Klinische Neurologie
Autoren
Berit Jordan und Stephan Zierz

Kongenitale myasthene Syndrome

Kongenitale Myastheniesyndrome sind sehr seltene Erkrankungen, bei denen die neuromuskuläre Signalübertragung nicht immunvermittelt, sondern aufgrund genetischer Defekte beeinträchtigt ist. Die meisten Formen werden autosomal-rezessiv (mit Ausnahme des autosomal-dominanten Slow-Channel-Syndroms) vererbt, sodass die Familienanamnese unauffällig ist. Trotz bislang mehr als 20 identifizierter Genveränderungen gelingt bei ca. 50 % der Betroffenen die Zuordnung des genetischen Defektes nicht.
Definition und Epidemiologie
Kongenitale Myastheniesyndrome (CMS) sind sehr seltene Erkrankungen (Prävalenz 1:500.000–1:100.000), bei denen die neuromuskuläre Signalübertragung nicht immunvermittelt, sondern aufgrund genetischer Defekte beeinträchtigt ist. Die meisten Formen der CMS werden autosomal-rezessiv (Ausnahme Slow-Channel-Syndrom [SCS] autosomal-dominant) vererbt, sodass die Familienanamnese unauffällig ist. Trotz bislang mehr als 20 identifizierter Genveränderungen (Tab. 1) gelingt bei ca. 50 % der Betroffenen die Zuordnung des genetischen Defektes nicht.
Tab. 1
Klassifikation, Phänotyp und Therapie der kongenitalen myasthenen Syndrome. (Rodriguez Cruz et al. 2014; Engel et al. 2015)
Defektlokalisation
Effekt von
Klinik
Häufigkeit (N=680)
AChEI
3,4-DAP
 
Präsynaptisch (CHAT, COLQ, Laminin β2-Defizienz*, Agrin*
Cholinacetyltransferase-Gen (CHAT) (5 %)
+
+
Familiäre infantile MG, Episodische respiratorische Krisen (Apnoen) im Säuglings-/Kindesalter, später milde Belastungsintoleranz, z. T. im Intervall beschwerdefrei
Zusätzlich TV Ephedrin
Synaptisch: Basallamina
COLQ-Gen
(AChE-Defizienz) (13 %)
Verschlechterung
 
Säuglingsalter; Gliedergürtelsyndrom, Extensorenschwäche, innere und äußere Ophthalmoplegie, respiratorische Probleme
TV: Ephedrin, Salbutamol
Postsynaptisch: AChR-Kinetik (CHRNA, CHRNB, CHRND, CHRNE)
Fast-Channel-Syndrom (10 %)
+
+
Säuglingsalter, okulobulbär, axial, Extremitäten, am häufigsten ε-Untereinheit mutiert
TV ggf. mit Ephedrin
Slow-Channel-Syndrom (7 %)
(+) initial
(+)
Säuglings-/Kindesalter, bis 7. LD mild, „Endplattenmyopathie“, atrophe Parese Schultergürtel, Hals, intrinsische Handmuskeln, Fingerstrecker, leicht okulobulbär, geringe externe Ophthalmoplegie, nächtliche Hypoxie möglich
TV: Chinidin, Fluoxetin
Postsynaptisch: AChR-Mangel (CHRNA, CHRNB, CHRND, CHRNG*, CHRNE)
AChR-Mangel (33 %)
+
+
Frühe Kindheit, fixierte Ophthalmoparese, Ptosis, Dysphagie, Hypomimie, Nacken- sowie Extremitätenschwäche (Extensoren), Besserung im Erwachsenenalter, selten respiratorische Probleme
TV ggf. mit Ephedrin
Postsynaptische Endplatte (RAPSN, DOK7, MUSK, PLEC1*, SCN4A*, LRP4*)
RAPSN-Mutation (14 %)
+
+
Meist Säuglings-, selten Erwachsenenalter, deutlich hypoton, bulbär, respiratorische Krisen, 30 % Kontrakturen der Hand- und Fußgelenke, Dorsalflexion, im Erwachsenenalter milder, keine (oder nur geringe) externe Ophthalmoplegie
DOK7-Mutation (10 %)
z. T. initial (+)
(+)
Meist 2. LJ, aber bis 3. LD, Gliedergürtelschwäche, auch axial, fazial, bulbär, 50 % Zungenatrophie, später bds. Ptosis, aber keine (oder nur geringe) externe Ophthalmoplegie; Skoliose, Fluktuation
TV: Ephedrin, Salbutamol, 3,4-DAP
Ubiquitär exprimierte Proteine (GFPT1, DPAGT1, ALG2*, ALG14*, GMPPB*, PREPL*)
Glykosilierung
GFPT1-Gen (3 %)
++
+
Meist Progredienz in 1.–2. LD, heterogen, Gliedergürtelsyndrom, aber auch distal, 75% tubuläre Aggregate, CK-Erhöhung, myopathisches EMG
AChE Acetylcholinesterase, AChEI Acetylcholinesterase-Inhibitor, AChR Acetylcholinrezeptor, CHRNA (B, E, N, G) Untereinheiten des AchR, CK Kreatinkinase, 3,4-DAP 3,4-Diaminopyridin, DOK7 Downstream-of-kinase-Mutation, GFPT1 Glutamine-Fructose-6-Phosphat-Transaminase 1, LD Lebensdekade, LJ Lebensjahr, MG Myasthenia gravis, RAPSN Receptor-associated protein of the synapse, TV Therapieversuch.
+ gut wirksam, (+) mitunter wirksam, − nicht wirksam; *extrem seltenes CMS
Pathogenetische Klassifikation
Die Einteilung richtet sich in erster Linie nach der Lokalisation der genetischen Veränderung an der neuromuskulären Endplatte zu präsynaptischen, synaptischen und postsynaptischen Defekten (Tab. 1). Aber auch Veränderungen ubiquitär exprimierter Proteine (Regulation des Aminozuckerstoffwechsels und der Proteinmodifikation) (Selcen et al. 2013; Schara and Lochmuller 2008) bedingen CMS.
Diagnostik und Therapie
Auf ein CMS können sowohl eine kongenitale oder in den ersten 2 Lebensjahren auftretende Muskelschwäche bis zum Bild des „floppy infant“, aber auch minimale Symptome wie eine Ptosis und leichte muskuläre Belastungsintoleranz im Erwachsenenalter hinweisen. Auch krisenhafte, z. T. vital bedrohliche Verschlechterungen sind möglich, wenngleich im Intervall keine relevante Muskelschwäche besteht. Einige klinische und phänotypische Besonderheiten sind mit spezifischen Genveränderungen assoziiert (Tab. 2). Elektrophysiologisch sollte eine repetitive Reizung mit 3 Hz an proximalen und distalen Muskeln vor und nach Belastung erfolgen. Bei Auslösung eines doppelten Muskelaktionspotenzials muss an eine Übererregbarkeit der postsynaptischen Membran gedacht werden, wie sie bei Störung der Acetylcholinesterase (AChE) beim COLQ-Defekt oder Störung der Kanalöffnungszeit wie beim SCS vorliegt. Bei Ansprechen auf AChE-Hemmer ist die Abgrenzung zu den immunogenen Myasthenieformen nicht möglich, gleichzeitig ist bei den CMS kein pathogener Antikörper nachweisbar. Der Tensilon-Test ist bei der AChE-Defizienz (COLQ) immer negativ. Eine Muskelbiopsie ist nur in Einzelfällen notwendig.
Tab. 2
Klinische Besonderheiten der kongenitalen myasthenen Syndrome. (Rodriguez Cruz et al. 2014)
Klinische Besonderheit
Assoziierte CMS
Gliedergürtelschwäche
DOK7, GFPT1, DPAGT1, ALG2, ALG14, GMPPB, (RAPSN, COLQ)
Fehlendes Ansprechen auf AChE-Inhibitoren
COLQ, DOK7, SCS, MuSK, Agrin, LRP4, Plectin, Laminin β2
Tubuläre Aggregate des sarkoplasmatischen Retikulums in der Muskelbiopsie
GFPT1, DPAGT1, ALG2
Autophage Myopathie
GFPT1, DPAGT1
Kongenitale Kontrakturen
RAPSN, AC-rezeptor δ- und γ-Untereinheit, CHAT
Krisenhafter Verlauf mit akuter Ateminsuffizienz
CHAT, RAPSN, SCN4A
Stridor und Stimmbandparese bei Neugeborenen
DOK7
Nephrotisches Syndrom und okuläre Fehlbildungen
Laminin β2
DPAGT1
Epidermolysis bullosa simplex und Muskeldystrophie
Plectin
Fallbeispiel
Bei einem türkischen Jungen hatten sich bereits im 6. Monat eine Okulomotorikstörung und nur wenige Monate später eine Schwäche des Beckengürtels entwickelt. Eine tageszeitliche Abhängigkeit bestand nicht. Klinisch zeigte sich bei dem 7-Jährigen eine nahezu komplette externe Ophthalmoplegie mit beidseitiger Ptosis, eine Facies myopathica, ein hoher Gaumen und ein mäßiges Gliedergürtelsyndrom (erschwertes Treppensteigen). Die distale Kraft der Extremitäten war ohne Einschränkungen. Serologische Befunde lieferten keinen Anhalt für eine Myasthenia gravis. Die Stimulation des N. facialis liefert ein pathologisches Dekrement von 17 %. Molekulargenetisch konnte eine homozygote Mutation (ε1276delG) in der ε-Untereinheit des Acetylcholinrezeptors nachgewiesen werden (CHRNE). Die Behandlung mit 3,4-Diaminopyridin (1 mg/kg KG) führte zu rascher klinischer Besserung.

Facharztfragen

1.
Welche klinischen Aspekte lassen an ein kongenitales myasthenes Syndrom denken?
 
2.
Welche therapeutischen Ansätze ergeben sich bei kongenitalen myasthenen Syndromen?
 
Literatur
Engel AG, Shen XM, Selcen D, Sine SM (2015) Congenital myasthenic syndromes: pathogenesis, diagnosis, and treatment. Lancet Neurol 14(4):420–434CrossRef
Rodriguez Cruz PM, Palace J, Beeson D (2014) Congenital myasthenic syndromes and the neuromuscular junction. Curr Opin Neurol 27(5):566–575CrossRef
Schara U, Lochmuller H (2008) Therapeutic strategies in congenital myasthenic syndromes. Neurotherapeutics 5(4):542–547CrossRef
Selcen D, Shen XM, Milone M, Brengman J, Ohno K, Deymeer F, Finkel R, Rowin J, Engel AG (2013) GFPT1-myasthenia: clinical, structural, and electrophysiologic heterogeneity. Neurology 81(4):370–378CrossRef