Klinische Neurologie
Autoren
Andrés Ceballos-Baumann

Idiopathisches Parkinson-Syndrom (IPS)

Die Kardinalsymptome des Parkinsonismus Bradykinese, Rigor, Tremor und Einschränkung der posturalen Reflexe treten häufig auf und nehmen im Alter zu. Nur ein Teil aller Patienten mit Parkinsonismus leidet tatsächlich an dem idiopathischen Parkinson-Syndrom im engeren Sinne („Parkinson’s disease“ – Morbus Parkinson), das im Gegensatz zu sog. Parkinson-Plus-Syndromen in der Regel zumindest während der ersten Jahre gut bis sehr gut medikamentös behandelt werden kann. Das idiopathische Parkinson-Syndrom war die erste degenerative Erkrankung des ZNS, deren grundlegende Pathophysiologie verstanden worden ist. Die Erkenntnis des Dopamindefizits im Striatum führte zur Basis der medikamentösen Parkinson-Therapie, der Dopaminsubstitution durch Dopaminergika (L-Dopa als Vorstufe von Dopamin, Dopaminagonisten). Im Langzeitverlauf treten Komplikationen wie Wirkungsschwankungen von L-Dopa, Dyskinesien, vegetative und neuropsychiatrische Probleme auf, die einer spezifischen Behandlung zugeführt werden müssen.
Die Kardinalsymptome des Parkinsonismus Bradykinese, Rigor, Tremor und Einschränkung der posturalen Reflexe treten häufig auf und nehmen im Alter zu. Nur ein Teil aller Patienten mit Parkinsonismus leidet tatsächlich an dem idiopathischen Parkinson-Syndrom im engeren Sinne („Parkinson’s disease“ – Morbus Parkinson), das im Gegensatz zu sog. Parkinson-Plus-Syndromen in der Regel zumindest während der ersten Jahre gut bis sehr gut medikamentös behandelt werden kann. Das idiopathische Parkinson-Syndrom war die erste degenerative Erkrankung des ZNS, deren grundlegende Pathophysiologie verstanden worden ist. Die Erkenntnis des Dopamindefizits im Striatum führte zur Basis der medikamentösen Parkinson-Therapie, der Dopaminsubstitution durch Dopaminergika (L-Dopa als Vorstufe von Dopamin, Dopaminagonisten). Im Langzeitverlauf treten Komplikationen wie Wirkungsschwankungen von L-Dopa, Dyskinesien, vegetative und neuropsychiatrische Probleme auf, die einer spezifischen Behandlung zugeführt werden müssen.

Epidemiologie, Klassifikation und Pathogenese

Häufigkeit und Vorkommen
Das idiopathische Parkinson-Syndrom (IPS) ist eine häufige Erkrankung. Die Prävalenz variiert zwischen 60 und 200 pro 100.000 Einwohner und nimmt mit dem Alter zu. Die Prävalenz bei über 60-Jährigen liegt bei 1–2 %, bei über 80-Jährigen nähert sie sich 3 %. Männer und Frauen sind etwa gleich häufig betroffen. Das Erkrankungsalter liegt bei 10 % der Patienten vor dem 40. Lebensjahr, bei 30 % vor dem 50. Lebensjahr, während 40 % zwischen dem 50. und 60. Lebensjahr erkranken (de Rijk et al. 2000). Weltweit ist aufgrund steigender Lebenserwartung und der Industrialsieurung bis 2030 mit einer Verdopplung der Parkinson-Prävalenz zu rechnen (Dorsey et al. 2007, 2018) Das IPS im engeren Sinn muss hierbei vom unspezifischen Parkinsonismus unterschieden werden, der etwa 10-mal so häufig ist. Kardinalsymptome des Parkinsonismus sind bei der Gruppe der 65- bis 74-Jährigen in über 10 % zu finden, bei den über 85-Jährigen in über 40 % (Bennett et al. 1996) (Abb. 1).
Terminologie
James Parkinson veröffentlichte im Jahr 1817 eine Abhandlung unter dem Titel „An Essay on the Shaking Palsy“. Hiervon wurde später der lateinische Name Paralysis agitans (von M. Hall 1841 eingeführt) abgeleitet sowie der im Volksmund weiterhin populäre Begriff „Schüttellähmung“. Charcot korrigierte Ende des letzten Jahrhunderts die irrtümliche Vorstellung, dass Tremor das wesentliche Symptom der Krankheit ausmache und differenzierte den Ruhetremor vom Intentionstremor.
Der Parkinsonismus, d. h. ein unspezifisches Parkinson-Syndrom, ist heute durch 4 Kardinalsymptome definiert:
1.
Akinese (Bradykinese, Hypokinese),
 
2.
Rigor,
 
3.
Ruhetremor und
 
4.
eine Störung der reflektorischen Ausgleichsbewegungen bei passiver Auslenkung aus dem Gleichgewicht (posturale Reflexe, Stellreflexe).
 
Das idiopathische Parkinson-Syndrom im engeren Sinn (Synonyma Morbus Parkinson bzw. primäres Parkinson-Syndrom) ist durch spezifische klinische Kriterien (s. Übersicht) und die Degeneration von Dopaminneuronen unter Bildung intrazellulärer Einschlusskörper (Lewy-Körper) in der Substantia nigra, Pars compacta, gekennzeichnet. Das gute Ansprechen auf L-Dopa gilt heute als ein wesentliches klinisches Kriterium für das Vorliegen der Parkinson-Krankheit.
Beim IPS beginnen sowohl Bradykinese, Rigidität als auch Ruhetremor stets einseitig und bleiben im Verlauf asymmetrisch ausgeprägt.
Diagnose des idiopathischen Parkinson-Syndroms
Frei übersetzt nach UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria, sog. „Queen’s-Square-Kriterien“, Basis der S3-Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie 2016:
1.
Schritt: Lässt sich ein Parkinsonismus (unspezifisches Parkinson-Syndrom) diagnostizieren?
Bradykinese (Verlangsamung in der Initiation und Ausführung von Willkürbewegungen mit Verlangsamung und Amplitudenreduktion bei Bewegungen) und eines der folgenden Leitsymptome:
  • Ruhetremor (4–6 Hz)
  • Rigor
  • Haltungsinstabilität (gestörte Stellreflexe)
 
2.
Schritt: Liegen Ausschlusskriterien für ein IPS im engeren Sinne vor?
  • Apoplektiformer Verlauf
  • Okulogyre Krisen
  • Remissionen
  • Neuroleptika bei Beginn der Symptome
  • Mehr als 1 Verwandter mit Parkinson-Syndrom
  • Ausschließlich einseitige Zeichen nach 3 Jahren
  • Supranukleäre Blickparese, zerebellare Zeichen
  • Früh ausgeprägte autonome Störungen
  • Positives Babinski-Zeichen
  • Tumor oder Hydrocephalus communicans im CT
  • Frühe Demenz mit Sprach-, Gedächtnisstörungen und Apraxie
  • Fehlendes Ansprechen auf L-Dopa
 
3.
Schritt: Liegen positive Kriterien für ein IPS vor?
  • Einseitiger Beginn
  • Ruhetremor
  • Progressive Erkrankung
  • Persistierende Seitenasymmetrie
  • Gutes Ansprechen auf L-Dopa (70–100 %)
  • Positiver L-Dopa-Effekt länger als 5 Jahre
  • Verlauf >10 Jahre
 
Bei bilateral symmetrischem Symptombeginn liegt in der Regel eine andere Form eines Parkinson-Syndroms vor. Daneben entwickeln viele Kranke weitere nichtmotorische Symptome, insbesondere autonome Störungen und neuropsychologische Auffälligkeiten.
Von der Parkinson-Krankheit abzugrenzen sind die in der folgenden Übersicht genannten Parkinson-Syndrome im Rahmen anderer neurodegenerativer Erkrankungen und die sekundären Parkinson-Syndrome.
Klinische Klassifikation der Parkinson-Syndrome
a.
Parkinson-Syndrome bei neurodegenerativen Erkrankungen
  • Idiopathisches Parkinson-Syndrom (IPS)
  • Multisystematrophie (MSA)
  • Progressive supranukleäre Blicklähmung (PSP)
  • Parkinson-Syndrom bei seniler Demenz vom Alzheimer-Typ
  • Parkinsonismus-Demenz-ALS-Komplex
  • Huntington-Krankheit (Westphal-Variante)
  • Neurodegeneration mit Eisenablagerung im Gehirn (NBIA), früher Hallervorden-Spatz-Krankheit
  • Neuroakanthozytose
  • Machado-Joseph-Krankheit
 
b.
Sekundäre Parkinson-Syndrome
  • Medikamentöses Parkinson-Syndrom durch Dopaminrezeptorblocker
    • Antiemetika (z. B. Metoclopramid)
    • Ca-Antagonisten vom Flunarizin-Cinarizin-Typ
    • Antihyperkinetika (Tiaprid)
  • Medikamentöses Parkinson-Syndrom durch Dopaminspeicherentleerer
  • Basalganglienläsionen bei
 
Pathogenese
Das IPS ist durch einen Verlust melanisierter Dopaminneurone in der Zona compacta der Substantia nigra im Mittelhirn charakterisiert. Kennzeichnend für die neuronale Degeneration bei der Parkinson-Krankheit ist das lokalisierte Auftreten von Lewy-Körperchen in der Substantia nigra, in der Substantia innominata, im Locus coeruleus und im dorsalen Vagus-Kern – im Gegensatz zur diffusen Lewy-Körperchen-Erkrankung, bei der es zu einer ausgeprägten kortikalen Lewy-Körperchen-Degeneration kommt. Im Gegensatz zur Multisystematrophie (MSA) bleibt das Corpus striatum beim IPS weitgehend intakt. Als Folge der Degeneration der dopaminergen Neurone im Mittelhirn tritt dafür eine Dopaminverarmung im Corpus striatum auf. Diese ist im Putamen auch im 18Fluorodopa-PET sichtbar stärker ausgeprägt als im Nucleus caudatus (Abb. 2). Außerdem ist eine Reihe weiterer Neurotransmittersysteme betroffen.
Die Ursache der Neuronendegeneration bei der Parkinson-Krankheit (IPS) ist 200 Jahre nach der Erstbeschreibung durch James Parkinson noch immer unbekannt. Das IPS ist eine komplexe von vielen Faktoren abhängige Erkrankung mit einer genetischen Komponente, die seit den 1990ern zunehmend entschlüsselt wird. Defekte zelluläre Radikalentgiftungsmechanismen, Störungen im mitochondrialen Energiestoffwechsel (Komplex-I-Defekt der mitochondrialen Atmungskette) werden als Auslöser eines pathologischen oxidativen Stresses diskutiert. Dabei spielt vermutlich die mitochondriale Komplex-1-Inhibition eine zentrale Rolle, sie führt zu einer Aggregation von α-Synuklein und Apoptose von Dopaminneuronen durch einen defekten Abbau dieser Proteine. Somit steht eine pathologische Ablagerung von Proteinen wie α-Synuklein und ihr ungenügender Abbau durch das Proteasom im Zentrum der pathogenetischen Kaskade. Durch die Entdeckung mehrerer monogen erblicher Varianten der Erkrankung konnten wichtige Erkenntnisse über die molekularen Grundlagen der Krankheitsentstehung gewonnen werden.
Mehr als 16 Genorte sind für das IPS bzw. für andere neurodegenerative Formen des Parkinson-Syndroms beschrieben worden, einige mutierte Gene und ihre Proteine wurden schon kloniert. Die Genloci wurden der zeitlichen Reihenfolge ihrer chromosomalen Lokalisation nach mit PARK1, 2, 3, 4 usw. bezeichnet. Die wichtigsten Mutationen bzw. Risikovarianten sind auf dem α-Synuklein- (SNCA/Park1), PINK1- (Park2), DJ1- (Park7), LRRK2- (Park8) und dem Glukozerebrosidase (GBA)-Gen. GBA Risikovarianten lassen sich bei ca. 10 % der Patienten mit IPS nachweisen. Monogenetische Formen betreffen v. a. die Patienten mit jüngerem Beginn (<40) und dürften weniger als 15 der Patienten betreffen. Für mehr als 80 % der Patienten ist aber von einer polygenen Erkrankung auszugehen.

Klinik

Kardinalsymptome
Bradyhypokinese
Leitsymptom des IPS ist die Bewegungsverarmung. Die Bradyhypokinese äußert sich schon in frühen Phasen im Seitenvergleich mit einem Amplitudenabfall und Verlangsamung auf der betroffenen Seite bei repetitiven Bewegungen (z. B. Supinations-Pronations-Bewegungen). Bei Beginn an der oberen Extremität beklagen viele Patienten initial eine Schwäche bzw. einen Geschicklichkeitsverlust der Hand. Sofern die dominante Seite betroffen ist, lässt sich dann eine Mikrografie bei einer Schreibprobe feststellen. Ebenso zeigen sich früh eine Hypomimie und ein vermindertes Mitschwingen eines Armes beim Gehen, wobei dies häufig mit einer Haltungsstörung aus Adduktion im Schultergelenk und leichter Beugung im Ellenbogengelenk verbunden ist. Ein Nachziehen eines Beines mit schlurfendem Gangbild infolge einer unilateralen Bradykinese der unteren Extremität manifestiert sich in der Regel erst nach 1- bis 3-jährigem Krankheitsverlauf. Bei fast allen Patienten wird im Verlauf die Stimme leise und verliert an Prosodie (Hypophonie). Die Sialorrhö (Hypersalivation) entsteht durch Hypokinese der Schluckmotorik und nicht durch vermehrte Produktion von Speichel, ebenso wie die Seborrhö im Gesichtsbereich (Salbengesicht) Folge der Hypomimie ist.
In fortgeschrittenen Stadien tritt der akinetische Aspekt der Bewegungsstörung zunehmend in den Vordergrund. Es kommt zu Schwierigkeiten beim Aufstehen aus dem Sitzen und zu Blockaden v. a. beim Gehen, dem „Freezing of Gait“ als episodische Unfähigkeit, effektive Schrittbewegungen zu generieren. Die Patienten kommen nicht von der Stelle, sie beschreiben es, als ob sie am Boden angeklebt, festgefroren sind. Entsprechend dem Bewegungsverhalten der Beine werden drei Freezing-Formen phänomenologisch unterschieden.
  • Kleiner werdende, schlurfende Schritte bei minimalem Weggewinn (Festination, von lat. festinare – sich beeilen; initial eine Beschleunigung, die bei kleiner werdenden Schritten zu Stürzen nach vorne führen kann)
  • Trippeln der Beine auf der Stelle ohne effektive Vorwärtsbewegung („trembling in place“)
  • Kompletter Bewegungsstopp ohne Beinbewegung („total akinesia“)
Unter den Auslösesituationen lassen sich fünf Subtypen differenzieren:
  • Freezing beim Starten
  • Freezing beim Drehen: die Schrittlänge ist verkürzt und die Wendeschrittzahl erhöht (dabei häufig Stürze auf die Hüfte mit dem Risiko von entsprechenden Frakturen)
  • Freezing in räumlicher Enge (z. B. Schwellen, Türen)
  • Freezing in Zielnähe
  • Freezing im offenen Raum
Auch Ablenkung oder Stress können Freezing provozieren. Freezing kann in On- und Off-Phasen auftreten. Dementsprechend wird Freezing in On- und Off-Freezing eingeteilt. Bei plötzlichem Abbremsen kann sich eine Pro- oder Retropulsion zeigen,
Nachts kann es in der Phase von reduzierter Zufuhr von Dopaminersatzstoffen zur nächtlichen Akinese kommen. Die Patienten bleiben in einer Position liegen und entwickeln Schmerzen, weil sie Schwierigkeiten haben, sich im Bett umzudrehen.
Die Okulomotorik ist beim idiopathischen Parkinson-Syndrom nur geringgradig gestört. Blickfolgebewegungen können hypometrische Sakkaden aufweisen, eine geringgradige Einschränkung der vertikalen Blickrichtung nach oben kann nachweisbar sein.
Was die Sprech- und Stimmmotorik betrifft, so können Artikulation und Stimmbildung bei der Parkinson-Krankheit ausgeprägt verändert sein. Bei fast allen Patienten wird die Stimme leise und verliert an Prosodie (Hypophonie und Monotonie). Ebenso bekommt die Stimme häufig einen heiseren Charakter. Eine Festination des Sprechens mit Auslassen von Phonemen und Beschleunigungen gegen Ende eines Satzes kommt ebenso vor wie ein charakteristisches Stottern, welches durch eine Starthemmung beim Sprechbeginn gekennzeichnet ist. Letztere Art der Sprechstörung ist von der Palilalie zu unterscheiden. Mit diesem Begriff werden automatisierte, unwillkürliche Iterationen von Silben oder Sätzen bezeichnet. L-Dopa-behandelte Parkinson-Patienten mit On-/Off-Fluktuationen können eine deutliche Zunahme der Artikulationsstörung mit Festination und Blockaden des Sprechbeginns unter L-Dopa zeigen. Die pathophysiologische Grundlage für die Dissoziation zwischen Besserung der Körpermotorik und Verschlechterung der Stimmbildung bei diesen Patienten ist unklar.
Fallbeispiel
Ein 55-jähriger Schlosser wird mit einem Schulter-Arm-Syndrom rechts nach erfolgloser orthopädischer Behandlung und depressiver Symptomatik vom Hausarzt überwiesen. Bei der Untersuchung fällt eine grenzwertige hypokinetische Symptomatik in Form eines ausdrucksarmen Gesichts, vermindertem Mitschwingen des rechten Armes und reduzierter Gestik rechts auf. Die Amplitude und Geschwindigkeit von raschen alternierenden und repetitiven Bewegungen (Pronation/Supination, Faust auf und zu) nimmt rechts im Vergleich zu links deutlich ab (Seitenasymmetrie). Beim Schreiben wird die Schrift nach den ersten Worten kleiner. Kein Tremor. Ein L-Dopa-Test zeigt eine Besserung der bradyhypokinetischen Symptomatik und des Schriftbildes. Diagnose: beginnendes idiopathisches Parkinson-Syndrom.
Rigor
Beim Rigor findet sich ein charakteristischer, zäher und gleichmäßiger Widerstand, wie er etwa beim Biegen eines Bleirohres auftritt. Durch Aufforderung, mit der anderen Extremität spiegelbildliche Bewegungen durchzuführen oder einen Gegenstand wie eine Armlehne fest zu umgreifen, lässt sich der Rigor in der untersuchten Extremität bahnen. Die bei passiver Bewegung einer Extremität getestete Tonuserhöhung kann durch den Tremor als sog. Zahnradphänomen rhythmisch unterbrochen werden. Nachdem Rigor häufig zuerst im Bereich der proximalen Muskelgruppen einer oberen Extremität auftritt, werden die subjektiv berichteten ziehenden Schulter-Arm-Schmerzen der Patienten oft als rheumatische Beschwerden fehlgedeutet (sog. Schulter-Arm-Syndrom). Der Nackenrigor ist für das Kopfkissenphänomen verantwortlich: Der Kopf „schwebt“ im Liegen über dem Kissen.
Tremor
Der Tremor ist für die Mehrzahl der Parkinson-Patienten nicht das vorherrschende und bei weniger als 50 % der Patienten das initiale Symptom. Allerdings ist das vollständige Fehlen eines Ruhetremors über einen Verlauf von Jahren äußerst ungewöhnlich und sollte differenzialdiagnostische Überlegungen in Richtung anderer Parkinson-Varianten veranlassen. In allen Stadien des IPS kann sich zum typischen Ruhetremor ein höherfrequenter Haltetremor gesellen. Funktionelle Beeinträchtigung durch Tremor entsteht v. a. bei Kombinationen von Ruhe- und Haltetremor.
Klassischerweise handelt es sich beim IPS um einen Ruhetremor, der unilateral beginnt und sichtbar ist, wenn die betroffene Extremität nicht bewegt wird, z. B. bei im Stehen herabhängenden Armen oder bei entspannt auf einer Unterlage ruhenden Armen. Bei der klinischen Untersuchung auf einen Ruhetremor ist deshalb besonders auf die vollkommene Entspannung der untersuchten Extremität zu achten. Bei mentaler Belastung (z. B. Rückwärtszählen) kann ein latenter Ruhetremor aufgedeckt oder ein vorhandener Tremor in seiner Amplitude verstärkt werden. Per definitionem sollte ein Ruhetremor bei Bewegungsbeginn der betroffenen Extremität sistieren. Diese Blockade kann durch Anheben und Ausstrecken der zunächst im Sitzen auf den Schoß gelegten Hände geprüft werden. Die klassische Frequenz des Parkinson-Tremors liegt um 5 Hz. Bei der typischen distalen Lokalisation an der oberen Extremität entstehen kennzeichnende Tremormuster, die mit Pillendrehen oder Geldzählen verglichen werden. Im Unterschied zum essenziellen Tremor handelt es sich um einen Agonisten-Antagonisten-Tremor.
Störung posturaler Reflexe
Beim IPS finden sich im Verlauf regelmäßig Störungen der reflektorischen Ausgleichsbewegungen nach passiver Auslenkung aus dem Gleichgewicht (sog. posturale oder Stellreflexe). In frühen Krankheitsphasen sind Provokationstests erforderlich, um die Störung zu demonstrieren: Beim Zugtest erfolgt eine Gleichgewichtsauslenkung des stehenden Patienten durch plötzliches Rückwärtsziehen an beiden Schultern durch den hinter dem Patienten stehenden Untersucher. Bei Parkinson-Patienten kommt es zur pathologischen Auslenkung nach hinten mit mehreren Stabilisierungsschritten (Retropulsion). Im Spätstadium der Erkrankung fehlt die Stabilisierung, sodass die Betroffenen ohne Hilfe zu Sturz kommen. Als Festination bezeichnet man die Propulsionstendenz im Gang. Die Patienten beschleunigen bei vornübergebeugter Haltung im Gehen mit raschen kleinen Schritten, was oft zum Sturz führt.
Nichtmotorische Symptome
Während die motorischen Symptome gemeinhin als die klassischen Zeichen („Kardinalsymptome“, Trias Akinese, Rigor, Tremor) des Parkinson-Syndroms gelten, stellen sie vielleicht nur die Spitze des Eisbergs der gesamten Symptomatik dar. Die weniger augenfälligen nichtmotorischen Symptome nehmen im Krankheitsverlauf zu und sind für die Lebensqualität bestimmender als die motorischen Symptome (Tab. 1). Ein Fragebogen und eine Beurteilungsskala für nichtmotorische Symptome ist entwickelt worden, die auch auf Deutsch in validierter Form vorliegen (Storch et al. 2010). Die nichtmotorischen Störungen können häufig durch die Therapie auch erstmalig ausgelöst oder verstärkt werden. Man denke nur an die vielen neuropsychiatrischen unerwünschten Wirkungen durch Dopaminagonisten wie Halluzinationen, Somnolenz und Impulskontrollstörungen.
Tab. 1
Nichtmotorische Symptome beim IPS
Neuropsychiatrisch
Autonome Störungen
 - Depression, Fatigue, Apathie
 - Halluzinationen
 - Psychose
 - Dysexekutives Syndrom
 - Impulskontrollstörungen
 - Ein- und Durchschlafstörungen
 - REM-Schlafverhaltensstörungen
 - Schlafattacken
 - Blasenstörungen
 - Obstipation
 - Sexuelle Dysfunktion
 - Schwitzen
 - Sialorrhö
 - Gewichtsverlust, -zunahme
Sensorische Phänomene
Schmerzen, Dysästhesien, Akathisie, Riechstörungen, visuelle Symptome
Somatosensorische Symptome
Bei gezielter Anamnese sind bei 40 % der Parkinson-Patienten primäre somatosensorische Symptome zu eruieren. Es handelt sich in erster Linie um Schmerzen, Parästhesien und Taubheitsgefühle, die auf der Seite der motorischen Symptomatik auftreten.
Neuropsychiatrische Symptome
Die Angaben zur Prävalenz einer Demenz bei Parkinson-Patienten zeigen eine erhebliche Streuung von 5–80 %. Zumindest in den Frühstadien der Erkrankung ist eine Demenz selten. Eine im Vordergrund stehende oder eine rasch progrediente Demenzentwicklung muss bei einem Parkinson-Patienten stets zu einer differenzialdiagnostischen Überprüfung der Ausgangsdiagnose führen. Antiparkinsonika führen bei diesen Kranken besonders häufig zu einem zusätzlichen Psychosyndrom. Nach 20 Jahren Verlauf eines IPS sind über 80 % der noch überlebenden Patienten dement (Hely et al. 2008). Wenn die Demenz innerhalb des ersten Jahres des Beginns der motorischen Symptomatik oder davor auftritt, ist die Konvention, dass dann die Krankheit als eine Lewy-Body-Demenz diagnostisch einzuordnen und damit gegen die mit dem idiopathischen Parkinson-Syndrom assoziierte Demenz zu differenzieren ist (Walker et al. 2015). Eine klare Trennung zwischen IPS und Lewy-Körper-Demenz wird aber in den 2015 veröffentlichten klinischen Diagnosekriterien zugunsten des Postulats eines Kontinuums aufgegeben, das unter dem Oberbegriff Lewy-Körper-Erkrankungen drei IPS-Varianten subsummiert:
1.
das IPS ohne,
 
2.
mit später und
 
3.
mit früher Demenz, d. h. bereits im ersten Jahr des Auftretens motorischer Symptome.
 
Depression und Angst: Affektive Lage und motorischer Zustand stehen in einer komplexen Wechselwirkung. Publizierte Zahlen zur Prävalenz der Depression beim IPS schwanken zwischen 20 und 60 %. Etwa 40 % aller Parkinson-Kranken erleben pathologische Angst und 35 % leiden an einer klinisch signifikanten Depression (Reijnders et al. 2008), die unabhängig von der motorischen Beeinträchtigung einen entscheidenden Faktor für die Lebensqualität der Parkinson-Patienten darstellt. Selbsteinschätzung des Affektes ist neben der axialen Behinderung (Gleichgewichts- und Gangstörung) der wichtigste bestimmende Faktor für eine schlechte Lebensqualität bei Parkinson-Patienten (Muslimovic et al. 2008).
Weiterhin findet sich eine Bradyphrenie (kognitive Verlangsamung). Trotz einer Vielzahl von Untersuchungen ist es bislang nicht überzeugend gelungen, eine von dem motorischen Problem des IPS einerseits und den frontalen Funktionsstörungen (Perseverationsneigung, Defizite in der Generierung interner Handlungspläne) andererseits eigenständig abgrenzbare Verlangsamung kognitiver Prozesse nachzuweisen.
Vegetative Symptome
Vegetative Symptome wie Schlafstörungen, orthostatische Dysregulation, verzögerte Magenentleerung, Obstipation, Detrusorhyperreflexie (imperativer Harndrang, Dranginkontinenz) und Impotenz kommen regelmäßig bei Patienten mit IPS vor. Sie sind weniger ausgeprägt als bei der Multisystematrophie. Da Antiparkinsonika diese Symptome zu einem großen Teil verstärken, sind sie bei der medikamentösen Einstellung zu beachten.
Verlauf
Nach Einführung der L-Dopa-Therapie hat sich die Mortalität bei IPS annähernd normalisiert. Die Progression der Krankheit wird durch L-Dopa allerdings nicht beeinflusst. L-Dopa-behandelte Parkinson-Patienten bleiben 3–5 Jahre länger auf jeder Stufe der Hoehn- und Yahr-Skala, und im Mittel vergehen 20 Jahre bis zum Erreichen von Pflegebedürftigkeit (Hoehn 1992). Das tremordominante IPS hat einen günstigeren Verlauf. Störungen der posturalen Reflexe, verbunden mit Gangstörung und axialer Bradykinese, sprechen schlechter auf eine dopaminerge Medikation an und gelten als prognostisch ungünstige Zeichen.

Diagnostik

Ein Parkinson-Syndrom kann bei Vorliegen von Bradykinese und einem der folgenden Symptome diagnostiziert werden: Rigor, Ruhetremor oder Haltungsinstabilität (gestörte Stellreflexe). Ein für das IPS pathognomonischer biochemischer, genetischer oder neuroradiologischer/nuklearmedizinischer Befund fehlt bisher. Die Diagnose ist deshalb klinisch zu stellen. Bei bis zu 20 % der klinisch als Parkinson-Krankheit diagnostizierten Fälle von Parkinson-Syndromen liegt neuropathologisch eine progressive supranukleäre Paralyse (PSP), eine Multisystematrophie (MSA), eine Alzheimer-Krankheit oder ein Multiinfarktgeschehen vor (Hughes et al. 1992). Die in der Übersicht „Diagnose des idiopathischen Parkinson-Syndroms“ aufgeführten Ein- und Ausschlusskriterien, die zum einen Aspekte des Verlaufs (Ansprechen auf L-Dopa) und zum anderen das Fehlen sog. inkompatibler Zeichen beinhalten, stellen eine Hilfe dar, das IPS besser diagnostizieren zu können. 2015 wurden diese klinischen Diagnosekriterien für das IPS den neuen Erkenntnissen angepasst und die Ein- und Ausschlusskriterien präziser operationalisiert. Dabei wurde die posturale Instabilität nicht mehr als Kardinalsymptom aufgeführt, da diese beim IPS erst im späteren Verlauf auftritt (Postuma et al. 2015).
Differenzialdiagnose des IPS
Am schwierigsten ist in den ersten Jahren nach Beginn der Erkrankung die Abgrenzung eines IPS von der häufigen Multisystematrophie (MSA), der progressiven supranukleären Paralyse (PSP) und der kortikobasalen ganglionären Degeneration (CBD). Bei Patienten unter 50 Jahren muss eine Kupferstoffwechselstörung (Morbus Wilson) ausgeschlossen werden. Hervorzuheben wegen der Möglichkeit der Prävention ist das medikamentöse Parkinson-Syndrom, welches insbesondere bei älteren Patienten mehr als ein Jahr nach Absetzen der kausativen Pharmaka (Neuroleptika, Metoclopramid, Antivertiginosa vom Neuroleptikatyp oder sog. „durchblutungsfördernden Mitteln“, den Kalziumantagonisten vom Flunarizin-Cinnarizin-Typ) persistieren kann.
Rigorbedingte schmerzhafte Sensationen an der proximalen oberen Extremität werden häufig als rheumatisches „Schulter-Arm-Syndrom“ (mindestens 8 % nach Riley et al. 1988) fehlinterpretiert (Tab. 2). Probleme bei Tremorsyndromen der Hände sind in Anbetracht der Häufigkeit von essenziellem Tremor nicht selten. Zu berücksichtigen ist ebenfalls, dass initiale Phasen der Parkinson-Krankheit mit motorischer Verlangsamung, Hypomimie und depressiver Verstimmung fälschlicherweise für eine Depression gehalten werden können. Besonders häufig ist die Fehldiagnose einer frontalen Gangstörung (bei subkortikaler vaskulärer Enzephalopathie [SVE] oder Normaldruckhydrozephalus). Das Fehlen von Hypomimie oder Akinese der Arme bei einer apraktischen Gangstörung erleichtert die Differenzierung. Deswegen wird vom „Parkinson-Syndrom der unteren Körperhälfte“ („lower body Parkinson“) gesprochen.
Tab. 2
Häufige diagnostische Schwierigkeiten beim IPS. (Mod. und erweitert nach Poewe et Ceballos-Baumann 2005)
Symptome
Fehldiagnose
Richtige Diagnose
Unterscheidungsmerkmale
Unilateraler Extremitätenrigor
„Schulter-Arm-Syndrom“
Idiopathisches Parkinson-Syndrom
Bradykinese, Ruhetremor
Adynamie, depressive Verstimmung, Abulie, akinetischer Mutismus
Depression
Frontalhirnsyndrom
Idiopathisches Parkinson-Syndrom
Bradykinese, Ruhetremor, Rigor
Handtremor
Idiopathisches Parkinson-Syndrom
Symmetrie, Haltetremor, häufig auch Kopf-/Kinntremor
Bradykinese, Ruhetremor, Rigor
Idiopathisches Parkinson-Syndrom
Symptomatische Parkinson-Syndrome
Anamnese (insbesondere Medikamente), bildgebende Diagnostik
Rigor, Bradykinese
Idiopathisches Parkinson-Syndrom
Multisystematrophie (MSA)
Autonome Störungen, Ataxie, Myoklonien, schlechtes Ansprechen auf L-Dopa, ausgefallene Dyskinesien; MRT: Signalverlust im Putamen bei T2
Rigor, Bradykinese
Idiopathisches Parkinson-Syndrom
Progressive supranukläre Blickparese (PSP)
Supranukleäre vertikale Blickparese, Stürze nach hinten; MRT: Mittelhirnatrophie
Kleinschrittige Gangstörung
Idiopathisches Parkinson-Syndrom
Parkinson-Syndrom der unteren Körperhälfte bei subkortikaler vaskulärer Enzephalopathie (SVE), kommunizierendem Hydrozephalus (NPH) u. a.
Verbreiterte Schrittbasis, Magnetgang, Gleichgewichtsstörung, keine Hypokinese in der Mimik und an den Armen, bildgebende Diagnostik
Zusatzuntersuchungen
Die Diagnose des IPS wird in erster Linie klinisch gestellt (s. oben, Übersicht „Diagnose des idiopathischen Parkinson-Syndroms“). Bildgebung, pharmakologische Tests und neurophysiologische Untersuchungen können im Verlauf ggf. hilfreiche zusätzliche Informationen für die Differenzierung des IPS von anderen neurodegenerativen Syndromen sowie von Parkinson-ähnlichen Gangstörungen bei kommunizierendem oder sog. Normaldruckhydrozephalus (NPH) (Abb. 3a–e) und subkortikaler arteriosklerotischer Enzephalopathie (SAE) liefern.
Strukturelle Bildgebung
CT und MRT sind beim IPS unauffällig. Zur Abgrenzung von atypischen Parkinson-Syndromen bei strukturellen Basalganglienläsionen, zum Nachweis eines NPH oder einer SAE sollte jedoch einmal eine zerebrale Bildgebung erfolgen. Bei Patienten mit MSA vom Typ einer olivopontozerebellaren Atrophie (OPCA) finden sich schon frühzeitig Zeichen der Kleinhirnatrophie, während MSA-Patienten in T2-gewichteten oder FFE-gewichteten Sequenzen Hypointensitäten in den dorsalen zwei Dritteln des Putamens aufweisen können.
Funktionelle Bildgebung
Die Positronenemissionstomografie (PET) mittels 18F-Dopa als Tracer erlaubt unter bestimmten Bedingungen die präklinische Diagnose der Parkinson-Krankheit. Die Methode kann den Verlust präsynaptischer dopaminerger Nervenendigungen im Striatum direkt und quantitativ darstellen. Sie steht für eine breite klinische Anwendung jedoch nicht zur Verfügung, und ihr Aufwand kann die Anwendung nur für spezifische wissenschaftliche Fragestellungen rechtfertigen (Abb. 2a, b).
Die Single-Photon-Emissions-Computertomografie (SPECT) ist im Vergleich zur PET verbreiteter und nicht so aufwendig. Unter Verwendung von 123Iodo-Benzamid (IBZM) als Tracer können Veränderungen der striatalen Dopamin-D2-Rezeptoren mittels SPECT nachgewiesen werden.
Während bei der Parkinson-Krankheit eine normale IBZM-Bindung vorliegt, können bei atypischen Parkinson-Syndromen wie MSA oder PSP erniedrigte striatale Bindungswerte gefunden werden. Leider ist der diagnostische Wert dieser IBZM-SPECT-Befunde häufig eingeschränkt, da sie im individuellen Fall keine absolute Trennschärfe für die Differenzialdiagnostik der Parkinson-Syndrome besitzen. Parkinson-Medikamente müssen abhängig von ihrer Halbwertszeit bis zu 2 Wochen vor der Untersuchung abgesetzt werden. Natrium-Perchlorat (Irenat-Tropfen 50 gtt) zur Schilddrüsenblockade werden 30 min vor der Tracer-Injektion verabreicht. Die Untersuchungsdauer beträgt ca. 3 h, Beginn der Aufnahme 1,5 h nach Injektion des Tracers mit 185 MBq Radioaktivität, entsprechend einer Strahlenexposition von ca. 2,4 mSv.
Mit [123I]-Ioflupan oder 123I-FP-CIT steht ein zugelassener SPECT-Tracer (DaTSCAN) zur Verfügung, mit dem sich analog dem PET-Liganden [18F]-Fluoro-Dopa das präsynaptische dopaminerge System untersuchen lässt. 123I-FP-CIT ist ein mit 123I markiertes Kokainanalogon, das sich vorwiegend an den Dopamintransportern (Proteine, die die Wiederaufnahme von Dopamin aus dem synaptischen Spalt bewerkstelligen) auf den präsynaptischen Nervenendigungen im Striatum anreichert. Dieses Radiopharmakon ist zur Differenzialdiagnose von essenziellem Tremor und Tremor bei Parkinson-Syndromen sowie zur Unterscheidung von Lewy-Body- und Alzheimer-Demenz zugelassen. Mit [123I]-Ioflupan-SPECT war es in 97 % der Fälle möglich, zwischen einem Parkinson-Syndrom und dem essenziellen Tremor (ET) zu unterscheiden (Benamer et al. 2000). Die Rolle des DaTSCAN wird kontrovers diskutiert, da die klinische Diagnosegenauigkeit vergleichbar mit der des DaTSCANs sei (Perlmutter und Eidelberg 2012). Das hatte eine Analyse der klinischen diagnostischen Sicherheit im Verhältnis zu den Sensitivitäts- und Spezifitätsdaten des DaTSCANs aus den Zulassungsstudien erbracht (de la Fuente-Fernandez 2012). [123I]-Ioflupan-SPECT besitzt keine Trennschärfe für die Differenzierung unterschiedlicher Parkinson-Syndrome untereinander. Ein Absetzen von Parkinson-Medikamenten vor der Untersuchung ist anders als beim IBZM-SPECT nicht notwendig. Natrium-Perchlorat (Irenat-Tropfen 50 gtt) zur Schilddrüsenblockade werden 30 min vor der Tracer-Injektion verabreicht. Die Untersuchungsdauer beträgt ca. 6 h (mit Pause, Patienten können 4 h nach Tracer-Applikation wiederkommen). Es werden dabei ca. 185 MBq Radioaktivität verabreicht, entsprechend einer mittleren Strahlenexposition von 4,35 mSv.
Pharmakologische Untersuchungen
Ein positiver L-Dopa- oder Apomorphin-Test spricht für das Vorliegen eines IPS mit gutem langfristigem Ansprechen auf eine L-Dopa-Therapie. Verwendet werden hierzu eine Testgabe von 200 mg L-Dopa mit Decarboxylasehemmer peroral oder der mittels subkutaner Injektion durchgeführte Apomorphin-Test (1,5–5 mg subkutan nach 24-stündiger Vorbehandlung mit 3-mal 10 mg Domperidon (Motilium) in Testschritten zu 1,5, 2,5, 3,5 und 5 mg). Ein negativer L-Dopa- oder Apomorphin-Test schließt zwar ein IPS nicht aus, sollte aber stets Anlass zu differenzialdiagnostischen Überlegungen sein. Der L-Dopa-Test auf nüchternen Magen nach Vorbehandlung mit Domperidon ist dem Apomorphin-Test in den meisten Fällen vorzuziehen, da Übelkeit, Erbrechen und Schläfrigkeit seltener vorkommen als bei der Verwendung von Apomorphin. Die Sensitivität und Spezifität des L-Dopa-Tests ist mit dem Apomorphin-Test vergleichbar (Hughes et al. 1991).
Neurophysiologische Untersuchungen
Mit der transkraniellen Magnetstimulation können die kortikospinalen Bahnen untersucht werden. Beim IPS sind diese intakt, sodass abnormale Befunde an Parkinson-Plus-Syndrome denken lassen sollten. Auffälligkeiten beim IPS lassen sich bei Untersuchung der bei isometrisch vorgespanntem Zielmuskel nachfolgenden Signalstille finden. Diese kortikale „silent period“ ist bei Parkinson-Patienten als Ausdruck einer Störung der kortikalen Hemmfunktionen verkürzt und wird durch Dopaminergika und Pallidum-Stimulation verlängert. Außerdem ist beim IPS die Fazilitationsperiode pathologisch verlängert. Die Messungen der kortikalen Silent period und der Fazilitationsperiode tragen jedoch wenig zu differenzialdiagnostischen Überlegungen bei.
Die Long-loop-Reflexe (LLR; z. B. Stimulation mit 3 Hz am N. medianus bei leichter Vorinnervation an der motorischen Schwelle löst vier Reflexantworten aus: Hofmann, LLR 1, 2 und 3) sind bei IPS eher gesteigert in den Amplituden. Bei Huntington-Kranken (DD: Westphal-Variante, juveniler Parkinson) fehlen die LLR oder sind vermindert. Bei der kortikobasalen Degeneration finden sich vergrößerte LLR 1.
Posturografie und Ganganalyse helfen, Gangstörungen und Standunsicherheit zu objektivieren. Diese Verfahren kommen bei der Differenzialdiagnose zwischen Parkinson-Syndrom der unteren Körperhälfte (frontaler Gangstörung) und IPS, insbesondere bei betagteren Patienten, gelegentlich zum Einsatz und sind für die Verlaufskontrolle wertvoll.
Bei Patienten, die primär wegen ihrer Parkinson-ähnlichen Gangstörung vorgestellt werden, liegt häufig eine subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathie (SAE) vor. Deswegen sollte eine Abklärung des zerebrovaskulären Status mittels Duplexsonografie und MRT durchgeführt werden.
Die Elektromyografie spielt eine sehr untergeordnete Rolle bei der Abklärung des IPS. Eine Ausnahme stellt die Sphinkter-EMG dar. Floride Denervierung spricht gegen ein IPS und für eine MSA. Die zunehmend kritisierte mangelhafte Trennschärfe im individuellen Fall weist allerdings auf eine Überbewertung dieser für Patienten unangenehmen Untersuchung hin. Auf die Rolle der Oberflächen-EMG bei der Tremordifferenzierung wird in Kap. „Essenzieller Tremor“ eingegangen.
Evozierte Potenziale haben kaum einen Stellenwert in der Routinediagnostik des IPS. Mit speziellen Reizmustern höherer Ortsauflösung lassen sich in den visuell evozierten Potenzialen (VEP) Latenzverzögerungen nachweisen. Dies entspricht der eingeschränkten visuellen Kontrastwahrnehmung und Farbdiskriminierung beim IPS.

Therapie

Die Therapie der Parkinson-Syndrome steht für die Mehrzahl der Patienten auf zwei Standbeinen: erstens der Pharmakotherapie und zweitens aktivierenden Therapien aus dem Bereich der Physio-, Ergo-, Stimm-, Sprech-, und Schlucktherapie sowie neuropsychologischer Verfahren. Hinzukommen komplexe und ressourcenintensive Verfahren wie die Medikamentenpumpen und die tiefe Hirnstimulation, bei der durch implantierte Elektroden bestimmte Hirnregionen ständig hochfrequent stimuliert werden. Patienten sollten auf aktive Patientenorganisationen mit ihren regionalen Gruppen aufmerksam gemacht werden, in der Patienten Ansprechpartner und Hilfe finden und die darüber hinaus regelmäßig über neue Entwicklungen in einer eigenen Mitgliederzeitschrift unterrichten Deutsche Parkinson Vereinigung e.V.(http://www.parkinson-vereinigung.de).

Medikamentöse Therapie

Das IPS war die erste neurodegenerative Erkrankung, bei der die zu Grunde liegende Pathophysiologie aufgeklärt werden konnte und eine therapeutisch hocheffektive Neurotransmittersubstitution möglich wurde. Hierdurch haben sich sowohl die Lebensqualität wie die Lebenserwartung der Betroffenen wesentlich verändert, gleichzeitig hat die moderne medikamentöse Anti-Parkinson-Therapie neue und komplexe Probleme, etwa jene der Wirkungsfluktuationen und Dyskinesien unter dopaminerger Medikation, geschaffen. Viele Parkinson-Patienten sind medikamentös über- bzw. fehltherapiert. Das liegt zunächst an der mitunter schwierigen Unterscheidung des IPS von anderen Parkinson-Syndromen und dem essenziellen Tremor, sodass Patienten auf Verdacht hin mit Antiparkinsonika behandelt werden, zum anderen liegt es an vorbestehenden und im Verlauf auftretenden komplizierenden Überlappungen verschiedener Parkinson-Syndrome, die eine Anpassung der Medikation erfordern.
Die wichtigsten Medikamente zur Behandlung eines Parkinson-Syndroms (Dopaminergika) sind L-Dopa in fixer Kombination mit einem Decarboxylasehemmer („L-Dopa-Präparate“), die sog. COMT-Hemmer (Catechol-O-Methyltransferase-Hemmer: Entacapon, Tolcapon, Opicapon), Monoaminooxidase-B-Hemmer (MAO-B-Hemmer: Selegilin, Rasagilin und Safinamid) und sog. Dopaminagonisten (aus der Gruppe der Ergot-Alkaloide [Bromocriptin, Lisurid, Pergolid, Dihydroergocriptin, Cabergolin] oder der Gruppe der Nicht-Ergot-Derivate [Apomorphin nur subkutan, Pramipexol, Ropinirol, Rotigotin nur transdermal, Piribedil]). Andere, nicht dopaminerg wirkende Parkinson-Medikamente sind die Gruppe der Anticholinergika und Amantadin. Außerdem sind verschiedene Medikamente für spezifische nichtmotorische Probleme des Parkinson-Syndroms zugelassen wie das atypische Neuroleptikum Clozapin für die pharmakogene Psychose und der Cholinesterasehemmer Rivastigmin für die mit einem IPS assoziierte Demenz. Ferner werden viele Medikamente off-Label eingesetzt wie das Botulinumtoxin für exzessiven Speichelfluss. Über spezifische Indikationen und Nebenwirkungen der komplexen Parkinson-Pharmakotherapie und ihre Überlappungen mit anderen Therapieformen wie der tiefen Hirnstimulation informieren detailliert spezielle Monografien. Hier werden kursorisch die wichtigsten Medikamentengruppen vorgestellt.
Die medizinische Therapie wurde bisher nur bei dem IPS ohne relevante Komorbidität untersucht, weil Studien Patienten ausschlossen, die die diagnostischen Kriterien des idiopathischen Parkinson-Syndroms (IPS) nicht ganz erfüllen oder wesentliche Komorbiditäten aufwiesen. Insofern kann die hier dargestellte pharmakotherapeutische Synopsis nicht unbedingt auf andere Parkinson-Syndrome übertragen werden und gilt nur eingeschränkt für IPS-Patienten mit substanzieller Komorbidität.

L-Dopa (Levodopa; L3,4-Dihydroxyphenylalanin) mit peripherem Decarboxylasehemmer (PDH)

Dopamin kann die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren. Deshalb muss es in Form seiner Vorstufe, der aromatischen Aminosäure L-Dopa, zugeführt werden, die liquorgängig ist (Abb. 4). Damit L-Dopa nicht außerhalb des Gehirns zu Dopamin verstoffwechselt wird, bestehen die üblichen Darreichungsformen von L-Dopa aus einer Kombination mit einem peripheren Decarboxylasehemmer wie Benserazid oder Carbidopa. Hierdurch wird bis zu seiner Resorption im terminalen Jejunum und beim First-Pass-Mechanismus in der Leber bedeutend weniger L-Dopa zu Dopamin metabolisiert. Damit lassen sich die peripheren dopaminergen Nebenwirkungen wie Übelkeit und orthostatische Hypotension zu einem großen Teil reduzieren. Reine L-Dopa-Präparate sind viel schlechter verträglich und obsolet.
Eine deutliche Besserung der Symptomatik (etwa 70 %) ist nach L-Dopa-Gabe zu erwarten – dies gilt als diagnostisches Kriterium für das IPS. Von L-Dopa werden alle Kardinalsymptome beeinflusst.
Hat Dopa einen Einfluss auf die Krankheitsprogression? Dopa ist weiterhin die Referenz in der Parkinson-Therapie. In der ELLDopa-Studie wurde der Einfluss von Dopa auf die Progression des IPS bei 361 Patienten in einem frühen Krankheitsstadium untersucht. Die Patienten wurden in 4 Gruppen randomisiert, die entweder Placebo oder drei unterschiedliche Dosierungen von Dopa erhielten: 150 mg, 300 mg oder 600 mg. Der Schweregrad des Parkinson-Syndroms nahm nach 42 Wochen einschließlich einer Dopa-Auswaschphase von 2 Wochen in der Placebo-Gruppe mehr zu als in allen Dopa-behandelten Gruppen. Die Patienten in dem Hochdosis-Arm waren nach den 42 Wochen sogar besser als vor Einschluss in die Studie, hatten allerdings auch signifikant mehr Dyskinesien und andere Nebenwirkungen als in der Placebo-Gruppe (Fahn et al. 2004). Die Autoren schlussfolgerten, dass Dopa entweder einen den Krankheitsverlauf verlangsamenden Effekt aufweist oder dass die Langzeitwirkung von Dopa länger als die Dauer der Auswaschphase von 2 Wochen anhält.
Indikation
Die Indikation zur L-Dopa-Therapie besteht bei Patienten mit deutlicher objektiver oder subjektiver Behinderung durch Parkinson-Symptome. Der Grad der Behinderung durch Parkinson-Symptome wird entscheidend von subjektiven und sozialen Faktoren (Beruf, Familie) mitbestimmt, sodass die „L-Dopa-Pflichtigkeit“ eines Patienten keine objektiv fassbare Größe ist.
Unerwünschte Wirkungen
Diese erklären sich im Wesentlichen aus den peripheren dopaminergen Wirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Schwindel und Hypotonie) und sind ähnlich wie die der Dopaminagonisten, jedoch in der Regel nicht so ausgeprägt. Auf die zentralen unerwünschten Wirkungen (UAW) wird im Rahmen des sog. L-Dopa-Langzeitsyndroms weiter unten eingegangen.
Dosierung
Die L-Dopa-Dosis ist individuell und dem Verlauf anzupassen.
Therapieempfehlungen
  • Zu Beginn wird in der Regel mit 3 Tagesdosen à 50 mg L-Dopa mit peripherem Decarboxylasehemmer eingeschlichen.
  • Anschließend wird in 3- bis 7-tägigen Intervallen in 50- bis 100-mg-Schritten bis zum Auftreten einer befriedigenden Wirkung gesteigert.
  • Zu Beginn der Erkrankung reicht es aus, die Tagesdosis auf 3 Einnahmen zu verteilen. Im weiteren Krankheitsverlauf muss die Tagesdosis häufig auf 6 und mehr Einnahmen während des Tages verteilt werden.
  • Die Einnahme sollte idealerweise bei Verträglichkeit mindestens eine halbe Stunde vor den Mahlzeiten erfolgen.
Bei einer L-Dopa-Monotherapie lassen sich die meisten Patienten mit Tagesdosen zwischen 300 und 500 mg L-Dopa befriedigend einstellen.

L-Dopa-Präparate mit langsamer Wirkstofffreisetzung

Die kurze Halbwertszeit von L-Dopa (etwa 1,5 h) erfordert mit Fortschreiten der Erkrankung eine zunehmende Dosierungsfrequenz und prädisponiert zu Wirkungsfluktuationen im Tagesverlauf (Abschn. 4.3). Es sind daher L-Dopa/PDH-Präparate mit langsamer Wirkstofffreisetzung entwickelt worden. Diese galenischen Zubereitungen zeigen L-Dopa-Blutspiegelprofile mit verzögertem Anstieg, niedrigere Blutspiegelgipfel und länger anhaltende Blutkonzentrationen im Vergleich zu Standard-L-Dopa. Probleme der sog. Depot- oder Retard-Präparate stellen bei Patienten mit schon aufgetretenen Fluktuationen der verzögerte Wirkungseintritt sowie häufig eine Zunahme der Dyskinesien dar (Ceballos-Baumann et al. 1990). Die Bioverfügbarkeit beträgt nur etwa 50–70 % der Standardpräparate, so dass höhere Tagesdosen erforderlich sind. Hauptindikationen sind die einfachen Wirkungsschwankungen („End-of-dose-Akinese“) und die nächtliche Akinese.
Bei verzögertem Wirkungseintritt von konventionellem L-Dopa/PDH und zur Überbrückung von Phasen schlechter Beweglichkeit sowie zur Durchführung des L-Dopa-Tests eignet sich die Zubereitungsform als wasserlösliches L-Dopa.

Orale Dopaminagonisten

Dopaminergika, die direkt ohne präsynaptische Metabolisierung wie L-Dopa an striatalen Dopaminrezeptoren wirken, werden als Dopaminagonisten bezeichnet. Dopaminagonisten gehören entweder der Gruppe der Ergot-Alkaloide (Bromocriptin, Lisurid, Pergolid, Dihydroergocriptin, Cabergolin) oder der Gruppe der Non-Ergot-Agonisten (Piribedil, Pramipexol, Ropinirol) an. Die Ergot-Derivate setzen agonistisch vorwiegend am postsynaptischen D2-Rezeptor an. Die Non-Ergot-Agonisten entfalten hingegen ihre Wirkung vorwiegend an D2- und D3-Rezeptoren.
Ursprünglich wurden Dopaminagonisten erst im Verlauf des IPS eingesetzt. Hier führt die zusätzliche Gabe von Dopaminagonisten bei Patienten mit L-Dopa-Wirkungsschwankungen wie „Wearing-off“ und End-of-Dose-Akinese vielfach zu einer Glättung von Wirkungsfluktuationen und bei gleichzeitiger Reduktion der L-Dopa-Dosis auch zur Verminderung von L-Dopa-induzierten Dyskinesien. Studien zur initialen Monotherapie mit Dopaminagonisten zeigten eine gegenüber L-Dopa deutlich verminderte Inzidenz von Spätkomplikationen und wiesen den Dopaminagonisten auch als Monotherapeutika eine neue Rolle zu.
Indikation
Kombination mit L-Dopa in allen Stadien der Krankheit. Bei „jüngeren“ Patienten (Alter <60), bei denen ein langjähriger Verlauf der Parkinson-Krankheit abzusehen ist, kann aufgrund der Hypothese des „oxidativen Stresses“ zunächst versucht werden, einen Dopaminagonisten als Monotherapeutikum einzusetzen. Wenn keine befriedigende Symptomreduktion erreicht wird, kann L-Dopa hinzugegeben werden.
Unerwünschte Wirkungen
Durch ihre direkte Wirkung auf periphere Dopaminrezeptoren führen Dopaminagonisten unterschiedlich häufig zu unerwünschten peripheren Effekten wie orthostatische Hypotension mit Synkopen, Übelkeit und Erbrechen. Vermutlich treten exogene Psychosen leichter unter Dopaminagonisten als unter L-Dopa auf. Insbesondere die gastrointestinalen unerwünschten peripheren Wirkungen lassen sich durch die Gabe von Domperidon (Motilium) mildern oder vermeiden. Um die Compliance zu erhöhen, kann unter Umständen, während der Aufdosierung Domperidon 3-mal 10–20 mg am Tag verabreichet werden. Weitere Nebenwirkungen der Dopaminagonisten sind in der folgenden Übersicht aufgelistet.
Unerwünschte Wirkungen von Dopaminagonisten
  • Gastrointestinal
    • Inappetenz
    • Nausea
    • Erbrechen
    • Obstipation
  • Kardiovaskulär
    • Orthostatische Hypotension
    • Kardiale Arrhythmien
    • Periphere Durchblutungsstörungen
    • Nasale Kongestion
    • Herzklappenveränderungen (Ergot-Derivate)
  • Zentral
    • Somolenz (mit plötzlichem Einschlafen!)
    • Halluzinose, paranoide Psychose, Delir
    • Impulskontrollstörungen (Punding, Hypersexualismus, Kauf- und Spielsucht, Essattacken)
    • Potenzierung L-Dopa-induzierter Dyskinesien
  • Sonstige
Wegen des gehäuften Auftretens von Herzklappenfibrosen und -insuffizienzen unter Pergolid- und Cabergolin-Therapie gelten alle Ergot-Dopaminagonisten als Mittel der 2. Wahl. Sie werden wegen des notwendigen Herzechomonitorings vor und jährlich während der Therapie kaum mehr eingesetzt.
Dosierung
Die Aufdosierung muss für die Dopaminagonisten langsam erfolgen, da ihre unerwünschten peripheren Effekte infolge ihrer direkten Wirkung auf Dopaminrezeptoren größer sind als die von L-Dopa. Das gilt besonders für die Ergot-Derivate. Bei den Non-Ergot-Derivaten erreicht man in der Regel innerhalb von 3 Wochen die initiale Zieldosis.

Dopaminagonisten-Pflaster

Rotigotin ist ein Non-Ergot-Dopaminagonist (D3, D2, D1), der einmal täglich als Pflaster auf die Haut aufgebracht über 24 h stabile Plasmaspiegel aufweist. Das Wirkprofil ist ähnlich der anderen Non-Ergot-Dopaminagonisten. Obwohl der Wirkstoff über die Haut verabreicht wird, kam es in einer großen Studie bei Therapieeinleitung im Vergleich zu Placebo gehäuft zu Übelkeit (38 versus 12 %) und Erbrechen (5 versus 0 %). Weitere häufige UAWs waren Müdigkeit (23 versus 13 %), Hautreaktionen an der Applikationsstelle (20 versus 4 %), Kopfschmerzen (12 versus 5 %), Schwindel (10 versus 2 %), und Schlaflosigkeit (6 versus 2 %).

Parenterale Dopaminagonisten – Apomorphin

Apomorphin ist ein gemischter D1- und D2-Agonist, der von allen Dopaminagonisten in seiner klinischen Wirkung derjenigen von L-Dopa am nächsten kommt. Seine heutige Indikation in der Parkinson-Therapie beruht darauf, dass es als subkutane Bolusinjektion oder als subkutane Dauerinfusion mittels extern getragener Minipumpen parenteral verabreicht werden kann. Die Verbreitung dieser Substanz in der Parkinson-Therapie wurde erst durch eine Reduktion der Nebenwirkungen im Sinne von Nausea, Emesis und Hypotonie durch die gleichzeitige Verabreichung eines peripher wirksamen Dopaminantagonisten wie Domperidon möglich.
Indikationen
Eine Indikation zur parenteralen Apomorphin-Behandlung besteht bei Parkinson-Patienten mit komplexen und gegenüber oralen Therapieregimes refraktären Wirkungsfluktuationen unter chronischer L-Dopa-Therapie. Bei Gabe subkutaner Bolusinjektionen lassen sich Off-Phasen innerhalb von durchschnittlich 15 min durchbrechen, was bei betroffenen Erkrankten zu einem wesentlichen Zugewinn an Lebensqualität und Selbstständigkeit in den Aktivitäten des täglichen Lebens führen kann. Bei Patienten mit komplexen Wirkungsfluktuationen und häufigen Off-Phasen kann die subkutane Dauerinfusion von Apomorphin mittels extern getragener Minipumpen indiziert sein (Tönges et al. 2017).
Darreichungsformen
Apomorphin als Penject und für die Mikropumpe zur kontinuierlichen subkutanen Verabreichung.
Dosierung
Apomorphin wird subkutan intermittierend oder kontinuierlich über eine Minipumpe appliziert. Da Apomorphin nur bei Komplikationen im Langzeitverlauf infrage kommt, werden weitere Details in diesem Abschnitt besprochen.
Nebenwirkungen
Die peripheren dopaminergen Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckabfall, Müdigkeit usw.) lassen sich durch die gleichzeitige Gabe des extrazerebralen Dopaminantagonisten Domperidon unterdrücken. Parkinson-Patienten in fortgeschrittenen Krankheitsstadien, die eine chronische Therapie mit oralen Dopaminagonisten bereits gewohnt sind, nehmen die peripheren und emetischen Nebenwirkungen von Apomorphin häufig gar nicht wahr und verzichten spontan auf Domperidon.

COMT-Hemmer (Catechol-O-Methyltransferase-Hemmer)

Analog der Decarboxylasehemmung mit Benserazid oder Carbidopa in den L-Dopa-Präparaten beruht die COMT-Hemmung auf der extrazerebralen Hemmung des zweiten wichtigen Abbauwegs von L-Dopa durch die COMT. COMT verstoffwechselt einen großen Teil des resorbierten L-Dopa zu 3-O-MethyL-Dopa. Die COMT-Hemmung führt daher zu einer Verbesserung der Bioverfügbarkeit von L-Dopa mit länger anhaltenden therapeutischen L-Dopa-Spiegeln, ohne die maximalen Plasmakonzentrationen zu steigern. Damit konnte in vielen Studien eine signifikante Verlängerung der On-Phasen und eine Reduktion der Off-Phasen nachgewiesen werden. Aufgrund der länger anhaltenden therapeutischen L-Dopa-Spiegel, ohne den Wirkeintritt von L-Dopa zu verzögern oder die maximalen Plasmakonzentrationen zu verringern, ist die COMT-Hemmung ein valides Prinzip, um Patienten mit Fluktuationen wie Wearing-off, End-of-Dose-Akinese und Off-Dystonien sowie biphasischen Dyskinesien anzugehen.
Tolcapon wurde als erster COMT-Hemmer 1997 und Entacapon dann1998 zugelassen. Die fixe Kombination von 200 mg Entacapon mit Carbidopa und L-Dopa ist in verschiedenen Stärken verfügbar, womit beide wichtige Abbauwege von L-Dopa außerhalb des Hirns mit einer Darreichungsform gehemmt werden. Diese Triple-Kombination ist nur für Patienten mit Wirkfluktuationen zugelassen.
Von November 1998 bis April 2004 ruhte die Zulassung für Tolcapon wegen möglicher Hinweise auf eine Lebertoxizität. 2004 wurde die Vermarktung von Tolcapon unter Auflagen wieder genehmigt, weil es als sehr effektiv und bei entsprechender Kontrolle als sicher beurteilt wurde. Bei mangelhaftem Effekt oder Unverträglichkeit von Entacapon kann daher Tolcapon bei Kontrolle der Leberwerte (GOT, GPT) alle 2 Wochen im ersten Jahr eingesetzt werden.
2016 ist mit Opicapon ein weiterer COMT-Hemmer zugelassen worden, der im Unterschied zu den anderen Substanzen keine Gelbfärbung des Urins und keine Diarrhöen verursacht und nur einmal täglich verabreicht werden muss.
Indikationen
Aufgrund des Wirkmechanismus ist der Einsatz der COMT-Hemmer nur zusammen mit Levodopa bei Patienten sinnvoll, die eine erwiesene Wirkung von L-Dopa aufweisen. Indiziert ist die Substanzgruppe bei Parkinson-Patienten mit L-Dopa-Wirkungsschwankungen.
Wegen der unterschiedlichen Aktivität der COMT in der Bevölkerung und der Aktivitätsabnahme der COMT im Alter sollte die Sinnhaftigkeit der COMT-Hemmung bei nicht greifbarem Nutzen (d. h. subjektiv und objektiv eindeutige Verlängerung der Wirkdauer einzelner Dopa-Gaben) durch Auslassversuche über einen Tag kontrolliert werden.
Nebenwirkungen
Bei Patienten mit vorbestehenden Peak-Dose-Dyskinesien kommt es durch längere Zeit anhaltende L-Dopa-Spitzenwerte im Plasma häufig zu einer Verstärkung der Peak-Dose-Dyskinesien. Da die COMT-Hemmer praktisch sofort wirken und ohne Aufdosierung eingesetzt werden, sollte der behandelnde Neurologe bereit sein, in den ersten Tagen der Neueinstellung mit einer L-Dopa-Dosisanpassung zu reagieren. Eine Diarrhö tritt bei 5–20 % der Patienten mit einer Latenz von bis zu 4 Monaten nach Therapiebeginn von Entacapon und Tolcapon auf.
Cave
Wichtig ist, dass Patienten und Angehörige über die Möglichkeit des Auftretens einer Diarrhö auch Monate nach Beginn der Therapie aufgeklärt werden, da der mögliche Zusammenhang vergessen wird und Patienten sonst unnötigen Koloskopien unterzogen werden. Der durch COMT-Hemmer verursachte Durchfall sollte nach Absetzen in einem Tag sistieren.
Erhöhte Lebertransaminasewerte bis auf mehr als das Dreifache der Normalbereichsobergrenze traten bei 1–3 % der mit Tolcapon behandelten Patienten auf. Bei Tolcapon müssen im ersten Jahr Leberwertkontrollen zunächst alle 2, später alle 4 Wochen, durchgeführt werden.
Eine auffallende Gelbverfärbung des Urins wird unter Entacapon und Tolcapon beobachtet.
Darüber hinaus gibt es gelegentlich dopaminerge unerwünschte Effekte wie Nausea durch die Verstärkung der L-Dopa-Wirkung. Im Allgemeinen zeichnen sich die COMT-Hemmer aber durch eine bemerkenswerte Verträglichkeit aus.
Dosierung
Entacapon wurde in den Zulassungsstudien mit jeder L-Dopa-Dosis als 200-mg-Tablette kombiniert; die Tagesdosis ist damit abhängig von der Zahl der täglichen L-Dopa-Einnahmen (bis zu 10).
Therapieempfehlungen
  • Im klinischen Alltag erscheint ein titrierender Einsatz von Entacapon v. a. bei Patienten mit Peak-Dose-Dyskinesien sinnvoll, d. h. bei einem Patienten, der seine Tagesdosis auf 10 Einnahmen fraktioniert hat, könnte zunächst mit 1 Tablette bei jeder 2. Einnahme begonnen werden.
  • Bei Patienten mit schweren Peak-Dose-Dyskinesien kann initial der Effekt einer morgendlichen L-Dopa-Dosis in Kombination mit L-Dopa abgewartet werden.
  • Bei Tolcapon genügen in der Regel 2–3 Einnahmen in Höhe von 100 mg/Tag.
Darreichungsformen
Entacapon als 200-mg-Filmtabletten und in einer Dreierkombination von Entacapon 200 mg fix mit L-Dopa/Carbidopa im Verhältnis 4:1 in sieben verschiedenen Wirkstärken von 50–200 mg L-Dopa. Tolcapon 100-mg-Tabletten. Opicapon 50-mg Tabletten.

Hemmer der Monoaminoxidase vom B-Typ (MAO-B-Hemmer): Selegilin/Rasagilin/Safinamid

Durch Hemmung der intra- und extraneuronalen MAO-B wird der endogene zerebrale Dopaminabbau vermindert und die striatale Dopaminkonzentration erhöht. In der Kombinationsbehandlung mit L-Dopa wird der L-Dopa-Effekt potenziert. Die Monotherapie mit Selegilin bei beginnendem idiopathischen Parkinson-Syndrom verzögerte die sog. L-Dopa-Pflichtigkeit in der 1991 veröffentlichten großen DATATOP-Studie um 9 Monate (1 mg/10 kg Körpergewicht). Dies wurde in den 1990ern als ein Hinweis auf eine Progressionsminderung der Erkrankung (Neuroprotektion) interpretiert, später wurde dieses Ergebnis mehrheitlich als eine symptomatische Wirkung der Substanz gewertet. Der MAO-B-Hemmer der 2. Generation Rasagilin legte in der 2009 veröffentlichten ADAGIO-Studie, für die Dosierung von 1 mg/Tag eine günstige krankheitsmodifizierende Wirkung nahe (Olanow et al. 2009). Dabei wurde ein neuartiges, sog. Delayed-Start-Studiendesign verwendet. In einer Delayed-Start-Studie werden die Patienten auf eine Behandlung mit dem aktiven Studienpräparat (Early-Start) oder einem Placebo über ein festes Zeitintervall randomisiert – Phase I. Anschließend (in diesem Fall nach 36 Wochen) wird bei den Patienten der Placebo-Gruppe die Behandlung mit dem aktiven Studienpräparat (ebenfalls für 36 Wochen) eingeleitet (Delayed-Start), sodass die Patienten in beiden Studiengruppen über 36 Wochen dann die gleiche Behandlung erhalten. Unterschiede, die am Ende der Phase I zwischen den beiden Gruppen beobachtet werden, könnten auf symptomatische und/oder neuroprotektive Wirkungen zurückzuführen sein. Bleibt jedoch der am Ende von Phase I beobachtete initiale Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen bis zum Ende von Phase II bestehen, wenn die Patienten in beiden Gruppen das gleiche Studienpräparat erhalten, so bedeutet dies, dass die frühe Behandlung einen Nutzen erbrachte, der bei späterer Einleitung des gleichen Arzneimittels nicht erzielt werden konnte.
Bei Safinamid kommt neben der MAO-B-Hemmung die günstige Wirkung auf die Glutamat-Freisetzung hinzu. Alle drei Präparate potenzieren in der Kombinationstherapie mit L-Dopa die Wirkung. Hierdurch lassen sich L-Dopa-Wirkungsschwankungen etwas kompensieren.
Indikationen
Die MAO-B-Hemmer Selegilin und Rasagilin werden in der Monotherapie zu Beginn der Erkrankung und in Kombination mit L-Dopa eingesetzt. Hier lassen sich Wirkungsverlust einer L-Dopa-Therapie sowie beginnende Wirkungsfluktuationen etwas kompensieren und die L-Dopa-Tagesdosis um 10–30 % reduzieren. Eine Monotherapie mit Selegilin oder Rasagilin bei neu Erkrankten kann versucht werden, ist aber selten ausreichend.
Safinamid ist nur für die Kombinationstherapie mit anderen Parkinsonmedikamenten zugelassen.
Unerwünschte Wirkungen
Diese erklären sich aus der Potenzierung der L-Dopa-Wirkung wie z. B. Dyskinesien. In der Regel ist es gut verträglich. Die antriebssteigernde Wirkung von MAO-B-Hemmern kann zu Schlafstörungen führen, weshalb die Einnahme zu späteren Tageszeiten vermieden werden sollte.
Dosierung
Wirksame Tagesdosen von Selegilin liegen bei 1 mg/10 kg Körpergewicht mit einer Einzelgabe morgens, bei Rasagilin wird 1 mg morgens verabreicht. Beim Safinamid Beginn mit 50 mg, evtl. Steigerung auf 100 mg.
Darreichungsformen
Selegilin: Tabletten zu 5 mg; Rasagilin: Tabletten zu 1 mg; Safinamid Tabletten zu 50 und 100 mg.

Budipin

Der Wirkmechanismus von Budipin ist nicht geklärt. Es besteht eine schwache Affinität zu zentralen Opioid- und Muscarinrezeptoren. Die NMDA-antagonistischen Eigenschaften scheinen im Wesentlichen für den Effekt auf die Parkinson-Kardinalsymptome verantwortlich zu sein (Klockgether et al. 1996). Die Verschreibung von Budipin war nur nach einer schriftlichen Verplichtungerklärung zur EKG-Kontrolle moglich. Die Produktion und der Vertrieb von Budipin ist Ende 2018 eingestellt worden. Regelmäßige laborchemische Kontrollen der Nieren- und Leberfunktion sind durchzuführen. Bei Patienten mit einem Engwinkelglaukom (Grüner Star) ist Bupidin mit Vorsicht anzuwenden.
Nebenwirkungen
Sie sind ähnlich wie bei Anticholinergika und Amantadinsalzen. Andere Medikamente, die zu QT-Zeit-Verlängerungen führen (z. B. viele Psychopharmaka, aber auch Domperidon), müssen vermieden werden. Mundtrockenheit tritt häufig auf. Engwinkelglaukom und Prostatahypertrophie sind relative bis absolute Kontraindikationen. Selten kommt es zu einer initialen Verstärkung des Tremors. Vorsicht ist bei Patienten mit kognitiven Leistungseinbußen oder vorbestehender Demenz geboten.
Cave
Eine EKG-Kontrolle ist vor der Therapie sowie 1 und 3 Wochen nach Therapiebeginn, dann jährlich und bei jeder Dosissteigerung mit besonderem Augenmerk auf die QT-Zeit erforderlich!

Amantadinsalze

Amantadin ist ein Arzneimittel, das ursprünglich zur Behandlung der Virusgrippe eingeführt wurde, bevor L-Dopa allgemein zur Verfügung stand. Dabei entdeckte man zufällig, dass Amantadin Akinese und Rigor bei Parkinson-Patienten bessert. Da das Präparat keinen Patentschutz mehr genießt und zahlreiche generische Präparate auf dem Markt sind, findet sich wenig Interesse, das Potenzial von Amantadin näher zu untersuchen.
Indikation
Amantadinsalze können in frühen Stadien des IPS mit leichter Symptomausprägung in Monotherapie eingesetzt werden und sind im Allgemeinen gut verträglich. Sie scheinen auch bei anderen Parkinson-Syndromen im Rahmen von PSP und MSA eine gewisse Wirkung zu entfalten. Das Mittel findet traditionell Anwendung bei der sog. akinetischen Krise, einer lebensbedrohlichen Verschlechterung der Parkinson-Symptomatik, weil es im Gegensatz zu L-Dopa intravenös verabreicht werden kann, oder in Situationen eingeschränkter enteraler Behandlungsmöglichkeit (z. B. perioperativ) (Abschn. 5.13). In den S3-Leitlinien wird dieser Einsatz aber nicht mehr erwähnt. Als orales Medikament kann es als Mittel der 2. Wahl bei beginnenden IPS und in Kombination mit L- Dopa eingesetzt werden.
Seit den 1990ern weiß man, dass Amantadin L-Dopa-Dyskinesien z. T. bis fast um die Hälfte reduzieren kann. In den USA wurde 2018 eine spezielle Darreichungsform von Amantadin für die Indikation Levodopa-induzierte Dyskinesien zugelassen (Pahwa et al. 2017; Baezner et al. 2001). Eine positive Wirkung von Amantadin auf Gangparameter bei subkortikaler vaskulärer Enzephalopathie unter i. v. Gabe und bei STN-stimulierten Parkinson-Patienten unter oraler Gabe wurde beschrieben (Chan et al. 2013).
Unerwünschte Wirkungen
Neben Übelkeit und anticholinergen Effekten ist die Entwicklung einer Livedo reticularis (lokale Vasokonstriktion) sowie von Ödemen der Unterschenkel zu bedenken. Zu den zentralen unerwünschten Wirkungen zählen Schlafstörungen, innere Unruhe, Verwirrtheit und Halluzinose.
Cave
Da Amantadin hauptsächlich über die Niere eliminiert wird, ist eine Anwendung bei Patienten mit klinisch relevanter Niereninsuffizienz kontraindiziert. Medikamente, die zu QT-Zeit-Verlängerungen führen (z. B. viele Psychopharmaka, aber auch Domperidon), müssen vermieden werden. Das Auftreten exogener Psychosen ist besonders bei prädisponierten älteren Patienten, insbesondere bei Niereninsuffizienz, und bei Kombination mit anderen Antiparkinson-Mitteln ein Risiko.
Dosierung
Die Aufdosierung kann in wenigen Tagen erfolgen. Es ist nicht bewiesen, dass Tagesdosierungen von über 2- bis 3-mal 100 mg die Effektivität steigern.
Darreichungsformen (Auswahl)
Amantadinsulfat Tabletten zu 100 mg und Kapseln zu 150 mg, für die parenterale Behandlung als fertige Infusionslösung 200 mg/500 ml und Amantadinhydrochlorid zu 100 mg.

Anticholinergika

Historisch waren anticholinerg wirkende Stoffe die ersten effektiven Parkinson-Mittel (Derivate der Tollkirsche). Anticholinergika wirken an cholinergen striatalen Interneuronen, die physiologischerweise unter einem inhibitorischen Dopamineinfluss stehen. Der Wirkmechanismus ist letztlich nicht geklärt.
Anticholinergika beeinflussen v. a. Rigor und Tremor, kaum jedoch Akinese. Ihre Wirkung auf den Tremor ist meist geringer als diejenige von L-Dopa oder Dopaminagonisten.
Indikation
Die Indikation ist restriktiv zu handhaben. In Frage kommen jüngere Patienten mit leichterem dopaminergika-refraktärem Ruhetremor.
Unerwünschte Wirkungen
Periphere anticholinerge Wirkungen schließen Mundtrockenheit, Akkomodationsstörung, Obstipation und Blasenentleerungsstörungen ein. Engwinkelglaukom, Prostatahypertrophie und Herzrhythmusstörungen sind relative bis absolute Kontraindikationen. Die zentralen Nebeneffekte der Anticholinergika bestehen in einer Beeinträchtigung mentaler Funktionen, v. a. Gedächtnisstörungen, Verwirrtheit und Halluzinose. Anticholinergika sollen daher nicht bei Patienten mit Gedächtnisstörungen oder demenziellem Syndrom eingesetzt werden. In diesem Zusammenhang wird diskutiert, ob Anticholinergika beim älteren Menschen eine Demenzentwicklung fördern. Bei gesunden Freiwilligen führen diese Substanzen jedenfalls zu messbaren kognitiven Leistungseinbußen.

Aktivierende Therapien

Mit aktivierenden Therapien werden nichtmedikamentöse und nichtchirurgische Interventionen bezeichnet, die wie die Physiotherapie und Sprechtherapie schon eine lange Tradition in der chronischen Behandlung von Parkinson-Patienten haben. Für andersartig schwer zu behandelnde Parkinson-Symptome (z. B. Gleichgewichtsstörungen, motorische Blockaden, Dysarthrophonie u. a.) finden sich zunehmend spezifische neurophysiologisch begründete und wissenschaftlich gut evaluierte aktivierende Therapien, die neben der Medikation einen festen Platz in der langfristigen Behandlung von Parkinson-Patienten haben sollten. Eine Monografie zu diesem Thema ist herausgegeben worden (Ceballos-Baumann und Ebersbach 2017).
Am besten untersucht ist unter den aktivierenden Therapien die Physiotherapie. Für das frühe, mittlere und späte Stadium des chronischen Krankheitsverlaufes werden konkrete Ziele definiert und Behandlungsmöglichkeiten aufgezeigt, die in einer europäischen Leitlinie nachvollziehbar sind (European Physiotherapy Guideline for Parkinson’s disease 2014 in http://www.parkinsonnet.de/leitlinien/europaeische-leitlinien. Leitlinienbasierte Physiotherapie in einem Parkinsonnetzwerkes hilft, Komplikationen wie Stürze und krankenhauseinweisungen zu verringern sowie kosten zu sparen (Ypinga et al. 2018)).
Zu krankheitsbeginn stellt die Aktivierung den wichtigsten gemeinsamen Fokus dar, um Inaktivität und Bewegungsmangel vorzubeugen. Eine verbesserte körperliche Leistungsfähigkeit vermindert die Bewegungs- und Sturzangst.
Regelmäßiges kraft-, Gleichgewichts- und Ausdauertraining im Rahmen von Ausdauersportarten wie z. B. Joggen, Fahrrad fahren oder anspruchsvollen Bewegungsformen, wie z. B. Tai Chi Chuan haben wahrscheinlich eine positive Wirkung auf den Krankheitsverlauf (Ceballos-Baumann et al. 2012; van der Kolk et al. 2019; Schenkman et al. 2018). Ein individuelles Heimübungsprogramm sollte implementiert werden. In mittleren Stadien kommen Therapieschwerpunkte, wie das Training von Gleichgewicht, Gehfähigkeit und Lagenwechseln (Aufstehen, Hinsetzen oder Drehen im Bett) zur Verbesserung oder dem Erhalt dieser Alltagsaktivitäten hinzu. Das spezielle Trainieren großer Bewegungen (Morris et al. 1996). Laufbandtraining hilft gegen dieses Problem, da wiederholt große Schritte kombiniert mit Gleichgewicht, Gangausdauer und Geschwindigkeit geübt werden (Mehrholz et al. 2015). Große Bewegungen des ganzen körpers können zudem in der medizinischen Trainingstherapie an den Seilzügen ausgeführt werden. Außerdem rücken sturzverursachende, motorische Gangblockaden (Freezing) in das Zentrum. Das Münchner Anti-Freezing Trainings hilft mit aüßeren Hinweisreizen (Cueing mit z. B. Laserpointer, Metronom) Freezing beim Losgehen, während Richtungswechseln oder bei Eingestellen zu vermeiden bzw. zu überwinden (Fietzek et al. 2014; Schroeteler und Ceballos-Baumann 2016). In den späten Krankheitsstadien werden der Erhalt der Vitalfunktionen, die kontraktur-, Pneumonie und Dekubitusprophylaxe bedeutsam. Hierbei sind die betreuenden Angehörigen und das Pflegepersonal mit einzubeziehen (Coelho et al. 2015).

Therapie von Komplikationen im Langzeitverlauf

L-Dopa-Langzeitsyndrom

Von besonderer Bedeutung ist das sog. Dopa-Langzeitsyndrom, womit in erster Linie die Fluktuationen, d. h. verkürzte Wirkdauer einzelner Dopa-Gaben wie End-of-Dose-Akinesie, Wearing-off-Phänomen und Dopa-Dyskinesien gemeint werden. Da historisch gesehen Dopa zwar den ältesten, aber zugleich effizientesten und am besten verträglichen Dopaminersatzstoff darstellt, auf den immer als Basistherapie im Verlauf der Parkinson-Krankheit zurückgegriffen wird, werden diese Phänomene häufig mit den Begriffen des „Dopa-Langzeitsyndroms“ und „Dopa-Dyskinesien“ zusammengebracht. Präziser wäre es, von Dopaminergika-Langzeitsyndrom und von dopaminergika-induzierten Dyskinesien zu sprechen. Denn Wirkungsschwankungen und Dyskinesien treten auch unter Dopaminagonisten auf. Sie sind bei kurz und schnell wirksamen Präparaten wie Dopa und dem Dopaminagonisten Apomorphin am augenfälligsten. Fluktuationen, d. h. verkürzte Wirkdauer einzelner Dopa-Gaben wie das Wearing-off-Phänomen sowie die End-of-Dose-Akinesie und Dopa-Dyskinesien treten nach 5 Jahren Dopa-Therapie bei etwa 20–40 % der Patienten auf (Koller et al. 1999; Schrag und Quinn 2000). Diese Wirkungsschwankungen der dopaminergen Behandlung resultieren aus der Wechselwirkung zwischen chronischer Medikation und fortschreitender Grunderkrankung und beschränken sich nicht nur auf die Motorik, sondern betreffen Schmerzempfinden, Affekt, vegetative Funktionen und Kognition.
Wirkungsfluktuationen unter chronischer Dopa-Therapie korrelieren z. T. mit den Plasmaspiegelverläufen des Medikaments und bestehen in einem vorhersagbaren Abflauen der Wirkung gegen Ende eines jeden Dosierungsintervalls (Wearing-off-Muster, frühmorgendliche Akinese). 10–15 % der Patienten entwickeln im Krankheits- und Therapieverlauf sog. paroxysmale On-off-Schwankungen, bei denen es mehrfach täglich scheinbar ohne Beziehung zu den Tabletteneinnahmen zum abrupten Wechsel zwischen voll ausgeprägter Parkinson-Symptomatik und Phasen guter Beweglichkeit, in der Regel verbunden mit Dyskinesien, kommt. Im Verlauf der Parkinson-Krankheit sind es aber weniger die motorischen Wirkungsschwankungen unter dopaminerger Therapie, die die Lebensqualität der Patienten beeinflussen, sondern die Dopa-nichtresponsiven Symptome wie Depression, Freezing und Stürze, Stimm-, Sprech- und Schluckstörungen, Blasensymptome und letztlich dann die demenzielle Entwicklung (Hely et al. 2005).
Fluktuationen in der Wirksamkeit treten nach 5 Jahren Dopa-Therapie bei etwa 20–40 % der Patienten auf (Koller et al. 1999; Schrag und Quinn 2000). Damit ist nicht eine Unwirksamkeit von Dopa gemeint, sondern in erster Linie eine verkürzte bzw. eine weniger zuverlässige Wirkung des Präparates. Diese Spätprobleme der Dopa-Behandlung umfassen Dopa-induzierte Dyskinesien und Wirkungsfluktuationen im Tagesverlauf. Sie resultieren aus der Wechselwirkung zwischen chronischer Medikamentenexposition und fortschreitender Grunderkrankung.
Dopaminergika-induzierte Dyskinesien treten am häufigsten zu Zeiten des klinischen Wirkmaximums jeder Einzeldosis auf und können von leichter choreatischer, zumeist einseitig betonter Bewegungsunruhe der Extremitäten bis zu erschöpfenden heftigen und bizarren beidseitigen Dyskinesien führen. Zusätzlich entwickelt etwa ein Drittel der betroffenen Patienten schmerzhafte dystone Verkrampfungen der distalen Extremitäten, insbesondere einseitige Zehen-, Fuß- und Wadenkrämpfe. Sie treten v. a. in der zweiten Nachthälfte bzw. in den frühen Morgenstunden nach dem einnahmefreien Intervall der Nacht auf (sog. Off-Phasen-Dystonie). Medikamentös induzierte Unruhebewegungen zu Zeiten des An- und Abflutens der Wirkung jeder Einzeldosis werden als biphasische Dyskinesien bezeichnet.

Therapie von Dopa-Wirkungsfluktuationen (Wearing-off, End-of-Dose, On-off, Yo-yoing, Dyskinesien)

Stabilisierung von L-Dopa-Plasmaspiegel: Dosisfraktionierung, situativer Einsatz von Dopa
Als erster, am einfachsten durchzuführender und mit am wenigsten Nebenwirkungen behafteter Schritt bei Patienten mit beginnenden Fluktuationen ist die Dosisfraktionierung zu nennen, d. h. die Verteilung der Tagesdosis auf möglichst viele Einnahmezeitpunkte. Dabei muss meist eine Dosissteigerung erfolgen. Um den Einnahmezeitpunkt der einzelnen Dosen genau zu optimieren, lässt man die Patienten oder Betreuer Beurteilungsbögen zur Beweglichkeit während des Tagesverlaufs ausfüllen. Auf diesen Beurteilungsbögen sollten Phasen von schlechter und guter Beweglichkeit sowie Dyskinesien festgehalten werden. Choreatische Dyskinesien sind meistens hyperstimulatorisch und weisen auf zu hohe Dosen von L-Dopa oder vorangegangener Kumulation während des Tages hin. Diese sind von den sog. Off-Dystonien zu differenzieren, die in der Regel frühmorgens schmerzhaft als Fußdystonien auftreten, wenn die L-Dopa-Spiegel nicht mehr messbar sind. Man sollte die Patienten spezifisch nach biphasischen Dyskinesien (choreatische Dyskinesien oder Dystonien in der An- und Abflutungsphase von L-Dopa) explorieren, die oft schmerzhaft sind und auf zu niedrige L-Dopa-Grundspiegel deuten. Die selteneren biphasischen Dyskinesien sind von dem gewöhnlicheren Muster der häufigeren Dyskinesien zu unterscheiden, die nach einer Phase von guter Beweglichkeit als „peak dose dyskinesia“ auftreten und dann über eine zweite Phase von befriedigender Motorik wieder abfluten, um zu einer erneuten Phase („End of Dose“) von relativer Akinese zu führen. Die festzulegenden Einnahmezeitpunkte und Dosierungen von L-Dopa sollten sich nach diesen Beobachtungen richten. Die Darreichungsformen in Tabletten erlauben eine unkomplizierte Dosisfraktionierung bis hin zu 25 mg L-Dopa mit Decarboxylasehemmer. Eine schnellere Bereitstellung von L-Dopa mittels eines löslichen L-Dopa-Präparates ist hilfreich, um die Anflutungsdyskinesien bei biphasischen Dyskinesien zu verkürzen und dem L-Dopa zu einem schnelleren Wirkungseintritt zu verhelfen, insbesondere bei End-of-Dose- oder bei frühmorgendlicher Akinese. Retard- oder Depotpräparate eignen sich zum Einsatz bei einfachen Wirkschwankungen mit Wearing-off und für die nächtliche Akinesie. COMT-Hemmer führen zu einer Verlängerung der Halbwertszeit von L-Dopa, ohne zu einer Kumulation zu führen. Gegen den situativen bzw. bedarfsorientierten Einsatz von Dopa außer der Reihe bei Phasen von schlechter Beweglichkeit oder bei besonderen Anforderungen wie etwa Freizeit- oder beruflichen Aktivitäten ist nichts einzuwenden, es sei denn, die Einnahme erfolgt unkontrolliert im Sinne einer Impulskontrollstörung (Dopamindysregulationssyndrom, „Madopar LT Junkies“, Abschn. 5.9).
Diätetische Maßnahmen, Einfluss von gastraler Füllung, Motilität und Protein auf die Dopa-Aufnahme
L-Dopa ist eine in der Natur vorkommende Aminosäure. Deshalb muss es bei der Absorption aus dem Dünndarm und beim Transport durch die Bluthirnschranke mit großen neutralen Aminosäuren wie Phenylalanin konkurrieren. Bei i. v.-Infusionen dieser Aminosäuren kommt es zu Einbrüchen in der Beweglichkeit und einer Zunahme der Parkinson-Symptomatik. Aus diesem Grund sind Diätschemata (Pincus-Diät) entwickelt worden, die die Proteinaufnahme während des Tages reduzieren. Hierunter konnte eine Linderung der Fluktuationen, aber auch eine Zunahme von Dyskinesien beobachtet werden. Es wurden mit der Proteineinschränkung sogar positive Ergebnisse bei anfänglichen L-Dopa-Therapieversagern beschrieben. Für viele Patienten bedeuten die vorgeschlagenen Proteineinschränkungen jedoch eine erhebliche Minderung der Lebensqualität und sind schwer praktikabel. Sicherlich ist es aber sinnvoll, sich über das diätetische Verhalten der Patienten mit Wirkungsfluktuationen zu informieren. Durch einfache Änderung von ungünstigen Gewohnheiten, wie etwa die L-Dopa-Medikation mit einem Glas Milch einzunehmen oder Vermeidung von proteinreichen oder schwer verdaulichen Mittagsmahlzeiten, kann eine bessere Wirksamkeit von Dopa erreicht werden. Wichtiger als die Zeitkontigentierung der Dopa-Einnahme ist das Umgehen eines vollen Magens bei Patienten mit Wirkungsschwankungen. Deshalb gilt die Regel, die Dopa-Einnahme spätestens eine halbe Stunde vor und frühestens 90 Minuten nach einer Hauptmahlzeit erfolgen zu lassen. Diese Empfehlung gilt allerdings für Patienten, die tatsächlich fassbare Wirkungsschwankungen haben. Darüber hinaus ist der Einsatz von Domperidon (zur Beschleunigung der Magenentleerung, MCP ist tabu!) bei verzögerten On- und Wirkungsschwankungen zu erwägen.
Die Rolle von Dopaminagonisten, MAO-B-, COMT-Hemmer und intermittierendem Apomorphin über Penject
Bei Patienten, die noch nicht auf eine Kombination aus L-Dopa mit einem Dopaminagonisten eingestellt sind, sollte bei Auftreten von Wirkungsfluktuationen einer L-Dopa-Therapie eine Add-on-Behandlung mit einem Dopaminagonisten eingeleitet werden.
Der Einsatz von COMT-Hemmern, Dopaminagonisten und MAO-B-Hemmern bei Patienten mit Dopa-abhängigen Fluktuationen ist eine weit verbreitete Strategie, die durch große doppelblinde placebokontrollierte Studien gestützt wird. Die Studien zeigen, dass eine Kombinationstherapie von Dopa mit diesen Medikamenten zu einer Verminderung der täglichen Off-Zeit um 20–40 % führt. Die Entdeckung der Assoziation von Cabergolin- und Pergolid-assoziierten Herzklappeninsuffizienzen und -fibrosen hat die gelegentlich früher eingesetzte Hochdosis-Dopaminagonistentherapie obsolet gemacht.
Die Medikamentenpumpen sollen konzeptionell eine kontinuierliche dopaminerge Stimulation über gleichmäßige Plasmaspiegel des Pharmakons herstellen, die Einbrüche in der zentralen Bioverfügbarkeit des Dopaminergikums verhindern und damit die vielfältige klinische Symptomatologie der Off-Phasen lindern. Dies wird dadurch erreicht, dass eine kontinuierliche Infusion über eine Pumpe entweder des Dopaminagonisten Apomorphin subkutan oder ein Levodopa/Carbidopa-Gel (Duodopa) jejunal via einer PEG unter Umgehung der gestörten Magenentleerung verabreicht wird. Subkutane Apomorphin-Gaben können bei Patienten mit Wirkungsfluktuationen, welche gegenüber Modifikationen des oralen Therapieschemas refraktär sind, zunächst mit intermittierenden subkutanen Bolusinjektionen mit einem Penject versucht werden, bevor die subkutane Dauerinfusion mittels eines kleinen tragbaren Pumpensystems zum Zuge kommt. Hautreaktionen an den Injektionsstellen sind das Hauptproblem der Apomorphin-Pumpe, während bei der Duodopa-Pumpe die Komplikationen einer PEG mit Peritonitiden sowie Dislokation, Diskonnektion bzw. Verstopfung der jejunalen Sonde die problematische Seite dieser Therapieform darstellen.
Mit intermittierender subkutaner Apomorphin-Gabe nach Bedarf lassen sich Off-Phasen verhindern – sofern der Patient frühzeitig den Beginn einer Off-Phase bemerkt – oder durchbrechen. Eine Besserung tritt üblicherweise nach 5–15 min ein und hält etwa 40–90 min an. Andere Phänomene, die während Off-Phasen auftreten, wie Blasenentleerungsstörungen, Dysphagie, depressive Einengung sowie schmerzhafte Dystonien, lassen sich bei richtigem Timing mit Apomorphin-Injektionen ebenso behandeln. Insbesondere wegen des emetischen Effektes und einer möglichen Blutdrucksenkung sollte die erste Testeinstellung (optimal erst nach 2 Tagen Domperidon 3-mal 10 mg) mit einschleichender Dosierung in L-Dopa-Karenz (1 mg s.c. nach 20–30 min Erhöhung um jeweils 1 mg Apomorphin) stationär erfolgen. Der Penject wird dann auf die doppelte Schwellendosis eingestellt. Die vorher eingenommenen Antiparkinson-Mittel werden zunächst beibehalten, können aber dann wie auch Domperidon reduziert werden.
Dopa-Dyskinesien
Vielfach wird von den Angehörigen der Patienten das Problem der Dyskinesien gravierender empfunden als von den Betroffenen selbst. Leichtere L-Dopa-induzierte Dyskinesien werden von den meisten Patienten einer ungenügenden Symptomkontrolle von Akinese, Rigidität und Tremor subjektiv vorgezogen. Andererseits können massiv ausgeprägte L-Dopa-induzierte Dyskinesien ebenso behindernd sein wie die Grundkrankheit. Bei entsprechenden Bewegungsamplituden besteht Verletzungsgefahr.
Es lassen sich hyper- und hypostimulatorische Dyskinesien unterscheiden. Die hyperstimulatorischen (Peak-Dose-Dyskinesien) sind meist choreatisch-athetoid und weisen auf zu hohe Spitzenspiegel von L-Dopa hin. Zu den hypostimulatorischen Dyskinesien zählen die Off-Dystonien und die biphasischen Dyskinesien. Off-Dystonien treten typischerweise frühmorgens schmerzhaft als Fußdystonien auf, wenn ein L-Dopa-Spiegel nicht mehr messbar ist. Die biphasischen Dyskinesien treten in der An- und Abflutungsphase von L-Dopa auf und weisen auf zu niedrige L-Dopa-Grundspiegel hin.
Im Prinzip wird wie unter der Therapie der Dopa-abhängigen Wirkungsfluktuationen vorgegangen, insbesondere die Vermeidung hoher Dopa-Einzeldosen durch Dosisfraktionierung. Grundsätzlich gilt es, Folgendes zu beachten, bevor restriktiv gegen Dopa-Dyskinesien vorgegangen wird: Dyskinesien werden von den Patienten dem akinetischen Zustand in aller Regel subjektiv vorgezogen. Oft sind es die Ehepartner, die dieses Problem in den Vordergrund stellen und eine „ruhige“ Gattin einer hyperkinetischen („zappeligen“) vorziehen. Ausgeprägte Hyperkinesen können aber so schwerwiegend sein, dass sie zu Verletzungen führen. Manche Patienten versuchen wegen der Stoßgefahr die Phase der Dyskinesien hinter sich zu bringen, indem sie sich in einen möglichst leeren Raum auf eine Matratze legen.
Bei behindernder Dyskinesie zu Zeiten des Wirkmaximums einzelner L-Dopa-Dosen können bei Beachtung der Risiken Dopaminagonisten eingesetzt werden mit dem Ziel, L-Dopa zu reduzieren; bei bereits bestehender Kombinationstherapie wird die Dosis des Agonisten mit dem gleichen Ziel erhöht. Eine Einnahmefrequenzsteigerung auf bis zu 8-malige Gabe von L-Dopa mit Verkleinerung der dyskinesieauslösenden Einzelgaben kommt alternativ ebenso in Frage.
Falls Umstellungen der oralen Medikation keinen Erfolg bringen, besteht die Indikation für eine der ressourcenintensiveren Therapieformen (Eskalationstherapien, „device assisted therapy“ = DAT) wie die Apomorphin-, jejunale L-Dopa/Carbidopa-Gel-Pumpe oder die tiefe Hirnstimulation.
Cave
Tiaprid und der punktuelle Einsatz von Haloperidol sind obsolet und kontraindiziert!
Einige doppelblinde randomisierte Studien haben den antidyskinetischen Effekt von Amantadin belegt, nach einer Studie zur Behandlung der L-Dopa Dyskinesien können diese zwar um 45 % reduziert werden, dieser Effekt ist aber nach 8 Monaten verbraucht (Thomas et al. 2004). Kontinuierliche subkutane Apomorphin-Infusionen per Minipumpe führen zu kontinuierlichen On-Phasen bei gleichzeitiger Rückbildung vorbestehender L-Dopa-induzierter Dyskinesien (Katzenschlager et al. 2005).
Dystonien
Schwere lokalisierte und schmerzhafte Dystonien, die bei Parkinson-Patienten vorwiegend im Bereich des Fußes als Zehenstreckerspasmen frühmorgens auftreten, aber auch andere fokale Dystonien wie die atypischen Blepharospasmus-Formen, können relativ einfach mit speziellen lidrandnahen Injektionen von Botulinumtoxin behandelt werden.
Die wesentlichen Merkmale des eingetretenen L-Dopa-Langzeitsyndroms und die Behandlungssansätze sind in den folgenden Übersichten zusammengefasst.
Komplikationen im Langzeitverlauf – „Levodopa-Langzeitsyndrom“
  • L-Dopa-Wirkungsfluktuationen
    • Dosisbezogen, „vorhersehbar“
      • Wearing-off
      • End-of-Dose-Akinese
      • Nächtliche/frühmorgendliche Akinesie
    • Nicht dosisbezogen, „unvorhersehbare“, „chaotische“ Schwankungen
      • Paroxysmales On-off-Phänomen (on-off im engeren Sinne)
  • Dyskinesien
    • Hyperstimulatorische Dyskinesien
      • Peak-Dose-Dyskinesien, On-Choreoathetose
    • Hypostimulatorische Dyskinesien
      • Nächtliche Dystonie
      • Frühmorgendliche Dystonie
      • Off-Phasen-Dystonie
      • Biphasische Dyskinesien, An- und Abflutdyskinesie
Therapie motorischer Spätkomplikationen bei dopaminerger Therapie
  • Procedere bei L-Dopa-Wirkungsschwankungen
    • Stabilisierung der L-Dopa-Blutspiegel
      • Mehr Einzeldosen von L-Dopa über den Tag verteilt
      • Proteinrestriktionsdiät, zunächst mittags
      • COMT-Hemmung
    • MAO-Hemmer (Selegelin)
    • Einsatz von Dopaminagonisten
      • Orale Dopaminagonisten mit langer HWZ mit präsynaptischem Agonismus
      • Subkutanes Apomorphin (Penject) punktuell bei Bedarf bei Off-Phasen
  • Procedere bei L-Dopa-induzierten Dyskinesien
    • Hyperstimulatorische Dyskinesien: Peak-Dose-Dyskinesien
      • Parallele Reduktion von L-Dopa bei simultaner Aufdosierung eines Dopaminagonisten
      • Fraktionierung der L-Dopa-Tagesdosis
      • Wechsel zur Monotherapie mit Dopaminagonisten, evtl. Apomorphin-Pumpe
      • Versuchsweise: Amantadin, Propranolol, SSRI, Yohimbin, Clozapin
        Cave: Tiaprid (Neuroleptika verschlechtern Parkinson)
        Apomorphin-, jejunale L-Dopa/Carbidopa-Gel-Pumpe, STN-/GPi-Stimulation
    • Hypostimulatorische Dyskinesien: nächtliche, frühmorgendliche Dystonie, Off-Phasen-Dystonie, biphasische Dyskinesien
      • L-Dopa-Depot zur Nacht
      • Dopaminagonist mittlerer HWZ zur Nacht
      • Flüssigdopa (Madopar LT) vor Dyskinesiebeginn
      • Lokal: Botulinumtoxin
      • Apomorphin-, jejunale L-Dopa/Carbidopa-Gel-Pumpe, STN-/GPi-Stimulation

Spezielle Probleme und ihre Therapie

Gangstörungen, motorische Blockaden, Freezing

Blockaden bei Bewegungsabläufen insbesondere beim Gehen („Freezing of gait“) als episodische Unfähigkeit, effektive Schrittbewegungen zu generieren, können während Tagesphasen von gutem und schlechtem Ansprechen auf dopaminerge Medikation (On- und Off-Freezing) auftreten. Freezing tritt im Verlauf in späteren Stadien bei praktisch allen Parkinson-Patienten auf. Wenn diese Gangstörung nicht auf L-Dopa anspricht („On-Freezing“), wird sie auch nicht durch die tiefe Hirnstimulation gebessert. Unter der tiefen Hirnstimulation im STN entwickeln viele Patienten im Verlauf Freezing, das nicht durch einfache Maßnahmen wie zusätzliches Levodopa oder mehr Spannung bzw. Strom gebessert werden kann. In dieser Situation sollten drei Strategien durch versuchsweise Umprogrammierung der Impulsgeber erwogen werden:
1.
Reduktion der Stimulation auf der weniger betroffenen Seite,
 
2.
Reduktion der Stimulationsfrequenz bis zu ca. 60 Hz, wenn dies toleriert wird, und
 
3.
sog. „Interleaving Stimulation“ mit abwechselnder Stimulation der Substantia nigra pars reticulata und dem darüberliegenden Pol im STN.
 
Wesentlich in der Behandlung des unter optimierter Medikation und ggf. tiefer Hirnstimulation auftretenden Freezings ist das Training mit Hinweisreizen („Cueing“). Akustische Cues (z. B. kleine Metronome) lassen die Gehgeschwindigkeit steigern (McIntosh et al. 1997). Visuelle Cues in der Form von parallelen Linien, die kontrastreich zum Untergrund angeboten werden, verbessern das Gangbild durch längere Schritte (Suteerawattananon et al. 2004). Taktile Schrittmacher, z. B. in Form eines am Handgelenk getragenen Vibrationszylinders, erniedrigten die Schrittfrequenz und erhöhten die Schrittlänge, unabhängig von der Gehgeschwindigkeit (van Wegen et al. 2006). Die Schrittlänge konnte einer Studie zufolge gesteigert werden, wenn man die rhythmischen Cues 10 % langsamer einstellte, als es der ursprünglichen Schrittfrequenz entsprach. (Willems et al. 2007). Strukturierte Evaluation und standardisierte Trainingsprogramm wie das Münchner-Antifreezing-Training (MAFT) stehen im Rahmen aktivierender Therapien zur Verfügung (Ziegler et al. 2010; Fietzek et al. 2014).

Gleichgewichtsstörungen und Stürze

Nach 15–18 Jahren Verlauf von 149 Patienten eines typischen IPS unter optimaler kontrollierter Therapie stürzen 81 % der Patienten, 23 % hatten sich dabei Frakturen zugezogen (Hely et al. 2005). Parkinson-Patienten stürzen im fortgeschrittenen Krankheitsstadium häufig sogar mehrmals täglich. Am häufigsten kommt es zu proximalen Extremitätenfrakturen und dort vermehrt zu Schenkelhalsfrakturen (Genever et al. 2005).
Bei allen sturzgefährdeten Patienten sollte die Medikation überprüft werden, da hier häufig eine Ursache zu finden ist. Mithilfe eines Hausbesuchs (Sozialdienste, Ergo-/Physiotherapie) sollte darauf geachtet werden, die Verletzungsmöglichkeiten in der häuslichen Umgebung so gering wie möglich zu halten (Kanten polstern, Engpässe vermeiden, Türschwellen beseitigen etc.). Derartige Interventionen sind losgelöst von der sturzprophylaktischen Wirkung für den einzelnen Patienten und darüber hinaus gesundheitsökonomisch rentabel.
Repetitives, selektives Training von Schutzschritten durch gleichgewichtsdestabilisierende Reize („Schubstraining“) vergrößerte in einem Zeitraum von 2 Wochen mit einer Trainingsfrequenz von 2-mal 20 min pro Tag die Länge des ersten Schutzschrittes und verminderte die Reaktionszeit bis zur Bewegungsinitiierung des ersten Schutzschrittes (Jöbges et al. 2004). Parallel dazu verbessern sich auch Gangparameter wie Schrittlänge und Schrittkadenz (Schritte pro Minute).

Haltungsstörungen: Kamptokormie, Pisa-Syndrom, Anterocollis

Diese meist auf Medikation und tiefe Hirnstimulation nicht ansprechenden Probleme sind bislang nicht durch Studien untersucht. Empirisch sollten Kamptokormie (gebeugter Rumpf), Pisa-Syndrom oder der v. a. bei Multisystematrophie auftretende Anterocollis mit einem Training von Ausdauer und Kraft der betroffenen Muskulatur einschließlich Dehnung der Antagonisten behandelt werden. Durch eine tägliche Dehnlagerung und gezieltes Krafttraining kann die Muskelverkürzung gebessert und die Fehlhaltung vermindert werden. Nachhaltige Besserungen sind wahrscheinlich nur durch langfristiges und hochfrequentes Training zu erreichen. Manche Kamptokormie-Patienten profitieren vom Tragen eines kleinen Rucksacks, durch den der Körperschwerpunkt nach hinten verlagert und das Aufrichten des Oberkörpers erleichtert wird. Die partielle Gewichtsentlastung (Gurtvorrichtung) beim Bewegungstraining auf dem Laufband erleichtert die Vertikalisierung während des Gehens. Um die Trainingszeit bzw. die Zeit des aufrechten Ganges zu erhöhen, hat sich der Einsatz eines hohen Rollators mit höhenverstellbaren Unterarmstützen besonders bewährt (Schroeteler et al. 2011).

Stimm- und Sprechstörungen

Artikulation und Stimmbildung können bei der Parkinson-Krankheit ausgeprägt verändert sein. Bei fast allen Patienten wird die Stimme leise und verliert an Prosodie (Hypophonie und Monotonie). Ebenso bekommt die Stimme häufig einen heiseren Charakter. Eine Festination des Sprechens mit Auslassen von Phonemen und Beschleunigungen gegen Ende eines Satzes kommt ebenso vor wie ein charakteristisches Stottern, welches durch eine Starthemmung beim Sprechbeginn gekennzeichnet ist. Die letztere Art der Sprechstörung ist von der Palilalie zu unterscheiden. Mit diesem Begriff werden automatisierte, unwillkürliche Iterationen von Silben oder Sätzen bezeichnet. Dopa-behandelte Parkinson-Patienten mit On-/Off-Fluktuationen können eine deutliche Zunahme der Artikulationsstörung mit Festination und Blockaden des Sprechbeginns unter L-Dopa zeigen. Die pathophysiologische Grundlage für die Dissoziation zwischen Besserung der Körpermotorik und Verschlechterung der Stimmbildung bei diesen Patienten ist unklar.
Auch bei einer leichten Symptomatik bei noch guter Verständlichkeit berichten Patienten mit Parkinson-Syndrom von weitreichenden kommunikativen Einschränkungen: Sie vermeiden das Telefonieren, geben an, sich nicht mehr mit ihrer Stimme identifizieren zu können und beteiligen sich seltener an Gesprächen, da sie sich stimmlich v. a. in Gruppen nicht mehr durchsetzen können. Ein sich selbst verstärkender Zirkel von sozialem Rückzug, Depression, Angst zu sprechen und Verschlechterung der verbalen Kommunikationsfähigkeit ist die Folge. Dabei kann dieses auf Medikamente und tiefe Hirnstimulation nicht ansprechende Problem gut mit Stimm- und Sprechtherapie angegangen werden. Einschränkungen hinsichtlich einer erfolgreichen Therapie sind die Motivation der Patienten sowie Demenz und Depression (Ceballos-Baumann und Ebersbach 2017).

Schluckstörungen und vermehrter Speichelfluss

Dysphagien sind ein häufiges Symptom besonders bei den atypischen Parkinson-Syndromen. Auffällig ist bei Parkinson-Patienten in späteren Stadien die Diskrepanz zwischen dem gravierenden endoskopischen Befund und der geringen subjektiven Beeinträchtigung durch die Schluckstörung. Endoskopisch lässt sich bei über der Hälfte der untersuchten Patienten ein insuffizienter Glottisschluss diagnostizieren, der wiederum die Parkinson-typische Stimmschwäche kompliziert (Wagner-Sonntag 2008). Das Vorkommen an „stillen“ Aspirationen ohne die typischen klinischen Zeichen wie Husten oder „nasse“ Stimme erschwert die Diagnose. Wegen des schlechten Ansprechens der Dysphagie auf die Parkinson-Medikation und eher einer Verschlechterung durch die tiefe Hirnstimulation sowie insbesondere der schlechten Prognose von Aspirationspneumonien bei Parkinson-Patienten kommt der Schlucktherapie eine wichtige Bedeutung zu.
Prinzipiell soll das Training von Schlucktechniken den Patienten eine sichere Nahrungsaufnahme trotz bestehender Defizite ermöglichen. Kostempfehlungen (weiche, homogene Speisen, angedickte Getränke, nur gebundene Suppen) sollten ebenfalls immer auf einer Diagnostik (klinisch, ggf. endoskopisch) basieren und nicht blind erfolgen. An kompensatorischen Schluckmethoden sind zu nennen: Haltungsänderungen, z. B. Kopfneigung, das Mendelsohn-Manöver (eine willkürlich verlängerte Kehlkopfhebung beim Schlucken, um die Öffnung des oberen Ösophagussphinkters zu verlängern), Reinigungsfunktionen wie bewusstes Räuspern oder Husten nach dem Schlucken. Das wichtigste Schluckmanöver, um Aspirationen zu verhindern, ist das sog. supraglottische Schlucken. Hier wird der physiologische Atemstopp während des Schluckens willkürlich herbeigeführt. Durch Schlucken bei bewusst fest angehaltenem Atem soll verhindert werden, dass Bolusanteile in den Aditus laryngis und weiter in die Atemwege gelangen. Durch anschließendes sofortiges Räuspern und trockenes Schlucken ohne Zwischenatmung sollen etwaige in den Larynxbereich eingedrungene Bolusanteile wieder entfernt werden.
Der vermehrte Speichelfluss (Hypersalivation, Sialorrhö) entsteht durch Hypokinese der Schluckmotorik und nicht durch vermehrte Produktion von Speichel. Behandlung mit oralen Anticholinergika oder Scopolamin-Pflaster sind mit negativen Wirkungen auf die Kognition bis hin zum Delir vergesellschaftet. Eine effektive Behandlung des stigmatisierenden vermehrten Speichelflusses ist auch mit Botulinumtoxin-Injektionen in die Glandula parotis und submandibularis ohne unerwünschte zentrale Wirkung möglich, allerdings kann es zu Schluckstörungen kommen. Bislang ist diese Indikation von Botulinumtoxin noch off-label, obwohl randomisierte placebokontrollierte Doppelblindstudien vorliegen.

Depression und Angst

Die Beurteilung chronischer affektiver Störungen bei Parkinson-Patienten ist komplex, da die für das Krankheitsbild typische psychomotorische Verlangsamung und die assoziierten Schlafstörungen nicht depressionsspezifisch bei Parkinson-Patienten sind. Apathie und Fatigue sind von Depression zu differenzieren. Außerdem kommt es gerade bei den Dopa-Wirkungsschwankungen zu Stimmungsschwankungen, die annähernd parallel zu den motorischen Symptomen verlaufen, bis zur Manie in der dyskinetischen Phase und Angst/Depression im Off-Zustand. Zunächst muss sichergestellt werden, dass die Patienten ausreichend dopaminerg versorgt sind (Vermeidung von Off-Phasen). Zu berücksichtigen gilt, dass die Nachteile eines dopaminergen hyperstimulatorischen Zustands (auffällige Dyskinesien) mit relativ hoher Dopaminergikadosis von den Patienten subjektiv dem Gefangensein in der Akinese vorgezogen werden.
Jenseits der affektiven Schwankungen im Rahmen der Dopa-Wirkungsfluktuationen ist es wichtig, auf chronische Depression zu reagieren: Diese erklärt 58 % der Varianz in Lebensqualität bei Parkinson-Patienten, obwohl nur ca. 2 % der Patienten und 1 % der Angehörigen sich einer Depression bewusst sind (Global Parkinson’s Disease Survey Steering Committee 2002). Zwischen der Depression und motorischer Beeinträchtigung besteht kein linearer Zusammenhang, was pathogenetisch auf eine krankheitsimmanente Ursache hinweist, am ehesten bedingt durch das Defizit von Dopamin und anderen monoaminergen Neurotransmittern. Depressionen treten bei ca. 40–50 % der Parkinson-Patienten auf und werden oft nicht adäquat versorgt. Zur Therapie mit Antidepressiva finden sich allerdings auch nur wenige kontrollierte Studien. Als wirksam haben sich trizyklische Antidepressiva und neuere Antidepressiva wie selektive Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) gezeigt, die ein für ältere Patienten günstigeres Profil unerwünschter Wirkungen zeigen.
Die Kombination von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) mit MAO-B-Hemmern wird aus theoretischen Gründen für problematisch gehalten. Tatsächlich ist das Auftreten eines Serotoninsyndroms bei der Kombination des MAO-B-Hemmers Selegilin extrem selten, wenn überhaupt aufgetreten (Richard et al. 1997). Bupropion (Elontril) weist auch Wirkungen wie ein Antiparkinsonikum auf (Goetz et al. 1984). Auch Dopaminagonisten könnten eine therapeutische Wirkung auf depressive Symptome haben. Mirtazapin wird mit der Auslösung einer REM-Schlaf-Verhaltensstörung in Verbindung gebracht (u. a. Onofrj et al. 2003). Die Elektrokrampftherapie ist in Einzelfällen zu erwägen (Lemke und Ceballos-Baumann 2002).
Neben der pharmakologischen Behandlung ist die Begleitung des Kranken bei der Bewältigung seiner körperlichen Behinderung und der Erhaltung seiner psychosozialen Kompetenz eine wesentliche Aufgabe im Rahmen einer psychotherapeutischen Einzel- und Gruppentherapie. Soziale Kontakte sind durch Kommunikationsprobleme bei veränderter Psychomotorik häufig begleitet von Scham- und Insuffizienzgefühlen und führen zu Vermeidungsreaktionen und einem fortschreitenden sozialen Rückzug. Ein wesentlicher Ansatz zur Behandlung dieser negativen Wechselwirkung besteht in einer situationsspezifischen, strukturierten Gruppenpsychotherapie. Eine Einzeltherapie hat v. a. nach der Diagnoseeröffnung und bei Depressionen einen wichtigen Stellenwert. Ein strukturiertes Behandlungsprogramm für die Gruppentherapie wurde von Macht und Ellgring (2003) vorgestellt. Aufklärung, körperbezogene Techniken und Erlernen von Strategien zur Verbesserung der Stressbewältigung sind die Eckpunkte eines von Leplow vorgestellten Behandlungskonzeptes zur ambulanten Kleingruppentherapie (Leplow 2007).
Klassische Entspannungstechniken (z. B. Progressive Muskelentspannung nach Jacobsen) und Körpergefühlsschulungen (z. B. autogenes Training und Feldenkrais) in Gruppen- oder Einzelsitzungen können bei der Verbesserung der Stresstoleranz helfen, Schmerzen des Bewegungsapparates reduzieren und von manchen Patienten auch zur Besserung von Freezing, Tremor und Dopa-Dyskinesien eingesetzt werden (Ceballos-Baumann und Gündel 2006).

Pharmakogene Psychose, Halluzinationen, nächtliche Verwirrtheit, Demenz

Über 50 % der Parkinson-Patienten entwickeln im Langzeitverlauf halluzinatorische oder psychotische Episoden, welche einerseits medikamentös induziert sind und andererseits als Komplikation einer Demenzentwicklung auftreten. Nach 20 Jahren Verlauf eines IPS erfüllen über 80 % der Patienten die Kriterien einer Demenz (Hely et al. 2008). Bei neu aufgetretener und Verschlechterung einer schon vorbestehenden demenziellen Symptomatik, bei Agitiertheit, deliranten und psychotischen Symptomen, Zunahme einer Somnolenz im Rahmen eines Parkinson-Syndroms muss – losgelöst von der Ätiologie und diagnostischer Einordnung des Parkinson-Syndroms – eine Reihe auslösender Ursachen ausgeschlossen und behoben werden, bevor medikamentös interveniert wird: An erster Stelle sind Dehydrierung, Infekte sowie Medikamente und medikamentöse Wechselwirkungen zu nennen. Deshalb ist eine kritische Nutzenanalyse der bestehenden Medikation vorzunehmen. Eine Polypharmazie („Cocktails“) aus mehreren zentral wirksamen Mitteln ist bei Demenz prinzipiell ungünstig. Überdosierungen einzelner Medikamente müssen ausgeschlossen werden. Dazu kann eine Niereninsuffizienz beitragen, insbesondere bei Amantadin und Memantin, die gänzlich über die Niere ausgeschieden werden. Auch Antidementiva und Nootropika können zu paradoxen Effekten mit Verhaltensauffälligkeiten, Agitiertheit, Halluzinationen führen. Darüber hinaus finden sich weitere häufige Ursachen für akute verhaltens- und psychotische Symptome: anfangs ohne Fieber einhergehende Harnwegsinfekte und Pneumonien, metabolische Störungen wie Hyponatriämie, Herzinsuffizienz, Anämien, Schmerzen und soziale Faktoren. Abrupte Entzüge von Parkinson- und anderen zentral wirksamen Medikamenten sind zu vermeiden.
Dehydratation ist bei älteren Parkinson-Patienten eine häufige Ursache für eine akute psychotische bzw. delirante Symptomatik und prädisponiert zu weiteren Komplikationen wie Harnwegsinfekten.
Wenn keine auslösenden Faktoren wie Infekte oder eine Dehydratation gefunden wurden oder diese behoben werden konnten, muss die vorbestehende Antiparkinson-Medikation vereinfacht werden. Es bietet sich an, zunächst die Medikamentenänderung rückgängig zu machen, an der zuletzt etwas verändert wurde. Falls Patienten Anticholinergika, Amantadin und Budipin bekommen, ist eine Reduktion dieser Therapeutika vorzunehmen, da Medikamente mit anticholinergen Eigenschaften am stärksten delirogen sind. Parallel dazu bietet sich das Ausschleichen der Dopaminagonisten, des MAO-B-Hemmers und COMT-Hemmers an und erst als letzte Maßnahme eine Umverteilung der täglichen L-Dopa-Dosis. Bei Absetzen von L-Dopa kann es dann zu einer nicht mehr vertretbaren Exazerbierung der Parkinson-Symptomatik kommen, sofern es sich tatsächlich um ein L-Dopa-responsives Parkinson-Syndrom handelt.
Agitiertheit und andere Verhaltensprobleme sollten, sofern möglich, auch mit nichtpharmakologischen Ansätzen behandelt werden. Ungünstige Faktoren wie Kälte, Hitze, Lärm, soziale Isolation sollten behoben werden. Psychoedukative Programme für Angehörige im Umgang mit Demenz sind erwiesenermaßen hilfreich (Haupt et al. 2000). Interessant ist, dass nichtmedikamentöse Therapieansätze wie Aroma- (Ballard et al. 2002) und Lichttherapie (Ancoli-Israel et al. 2003) – wenn über einen längeren Zeitraum eingesetzt – in kontrollierten Studien ähnlich effektiv seien wie Neuroleptika.
Wenn sich keine Ursache wie ein Infekt finden lässt und nichtmedikamentöse Maßnahmen nicht ausreichen, eine delirante Symptomatik bzw. Agitiertheit zu reduzieren, erfolgt die Wahl der Medikation polypragmatisch nach dem Prinzip Versuch und Irrtum mit langsamer Aufdosierung. Denn die Datenlage für die akute medikamentöse Therapie von Agitiertheit, deliranter Symptomatik und Verhaltensstörungen bei Demenz ist ausgesprochen dürftig, bei der Koinzidenz einer Demenz und eines Parkinson-Syndroms wird sie noch spärlicher. Selbst wenn eine Medikation dann effektiv erscheint, sollte auch immer wieder ein reverses empirisches Vorgehen erwogen werden, um eine iatrogene Beeinträchtigung des Patienten auszuschließen.
Typische Neuroleptika sollten bei einem Parkinson-Syndrom immer vermieden werden, weil sie dieses verschlechtern und sogar zu einer akinetischen Krise führen können. Melperon und Dipiperon, die häufig in der Geriatrie verabreicht werden, gehören dazu. Lewy-Body-Demenz-Patienten reagieren besonders überempfindlich auf Neuroleptika, sodass diese Charakteristik zu den unterstützenden Diagnosekriterien gilt. In der Revision von 2005 wurden die atypischen Neuroleptika explizit bei dieser Überempfindlichkeit auf Neuroleptika mit aufgeführt (McKeith et al. 2005). Vermutlich zeigen sich bei den atypischen Neuroleptika eher die sedierenden, bei den typischen Neuroleptika mehr die motorischen unerwünschten Wirkungen bei Lewy-Body-Demenz-Patienten. Zwar ist Clozapin zugelassen mit dem höchsten Grad an Evidenz für die klassische pharmakogene Psychose bei IPS, nicht aber bei Demenz. Clozapin hat ein ausgeprägtes delirogenes Potenzial. Das wegen der verpflichtenden Blutbildkontrollen bei Clozapin als Alternative gepriesene Quetiapin (Seroquel) war in zwei doppelblinden Studien nicht wirksam bei der pharmakogenen Psychose (Ondo et al. 2005; Rabey et al. 2007). Quetiapin ist off-label bei Parkinson-Syndrom. In einer Studie zur Agitiertheit bei Lewy-Body- und IPS-plus-Demenz-Patienten wurden Alltagsaktivitäten verschlechtert (Kurlan et al. 2007).
In der bis dato größten Studie zur Parkinson-assoziierten Demenz wurden 541 Patienten mit 10–24 Punkten (Mittelwert 19) im Mini-Mental-Test aufgenommen und mit Rivastigmin (Exelon, täglich bis zu 12 mg, Mittelwert 8,7 mg) oder mit Placebo behandelt (Emre et al. 2004). Die Differenz, die sich bei den kognitiven Leistungen von Verum- und Placebo-Patienten innerhalb von 24 Wochen ergeben hatte, entspricht damit einer Verzögerung der Demenzprogression von knapp einem halben Jahr. Die häufigsten unerwünschten Effekte bei Rivastigmin versus Placebo waren Übelkeit (29 versus 11 %), Erbrechen (17 versus 2 %) und Tremor (10 versus 4 %). Die Verschlechterung des Tremors ist ein vorübergehendes Symptom in der Aufdosierungsphase (Oertel et al. 2008). Nach einer Cochrane-Analyse profitieren jenseits der statistisch signifikanten Verbesserungen in den Beurteilungsskalen und psychologischen Testbatterien 15 % der Patienten in einer alltagsrelevanten Weise (Maidment et al. 2006). In einer Post-hoc-Analyse zeigte sich, dass Patienten mit Halluzinationen wahrscheinlich einen schnelleren Verlauf aufweisen, aber auch dass Patienten von Rivastigmin im Gegensatz zu den Nicht-Halluzinierern signifikant mehr profitieren. Interessant ist, dass nichtkognitive Demenzsymptome wie Wahn, Halluzinationen, Angst, Apathie sich positiv beeinflussen lassen (Burn et al. 2006).
Procedere bei exogenen Psychosen bei Parkinson-Patienten
1.
Warnhinweise wie Alpträume, nächtliche Verwirrtheit, gutartige Halluzinationen beachten
 
2.
Korrektur auslösender Faktoren (Dehydratation, Harnwegsinfekte, Pneumonien, Herzinsuffizienz u. a.)
 
3.
Ausschleichen bzw. Reduzieren in folgender Reihenfolge, abruptes Absetzen vermeiden:
1.
Anticholinergika
 
2.
Amantadin
 
3.
Budipin
 
4.
MAO-B-Hemmer
 
5.
Dopaminagonisten
 
6.
COMT-Hemmer
 
7.
L-Dopa
Ziel: minimal effektive Monotherapie mit L-Dopa/peripherem Decarboxylasehemmer
 
Clozapin (Leponex), falls Patient auf dopaminerge Therapie nachweislich angewiesen
Clozapin beginnen mit 6,25 (¼ 25-mg-Tbl.) bis 25 mg zur Nacht, maximal 100–200 mg in 2 Einnahmedosen
Cave:
  • Agranulozytose-Risiko bei 1–2 %, wöchentliche BB-Kontrollen über 18 Wochen, dann 14-täglich
  • Kombination mit anticholinerg wirksamen Substanzen vermeiden: Gefahr der Potenzierung und Delir
 

Schlafstörungen, REM-Schlaf-Verhaltensstörung, Tagesmüdigkeit, Sekundenschlafattacken

Schlafstörungen erfordern bei Parkinson-Patienten ein spezifisches Vorgehen. Nächtliche Akinese, Rigor und die frühmorgendliche Off-Dystonie müssen durch verschiedene Fragen (nächtliche Schmerzen, wie geht das Umdrehen im Bett?) eruiert werden. Das bei Parkinson-Patienten überzufällig auftretende Restless-Legs-Syndrom, die nächtliche Akinesie, der Rigor und eine frühmorgendliche Off-Dystonie (charakteristischerweise der Zehenstrecker) sind Zeichen einer Unterdosierung mit Dopaminergika. Differenziert werden muss das Restless-Legs-Syndrom von L-Dopa-Dyskinesien und heftigen Einschlafmyoklonien, die unter Dopaminergika-Therapie gehäuft auftreten, und der REM-Schlaf-Verhaltensstörung, die durch Schreien, Um-sich-Schlagen, bis hin zu schlafwandlerischen Verhaltensmustern gekennzeichnet ist. Eine REM-Schlaf-Verhaltensstörung kann durch fast alle Antidepressiva, insbesondere Mirtazapin ausgelöst werden und wird mit Clonazepam behandelt. Lebhaftes Träumen kann ein Vorbote von nächtlichen Halluzinationen und Verwirrtheitszuständen darstellen. Deshalb gilt ein Vorgehen wie in Abschn. 5.7 in der Übersicht „Procedere bei exogenen Psychosen bei Parkinson-Patienten“ beschrieben. Nykturie, bedingt bei Parkinson-Patienten meist durch eine Detrusorhyperreflexie (hyperaktive Blase, Abschn. 5.11), kann zu einer Schlaffragmentierung und nächtlichen Stürzen führen und ist spezifisch zu behandeln.

Impulskontrollstörungen (Hypersexualismus, Spielsucht, Ess- und Kaufattacken, Punding) und die zwanghafte Einnahme von Dopaminergika

Zu den Impulskontrollstörungen gehören im Wesentlichen die Spielsucht, der Hypersexualismus, zwanghaftes Kaufen und Essen (Gewichtszunahme?), Spielen und „Punding“. Mit „Punding“ wird ein komplexes anhaltendes, zweckloses und stereotypes Verhalten gemeint, dass ursprünglich nach chronischer Einnahme von Amphetamin beschrieben wurde und mit einer zwanghaften, subjektiv zunächst nicht störenden Faszination für die Durchführung stereotyper, repetitiver Handlungen wie Ein- und Auspacken, Aufreihen etc. einhergeht. Diese Impulskontrollstörungen werden bevorzugt mit Dopaminagonisten in Verbindung gebracht, während das Dopamindysregulationssyndrom (Synonym „hedonistische homeostatische Dysregulation“) als Umschreibung für die zwanghafte Einnahme von Dopaminergika eher mit Dopa und Apomorphin assoziiert ist. Spielsucht ist zwar nur ein begrenztes Problem einer kleineren Subgruppe von Parkinson-Patienten, aber es führt weltweit zu Haftungsprozessen nicht nur in den USA, sondern in der Zwischenzeit auch in Deutschland unter der Annahme eines Zusammenhangs mit der verschriebenen Dopaminagonistentherapie.
Daten aus strukturierten Interviews und speziellen Fragebögen zu Spiel-, Ess-, Kauf- sowie sexuellem Verhalten von 3090 Patienten mit Morbus Parkinson wurden von Beurteilern ausgewertet, die keine Informationen über die Medikation der Patienten hatten. In 13,6 % der Patienten ließ sich eine Impulskontrollstörung nachweisen (Spielsucht in 5 %, zwanghaftes sexuelles Verhalten in 3,5 %, Kaufsucht in 5,7 % und zwanghaftes Essverhalten in 4,3 %). Impulskontrollstörungen waren etwa 2- bis 3,5-mal häufiger bei den Patienten, die einen Dopaminagonisten einnahmen, als bei denen, die nicht auf Dopaminagonisten eingestellt waren. Weitere Variablen, die mit Impulskontrollstörungen assoziiert waren: jüngeres Alter, Familienstand ledig, Zigarettenrauchen und eine positive Familienanamnese bezüglich Spielsucht (Weintraub et al. 2010). Die Behandlung der Impulskontrollstörungen basiert mangels ausreichender Studien im Wesentlichen auf pragmatischen empirischen Empfehlungen.
Weitgehend unumstritten ist, dass eine Umstellung von Dopaminagonisten auf L-Dopa wirksam sein kann. Das sollte aber behutsam erfolgen, um das Auftreten eines Dopaminagonisten-Entzugssyndroms frühzeitig zu erkennen (Samuel et al. 2015).

Schmerzen

Bei gezielter Befragung sind bei 40 % der Parkinson-Patienten Schmerzen und Missempfindungen zu eruieren (Ceballos-Baumann 2015). Trotz dieser Häufigkeit werden Schmerzen bei Parkinson-Patienten in der klinischen Praxis in ihrer Bedeutung weithin unterschätzt. Nicht selten gehört die Schmerzsymptomatik zu den Erstsymptomen und wird als orthopädische Problematik fehlgedeutet. Einer Studie zufolge gingen Schmerzen in 9 % der Fälle der Diagnose sogar voraus (Schulterschmerzen!) und führten zu nichtindizierten invasiven Therapien. Aber auch im weiteren Verlauf der Erkrankung können beim Parkinson-Syndrom immer wieder Schmerzen auftreten, die nicht in Zusammenhang mit der Grunderkrankung gebracht und daher nicht zufriedenstellend therapiert werden. Es handelt sich um diffuse, tiefe, brennende Schmerzen, die schlecht zu lokalisieren sind, und meistens im Bereich der LWS und im Gesäß auftreten, aber auch im Bereich des Abdomens und Thorax. Dies führt mitunter zur irrtümlichen Diagnose einer radikulären, gastrointestinalen bzw. pektanginösen Störung. Die Schmerzsymptomatik kann parallel zur motorischen Symptomatik verlaufen mit Verschlechterung in den Off-Phasen oder aber auch einen diphasischen Verlauf ohne Dyskinesien annehmen. Diese Schmerzen sollten sich durch eine suffiziente Therapie mit Dopaminergika behandeln lassen.

Blasenstörungen

Blasenstörungen betreffen im Langzeitverlauf praktisch alle Parkinson-Patienten. Hauptprobleme sind die Nykturie (bei mehr als 60 %), der imperative Harndrang (33–54 %) sowie die Pollakisurie (erhöhte Miktionsfrequenz) (16–36 %) (Campos-Sousa et al. 2003; Sakakibara et al. 2001). Früh im Verlauf auftretende Blasen- und Erektionsstörungen sind typisch für eine multiple Systematrophie. Der Normaldruckhydrozephalus und das vaskuläre Parkinson-Syndrom bei subkortikaler vaskulärer Enzephalopathie gehen regelhaft mit Blasenstörungen einher. Eine suffiziente Dopaminersatztherapie ist Grundlage der Therapie. Daneben stehen für den imperativen Harndrang Anticholinergika, α-Blocker bei Entleerungsstörungen, in Einzelfällen Desmopressin und Botulinumtoxin zur Verfügung. Alle Studien wurden zur hyperaktiven Blase bei nichtneurologischen Patienten durchgeführt. Daher sind die Medikamente zur Therapie der Blasenstörungen bei Parkinson-Syndrom eigentlich off-label. Somit können auch andere Medikamente eingesetzt werden, die keine urologische Indikation haben, z. B. Amitriptylin in Tropfen-Form lässt sich gut titrieren. Neben der Wirkung auf den imperativen Harndrang beeinflusst Amitriptylin positiv den vermehrten Speichelfluss, begünstigt das Durchschlafen und bessert Schmerzen.
Während der Therapie mit Anticholinergika sollte der Restharn nach Miktion sonografisch immer wieder bestimmt werden. Substanzieller Restharn von >100 ml (Sonografiekontrolle) ist die Indikation für intermittierende Selbst- oder Fremdkatheterisierung. In fortgeschrittenen Stadien der IPS kann ein urethraler oder suprapubischer Katheter notwendig werden.
Die negativen Effekte der anticholinergen Blasenmedikamente auf Kognition bis hin zur Verwirrtheit und Halluzinationen stellen bei Parkinson-Patienten immer wieder ein nicht zu unterschätzendes Problem dar.
Hinzu kommen die Müdigkeit, Mundtrockenheit, Akkomodationsstörungen, Obstipation, periphere Ödeme sowie der akute Harnverhalt als unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW). In Kombination mit anticholinergen Parkinson-Medikamenten, auch Amantadin und Budipin, werden diese UAW der urologischen Anticholinergika natürlich potenziert.

Weitere autonome Störungen: Erektionsstörungen, orthostatische Hypotonie, Obstipation

Erektiles Versagen kann durch Phosphodiesterase(PDE)-5-Hemmer wie Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil bei Parkinson-Patienten am einfachsten behandelt werden. Intrakavernosale Injektionen von Papaverin oder ein Penisimplantat sind bei Parkinson-Patienten mögliche Alternativen.
Eine behindernde orthostatische Hypotonie entwickelt sich bei etwa 30 % der Patienten mit fortgeschrittenem Parkinson-Symptom und früh im Verlauf bei der multiplen Systematrophie. Nichtpharmakologische Strategien wie elastische Stützstrümpfe bzw. Strumpfhosen, salzreiche Ernährung, häufige kleine Mahlzeiten, nächtliches Hochstellen des Bettkopfendes und langsames Aufstehen aus der Sitzposition sollten versucht werden, sind aber selten effektiv. Wichtiger ist die Überprüfung, ob Blutdruckmedikamente, Betablocker, Diuretika und Dopaminagonisten sinnvoll eingesetzt werden. Domperidon (Motilium), das auch zur Resorptionsbeschleunigung von Dopa und gegen hartnäckige Obstipation eingesetzt wird, ist außerdem nach einer Studie (n=17) mindestens so wirksam wie Fludrocortison (0,1–0,3 mg) bei der orthostatischen Hypotonie von Parkinson-Patienten (Schoffer et al. 2007). Pyridostigmin 60 mg in und ohne Kombination mit Midodrin (3-mal 2,5–10 mg) verbessert orthostatische Hypotonie auch bei MSA-Patienten (Singer et al. 2006). Ein weiteres Sympathomimetikum neben Midodrin ist Ephedrin (15–45 mg). Die Sympathomimetika sollten nicht eingesetzt werden, wenn sich die Patienten in den 2–3 h nach Einnahme hinlegen, um den häufig erhöhten Blutdruck im Liegen nicht zu steigern. Alternativ kann L-threo-DOPS (3-mal 100 mg), ein u. a. in den USA und Japan zugelassener Vorläufer von Noradrenalin, die orthostatische Hypotonie verbessern.
Für die Obstipation gelten neben allgemeinen Maßnahmen (viel Flüssigkeit, Kultur des Stuhlgangs, Bewegung, ausgewogene ballaststoffreiche Nahrung etc.) und einer suffizienten dopaminergen Therapie die Vermeidung von anticholinergen Medikamenten. Zur gezielten medikamentösen Therapie der Obstipation speziell bei Parkinson gibt es wenige Daten, lediglich zu Macrogol, Lubiproston und Probiotika.

Akinetische Krise und perioperative Versorgung von Parkinson-Patienten

Unter akinetischer Krise versteht man eine akute Verschlechterung der hypokinetischen Parkinson-Symptomatik mit Immobilität, Dysphagie, vegetativer Begleitsymptomatik mit Tachykardie, Blutdruckanstieg, Fieber und Schwitzen, meist mit fehlendem Ansprechen auf die Antiparkinson-Medikation.
Auslösend sind meist Medikamentenentzug und/oder Begleiterkrankungen (gastrointestinale oder pulmonale Infekte, chirurgische Eingriffe). Diese Situation ist ein neurologischer Notfall und erfordert neben supportiven, ggf. intensivmedizinischen Maßnahmen die rasche Verabreichung von Dopaminergika. Falls eine enterale Resorption über Nasensonde eines gelösten Dopa-Präparates nicht möglich ist, muss auf Amantadin-i.v.-Infusionen ausgewichen werden. Subkutane Infusionen von Apomorphin setzen die Gabe von Domperidon voraus. Die Rolle von Rotigotin (Neupro) in der Behandlung von akinetischen Krisen und in der perioperativen sowie intensivmedizinischen Versorgung von Parkinson-Patienten ist noch Gegenstand von Untersuchungen.
Im Falle eines eine Narkose erfordernden Eingriffs sollten bei Parkinson-Patienten zunächst Regionalverfahren erwogen werden. Bei Vollnarkosen sollten die Parkinson-Medikamente wie gewohnt morgens eingenommen werden, die Anästhesie sollte so kurz wie möglich und im direkten Anschluss an die Medikamenteneinnahme geplant werden, und anschließend sollte so bald als möglich insbesondere das Dopa in Form eines löslichen Dopa-Präparates über Nasensonde verabreicht werden, ggf. mit Amantadin-Infusionen. In einigen neurochirurgischen Zentren wird vor der OP zur Implantation der Elektroden zur tiefen Hirnstimulation der Patient im Vorfeld auf eine Apomorphin-Pumpe eingestellt.
Behandlung akinetischer Krisen (keine gesicherten Daten aus Studien)
1.
Allgemeinmaßnahmen
  • Parenterale Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution
  • Pneumonieprophylaxe
  • Thromboseprophylaxe
 
2.
Enteral, falls notwendig über Magensonde
  • Lösliches L-Dopa/Decarboxylasehemmer in Flüssigkeit (mind. 4-mal 100 mg/Tag L-Dopa) und Vermeiden gleichzeitiger Protein- bzw. Aminosäurengabe bei Sondenernährung
 
3.
Parenteral
  • Amantadin-Infusionen: 200 mg Amantadinsulfat als Lösung 500 ml 1- bis 2-mal/Tag
  • Bei Patienten, die an eine hoch dosierte dopaminerge Therapie habituiert sind: Subkutane Apomorphin-Infusionen (24-stündige Vorbehandlung mit 3-mal 20 mg Domperidon: Infusionsrate ab 2 mg/h über 12–24 h)
 

Tremor

Immer wieder sieht man Patienten, die mit einer L-Dopa-Medikation kommen, obwohl sie nicht an einem Parkinson-Syndrom leiden, sondern an der häufigsten Bewegungsstörung überhaupt, dem essenziellen Tremor. Dies ist bei „hartnäckigen“ Tremorfällen zu berücksichtigen, genauso wie die Tatsache, dass Parkinson-Patienten zusätzlich an einem essenziellen Tremor leiden können. Betablocker können analog zum essenziellen Tremor bei affektiver Bahnung des Tremors versucht werden. Anticholinergika werden aufgrund ihrer Nebenwirkungen in effektiven Dosen oft schlecht toleriert. Außerdem wirken sie sich in der Regel ungünstig auf kognitive Funktionen aus. Clozapin unter Berücksichtigung des besonderen Agranulozytose-Risikos und Auflagen für dieses Präparat in geringer Dosierung können ebenfalls hilfreich sein (Bonuccelli et al. 1997). Ansonsten bieten sich die tiefe Hirnstimulation bzw. die Medikamentenpumpen an (Ceballos-Baumann und Boecker 2000).

Stereotaxie

Seit Anfang der 1990er-Jahre ist eine Renaissance der Stereotaxie beim IPS zu verzeichnen, nachdem die Einführung von L-Dopa die Stereotaxie fast vollkommen verdrängt hatte. Ihr neuer Stellenwert ist allerdings weiter im Fluss. Drei Entwicklungen sind für die Wiedereinführung der Stereotaxie verantwortlich:
  • das verbesserte Verständnis der Verbindungen zwischen Basalganglien, Thalamus und Kortex beim IPS mit sekundärer Überaktivität des Nucleus subthalamicus und des inneren Globus pallidus (Abb. 5),
  • die Mikroelektronik mit Einführung der chronischen Hochfrequenzstimulation, die eine gewebserhaltende Stereotaxie ermöglicht, und
  • die medikamentösen Komplikationen im Rahmen des Levodopa-Langzeitsyndroms.

Chronische Hochfrequenzstimulation

Die tiefe Hirnstimulation ist eine elektrische chronische Hochfrequenzstimulation mit variablen Stimulationsparametern. Typisch sind bei der Akinese-Behandlung eine Pulsbreite von 60–210 Mikrosekunden, Spannung von 0,5–3,75 V und eine Frequenz von 60–205 Hz. Diese Parameter können über Telemetrie an dem wie ein Herzschrittmacher üblicherweise unter dem Schlüsselbein subkutan vernähten Stimulator verändert werden. Abhängig von den Stimulationsparametern ist nach 2–7 Jahren ein Batteriewechsel fällig. In den 1980er-Jahren wurde die tiefe Hirnstimulation zunächst als Ersatz für die läsionelle Thalamotomie im VIM-Kern des Thalamus eingeführt. In den letzten Jahren hat sich herausgestellt, dass der Nucleus subthalamicus (STN) für die Akinese der geeignetste Zielpunkt für die Stimulation ist. Hier werden die akinetisch-rigide Symptomatik mit einem L-Dopa-ähnlichen Effekt sowie der Tremor positiv beeinflusst.
Die klinische Wirksamkeit der tiefen Hirnstimulation ist in zahlreichen Studien belegt worden, und sie hat einen festen Platz im Therapiealgorithmus des Morbus Parkinson erobert. Die aktuellen Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie sehen eine Indikation für eine tiefe Hirnstimulation bei schwerem Tremor, hypokinetischen Wirkfluktuationen oder Dyskinesien, wenn die Optimierungsmöglichkeiten der oralen Medikation erschöpft sind. Diese Definition lässt für den Patienten und den behandelnden Neurologen einen breiten Ermessensspielraum, welcher Schweregrad der Symptome eine Operationsindikation bedingt (Abb. 6).
Im Vordergrund stehende axiale Symptome wie Sprech-, Stimm-, Schluck-, Gleichgewichtsstörungen, Freezing, eine demenzielle Entwicklung, autonome Störungen sprechen gegen den Einsatz der tiefen Hirnstimulation bei Parkinson-Patienten.

Entwicklung und Wirkmechanismen der tiefen Hirnstimulation

1995 erschien der erste Bericht zur bilateralen Stimulation des Ncl. subthalamicus (STN) bei 5 IPS-Patienten mit schweren motorischen Fluktuationen (Limousin et al. 1995). Dieses Vorgehen knüpfte an die Beobachtung von Bergman et al. an, die im Jahr 1990 beim MPTP-behandelten Affen durch Läsion des Ncl. subthalamicus die Akinese rückläufig machten und damit die Rolle der glutamatergen Übertragung bei der Entwicklung von Akinese und Rigor über den sekundär enthemmten Ncl. subthalamicus zum Globus pallidus belegen konnten. Die Ergebnisse zeigten eine Besserung von 58–88 % bzw. 42–84 % in den entsprechenden motorischen Skalen. Außerdem sistierte bei den Patienten die schmerzhafte Off-Dystonie.
Da Läsionen des Ncl. subthalamicus vorher mit Hemiballismus in Zusammenhang gebracht worden waren, erlaubte erst die reversible und modulierbare tiefe Hirnstimulation das im Tiermodell der Parkinson-Akinese entwickelte Konzept einer therapeutischen Beeinflussung des aufgrund des Dopamindefizits sekundär überaktiven Ncl. subthalamicus. In der ersten Publikation trat erst bei hohen Spannungen von 4 V Hemiballismus bei einem Patienten auf (Limousin et al. 1995). Leichte Hyperkinesen, ähnlich choreatischen L-Dopa-Dyskinesien, konnten beim Einstellen der Stimulatoren bei allen Patienten festgestellt werden.
In der ersten größeren multizentrischen Studie, in der 96 Patienten im STN und 38 im Globus pallidus internus (GPi) die Elektroden bilateral implantiert bekommen hatten, besserten sich die Symptome der Parkinson-Patienten in der Off-Phase, verringerte sich die kumulative tägliche Off-Dauer sowie die Dyskinesie-Intensität in On- und Off-Phasen (Deep-Brain-Stimulation-Study-Group 2001). Dabei ist die STN-Stimulation der in der Zwischenzeit kaum mehr eingesetzten GPI-Stimulation überlegen. Die Dauer des On-Zustands verbessert sich unter STN-Stimulation von 27 auf 74 % des Tages. Die Behinderung durch die Dyskinesien reduziert sich bei beiden Zielpunkten deutlich. Während die GPi-Stimulation eine sofortige Besserung erbringt, zeigt sich eine Reduktion der Dyskinesien nach STN-Stimulation meist erst im Verlauf von Wochen durch die Reduktion der Dopaminergika (ca. um 50 %).
Weitere große multizentrische Studien zur tiefen Hirnstimulation mit Vergleichen zu einer bestmöglichen medikamentösen Therapie zeigten On-Zeit-Verlängerung ohne störende Dyskinesien (Weaver et al. 2009) und Verbesserung der krankheitsspezifischen Lebensqualität (Deuschl et al. 2006; Williams et al. 2010).
Ende 2003 wurde die erste 5-Jahres-Verlaufsbeobachtung unter STN-Stimulation veröffentlicht (Krack et al. 2003). In dieser prospektiven Studie wurden die ersten 49 Patienten beschrieben, die konsekutiv in dem die STN-Stimulation begründenden Zentrum in Grenoble operiert worden waren. Drei Patienten waren vor den 5 Jahren verstorben und vier nicht mehr kontaktierbar. Im Vergleich zum Ausgangswert im Zustand ohne Antiparkinsonika waren die Patienten um 54 % in der Motorik und um 49 % in Aktivitäten des täglichen Lebens noch nach 5 Jahren verbessert. Sprechen war die einzige motorische Leistung, die im Zustand ohne Medikation keine Besserung unter Stimulation zeigte. Unter Medikation kam es zu keiner Besserung durch die Stimulation mit Ausnahme der Dyskinesie, die an Intensität und Dauer abnahmen. Zwischen dem 1. und 5. Jahr unter Stimulation zeigte sich eine Verschlechterung von Akinesie, Sprechen, Standsicherheit und motorischen Blockaden beim Gehen passend zum natürlichen Verlauf der Krankheit. Die Mittelwerte für Kognition und Depression änderten sich nicht durch die Stimulation, allerdings waren drei Patienten nach 3 Jahren dement und ein Patient hatte sich suizidiert.
8-Jahres-Verläufe bei 20 STN-Stimulierten bestätigten wiederum die positiven Wirkungen auf die Motorik noch nach 5 Jahren, aber zeigten wiederum signifikante Verschlechterung in Aktivitäten des Alltags über 50 % in dem Zeitkorridor 5–8 Jahre nach Implantation (Fasano et al. 2010). Dies ist wohl auf die funktionelle Bedeutung der axialen Symptome (Gehen, Stehen, Sprechen, Schlucken) zurückzuführen, die weder auf die Stimulation noch auf die dopaminerge Medikation ansprechen. Immerhin hatten die Patienten zu dem Zeitpunkt 8 Jahre post-OP eine Krankheitsdauer im Mittel von 21 Jahren. Als negative präoperative Prädiktoren für das Ergebnis nach 8 Jahren ließen sich die Gleichgewichtstörung, die Gangstörung sowie die Tagesdosis an Dopaminergika eruieren. Das Nachlassen der gewünschten Wirkung der tiefen Hirnstimulation in dem Zeitraum 5–8 Jahre nach der Implantation wirft Fragen zum optimalen Zeitpunkt für diese Operation auf.
Die STN-Stimulation früher im Verlauf des IPS einzusetzen ist inzwischen weitgehend akzeptiert, um die Lebensqualität zu erhalten und der psychosozialen Ausgrenzung von jüngeren Patienten entgegenzuwirken, die erwartungsgemäß einen langen Krankheitsverlauf vor sich haben (Schuepbach et al. 2013).
Aufgrund des vergleichbaren klinischen Effekts mit einer läsionellen Thalamotomie mit Koagulation von Thalamuskernen wurde das vereinfachende Erklärungsmodell einer funktionellen Ausschaltung des stimulierten Kerns über eine Hyperpolarisation der die Elektrode umliegenden Neurone formuliert. Alternative Erklärungen beinhalten eine Überlastung der Signalübertragung bei hoher Frequenz durch eine direkte Stimulation von neuronalen Verbindungen, die den pathologischen Informationsfluss in den motorischen Schleifen bei Tremor oder Akinese maskiert. Außerdem wäre eine Desynchronisation (oder Synchronisation) sowie eine Rekrutierung inhibitorischer Inputs als Wirkmechanismen der tiefen Hirnstimulation denkbar.
Mit PET-Untersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass die Tiefenhirnstimulation nicht als ausschaltender, blockierender, sondern als aktiver Prozess stimulations- und amplitudenfrequenzabhängig in die synaptische Übertragung eingreift und zu gesteigerter synaptischer Aktivität führt. Vereinfacht ausgedrückt: Bei der tiefen Hirnstimulation ist die Analogie mit einem Störsender angebracht, der zu einer Maskierung von pathologischen Signalen führt, aber als „Störsender“ auch mit physiologischer Signalübertragung interferieren kann.

Facharztfragen

1.
Wie wird das idiopathische Parkinson-Syndrom diagnostiziert?
 
2.
Welche Behandlungsmöglichkeiten stehen bei dem idiopathischen Parkinson-Syndrom zur Verfügung?
 
3.
Was sind typische Probleme im Langzeitverlauf des idiopathischen Parkinson-Syndroms?
 
4.
Warum sind aktivierende Therapien wie Physiotherapie wichtig im Langzeitverlauf des idiopathischen Parkinson-Syndroms? Nennen Sie verschiedene physiotherapeutische Strategien.
 
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