie eingesetzt. Die meisten Zentren in Deutschland favorisieren das europäische Schema.
Bei Fehlen klinischer Hinweise auf Progression oder Rezidiv werden MRT-Kontrollen in 4-monatlichen Abständen empfohlen.

Ependymome

Häufigkeit und Vorkommen
Zu den ependymalen Tumoren zählen Ependymome, WHO-Grad II, anaplastische Ependymome, WHO-Grad III, myxopapilläre Ependymome des Filum terminale, WHO-Grad I, und die Subependymome, WHO-Grad I. Ependymome können in jedem Alter und überall entlang der Ventrikel oder des Spinalkanals auftreten. Es gibt jedoch zwei Altersgipfel: einen im Kindes- und einen im jungen Erwachsenenalter zwischen 30 und 40 Jahren. Infratentorielle und spinale Ependymome sind bei Erwachsenen etwa gleich häufig. Ansonsten rechnet man mit ca. 30 % supratentoriellen und ca. 70 % infrantentoriellen (meist im IV. Ventrikel) Ependymomen. Vor allem bei WHO-Grad III Ependymomen in infratentorieller Lage kommen in 7–13 % der Fälle subarachnoidale Metastasen vor. Die jährliche Inzidenz beträgt 0,2–0,3/100.000, das mediane Erkrankungsalter liegt zwischen 30 und 40 Jahren.
Pathologie
Die Unterscheidung zwischen „differenzierten“ Ependymomen und deren anaplastischen Varianten, also die Zuordnung zum WHO-Grad II oder III, ist schwieriger als für die anderen Gliome. Die sich vom Ependym ableitenden Tumorzellen können typische Pseudorosetten bilden. Echte ependymale Rosetten sind bei WHO-Grad-II-Tumoren häufig, fehlen im Gegensatz zu den perivaskulären Pseudorosetten bei Grad-III-Tumoren in der Regel, wobei diese eine hohe Mitoserate, Nekrosen und „blauzellige“ entdifferenzierte Zellen aufweisen können.
Diagnostik
Die Diagnostik umfasst die MRT der gesamten Neuroachse und eine Liquoruntersuchung zum Ausschluss einer meningealen Aussaat. Im CT zeigen sich häufig zystische Veränderungen und in >50 % Verkalkungen, im MRT eine in T1-Wichtung hypointense Läsion mit irregulärem Kontrastmittel-Enhancement (T2/FLAIR hyperintens). Darüber hinaus zeigen sich Verkalkungen (Signalauslöschungen in T2*-gewichteten Sequenzen).
Molekulargenetisch gibt es mittlerweile 9 Subgruppen ependymaler Tumoren (inkl. Subependymome) (Pajtler et al. 2015), jeweils 3 für die spinalen Ependymome (SP) inkl. myxopapilläres Ependymom, Ependymome in der hinteren Schädelgrube (PF) und die supratentoriellen Ependymome (ST). Jede Gruppe beinhaltet auch WHO-Grad-I-Subependymome (SE), die entsprechend als SP-SE, PF-SE und SP-SE bezeichnet werden. Diese Entitäten kommen nur bei Erwachsenen vor. Innerhalb der spinalen Ependymome machen die myxopapillären Ependymome (SP-MPE) und die WHO-Grad-II/III-Ependymome (SP-EPN) die beiden anderen Subgruppen aus.
Subgruppen ependymaler Tumoren
  • SP-SE (Subependymome), SP-MPE (myxopapilläre Ependymome), SP-EPN (WHO-Grad II/III)
  • PF-SE (Subenendymome), PF-EPN-A (Kinder, schwer komplett zu resizieren), PF-EPN-B (Erwachsene, bessere Prognose)
  • ST-SE, ST-EPN-RELA (Kinder und Erachsene, ca. 70 %, der ST-Fusion zwischen C110RF95 und RELA-Gen), ST-EPN-YAPI (Fusionen mit Onkogen YAPI, Kinder, möglicherweise gute Prognose)
Klinik
Typische Komplikation bei Ependymomen sind akute Liquorzirkulationsstörungen aufgrund des häufig intraventrikulären Wachstums. Es kann dabei zum mono-, bi- oder triventrikulären Hydrozephalus bei Lokalisation rostral des IV. Ventrikels kommen. Anaplastische Ependymome neigen zu subarachnoidaler Metastasierung, die klinisch asymptomatisch sein kann. Abtropfmetastasen im gesamten Spinalkanal können auftreten. Selten kommen auch rein intraparenchymatöse Ependymome vor, möglicherweise als Ausdruck einer Migrationsstörung.
Therapie und Prognose
Die Ependymomtherapie ist eine Domäne von Neurochirurgie und Radioonkologie, während die medikamentöse Therapie bisher eine ganz untergeordnete Rolle spielt. Ziel der operativen Therapie ist die komplette Resektion. Bei persistierendem Resttumor muss eine erneute (Second-look-)Operation erwogen werden. Die postoperative Bestrahlung ist Standard bei intrakraniellen Ependymomen des Kindesalters der WHO-Grade III und II im Alter über 3 Jahre. Ob bei erwachsenen Patienten nach makroskopisch kompletter Resektion eines WHO-Grad-II-Ependymoms bestrahlt werden muss, ist noch nicht gesichert, wird jedoch in vielen Zentren empfohlen. Die Strahlentherapiegesamtdosis (54–60 Gy, Einzeldosis 1,8–2 Gy) richtet sich nach dem WHO-Grading. Der gesamte Liquorraum wird nur bei verifizierter leptomeningealer Aussaat bestrahlt.
Die Prognose hängt u. a. von der gewählten Therapie ab. Das Ausmaß der Resektion war in den letzten Jahrzehnten der prognostisch zuverlässigste Parameter. Bei alleiniger Resektion betrugen die 5-Jahres-Überlebensraten ca. 17–27 %, für die Kombination aus Resektion und Bestrahlung 40–87 % (Salazar et al. 1983; Leibel und Sheline 1987).
Die o. g. molekularen Subgruppen unterscheiden sich zum Teil sehr hinsichtlich ihrer Prognose. Die moderne Therapie von Patienten mit Ependymomen sieht vor, dass Therapieentscheidungen nicht nur basierend auf dem histopathologischen Grading getroffen werden, sondern auch molekularbiologische Befunde berücksichtigen sollten (Pajtler et al. 2015). Der Einfluss des WHO-Grads auf die Überlebenszeit ist unsicher, da in den meisten Studien danach nicht stratifiziert wurde (Ross et al. 1989). In der neuen WHO-Klassifikation (Louis et al. 2016) ist bisher jedoch nur die Variante ST-EPN-RELA als eigenständige Identität berücksichtigt. Patienten mit ST-EPN-RELA machen ca. 70 % der ST aus (medianes Alter 8 Jahre) und haben eine schlechte Prognose: 5-Jahres-progressionsfreie-Überlebensrate 29 %, Gesamtüberlebensrate 75 %. Interessanterweise konnte in dieser retrospektiven Analyse kein Einfluss des Resektionsausmaßes festgestellt werden (Pajtler et al. 2015). ST-SE (Erwachsene) und ST-EPN-YAPI (Kinder) haben eine gute Prognose.
Bei den PF-Ependymomen lässt sich derzeit nur für die Gruppe PF-EPN-A (Alter >12 Monate: maximale sichere Resektion + fokale Strahlentherapie) ein Therapiekonsens herstellen. Diskutiert wird, ob PF-EPN-B aufgrund der möglicherweise geringen Rezidivrate nach Komplettresektion im Rahmen von Studienkonzepten postoperativ nur beobachtet werden. Bei komplett resezierten nichtanaplastischen ST fand sich in einer retrospektiven Analyse keine Verringerung des progressionsfreien (PFS) oder Gesamtüberlebens (OS) durch den Verzicht auf eine Strahlentherapie (OS 5 Jahre und 10 Jahre > 80 %) (Pajtler et al. 2015).
Postoperative Bestrahlung
  • Bei fehlendem Nachweis einer Liquoraussaat erfolgt lediglich die Bestrahlung der erweiterten Tumorregion mit 5-mal 1,8 Gy/Woche. Die Dosis beträgt bis 54 Gy bei Grad-II-Tumoren und 59,4 Gy bei supratentoriellen anaplastischen und 54 Gy bei infratentoriellen Grad-II- sowie anaplastischen Tumoren.
  • Bei infratentoriellen oder supratentoriellen anaplastischen Ependymomen mit Liquorzellaussaat wird zunächst die Neuroachse mit 5-mal 1,8 Gy/Woche bis zur Gesamtdosis von 36 Gy bestrahlt. Anschließend wird die erweiterte Tumorregion mit 5-mal 1,8 Gy/Woche bis 59,4 Gy, bei infratentoriellem Tumorsitz bis 54 Gy aufgesättigt.
Grad-I-Ependymome werden bei Behandlungsindikation primär nur operativ behandelt. Die Prognose ist hier insgesamt eher günstig, insbesondere bei komplett resezierten Grad-I-Ependymomen. Zur Nachsorge dienen MRT-Kontrollen unmittelbar postoperativ, nach 3, 6 und 12 Monaten und danach jährlich.
Im Rezidiv kann alternativ zur Reoperation oder ergänzend eine stereotaktische Re-Bestrahlung oder auch eine Radiochirurgie erfolgen. Bei erwachsenen Patienten mit Ependymomen kann bei Fehlen operativer und strahlentherapeutischer Optionen ein Therapieversuch mit Zytostatika unternommen werden. Platinderivate, Nitrosoharnstoffe, eine PCV-Chemotherapie oder Temozolomid können eingesetzt werden.

Diffuse Mittelliniengliome (DMG), H3 K27M-mutiert

In der neuen WHO-Klassifikation (Louis et al. 2016) werden die sog. Hirnstammgliome und intrinsischen Ponsgliome (DIPG), die meist bei Kindern, aber auch jüngeren Erwachsenen vorkommen, durch die neu eingeführte Entität „diffuse Mittelliniengliome, H3 K27M-mutiert“ ersetzt. Diese diffusen Gliome des Thalamus, Hirnstamms, Rückenmarks oder anderer mittelliniennaher Strukturen repräsentieren etwa 3–4 % aller hochmalignen Gliome. In 70 % der Fälle ist eine H3 K27M-Mutation nachweisbar und die Tumoren werden als WHO-Grad-IV-Tumoren eingestuft, auch wenn man rein histologisch alle WHO-Grade nachweisen kann.
Diese Tumoren können primär diffus infiltrierend oder exophytisch wachsen oder ein kombiniertes Wachstumsmuster zeigen. Astrozytome des Hirnstamms sind überwiegend Tumoren des Kindes- und jugendlichen Erwachsenenalters. Die meisten Tumoren zeigen keine klar definierte Infiltrationszone. Die Wahrscheinlichkeit der malignen Progression niedriggradiger Tumoren zum anaplastischen Astrozytom oder Glioblastom beträgt 60–80 %. Die Verdachtsdiagnose ergibt sich aus der Bildgebung. Im Erwachsenen- und im Kindesalter sollte, wenn möglich, immer eine Biopsie erfolgen, bevor eine tumorspezifische Therapie eingeleitet wird. Bei Kindern wird allerdings bei typischen Befunden in der MRT heute noch oft auf eine histologische Sicherung der Diagnose verzichtet.
Therapie und Prognose
Eine Resektion kommt nur für exophytische Tumoranteile und manche spinalen Gliome unter intraoperativem Monitoring in Frage.
Sollte sich die Diagnose eines makroskopisch komplett entfernten pilozytischen Astrozytoms ergeben, kann auf eine Nachbestrahlung verzichtet werden. Bei diffusen Astrozytomen des Hirnstamms oder des Rückenmarks WHO-Grad II empfehlen wir unabhängig vom Ausmaß der Resektion eine Strahlentherapie mit 45–54 Gy (1,8 Gy Einzeldosen). Diese hat das Ziel, einen lokalen Tumorprogress mit neurologischer Beeinträchtigung zu verzögern. Die Strahlentherapie ist darüber hinaus für Tumoren mit höheren WHO-Graden in dieser Lokalisation und für die diffusen Mittelgliome, H3 K27M-mutiert, als Standard anzusehen. Als Alternative wird in spezialisierten Zentren die interstitielle Bestrahlung (Brachytherapie) angeboten, die vermutlich vergleichbare lokale Tumorkontrollraten erzielt.
Bei diffusen Mittelgliomen, H3 K27M-mutiert, ist der Nutzen einer zusätzlichen alkylierenden Chemotherapie unklar. In einer retrospektiven Fallserie und einer prospektiven Studie für Kinder mit Ponsgliomen zeigte sich kein Überlebensbenefit durch die Hinzunahme der Chemotherapie (Karremann et al. 2018; Jalali et al. 2010). Es wird derzeit diskutiert, dass bei diesen Tumoren eine Methylierung des MGMT-Promotors fehlt und damit die Wirkung einer alkylierenden Chemotherapie vermindert ist. In einigen Zentren wird die Indikation zur Chemotherapie individuell unter Berücksichtigung des WHO-Grads und der Empfehlungen für supratentorielle Gliome gestellt.
Bei weiterer Progression bleibt die Chemotherapie mit Temozolomid oder Nitrosoharnstoffen als Therapieoption.
Die medianen Überlebenszeiten bei Kindern liegen unter einem Jahr; die Überlebensraten bei Erwachsenen (ohne Berücksichtigung des H3 K27M-Mutationsstatus) sind mit 44 % und 34 % nach 2 bzw. 5 Jahren in der Literatur etwas besser angegeben. Sicherlich spielt auch die anatomsiche Lage des Tumors eine Rolle. Patienten mit einem Hirnstammgliom haben in aller Regel eine deutlich schlechtere 5-jahres-Überlebensrate als 34%. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass Patienten mit einem diffusen Mittelliniengliom, H3 K27M-mutiert, nach Strahlentherapie eine 12-Monats-progressionsfreie Überlebenszeit von nur 20 % haben (Karremann et al. 2018; Jalali et al. 2010). Darüber hinaus scheinen sich insbesondere bei Erwachsenen im Falle eines Progresses häufig distante Rezidive und eine leptomeningeale Metastasierung zu zeigen (Sethi et al. 2011).
Die Prognose ist damit insgesamt sehr ungünstig.

Facharztfragen

1.
Wie ist die optimale Therapie eines Patienten bei Erstdiagnose eines Glioblastoms im Alter unter 70 Jahren?
 
2.
Welche Therapien stehen bei anaplastischen Astrozytomen und Oligodendrogliomen, WHO-Grad III, zur Verfügung?
 
3.
Bei welchen Gliomen ist die Liquordiagnostik Teil des Stagings?
 
Literatur
Baumert BG et al (2016) Temozolomide chemotherapy versus radiotherapy in high-risk low-grade glioma (EORTC 22033–26033): a randomised, open-label, phase 3 intergroup study. Lancet Oncol 17(11):1521–1532. https://​doi.​org/​10.​1016/​S1470-2045(16)30313-8. Epub 2016 Sep 27CrossRef
Bent MJ van den et al (2005) Long-term efficacy of early versus delayed radiotherapy for low-grade astrocytoma and oligodendroglioma in adults: the EORTC 22845 randomised trial. Lancet 366(9490):985–990
Bent MJ van den et al (2006) Adjuvant Procarbazine, Lomustine, and Vincristine improves progression-free survival but not overall survival in newly diagnosed anaplastic oligodendrogliomas and oligoastrocytomas: a randomized European Organisation for Research and Treatment of Cancer Phase III Trial. J Clin Oncol 24:2715–2722
Bent MJ van den et al (2012) Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy in newly diagnosed anaplastic oligodendroglioma: long-term follow-up of EORTC brain tumor group study 26951. J Clin Oncol 31(3):344–350. https://​doi.​org/​10.​1200/​JCO.​2012.​43.​2229. Epub 2012 Oct 15CrossRef
Bent MJ van den et al (2017) Interim results from the CATNON trial (EORTC study 26053–22054) of treatment with concurrent and adjuvant temozolomide for 1p/19q non-co-deleted anaplastic glioma: a phase 3, randomised, open-label intergroup study. Lancet. 390(10103):1645-1653. https://​doi.​org/​10.​1016/​S0140-6736(17)31442-3. Epub 2017 Aug 8CrossRef
Buckner JC et al (2016) Radiation plus Procarbazine, CCNU, and Vincristine in Low-Grade Glioma. N Engl J Med 374(14):1344–1355. https://​doi.​org/​10.​1056/​NEJMoa1500925CrossRef
Cairncross G et al (2006) Phase III trial of chemotherapy plus radiotherapy compared with radiotherapy alone for pure and mixed anaplastic oligodendroglioma: intergroup radiation therapy oncology group trial 9402. J Clin Oncol 24:2707–2714CrossRef
Cairncross G et al (2012) Phase III trial of chemoradiotherapy for anaplastic oligodendroglioma: long-term results of RTOG 9402. J Clin Oncol 31(3):337–343. https://​doi.​org/​10.​1200/​JCO.​2012.​43.​2674. Epub 2012 Oct 15CrossRef
Cavanee KP (2000) World Health Organization classification of tumours. Pathology and genetics.Tumours of the nervous system. IARC Press, Lyon
Chinot OL et al (2014) Bevacizumab plus radiotherapy-temozolomide for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med 370(8):709–722. https://​doi.​org/​10.​1056/​NEJMoa1308345.​2014
Combs SE et al (2005) Efficacy of fractionated stereotactic reirradiation in recurrent gliomas: long-term results in 172 patients treated in a single institution. J Clin Oncol 23:8863–8869CrossRef
Ewelt C et al (2011) Finding the anaplastic focus in diffuse gliomas: the value of Gd-DTPA enhanced MRI, FET-PET, and intraoperative, ALA-derived tissue fluorescence. Clin Neurol Neurosurg 113(7):541–547. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​clineuro.​2011.​03.​008. Epub 2011 Apr 20 PMID: 21507562CrossRef
Friedman H et al (2009) Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 27(28):4733–4740CrossRef
Gilbert MR et al (2014) A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med 370(8):699–708. https://​doi.​org/​10.​1056/​NEJMoa1308573CrossRefPubMedPubMedCentral
Glas M et al (2009) Long-term survival of patients with glioblastoma treated with radiotherapy and lomustine plus temozolomide. J Clin Oncol 27(8):1257–1261. https://​doi.​org/​10.​1200/​JCO.​2008.​19.​2195. Epub 2009 Feb 2. JCO 2009CrossRef
Glas M et al (2011) NOA-05 phase 2 trial of procarbazine and lomustine therapy in gliomatosis cerebri. Ann Neurol 70(3):445–453. https://​doi.​org/​10.​1002/​ana.​22478. Epub 2011 Jun 27CrossRefPubMed
Gnekow AK et al (2004) Low grade chiasmatic-hypothalamic glioma-carboplatin and vincristine chemotherapy effectively defers radiotherapy within a comprehensive treatment strategy – report from the multicenter treatment study for children and adolescents with a low grade glioma – HIT-LGG 1996 – of the Society of Pediatric Oncology and Hematology (GPOH). Klin Pädiatr 216:331–342CrossRef
Hargrave D, Bartels U, Bouffet E (2006) Diffuse brainstem glioma in children: critical review of clinical trials. Lancet Oncol 7:241–248CrossRef
Hartmann C et al (2009) Type and frequency of IDH1 and IDH2 mutations are related to astrocytic and oligodendroglial differentiation and age: a study of 1,010 diffuse gliomas. Acta Neuropathol 118:469–474CrossRef
Hegi ME et al (2005) MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med 352(10):997–1003CrossRef
Herrlinger U (2016) Bevacizumab Plus irinotecan versus temozolomide in newly diagnosed O6-methylguanine-DNA methyltransferase nonmethylated glioblastoma: the randomized GLARIUS trial. J Clin Oncol 34(14):1611–1619. https://​doi.​org/​10.​1200/​JCO.​2015.​63.​4691. Epub 2016 Mar 14CrossRefPubMed
Herrlinger U et al (2006) Phase II trial of lomustine plus temozolomide chemotherapy in addition to radiotherapy in newly diagnosed glioblastoma: UKT-03. J Clin Oncol 24(27):4412–4417CrossRef
Herrlinger U et al (2016) Gliomatosis cerebri: no evidence for a separate brain tumor entity. Acta Neuropath 131(2):309–319CrossRef
Herrlinger U et al (2019) Neurooncology Working Group of the German Cancer Society. Lomustine-temozolomide combination therapy versus standard temozolomide therapy in patients with newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter (CeTeG/NOA-09): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 393(10172):678–688. https://​doi.​org/​10.​1016/​S0140-6736(18)31791-4. Epub 2019 Feb 14CrossRef
Jalali R et al (2010) Prospective evaluation of radiotherapy with concurrent and adjuvant temozolomide in children with newly diagnosed diffuse intrinsic pontine glioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 77(1):113–118. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​ijrobp.​2009.​04.​031. Epub 2009 Aug 3CrossRef
Jenkins RB et al (2006) A t(1,19)(q10;p10) mediates the combined deletions of 1p and 19q and predicts a better prognosis of patients with oligodendroglioma. Cancer Res 66:9852–9861CrossRef
Kaloshi G et al (2007) Temozolomide for low-grade gliomas: predictive impact of 1p/19q loss on response and outcome. Neurology 68(21):1831–1836CrossRef
Karremann M et al (2018) Diffuse high-grade gliomas with H3 K27M mutations carry a dismal prognosis independent of tumor location. Neuro-Oncology 20(1):123–131. https://​doi.​org/​10.​1093/​neuonc/​nox149CrossRefPubMed
Kreisl TN et al (2009) Phase II trial of single-agent bevacizumab followed by bevacizumab plus irinotecan at tumor progression in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 27(5):740–745CrossRef
Kunz M et al (2011) 2011 Hot spots in dynamic (18)FET-PET delineate malignant tumor parts within suspected WHO grade II gliomas. Neuro-Oncology 13(3):307–316. https://​doi.​org/​10.​1093/​neuonc/​noq196. Epub 2011 Feb 3CrossRef
Kurian KM et al (2005) Third ventricular chordoid glioma: clinicopathological study of two cases with evidence for a poor clinical outcome despite low grade histological features. Neuropathol Appl Neurobiol 31:354–361CrossRef
Leibel SA, Sheline GE (1987) Radiation therapy for neoplasms of the brain. J Neurosurg 66(1):1–22CrossRef
Louis DN et al (2007) World Health Organization classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of the nervous system. The International Agency for Research on Cancer (IARC), 4. Aufl. IARC Press, Lyon
Louis DN et al (2016) The 2016 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system. Acta Neuropathol 131(6):803–820. https://​doi.​org/​10.​1007/​s00401-016-1545-1. Epub 2016 May 9CrossRef
Malmström A et al (2012) Temozolomide versus standard 6-week radiotherapy versus hypofractionated radiotherapy in patients older than 60 years with glioblastoma: the Nordic randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 13(9):916–926. Epub 2012 Aug 8CrossRef
McGirt MJ et al (2008) Independent association of extent of resection with survival in patients with malignant brain astrocytoma. J Neurosurg 110(1):156–162CrossRef
Pajtler KW et al (2015) Molecular Classification of Ependymal Tumors across All CNS Compartments, Histopathological Grades, and Age Groups. Cancer Cell 27(5):728–743. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​ccell.​2015.​04.​002CrossRefPubMedPubMedCentral
Perry JR et al (2017) Mason WP; Trial Investigators. Short-Course Radiation plus Temozolomide in Elderly Patients with Glioblastoma. N Engl J Med 376(11):1027–1037. https://​doi.​org/​10.​1056/​NEJMoa1611977CrossRef
Pfister S (2008) 2008 BRAF gene duplication constitutes a mechanism of MAPK pathway activation in low-grade astrocytomas. J Clin Invest 118(5):1739–1749. https://​doi.​org/​10.​1172/​JCI33656CrossRefPubMedPubMedCentral
Reifenberger G, Louis DN (2003) Oligodendroglioma: toward molecular definitions in diagnostic neuro-oncology. J Neuropathol Exp Neurol 62:111–126CrossRef
Roa W et al (2004) Abbreviated course of radiation therapy in older patients with glioblastoma multiforme: a prospective randomized clinical trial. J Clin Oncol 22:1583–1588
Ross GW et al (1989) Lack of histopathological correlation of malignant ependymomas with postoperative survival. J Neurosurg 70(1):31–36CrossRef
Salazar OM et al (1983) Improved survival in cases of intracranial ependymoma after radiation therapy. Late report and recommendations. J Neurosurg 59(4):652–659CrossRef
Sethi J et al (2011) Prospective neuraxis MRI surveillance reveals a high risk of leptomeningeal dissemination in diffuse intrinsic pontine glioma. Neurooncol 102(1):121–127. https://​doi.​org/​10.​1007/​s11060-010-0301-y. Epub 2010 Jul 10CrossRef
Smith JS et al (2008) Role of extent of resection in the long-term outcome of low-grade hemispheric gliomas. J Clin Oncol 26(8):1338–1345CrossRef
Stummer W et al (2006) Fluorescence-guided surgery with 5-aminolevulinic acid for resection of malignant glioma: a randomised controlled multicentre phase III trial. Lancet Oncol 7:392–401CrossRef
Stupp R et al (2005) Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for patients with newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med 352:987–996
Stupp R et al (2009) Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol 10(5):459–466. https://​doi.​org/​10.​1016/​S1470-2045(09)70025-7. Epub 2009 Mar 9CrossRef
Stupp R et al (2017) Effect of tumor-treating fields plus maintenance temozolomide vs maintenance temozolomide alone on survival in patients with glioblastoma. A Randomized Clinical Trial JAMA 318(23):2306–2316. https://​doi.​org/​10.​1001/​jama.​2017.​18718CrossRefPubMed
Vredenburgh JJ et al (2007) Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 25(30):4722–4729CrossRef
Wick A et al (2009) Rechallenge with temozolomide in patients with recurrent gliomas. J Neurol 256(5):734–741CrossRef
Wick W et al (2004) One week on/one week off: a novel active regimen of temozolomide for recurrent glioblastoma. Neurology 62:2113–2115CrossRef
Wick W et al (2009) NOA-04 randomized phase III trial of sequential radiochemotherapy of anaplastic glioma with procarbazine, lomustine, and vincristine or temozolomide. J Clin Oncol 27(35):5874–5880
Wick W et al (2012) Temozolomide chemotherapy alone versus radiotherapy alone for malignant astrocytoma in the elderly: the NOA-08 randomised, phase 3 trial. NOA 08 2012. Lancet Oncol 13(7):707–715. https://​doi.​org/​10.​1016/​S1470-2045(12)70164-X. Epub 2012 May 10CrossRefPubMed
Wick W et al (2017) Lomustine and bevacizumab in progressive glioblastoma. N Engl J Med 377:1954–1963. https://​doi.​org/​10.​1056/​NEJMoa1707358CrossRefPubMed
Yan H et al (2009) IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med 360(8):765–773CrossRef
Yen CP et al (2006) Gamma knife surgery for metastatic brain stem tumors. J Neurosurg 105:213–219CrossRef
Yung WK et al (1999) Multicenter phase II trial of temozolomide in patients with anaplastic astrocytoma or anaplastic oligoastrocytoma at first relapse. J Clin Oncol 17:2762–2771CrossRef