Die HIV-Infektion ist eine durch das humane Immundefizienzvirus (HIV) hervorgerufene Krankheit, die seit Anfang der 80er-Jahre des vorigen Jahrhunderts bekannt ist, seit 1984 durch Antikörpertests diagnostiziert werden kann und seit 1996, als die modernen hochaktiven antiretroviralen Kombinationstherapien (HAART) eingeführt wurden, zu einer behandelbaren chronischen Erkrankung geworden ist. Seit 2005 bezeichnet man die Therapie als cART („combination antiretroviral therapy“). UN-AIDS veröffentlichte 2014 die Zielvorgabe, dass bis 2020 90 % aller HIV-Infektionen weltweit diagnostiziert und 90 % antiretroviral behandelt sein sollen, davon ebenfalls 90 % erfolgreich (Viruslast im Blut unterhalb der Nachweisgrenze), eine Forderung, die in Deutschland nahezu umgesetzt ist.
Die HIV-Infektion ist eine durch das humane Immundefizienzvirus (HIV) hervorgerufene Krankheit, die seit Anfang der 80er-Jahre des vorigen Jahrhunderts bekannt ist, seit 1984 durch Antikörpertests diagnostiziert werden kann und seit 1996, als die modernen hochaktiven antiretroviralen Kombinationstherapien (HAART) eingeführt wurden, zu einer behandelbaren chronischen Erkrankung geworden ist. Seit 2005 bezeichnet man die Therapie als cART („combination antiretroviral therapy“). UN-AIDS veröffentlichte 2014 die Zielvorgabe, dass bis 2020 90 % aller HIV-Infektionen weltweit diagnostiziert und 90 % antiretroviral behandelt sein sollen, davon ebenfalls 90 % erfolgreich (Viruslast im Blut unterhalb der Nachweisgrenze) (UN-AIDS 2014), eine Forderung, die in Deutschland nahezu umgesetzt ist.
Nachdem bereits 1982 bekannt wurde, dass das HI-Virus neurotrop ist, d. h. zu Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems führen kann, keimte 1996 die Hoffnung auf, die neuen Therapien würden diese bedrohlichen Erkrankungen besiegen können. Dies bewahrheitete sich nicht. 2003 und in den Folgejahren erschienen die ersten Publikationen (Dore et al. 2003; Brew et al. 2009), die sogar eine Zunahme der Vorstufen der gefürchteten HIV-assoziierten Demenz beschrieben.
Die Zunahme betrifft vor allen Dingen direkt virusassoziierte Erkrankungen. Sogenannte opportunistische Infektionen, die durch auf dem Boden der virusinduzierten Immunschwäche hinzutretende bakterielle, virale oder parasitäre Erreger hervorgerufen werden, werden seltener und betreffen überwiegend Migranten und sog. „late presenter“ – Patienten, die sich erst mit weit fortgeschrittenem Immundefekt erstmals bei einem Arzt vorstellen. Zudem sieht man opportunistische Infektionen im Rahmen des sog. Immunrekonstitutionssyndroms (IRIS) (Abschn. 5).
Wesentliche neurologische Probleme des HIV-infizierten Patienten heutzutage sind:
das Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) und opportunistische Erkrankungen
durch Kofaktoren (Alter, vaskuläre Risikofaktoren u. a.) und Komorbiditäten (Hepatitis-Virus-C-Koinfektion u. a.) hervorgerufene Komplikationen
Vaskuläre Ereignisse wie Schlaganfälle treten bei HIV-positiven Patienten häufiger auf als in der HIV-negativen Bevölkerung, insbesondere in der Altersgruppe über 50 Jahre (Sion et al. 2015), zeigen aber in klinischer Präsentation und Verlauf keine wesentlichen Besonderheiten. In der Zukunft werden vaskuläre Demenzen bei HIV-positiven Patienten, die älter als 60 Jahre sind, die wesentliche Differenzialdiagnose der HIV-assoziierten Demenz sein (Cysique und Brew 2019).
HIV-assoziierte Demenz
Auch wenn die HIV-Infektion und ihre neurologischen Komplikationen seit 1981 bzw. 1982 bekannt sind, ist die Pathophysiologie der ZNS-Manifestationen auch heute noch nicht vollständig geklärt. Es ist bekannt, dass das Virus in infizierten Blutzellen (Monozyten und Makrophagen) durch die Blut-Hirn-Schranke in das zentrale Nervensystem transportiert wird. Von diesen Zellen produziertes, replikationsfähiges Virus befällt die ortsständige Mikroglia, wo es ebenfalls repliziert, um anschließend Astrozyten zu befallen und deren Signalgebung zu verändern, sodass es zu Funktionsstörungen der Neurone und deren Absterben kommt. In diesem Prozess spielen Entzündungsmediatoren (Chemo- und Zytokine) eine wesentliche Rolle. Bisher ist es nicht gelungen, an Patienten das Stadium der Zerstörung zu bestimmen respektive therapeutische Optionen außerhalb der antiretroviralen Kombinationstherapien zu finden.
Klinik
Das klassische klinische Bild der HIV-assoziierten Demenz ist durch motorische Ungeschicklichkeit, kognitive Einbußen, Persönlichkeitsveränderungen und depressive Verstimmungen geprägt. Im Verlauf treten Hypomimie, Tremor und propulsive Gangstörungen hinzu, sodass das Bild dem eines juvenilen Parkinson-Kranken gleicht, wobei allerdings niemals ein Rigor auftritt.
In der Ära der antiretroviralen Kombinationstherapien sind die motorischen Veränderungen in den Hintergrund getreten und kognitive Defizite – ähnlich der Alzheimer-Erkrankung – dominieren das klinische Bild. Früh auftretende feinmotorische Defizite sind allerdings immer noch prognostisch ungünstig.
Seltene Symptome sind Grand-Mal-Anfälle und schizophreni- oder maniforme Psychosen.
Erst in den Spätstadien treten spastische Tetraparesen, Blasenstörungen und Mutismus hinzu.
Diagnostik
Neben dem klinischen Befund bestimmen neuropsychologische Testverfahren die Diagnose. Seit 2007 (Antinori et al. 2007) existieren diagnosebegründende Kriterien:
1.
Es müssen Beeinträchtigungen in mindestens zwei von mindestens fünf psychometrischen Testverfahren in verschiedenen kognitiven Funktionsbereichen vorliegen; die Testergebnisse müssen außerhalb der zweifachen Standardabweichung pathologisch sein.
2.
Das Alltagsleben ist ohne fremde Hilfe nicht zu bewältigen.
3.
Kognitive Beeinträchtigungen müssen mehr als einen Monat bestehen, sich also in einer zweiten, im zeitlichen Abstand von mindestens einem Monat durchgeführten neuropsychologischen Kontrolluntersuchung bestätigen.
4.
Andere Ursachen (metabolische Störungen, chronischer Drogengebrauch) müssen ausgeschlossen sein.
Die HIV-assoziierte Demenz ist somit eine klinische und neuropsychologische Diagnose.
Zusatzdiagnostik
Zusatzdiagnostische Methoden (kraniale Kernspintomografie und Lumbalpunktion) dienen in erster Linie der Differenzialdiagnose, also z. B. dem Ausschluss einer opportunistischen zerebralen Infektion.
Kernspintomografie
Abb. 1 zeigt die typische kraniale Kernspintomografie eines Patienten mit einer HIV-assoziierten Demenz (HAD). Es finden sich Echoanhebungen in den Basalganglien, ein- oder beidseitig, wobei die Diskrepanz zwischen Ausprägung des klinischen und kernspintomografischen Befundes oft erheblich ist, d. h., bei sehr geringen Veränderungen in den bildgebenden Verfahren ist der Patient klinisch bereits sehr krank.
Abb. 1
cMRT eines Patienten mit einer HIV-assoziierten Demenz
×
Liquor
Bereits sehr früh (Goudsmit et al. 1986; Smith et al. 2009) wurde nachgewiesen, dass 80–85 % aller unbehandelten HIV-infizierten Patienten chronische Liquorveränderungen im Sinne einer lymphomonozytären Pleozytose sowie von Eiweiß- und Laktaterhöhungen und persistierenden oligoklonalen Banden aufweisen. Als die molekularbiologischen Methoden (Polymerase-Kettenreaktion), Methoden zur Bestimmung der Viruslast in Körperflüssigkeiten, eingeführt wurden, wurde bald klar, dass die Liquorviruslast kein den Blutwerten vergleichbar guter Surrogatparameter ist, d. h., ihre Höhe spiegelt nicht immer die Schwere des klinischen Krankheitsverlaufs wider.
Erst jüngere Studien (Arendt et al. 2007) konnten nachweisen, dass bei einer Subpopulation HIV-positiver Patienten im Liquor eine höhere Viruslast als im Blut vorliegt, die dann mit neuropsychologischen Defiziten korreliert. Die im Liquor lebhaftere Virusreplikation im Vergleich zum Blut ist nicht immer durch die bisher gängigen antiretroviralen Kombinationstherapien zu beeinflussen, sodass man in der Zukunft adjuvante Therapien für solche Patienten finden muss.
Therapie
Im Normalfall senken jedoch die antiretroviralen Kombinationstherapien die Viruslast in Plasma und Liquor sehr effektiv, insbesondere seit der Einführung der Integrasehemmer 2007, die die Viruslast in allen Körperkompartimenten nicht nur effektiv, sondern auch sehr rasch nach Behandlungsbeginn senken und deswegen heutzutage Bestandteil nahezu jeder Initialtherapie sind.
Tab. 1 zeigt die heute zur Verfügung stehenden antiretroviralen Medikamente.
Fett hervorgehoben sind die heute bevorzugten Kombinationspräparate
Die sechs verschiedenen pharmakologischen Gruppen sind unterschiedlichen Replikationsschritten des Virus zuzuordnen. So sind Fusionsinhibitoren und CCR5-Antagonisten sog. Entry-Inhibitoren, d. h., sie blockieren das Andocken des Virus an die Oberfläche der Zielzelle (CCR5-Antagonisten) bzw. die Verschmelzung des Virusproteins gp120 mit der Zelloberfläche (Fusionsinhibitoren).
Nukleosidale und nichtnukleosidale Hemmer der reversen Transkriptase verhindern die Umschreibung der Virus-RNA in DNA, Protease-Inhibitoren blockieren die Spaltung sog. Vorläuferproteine in Eiweißbausteine, die in den Zellkern integriert werden können, Integrase-Inhibitoren die Integration fertiger Proteinbausteine in den Zellkern.
Bevorzugt werden heutzutage die in Tab. 1 fett hervorgehobenen Kombinationspräparate, die mehrere Substanzen enthalten, sodass die Patienten nur noch eine Tablette am Tag einnehmen müssen. Alle diese Substanzen sind ausreichend liquorgängig, sodass die Forderung des früher therapiebestimmenden CNS Penetration Effectiveness Scores (CPE) nach Letendre, der die Liquorgängigkeit der einzelnen Substanzen nach einem mathematischen Verfahren bezifferte und einen Minimalscore von 7 nach Addition der Einzelwerte festlegte (Letendre et al. 2008) a priori erfüllt sind.
Es stehen den HIV-Therapeuten also sehr effektive Waffen gegen das Virus zur Verfügung, die sich nur bei der Untergruppe von Patienten mit lebhafterer Virusreplikation im Liquor gegenüber dem Blut (diskordante Viruslast) als stumpf erweisen. Ursache einer solchen Situation kann eine Resistenzbildung von Virusvarianten im zentralen Nervensystem gegen die verwendeten, im Blut effektiven, antiretroviralen Substanzen sein.
Wichtig ist zu wissen, dass nahezu alle gegen das HI-Virus gerichteten Medikamente über das P450-3a-System verstoffwechselt werden, was auch für zahlreiche von Neurologen angewendete Medikamente (Kopfschmerzmittel, Antiepileptika, Neuroleptika, Antidepressiva und Kortikosteroide) gilt. Dies wiederum kann zur Folge haben, dass die stimulierten Oxidationssysteme Medikamente schneller als üblich abbauen und damit ineffektiv machen.
Die klassische Form der HIV-assoziierten Demenz kann durch den Einsatz antiretroviraler Kombinationstherapien nicht verhindert, aber in ihrer Ausprägung gemildert werden. So ist heutzutage das klassische Bild nur noch sehr selten zu sehen, stattdessen zeigt sich eine milde Verlaufsform, die meist auf der Ebene kognitiver Beeinträchtigungen bleibt, den Patienten dennoch in seiner Lebensführung extrem behindert und häufig berufs- bzw. erwerbsunfähig werden lässt, wie das nachfolgende Fallbeispiel zeigt.
Fallbeispiel
47-jähriger Patient.
Anamnese: Seit 2008 als HIV-positiv bekannt, seither antiretroviral behandelt, zuletzt mit einem Kombinationspräparat aus ABC/3TC und DTG (Tab. 1); seit Februar 2016: Konzentrations- und Kurzzeitgedächtnisstörungen; dadurch Verlust des Arbeitsplatzes.
Zusatzdiagnostik vom März 2018:
cMRT: echointense Herde in den subkortikalen Kernstrukturen beider Großhirnhemisphären, keine Kontrastmittelaufnahme
Neuropsychologische Testung: verlangsamte Reaktionszeiten, Exekutivfunktionen und Sprachflüssigkeit gestört
Verdachtsdiagnose: HIV-assoziierte Demenz mit diskordanter Blut-/Liquor-Viruslast.
Therapie: Intensivierung der antiretroviralen Therapie durch zusätzliche Applikation von Maraviroc (CCR5-Rezeptor-Antagonist).
Verlauf: Subjektive und klinische Stabilisierung. Der Patient musste jedoch berentet werden, da er neurokognitiv eingeschränkt blieb.
Der Fall macht deutlich, wie wichtig regelmäßige neuropsychologische Verlaufsuntersuchungen HIV-positiver Patienten sind, um dementive Entwicklungen rechtzeitig erkennen und behandeln zu können. Eine frühere Therapie-Intensivierung hätte mit großer Wahrscheinlichkeit die Erwerbsunfähigkeit des Patienten verhindern können.
Vorstufen der HIV-assoziierten Demenz
Wie in Abschn. 1 erläutert, ist es nicht nur zu einem Wandel der klinischen Präsentation der HIV-assoziierten Demenz gekommen, sondern auch zu einer Zunahme der Vorstufen dieser Erkrankung. Dies führte 2007 zu einer Revision der Neuro-AIDS-Nomenklatur mit Einführung sog. Vorstufenerkrankungen, die wie folgt definiert werden:
Erworbenes Defizit in kognitiven Leistungen (verbale Flüssigkeit, Exekutivfunktionen, Geschwindigkeit der Informationsverarbeitung, Aufmerksamkeit, Arbeitsgedächtnis, verbales und visuelles Lernen, visuelle Informationsverarbeitung).
1.
Die Ergebnisse von mindestens zwei von mindestens fünf standardisierten neuropsychologischen Tests müssen außerhalb der einfachen Standardabweichung liegen.
2.
Die Einbußen beeinträchtigen das Alltagsleben nicht.
3.
Die Dauer der Defizite beträgt mehr als einen Monat.
4.
Andere Gründe für ein asymptomatisches HIV-assoziiertes neuropsychologisches Defizit sind ausgeschlossen, d. h., es dürfen keine schweren depressiven Episoden, keine Psychose und kein chronischer Drogen- und/oder Alkoholgebrauch vorliegen.
Die Ergebnisse von mindestens zwei von mindestens fünf standardisierten neuropsychologischen Tests müssen außerhalb der einfachen Standardabweichung liegen.
2.
Die kognitiven Einschränkungen machen sich im Alltag bemerkbar. Der Patient klagt über eine reduzierte intellektuelle Präsenz, Ineffizienz im Beruf und im eigenen Haushalt sowie Schwierigkeiten in der sozialen Interaktion. Diese Defizite werden durch die Familie und/oder den Partner der Patienten bestätigt oder primär erwähnt.
3.
Die Defizite dauern länger als einen Monat.
4.
Andere Ursachen für die Symptome sind ausgeschlossen (s. asymptomatisches neuropsychologisches Defizit).
Bei diesen Vorstufenerkrankungen der HIV-assoziierten Demenz handelt es sich – wie bei dieser – um eine klinische (Anamnese und Fremdanamnese) und neuropsychologische (Testung) Diagnose.
Im Gegensatz zu der CDC-Klassifikation der systemischen HIV-Krankheit kennt die Neuro-AIDS-Nomenklatur bei klinischer Besserung infolge therapeutischen Eingreifens auf dem Niveau der Vorstufen eine Anpassung. Sollten also die Kriterien für ein asymptomatisches HIV-assoziiertes neuropsychologisches oder ein mildes neurokognitives Defizit in der Vergangenheit zugetroffen haben, aber inzwischen kompensiert sein, setzt man zu den Krankheitsbezeichnungen den Begriff „in Remission“ hinzu.
Aufgrund der langen Überlebenszeiten HIV-infizierter Patienten im Zeitalter der modernen Kombinationstherapien sind für die Wertung des Krankheitsverlaufs primäre und sekundäre Variablen zu beachten.
Die zunehmende Bedeutung dieser Kofaktoren wird in naher Zukunft eine erneute Revision der Neuro-AIDS-Nomenklatur von 2007 (Frascati-Kriterien) erforderlich machen!
Abb. 2 zeigt Beispiele für Tests, die typische HIV-assoziierte kognitive Störungen erfassen.
Abb. 2
Neuropsychologische Screeningtests, die bei HIV-positiven Patienten dem Ausschluss einer Gehirnaffektion dienen
×
Alle HIV-positiven Patienten sollten bei Diagnosestellung und anschließend in festen zeitlichen Abständen (6–12 Monate) klinisch-neurologisch und neuropsychologisch nachuntersucht werden. Ein wiederholt pathologisches Testprofil (mehr als zwei gleiche oder ähnliche neuropsychologische Tests sind in zwei aufeinanderfolgenden Untersuchungen pathologisch) sollte außer zu der Eingruppierung in das Neuro-AIDS-Diagnoseschema auch zu erweiterter Diagnostik (cMRT, Bestimmung der Liquorviruslast) führen, um eine optimale Behandlung der Patienten zu ermöglichen (Cysique et al. 2019). Wesentlich ist, zwischen Patienten, die früh antiretroviral behandelt wurden und keine AIDS-manifestierenden Erkrankungen hatten, und Patienten mit Beginn einer Behandlung nach einer AIDS-Erkrankung zu unterscheiden. Mindestanforderung sind konsequente neuropsychologische Verlaufsuntersuchungen Letzterer (Cysique et al. 2019).
Bei den früh behandelten Patienten ohne AIDS-Manifestationen und ohne Hepatitis-Koinfektionen geht der moderne Trend zur sog. dualen antiretroviralen Therapie, d. h., bei effektiver Suppression der Viruslast im Blut über mehr als 6 Monate geht man von Mehrfachkombinationen auf eine Behandlung mit zwei antiretroviralen Medikamenten zurück, um Langzeitnebenwirkungen zu vermeiden. Soweit man bisher weiß, ist dies für das zentrale Nervensystem nicht nachteilig (Arendt et al. 2019).
Depressionen
HIV-Infizierte zeigen eine sehr hohe Lebenszeitprävalenz depressiver Erkrankungen (22–45 %). Die große Schwankungsbreite deutet auf eine hohe Dunkelziffer hin. Depressionen sind ein wesentlicher Faktor im Krankheitsverlauf eines HIV-infizierten Menschen, da sie die Therapietreue negativ beeinflussen; ein depressiv erkrankter Mensch neigt zu Hoffnungslosigkeit und Passivität; da er nicht an eine Stabilisierung seines Befindens glauben kann, nimmt er gelegentlich die notwendigen antiretroviralen Medikamente nicht ein.
Bei HIV-positiven Menschen dominieren leichte und mäßiggradige depressive Episoden ohne wahnhafte Inhalte. Nur selten kommt es zu schweren Verläufen mit Suizidalität, auch wenn diese Ereignisse insgesamt eine leicht höhere Inzidenz und Prävalenz als in der HIV-negativen Bevölkerung haben. Depressive Episoden bei HIV-positiven Patienten treten häufig in Kombination mit Angsterkrankungen auf, was man bei der medikamentösen Behandlung berücksichtigen muss (Cave: antriebssteigernde Antidepressiva) (Heywood und Lyons 2016).
Ursache der häufigen depressiven Erkrankungen bei HIV-positiven Menschen sind Störungen im Serotonin-Stoffwechsel. So werden serotonerge Systeme durch direkten Viruseinfluss zunächst aktiviert, sodass es insbesondere bei nicht behandelten Patienten zu einer raschen Erschöpfung, Mangel an Serotonin im synaptischen Spalt und somit zu depressiven Erkrankungen kommt. Der Einsatz antiretroviraler Kombinationstherapien verhindert bereits die initiale Überaktivierung der Systeme, bei spätem Einsatz der spezifischen Therapien ist dieser Effekt nicht mehr zu bemerken, was für einen frühen Einsatz antiretroviraler Medikamente spricht, wie er heutzutage üblich ist.
Gemäß der Pathogenese depressiver Erkrankungen bei HIV-positiven Patienten eignen sich selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, die für eine Verfügbarkeit von Serotonin im synaptischen Spalt sorgen, besonders gut für die Behandlung depressiver Symptome bei HIV-Positiven. Die Erfolgsrate dieser Medikamente liegt bei 85 % und somit zwar etwas niedriger als die klassischer trizyklischer Antidepressiva, jedoch haben die Serotonin-Wiederaufnahmehemmer eine deutlich geringere Nebenwirkungsrate, sodass diesen Präparaten bei der Behandlung HIV-positiver Patienten der Vorzug zu geben ist. Allerdings sind mögliche Interaktionen mit der antiretroviralen Kombinationstherapie zu beachten (Abfrage der einschlägigen Datenbanken vor Einleitung einer antidepressiven Behandlung, Abschn. 1 unter „Therapie“).
HIV-1-assoziierte Polyneuropathien und Myopathien
HIV-1-assoziierte Polyneuropathien
Auch das periphere Nervensystem kann durch das HI-Virus infiziert werden.
Tab. 2 zeigt Formen und Häufigkeit dieser Erkrankungen bei HIV-Infizierten.
Tab. 2
Formen und Häufigkeit von Erkrankungen des peripheren Nervensystems bei HIV-Infizierten
Bei dem HIV-assoziierten Guillain-Barré-Syndrom (HIV-GBS) handelt es sich um eine seltene, häufig zum Zeitpunkt der Serokonversion auftretende Polyradikuloneuritis. Die Patienten entwickeln ein Guillain-Barré-Syndrom mit rasch aufsteigenden, schlaffen Lähmungen (Befall der motorischen Vorderwurzel) bzw. entsprechend von distal nach proximal aufsteigende, sensible Reizerscheinungen (Befall der sensiblen Hinterwurzel). Der Zustand kann sich zu einer kompletten schlaffen Tetraplegie entwickeln. Die Liquoranalyse zeigt häufig die typische zytoalbuminäre Dissoziation, wobei HIV-Patienten im Gegensatz zu HIV-negativen Personen auch eine leichte lymphozytäre Pleozytose als direkte Folge der HIV-Infektion selbst haben können. Der Eiweißgehalt des Liquors ist deutlich erhöht und häufig >1 mg/dl. Die Therapie der Wahl ist wie beim nicht HIV-positiven Menschen die Gabe von Immunglobulinen (0,4 g/kg Körpergewicht/Tag über 5 Tage); alternativ kann eine Plasmapherese durchgeführt werden (Kaku und Simpson 2018; Prior et al. 2018). In den meisten Fällen bildet sich die schlaffe Tetraparese zurück, 2–5 % der Patienten bleiben hingegen schwerstbehindert.
Die HIV-assoziierte chronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie tritt meist bei beginnendem Immundefekt auf. Sie wird klinisch und neurografisch sowie liquortechnisch diagnostiziert (Kaku und Simpson 2018). Das klinische Bild ist geprägt von einer Hypo- bis Areflexie, leichtgradigen, distalen Paresen und Atrophien sowie einer Pallhypästhesie und gelegentlich einer Lagesinnminderung. Neurografisch findet sich ein typisches Bild mit einer Verlängerung der distal-motorischen Latenz, gesplitterten Potenzialen und einer Verlangsamung der motorischen und sensiblen Nervenleitgeschwindigkeit.
Der Liquor zeigt eine Eiweißerhöhung wie bei dem HIV-assoziierten GBS und – im Gegensatz zu HIV-negativen Personen – eine gering- bis mäßiggradige lymphozytäre Pleozytose.
Eine Vergleichsstudie von HIV-positiven mit -negativen Patienten hat gezeigt, dass HIV-Infizierte mit CIDP häufig jünger und weiblich sind, einen progredienten, monophasischen Verlauf zeigen, gut steroidresponsiv sind und innerhalb von 12 Monaten nach Beginn der Kortikoidapplikation vollständig remittieren (Moodley et al. 2016).
Therapeutisch wendet man Immunglobuline oder eine Plasmapherese an. Heutzutage kann man – falls erforderlich – bei oft nahezu normalem Immunstatus der Patienten in der Langzeitbehandlung auch Immuntherapeutika (z. B. Rituximab) einsetzen.
Polyneuropathie und Mononeuritis vom Multiplextyp
Bei diesem Typ der Neuropathie ist nur ein Nerv betroffen. Meist steckt eine systemische Erkrankung dahinter, z. B. ein Lymphom; der N. facialis und der N. peronaeus sind schwerpunktmäßig betroffen. Nach sorgfältiger Abklärung hinsichtlich des Vorliegens einer leukämischen Erkrankung können therapeutisch Kortikosteroide verabreicht werden (1 g/Tag über 5 Tage).
Diese Erkrankung trat früher in fortgeschrittenen Stadien der HIV-Infektion auf. Sie korrelierte mit einem schweren Immundefekt, der heute durch frühen Einsatz der cART zumeist vermieden wird, bzw. war häufig auch Folge der Behandlung mit neurotoxischen antiretroviralen Substanzen (antiretroviral toxische Neuropathie = ATN), die heute nicht mehr angewendet werden. Insgesamt haben HIV-DSP und ATN somit an Häufigkeit abgenommen und sind nicht selten subklinisch. Werden sie symptomatisch, haben die Betroffenen meist sehr starke neuropathische Schmerzen (Aziz-Donnelly und Harrison 2017). Neuropathologische Untersuchungen zeigen eine Entmarkung großkalibriger Nervenfasern und axonale Schäden. In der Umgebung der Blutgefäße werden aktivierte Lymphozyten und Makrophagen nachgewiesen. Untersuchungen mittels In-situ-Hybridisierung wiesen in den Hinterhornneuronen bei Patienten mit einer HIV-DSP das Virus nach. Die HIV-Vermehrung ist jedoch sehr gering.
HIV-assoziierte Vaskulitis
Das HI-Virus ist in der Lage, die Tunica media mittlerer und kleiner Gefäße zu infiltrieren und sowohl im peripheren Nerven als auch im Gehirn zu lokalen Entzündungsprozessen zu führen. Im Gehirn führt dies zu Schlaganfällen, im peripheren Nerven zu einer sehr schmerzhaften Erkrankung. Die Patienten sind häufig nicht mehr in der Lage, aufzutreten, sodass sie nicht selten rollstuhlpflichtig werden. Neurografisch findet sich eine Neuropathie vom axonalen Typ. Effektiv in der Behandlung sind Kortikosteroide, in der Langzeitbehandlung Immuntherapeutika.
Polyradikuloneuritis durch opportunistische Erreger
Nerven- und Nervenwurzelentzündungen durch opportunistische Erreger im Rahmen der HIV-Infektion sind sehr selten. Klinisch gleicht das Bild dem eines Guillain-Barré-Syndroms, beschränkt sich jedoch auf lumbosakrale Wurzeln und damit auf die unteren Extremitäten und ist nahezu immer von Blasen- und Mastdarmentleerungsstörungen begleitet. In bis zu 80 % der Fälle lässt sich als Ursache das Zytomegalievirus (ZMV) im Liquor nachweisen, wobei im Verlauf auch systemische Zytomegalie-Manifestationen auftreten können (Auge, Lunge, Darm) (Verma 2001; Kaida et al. 2009).
Noch seltener wird das Krankheitsbild durch Mycobacterium tuberculosis, Cryptococcus neoformans, Varicella-Zoster-, Epstein-Barr- oder Herpes-simplex-Virus provoziert. Ebenfalls ist eine Verursachung durch eine Meningeosis leukaemica möglich.
Diffus infiltratives Lymphozytosesyndrom (DILS)
Hierbei handelt es sich um eine sehr seltene „Leukämie des peripheren Nerven“. Häufig ist der N. ischiadicus betroffen. Außerdem besteht ein Sicca-Syndrom. Die CD8+-Lymphozyten sind meist deutlich erhöht. Leitsymptom sind – wie bei der vaskulitischen Polyneuropathie – Schmerzen. Nachgewiesen wird die Erkrankung durch ein MRT des N. ischiadicus bzw. über eine Biopsie des N. suralis mit Nachweis einer gesteigerten CD8+-Zell-Aktivität. Parallel zum Auftreten dieser Erkrankung finden sich extrem hohe Virusbelastungen im Blut. Auch hier wird therapeutisch Kortison angewendet.
Behandlungsoptionen bei polyneuropathischen Schmerzen
Bei der Behandlung polyneuropathiebedingter Schmerzzustände des HIV-Patienten müssen Substanzen Anwendung finden, die möglichst nicht über das Cytochrom-P450-3a-System verstoffwechselt werden, da dieses ansonsten induziert wird und es in der Folge zu einem verstärkten Umsatz antiretroviraler Medikamente und damit zu einem Anstieg der Plasmaviruslast kommen kann.
also Antiepileptika, deren membranstabilisierende Wirkung man nutzt.
Neuropathiebedingte Schmerzzustände sind nach sorgfältiger klinischer und zusatztechnischer Diagnostik in vielen Fällen gut behandelbar.
HIV-assoziierte Muskelerkrankungen
Man unterscheidet beim HIV-Patienten direkt virusassoziierte und immunogen-entzündliche Muskelerkrankungen sowie durch opportunistische Erreger hervorgerufene Myositiden. Die sog. AZT-Myopathie, die durch das erste für die Behandlung der HIV-Infektion zugelassene Medikament (Zidovudin) hervorgerufen wird, tritt heute nicht mehr auf, da die Substanz bis auf seltene Ausnahmefälle (schwere Form der HIV-assoziierten Demenz) nicht mehr angewendet wird.
HIV-assoziierte Polymyositis
Hierbei infiziert HIV nicht die Muskelzellen selbst, sondern führt zu einer immunogenen Muskelentzündung. Die Polymyositis tritt nicht bei ausgeprägtem Immundefekt, sondern in asymptomatischen Stadien der HIV-Infektion bei guter CD4+-Zellzahl im Blut auf. Nach einer Phase mit Muskelschmerzen entwickeln sich über Wochen bis Monate Paresen und Atrophien, die symmetrisch die proximalen Extremitätenmuskeln betreffen. Kommt es zu einer Beteiligung der Atemstützmuskulatur, können lebensbedrohliche Atemstörungen die Folge sein.
Das klinische Vollbild ist von einer Hypo- bis Areflexie und einer schlaffen Tetraparese ohne sensible Defizite geprägt.
Es kommt zu einer Erhöhung der Kreatininphosphokinase (CPK) im Blut auf Werte von 500 bis zu mehreren 1000 U/l. In der Elektromyografie findet man kleine und verkürzte Potenziale.
Diagnostisch ist die Muskelbiopsie, die die entzündliche Gewebsreaktion nachweist.
Therapeutisch werden Steroide eingesetzt, aber auch – insbesondere bei Versagen der Steroide – intravenös applizierte Immunglobuline.
Muskelentzündungen durch opportunistische Erreger
In Europa und Nordamerika selten sind abszedierende Muskelentzündungen durch Bakterien oder den Parasiten Toxoplasma gondii. Häufiger sind solche Erkrankungen in Asien und Afrika sowie Südamerika.
Es kommt zu lokalem Muskelschmerz, Rötung, Überwärmung und hohem Fieber.
Die Diagnose kann durch eine einfache Röntgenaufnahme oder durch eine Kernspintomografie gesichert werden, der Erreger durch eine Punktion des Abszesses. Behandelt wird nach Antibiogramm bzw. antiparasitär.
Myalgien
Schließlich gibt es im Rahmen der HIV-Infektion auch Myalgien als sogenanntes „isoliertes Symptom“. Dem können systemische virale oder bakterielle Infekte, rheumatische Erkrankungen, Hormonstörungen (z. B. Schilddrüsenerkrankungen) und Stoffwechselerkrankungen zugrunde liegen. Ganzkörpermuskelschmerzen können auch Symptom einer depressiven Erkrankung oder Somatisierungsstörung sein.
Erwähnenswert ist noch eine – meist klinisch asymptomatische – Erhöhung der CPK auf Werte von mehreren 100 U/l bei Einnahme von Tenofovir(TDF)-haltigen antiretroviralen Substanzen. Die neue und heute deutlich häufiger angewendete Version des TDF, das Tenofoviralafenamidfumarat (TAF), hat diese Nebenwirkung nicht.
Das inflammatorische Immunrekonstitutionssyndrom („immune reconstitution inflammatory syndrome“ = IRIS) wurde als Folge der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) erst in den letzten Jahren entdeckt. In seinem Rahmen kommt es vermehrt zu atypischen Verläufen opportunistischer Infektionen des zentralen und peripheren Nervensystems sowie zu entzündlichen Erkrankungen.
Ein klassischer IRIS-Patient präsentiert sich wie folgt:
Fallbeispiel
42-jähriger Patient.
Anamnese: Präsentation bei einem HIV-Arzt wegen schlechten Allgemeinbefindens; therapienaiv; HI-Viruslast: >100.000 Kopien/ml, CD4+-Zellzahl: 34/μl (Norm: >1500/μl); sofortiges Ansetzen einer antiretroviralen Kombinationstherapie.
Verlauf: 4 Wochen nach der Erstvorstellung umfasst die Plasmaviruslast nur noch 372 Kopien/ml, die CD4+-Zellzahl ist auf 152/μl gestiegen; gebessertes Allgemeinbefinden; wiederum 4 Wochen später stellt sich der Patient mit einem myokloniformen Tremor der rechten Hand vor; die Hand zeigt zudem eine Gebrauchsstörung, der übrige neurologische Befund ist unauffällig.
Zusatzdiagnostik: cMRT: Leukenzephalopathie, linksbetont, aber beidhemisphärisch; Liquor: unauffällig nach Zellzahl, Eiweiß, Glukose und Laktat; kein Nachweis eines opportunistischen Erregers, insbesondere auch nicht von JC-Virus.
In den folgenden Tagen Ausbildung einer spastischen Tetraparese, zunehmendes organisches Psychosyndrom.
Diagnose: Leukenzephalopathie bei IRIS.
Therapie: Einsatz von Steroiden (1 g/kg Körpergewicht über 5 Tage, dann langsame Reduktion auf 40 mg/Tag oral); allmählich einsetzende Besserung; der Patient wird zunehmend mobilisiert. Der Heilungsverlauf ist kompliziert durch die Manifestation eines symptomatischen Anfallsleidens mit einfach-partialen und generalisierten Anfällen. Unter fortgesetzter Steroidbehandlung und Therapie des Anfallsleidens weitere Stabilisierung; schließlicher Restbefund: diskreter, myokloniformer Tremor der rechten Hand, keine weiteren Auffälligkeiten.
Dieser Verlauf ist klassisch für ein Immunrekonstitutionssyndrom mit zerebraler Leukenzephalopathie.
Fokal-neurologische Symptome setzen 2 Monate bis zu 4 Jahre nach Einleitung einer hochaktiven antiretroviralen Therapie bei Patienten mit zuvor extrem kompromittiertem Immunstatus und hoher Plasmavirusbelastung ein.
Ein Hämoglobinwert <8,5 g/dl ist im Rahmen einer solchen Konstellation prädiktiv für das Auftreten von IRIS, ein CRP >106 μg/ml und ein Body-Mass-Index (BMI) <15,6 kg/m2 für einen tödlichen Ausgang der Erkrankung (Sereti et al. 2019).
Neuropathologisches Korrelat ist eine Gehirngewebsinfiltration mit CD8+-Lymphozyten und CD68+-Zellen. Aktivierte CD4+- und CD8+-Zellen produzieren Granzyme B, das zu einer Aktivierung G-Protein-gekoppelter Rezeptoren auf Neuronen führt, was den programmierten Zelltod (Apoptose) über eine mitochondriale Dysfunktion provoziert. Das Phänomen IRIS entwickelt sich parallel zu aktiven oder latenten bakteriellen, Pilz- oder viralen Infektionen und Tumoren (Kaposi-Sarkom und Analkarzinom). IRIS präsentiert sich als Vaskulitis bzw. Optikusneuritis und/oder verschärft präexistente Autoimmunphänomene wie eine Thyreoiditis, einen systemischen Lupus erythematodes oder eine Sarkoidose. Es setzt ein externes Antigen wie die oben genannten Bakterien, Viren oder Pilze, eine messbare Änderung im individuellen Immunstatus und eine cART-induzierte Veränderung der Immunantwort voraus. Es ist pathogen, organspezifisch und mit prädisponierenden genetischen Faktoren sowie MHC- und Zytokin-Gen-Polymorphismen assoziiert.
In der klinischen Systematik unterscheidet man das infektiöse Immunrekonstitutionssyndrom, mit dem die auf diese Weise wieder häufigeren, aber atypischen opportunistischen Infektionen (mit Mykobakterien, Pneumocystis jirovecii, Cryptococcus neoformans, Zytomegalie-, Varicella-Zoster-, Herpes-simplex- und JC-Virus) einhergehen, vom autoimmunen und Sarkoidose-ähnlichen IRIS.
Infektiöses IRIS durch atypische und typische Mykobakterien
Symptome eines durch atypische Mykobakterien ausgelösten IRIS sind Fieber, Lymphknotenschwellungen, Lungenentzündungen und Hautveränderungen. Häufig sind auch sog. aseptische Hirnhautentzündungen, bei denen keine Mykobakterien im Liquor nachweisbar sind. Bei Infektionen mit Mycobacterium tuberculosis treten außerdem Enzephalitiden hinzu. Typisch ist eine Erhöhung des Kalziums im Blut.
Der Liquor zeigt lymphomonozytäre Pleozytosen, eine deutliche Eiweißerhöhung, einen verminderten Glukosegehalt und erhöhtes Laktat, ein Befund, der dem eines HIV-negativen Patienten mit einer tuberkulösen Meningitis entspricht.
Infektiöses IRIS durch Herpes-Viren
Wie bei einer typischen Zytomegalievirus-Infektion ist auch bei einem ZMV-assoziierten IRIS hauptsächlich das Auge betroffen. Es kommt zu Retinitiden, Uveitiden oder einer Keratokonjunktivitis. Wird das Gehirn involviert, kommt es zu einer Ventrikulitis, die lebensgefährlich ist.
Eine Varicella-Zoster-Virus-induzierte Meningoenzephalitis ist häufig von Vaskulitiden mit konsekutiven Schlaganfällen begleitet.
Eine Meningoenzephalitis mit Herpes-simplex-Virus ist ein seltenes IRIS-Phänomen. Die Meningoenzephalitis verläuft genauso dramatisch wie beim HIV-negativen Patienten mit deutlichen lymphozytären Pleozytosen, einer mäßigen Eiweißerhöhung sowie in der Kernspintomografie nachweisbaren ein- oder beidseitigen Nekrosen im Temporallappen.
Infektiöses IRIS durch Toxoplasma gondii
Toxoplasma gondii führt zu Gehirnabszessbildungen. Der Patient entwickelt eine dem Herd zuzuordnende neurologische Symptomatik, also Hemiparesen, Hemianopsien oder Hemiataxien bei Befall des Cerebellums.
In der Bildgebung finden sich ringförmig kontrastmittelanreichernde Abszesse mit fingerförmigem, perifokalen Ödem (Abb. 3).
Abb. 3
cMRT + Kontrastmittel eines HIV-positiven Patienten mit einer zerebralen Toxoplasmose
×
Der Liquor ist nicht wegweisend, PCR-Methoden sind nicht zuverlässig. Die Therapie erfolgt für die Dauer von 2–3 Wochen ex juvantibus bei typischer Bildgebung mit antiparasitären Substanzen (Pyrimethamin und Sulfadiazin bzw. Pyrimethamin und Clindamycin). Bei Versagen dieser Therapie werden stereotaktische Hirnbiopsien durchgeführt. Bei rechtzeitiger Behandlung heilt die Krankheit beim HIV-positiven Patienten aus; beim HIV-positiven Patienten mit IRIS kann es zu komplizierten Verläufen mit Aufblühen der Abszesse kommen, woraufhin sich eine diffuse Meningoenzephalitis ausbildet.
Infektiöses IRIS durch Kryptokokken (Pilze)
Im Rahmen von IRIS kommt es bei vielen Patienten mit Cryptococcus-neoformans-Infektion zu einer ungewöhnlich hohen Entzündungsaktivität im Liquor, in der Kultur finden sich jedoch keine Kryptokokken mehr. Die Cryptococcus-neoformans-Meningoenzephalitis führt zu einem dramatischen Hirnödem, das das Leben des Patienten gefährdet. Typisches Zeichen für ein Hirnödem ist eine Stauungspapille. Nur sehr erfahrene Mediziner dürfen Patienten mit einem Hirnödem lumbalpunktieren. Hierbei muss der Hirndruck durch systemische Applikation osmotisch wirksamer Substanzen, wie z. B. Mannit, vor Ablassen des Liquors gesenkt werden. Behandelt wird die Cryptococcus-neoformans-Infektion auf Intensiv- oder infektiologischen Stationen mit einer antimykotischen Dreiertherapie (z. B. Amphotericin B, Flucytosin und Flu- bzw. Posaconazol). Parallel zu dieser Therapie müssen Kalium und Natrium zugeführt werden.
Infektiöses IRIS durch JC-Virus
Das JC-Virus (John-Cunningham-Virus) provoziert die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), die das Resultat der Replikation des DNA-Virus in oligodendroglialen Zellen ist, die in eine lytische Demyelinisierung mündet.
Das Virus infiziert auch Astrozyten, in denen es zur Ausbildung großer, bizarrer Zellkerne führt. Bei Gesunden ist das Virus harmlos und ohne klinische Relevanz, obwohl es in nennenswerter Menge im Urin ausgeschieden wird. Dies ist das sog. Archetyp-Virus, das im Allgemeinen Gegenstand von Deletionen und/oder Rearrangements in der Regulatorregion des Virusgenoms ist, bevor es im Gehirn als pathologisches Agens gefunden wird.
Die Non-IRIS-PML präsentiert sich klinisch als zunächst leichte, dann aber mäßig- bis rasch progrediente neurologische Herdsymptomatik mit parallel auftretendem, ebenfalls rasch progredienten Psychosyndrom. Das klassische cMRT zeigt zunächst singuläre, dann rasch konfluierende Demyelinisierungsherde, echoarm in den T1-, echointens in den T2-Wichtungen mit ganz geringer, randständiger Kontrastmittelanreicherung (Abb. 4).
Abb. 4
cMRT eines HIV-positiven Patienten mit einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML)
×
Im Liquor, der in den Routineparametern Zellen, Eiweiß, Glukose und Laktat normal ist, wird mit PCR-Methoden das Virus nachgewiesen. Eine etablierte Therapie existiert nicht. Tritt die Erkrankung allerdings bei cART-naiven Patienten auf, bei denen dann eine Therapie eingeleitet wird, gelingt es gelegentlich, die Krankheit aufzuhalten.
Im Gegensatz zur Non-IRIS-PML verläuft die IRIS-PML akzeleriert, da zu der Demyelinisierung eine Entzündung hinzutritt. Oft haben die Patienten Fieber, der Liquor zeigt eine lymphomonozytäre Pleozytose und den PCR-Nachweis von JC-Virus, ist aber ansonsten unauffällig. Die Läsionen im kranialen Kernspintomogramm sind groß und reichern fleck- oder sogar ringförmig Kontrastmittel an.
Nicht selten haben die Demyelinisierungsherde raumfordernden Charakter.
Kommt es zu einer Hirnbiopsie, finden sich in den Herden Entzündungszellen, hauptsächlich Makrophagen; CD8+-Zellen werden selten in den Läsionen selbst gefunden, sondern hauptsächlich in der Umgebung kleiner venöser Gefäße.
Die IRIS-PML reagiert gelegentlich positiv auf die Anwendung von Glukokortikoiden. Eine gegen das JC-Virus gerichtete Behandlung HIV-positiver Patienten existiert nach wie vor nicht. Versucht wird der adjuvante Einsatz des CCR-5-Antagonisten Maraviroc neben Immunglobulinen bei der IRIS-PML.
Autoimmunologisches IRIS
Bei dem autoimmunologischen IRIS kommt es nach Beginn einer hochaktiven antiretroviralen Therapie zur Verschlechterung einer bereits bestehenden Autoimmunerkrankung, wie z. B. eines Lupus erythematodes oder anderer Kollagenosen, bzw. zur Erstmanifestation einer solchen Erkrankung. Auch scheint es Multiple-Sklerose- oder Guillain-Barré-Syndrom-ähnliche Krankheitsbilder zu geben. Das Sarkoidose-ähnliche IRIS führt zu einer Lymphknotenschwellung, kann aber auch die Lunge und in seltenen Fällen das Gehirn betreffen. Typischerweise finden sich Granulome (Shelburne und Hamill 2003; Murdoch et al. 2009). Von diesem Krankheitsbild kann auch die Haut betroffen sein. Anders als bei dem infektiösen IRIS spielen hier die CD4+-Zellen eine tragende Rolle. Das Sarkoidose-ähnliche IRIS hat eine bessere Prognose als das infektiöse. Auch hier sind Steroide die Therapie der Wahl.
Fazit
Das Immunrekonstitutionssyndrom ist ein neues und buntes Phänomen, das u. a. im Rahmen der HIV-Infektion auftritt. Die opportunistischen Infektionen treten heutzutage überwiegend in diesen Konstellationen auf, allerdings mit gegenüber Non-IRIS-Erkrankungen leicht veränderten klinischen und zusatzdiagnostischen Präsentationen.
Bei der hohen Lebenserwartung des „modernen“ AIDS-Patienten ist die Kenntnis HIV-assoziierter Erkrankungsbilder für Ärzte aller Fachdisziplinen Pflicht.
Welche Schritte charakterisieren die Neuropathogenese der HIV-assoziierten Demenz?
2.
Wie heißen die Vorstufen der HIV-assoziierten Demenz und welche Kriterien definieren sie?
3.
Welche primären und sekundären Variablen beeinflussen potenziell neurokognitive Defizite bei HIV-infizierten Patienten?
4.
Welche Charakteristika des Guillain-Barré-Syndroms gleichen sich bei HIV-positiven und negativen Patienten und welche Unterschiede bestehen?
5.
Was ist HIV-IRIS?
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