Klinische Neurologie
Autoren
Manfred Uhr und Hansotto Reiber

Liquordiagnostik

In einer kurzen Einführung werden die Besonderheiten der Physiologie und Neuroimmunologie des ZNS kurz dargestellt. Das analytische Programm der Liquoranalytik und die Bedeutung der zusammenfassenden Darstellung der Ergebnisse mit krankheitsbezogener Interpretation im integrierten Gesamtbefund werden aufgezeigt. Präanalytische Faktoren wie Punktionsdurchführung, Zeitpunkt, Blutbeimengung etc. haben bedeutenden Einfluss auf die sich ergebende Befundkonstellation. Die Verfahren der Liquordiagnostik beinhalten u. a. Zellzahl- und Erythrozytenzahlbestimmung, Differenzialzellbild (Liquorzytologie), Laktatbestimmung, Ferritinbestimmung, die Verfahren zum Nachweis von intrathekal gebildeten Immunglobulinen als Nachweis einer ZNS-Infektion (Quotientendiagramm, oligoklonale Banden), Antikörperindices, Demenz und Destruktionsmarker (β-Amyloid, Tau, S100, NSE etc.), PCR. Methodische Aspekte, die wichtig für die Interpretation im integrierten Gesamtbefund sind, werden dargestellt. Die diagnostische Bedeutung der Liquoranalytik auf unterschiedliche Erkrankungsbilder wird im Detail erläutert. Dazu gehören u. a. akute und entzündliche ZNS-Erkrankungen (Meningitis, Hirnabszess, Neuroborreliose, Neurotuberkulose, Neurosyphilis, Herpes und Zoster-bedingte ZNS-Erkrankungen, HIV und opportunistische Erkrankungen), multiple Sklerose, Autoimmunerkrankungen, Parasitosen, Tumorerkrankungen, Hypoxien, Blutungen, neurodegenerative und psychiatrische Erkrankungen. Es wird besonderer Wert auf die Zusammenführung aller Liquordaten und der Interpretation und Erkennung von krankheitsspezifischen Mustern gelegt.

Einführung

Physiologische Grundlagen

Liquordiagnostik, d. h. die klinische Neurochemie, zeichnet sich durch eine Reihe physiologischer und biophysikalischer Zusammenhänge aus, die es erlauben, eine diagnostische und wissenschaftliche Systematik aufzubauen wie in keinem anderen Bereich der Laboranalytik. Die Grundlagen sind in Kap. „Physiologie des Liquors“ dargestellt.
Kurz zusammengefasst ist die folgende Wissensbasis für die Interpretation der analytischen Daten wesentlich:
  • Die diagnostisch wichtigsten Parameter, die Proteine, bewegen sich im Organismus nur durch molekülgrößenabhängige Diffusion und Bulk Flow, es gibt dafür keinen erleichterten oder aktiven Transport.
  • Die normale Blut-Liquor-Schrankenfunktion ist eine funktionale Einheit aus molekularer Diffusion durch das Gewebe (morphologische Blut-Hirn-Schranke) im Fließgleichgewicht mit Molekülabtransport durch den Liquorfluss und dem damit gekoppelten Molekülstrom.
  • Die pathologische Erhöhung der Serumproteinkonzentrationen im Liquor (sog. Blut-Liquor-Schrankenstörung) beruht ausschließlich auf einer pathologischen Verlangsamung des Liquorflusses mit gekoppelter nichtlinearer Erhöhung des Molekülstroms in den Liquor. Es gibt keinen Schrankenzusammenbruch (Leakage), der die empirischen Daten erklären könnte.
  • Die Immunglobulinkonzentrationen im Liquor (QIgG, QIgA, QIgM) haben mit Bezug auf die Albuminkonzentration (QAlb) aufgrund der physiologischen und biophysikalischen Zusammenhänge einen theoretisch begründeten, nichtlinearen, hyperbolisch verlaufenden Referenzbereich, der für die numerische Analyse und grafisch in Quotientendiagrammen verwendbar ist.
  • Die unterschiedlichen rostrokaudalen Konzentrationsgradienten für Blut-, Hirn- und leptomeningeale Proteine zwischen Ventrikel und lumbalem Liquor zusammen mit ihrer unterschiedlichen Abhängigkeit vom Liquorfluss erlauben die Bestimmung des Ursprungs unbekannter Proteine im Liquor (Reiber 2003, 2016a, 2017a).

Neuroimmunologische Grundlagen

Alle Antikörper des Blutes und auch Zellen aus dem Blut können in das normale Gehirn gelangen. Die Zellen werden schnell eliminiert. Die Antikörper bleiben beständiger Bestandteil des Gehirns mit einer Liquorkonzentration, die bei der IgG-Klasse etwa 0,2 % der Konzentration des Blutes ausmacht (QIgG = 2 × 10−3).
Das Hirn hat auch eigene immunkompetente Zellen (Mikroglia, Astroglia, Endothelzellen), die über die Zytokinrezeptoren und Zytokinproduktion mit dem endokrinen und Nervensystem verbunden sind. Dieses komplexe Netzwerk mit pro- und antiinflammatorischen Wirkungen ist die eigentliche Herausforderung an die theoretische Neuroimmunologie.
Einige für die Diagnostik wichtige Begriffe sind in Abschn. 5 erklärt.
Diagnostische Besonderheiten der Immunreaktionen im ZNS
  • Die Immunreaktion im Hirn hat keinen lokalen Isotypenswitch, was die Erkennung von krankheitstypischen Reaktionsmustern der Immunglobulinklassen IgG, IgA, IgM erlaubt (Abschn. 4.1, Neuroborreliose, Tab. 6)
  • Die intrathekale IgM-Synthese ist kein Ausdruck einer akuten Phase der Erkrankung (Abschn. 4.1, Neuroborreliose, Abb. 3)
  • Eine abklingende Immunreaktion bei hinreichender Behandlung in der Heilungsphase kann über viele Jahre bei normaler Zellzahl und normalem QAlb mit intrathekaler Immunreaktion als Narbe erkennbar bleiben und sollte nicht fehlinterpretiert werden.
  • Die Masern-Röteln-Zoster(MRZ)-Antikörperreaktion im Liquor als Teil einer polyspezifischen Antikörpersynthese ist sehr spezifisch zur Charakterisierung eines chronisch entzündlichen Prozesses.
  • Liquorzytologie ist methodisch und bezüglich der Interpretation sehr anspruchsvoll. Sie stellt eine wichtige differenzialdiagnostische Informationsquelle dar und erlaubt Aussagen über den Verlauf eines Immunprozesses.

Biologische Grenzen der Liquoranalytik

Die Abwesenheit von pathologischen Parametern im Liquor bei einer definitiven neurologischen Erkrankung kann vor allem zwei Gründe haben:
1.
Der pathologische Prozess findet fernab des Liquorraums statt.
 
2.
Der pathologische Prozess stellt eine Änderung eines Regelzustandes dar, ohne dass die mittleren Konzentrationen der beteiligten Reaktionskomponenten sich verändern.
 
Typisch für den ersten Fall wären Metastasen bei einem karzinoembryonales Antigen (CEA) synthetisierenden Tumor im ZNS, die nicht selten fernab des Liquorraums, z. B. im Frontalhirn sind, sodass das freigesetzte CEA nicht in hinreichender Menge in den Liquorraum diffundiert.
Typisch für den zweiten Fall sind chronische Erkrankungen, die durch einen unbekannten Trigger einen Wechsel in der Regulation eines beteiligten Systems (immunologisch, endokrin, neuronal) haben können (Wechsel zu einem Attraktor meist geringerer Komplexität). Hier ist ein Wechsel zur Krankheit nur mit Methoden auf der Ebene der Gesamtregulation (emergente Qualität), nicht auf der Ebene der Einzelparameter zu suchen (Abschn. 3.2, Fall 4).

Analytisches Programm

Analyseparameter

Die Liquordiagnostik benötigt grundsätzlich einen minimalen Satz an Parametern. die in jedem Liquor-Serum-Probenpaar durchgeführt werden sollen, um ein mögliches unerwartetes Ergebnis nicht zu verpassen. Ohne IgA- und IgM-Analytik gibt es kein Immunglobulinmuster, das auf eine bestimmte Krankheit hinweist oder eine solche ausschließt.
Ein rationales Flussdiagramm für die möglichst kostensparende Analytik kann dem informierten Laborarzt überlassen werden:
  • Notfall-Parameter: Zellzahl, Erythrozytenzahl, Gesamtprotein, Laktat
  • Sofortprogramm im Routinelabor: Albumin, IgG, IgA, IgM im Liquor und Serum, Differenzialzellbild
  • Folgeuntersuchungen bei Relevanz: oligoklonales IgG, spezifische Antikörper, Polymerase-Kettenreaktion (PCR)
  • Je nach klinischer Fragestellung und Basisbefund sind weitere diagnostisch relevante Parameter zu analysieren (Methodenkatalog, http://www.dgln.de. Zugegriffen am 18.07.2017; Reiber und Peter 2001; Zettl et al. 2005; Wildemann et al. 2010; Uhr et al. 2016; Wick et al. 2016; Reiber 2016b).

Wissensbasierte Dateninterpretation – Befundbericht

Die physiologischen Zusammenhänge zwischen einzelnen Liquorparametern machen es sinnvoll, in einem kumulativen Befundbericht alle relevanten Daten eines Patienten zu einem Gesamtbild/Datenmuster zusammenzufassen.
Befundberichte sind für Online- und Offline-Datenerfassung kommerziell an die Analysenautomaten gekoppelt. Ein unabhängiges Beispiel eines Befundberichtes zeigt Abb. 1. Die darin integrierten Quotientendiagramme lassen sich auch unabhängig mit einer freien Software auf dem eigenen PC entwickeln.
Die Interpretationen in einem Befundbericht werden in drei Stufen durchgeführt:
  • Referenzwertbezogene Interpretation des Einzelparameters (normal, pathologisch, grenzwertig)
  • Wissensbasisbezogene Interpretation von Einzelparametern (entzündlicher Prozess, Schrankenstörung etc.)
  • Klinisch orientierte Interpretation von Parameterkombinationen (Hinweis auf chronisch entzündlichen Prozess, Daten mit Verdachtsdiagnose Alzheimer-Demenz vereinbar). Dies ist nur möglich, wenn der Arzt eine Verdachtsdiagnose oder eine konkrete Fragestellung an das Labor übermittelt.
Kommentare zu technischen Problemen sind ebenfalls Teil eines Befundberichtes.
Es muss betont werden, dass Liquordiagnostik nur eine differenzialdiagnostische Hilfe, aber keine Diagnose anbietet (Reiber et al. 2001; Zettl et al. 2005; Reiber und Albaum 2008; Wildemann et al. 2010; Uhr et al. 2016; Wick et al. 2016; Reiber 2016a).
Als Interpretationsgrundlagen dienen die in Abb. 1 aufgezeigten Parameter des analytischen Grundprogramms. Dabei nimmt die Mustererkennung im Quotientendiagramm (Abb. 2) für die Analyse der intrathekalen Immunglobulinreaktionen einen besonderen Raum ein. Für die Differenzialdiagnose wichtige Kombinationen von Parametern sind krankheitsbezogen in Tab. 1 dargestellt. Im Anhang (Tab. 6) sind mit den immunologischen Begriffen die nach Dominanz im Immunglobulinmuster sortierten Krankheiten zu finden (Wildemann et al. 2010; Zettl et al. 2005; Thompson 2005).
Tab. 1
Muster der Liquordaten bei neurologischen Erkrankungen und Häufigkeit pathologischer Werte (in %) zum Zeitpunkt der frühen, „diagnostischen“ Lumbalpunktion. „Typische“ Daten sind in fetter Schrift dargestellt
Erkrankungen
Zellzahl/μl
Laktat
Schrankenfunktion QAlb × 10−3
Intrathekale Fraktionen >0 %
AI ≥1,5
Weitere Tests
 
<5
<30
<300
>300
≥3,5 mmol/l
<8
8–25
>25
IgGIF
(OKB)
IgAIF
IgMIF
  
<5a
5
20
70 (40 % > 2000)
90
  
100
  
20b
  
I, III, VI
 
10
60
30 (<900)
  
60
40
38
(63)
33
75
1
I, II
 
10
80
10 (<500)
80
  
100
15
(20)
85
ca. 30
 
I, III, IV
50
40
10
  
70
30 (<15)
0–5
85
(90)
35
44
2
I, VI
HSV-Enzephalitis
4
 
96
   
100
     
3
I, IV
VZV-Meningitis
  
60
40 (<600)
 
10
90
 
15
(15)
  
4
I, IV
VZV-Ganglionitis
20
30
50
  
90
10 (<10)
 
15
(30)
  
5
 
HIV-Enzephalitis St. I,II
60
40
   
85
15
 
10
(30)
  
6
I, II, VII
HIV-Enzephalitis St. III
20
80
   
40
60
 
20
(45)
  
6
I, II
Opportunistische Infektionen
60
30
10
 
X f
25
75
 
50
(50)
50
50
7
I, II, IV
Multiple Sklerose
40
55
5c
  
90
10
 
72
(98)
 
40
8
I, II
80
20d
    
100
       
Neurodegenerative Erkrankungen
100
    
100
   
(5)e
   
VIII
100
    
80
20 (<15)
  
(7)e
   
V
aSeltene Fälle (sog. apurulente Meningitis), z. B. bei früher Punktion einer Meningokokken-Meningitis mit Bakteriämie, der bereits wenige Stunden später ein starker Einstrom neutrophiler Granulozyten folgt
bErregerabhängig (z. B. bei Meningo-, Pneumokokken), kann auf Abszess hindeuten
cBis maximal 90/μl (2 % > 40/μl)
dNur in der Frühphase der Erkrankung leichte Pleozytose möglich
eWenige Patienten mit degenerativen Erkrankungen haben eine humorale Immunreaktion, die entweder als Narbe einer früheren Erkrankung oder als zufällige Kopplung mit einer anderen aktuellen Erkrankung zu interpretieren ist
fJe nach Erreger erhöht
Spezifische Antikörper (AI Antikörperindex):
1 Borrelienspezifischer Antikörperindex (IgG- und IgM-Klasse)
2 Treponemenspezifischer Antikörperindex
3 HSV-Antikörper-Index nicht vor 6–7 Tagen nach Krankheitsbeginn erhöht. Antigennachweis (PCR) früher erfolgreich
4 VZV-Antiköperindex erhöht in 100 % der Fälle, per Definition, auch bei negativem oligoklonalem IgG
5 Bei 100 % der Patienten war der VZV-Antikörperindex erhöht, auch bei negativen oligoklonalen IgG
6 HIV-Antikörperindex ist in 50–90 % der Fälle, je nach Stadium, erhöht
7 Antikörperindex für Toxoplasma oder CMV ist erhöht
8 Masern-, Röteln- und/oder VZV-Antikörperindex ist in 90 % der definitiven MS-Fälle erhöht. DD: Autoimmunerkrankungen mit ZNS-Beteiligung
Weitere Tests: I Differenzialzellbild. II Aktivierte B-Lymphozyten, IgG-, IgA-, IgM-Klasse. III Bakterienkultur. IV DNA- oder RNA-Nachweis mit PCR. V Neuronenspezifische Enolase, Protein 14-3-3 und τ-Protein im Liquor. VI Gramfärbung. VII β2-Mikroglobulin als Aktivierungsmarker. VIII Tau-Protein und β-Amyloid 1–42

Liquor-Serum-Quotientendiagramme

Das Liquor-Serum-Quotientendiagramm (Reiber-Diagramm) ist ein quantitatives Verfahren, um auf einen Blick Informationen über die individuelle Schrankenfunktion eines Patienten zusammen mit dem intrathekalen Immunglobulinmuster zu erhalten. Es liefert eine Mustererkennung für Krankheiten, deren Verlauf und gibt auch wichtige Hinweise zur Plausibilitätsprüfung im Rahmen eines allgemeinen Qualitätsmanagements (Abschn. 5.2 und 5.3).
Entwicklung und Vergleich
Empirische Ansätze zur quantitativen Bestimmung der intrathekal gebildeten IgG-, IgA- und IgM-Menge im Liquor haben mit der Diffusions-Liquorfluss-Theorie (Reiber 1994, 2003) eine theoretisch begründete Lösung für die Charakterisierung von Referenzbereichen in Quotientendiagrammen und auch deren numerische Darstellungen gefunden. Parameter der Hyperbelfunktionen und Berechnungsbeispiele für eine numerische Dateninterpretation sind in Abschn. 5.3 beschrieben. Alle denkbaren Evaluationsparameter sind mit der freien Statistik-Software zu berechnen (Reiber und Albaum 2008).
Auf ältere, lineare Auswerteverfahren der intrathekalen IgG-Synthese wie Methoden nach Delpech/Lichtblau, den IgG-Index oder die Tourtellotte-Formel sollte verzichtet werden, weil sie sowohl physiologisch falsch sind als auch zu falsch-positiven Ergebnissen bezüglich eines Entzündungsprozesses führen.
Der IgG-Index hat sich vor allem in der Analytik der multiplen Sklerose (MS) gehalten, bei der wegen des meist normalen Albuminquotienten der Fehler für den IgG-Index nicht so hoch ist, als dies für niedriges QAlb (bei Kindern und Ventrikelliquor) oder Schrankenstörungen der Fall ist. Selbst in den diagnostischen Kriterien zur MS-Diagnostik ist dieses Verfahren, trotz seiner sehr geringen Sensitivität, neben oligoklonalem IgG genannt. Der IgG-Index sollte unbedingt verlassen werden, zumal inzwischen die softwaregestützte nichtlineare Auswertung in Quotientendiagrammen leicht verfügbar ist.
Wenngleich qualitative Verfahren wie der Nachweis von oligoklonalem IgG empfindlicher sind als die statistisch begründeten quantitativen Methoden, kann auf die quantitativen Verfahren für weiterführende Analytik und Befundmuster nicht verzichtet werden. Für IgA oder IgM funktioniert die qualitative Methode ohnehin aus theoretischen Gründen nicht (Reiber und Peter 2001; Wildemann et al. 2010; Stauch et al. 2011; Reiber 2016a).
Interpretationen in Quotientendiagrammen
Die Legende der Abb. 2 erklärt die Interpretationsbereiche im Quotientendiagramm (Reiber-Diagramm).
Die intrathekal synthetisierte Menge eines Immunglobulins im Liquor wird quantitativ als Igloc (mg/l) berechnet (Abschn. 5.3).
Sollen im Rahmen der üblichen Diagnostik die intrathekalen Synthesen verschiedener Immunglobulinklassen bei einem Patienten untereinander verglichen werden (Dominanz, Muster), ist es vorteilhaft, statt Igloc dessen relative intrathekale Fraktion, IgIF = Igloc/Igges × 100 in %, darzustellen. In den Quotientendiagrammen (Abb. 2) ist diese relative intrathekale Fraktion, IF (%), direkt ablesbar. Die Dominanz unter intrathekalen Fraktionen wird z. B. mit IgMIF > IgGIF, IgAIF als dominante intrathekale IgM-Synthese bezeichnet. In Abb. 2 ist die IgG-Klasse bei einer Zweiklassenreaktion die dominante Fraktion (Berechnung der Daten als Beispiel in Abschn. 5.3).
Punktionszeitpunkt und Datenmuster
Für die Beurteilung eines Datenmusters im Liquorbefundbericht ist vor allem der Punktionszeitpunkt im Verlauf der Erkrankung neben dem Umfang der analysierten Parameter wichtig. Als typisch bezeichnete Muster einer intrathekalen IgG-, IgA- oder IgM-Synthese zusammen mit dem Zustand der Blut-Liquor-Schrankenfunktion (normaler oder reduzierter Liquorumsatz) beziehen sich auf den Zeitpunkt der ersten diagnostischen Punktion. Dieser Zeitpunkt, der anhand der klinischen Symptome durch den Besuch des Patienten beim Arzt bestimmt wird, liegt aber je nach Erreger zwischen wenigen Stunden (bakterielle Meningitis) und bis zu 3 Wochen (tuberkulöse Meningitis) nach Beginn der ZNS-Infektion. Die initialen Muster sind in vielen Fällen relativ stabil.

Differenzialdiagnose akut und chronisch entzündlicher Erkrankungen

Akuität entzündlicher neurologischer Erkrankungen

Bakterien, Viren, Parasiten können in das Gehirn gelangen und sind im Liquor oftmals direkt nachweisbar. Die diagnostisch verwertbaren, krankheitstypischen Immunglobulinmuster sind in Abschn. 4.1 und Tab. 6 ausführlich dargestellt. Die Diagnosen werden letztlich am besten bestätigt durch die spezifische, lokale Antikörpersynthese in den eingewanderten affinitätsgereiften, isotypspezifischen Lymphozyten.
Die entscheidenden Zeichen im Liquor für eine akute, aktive Erkrankung des ZNS sind eine erhöhte Zellzahl und/oder ein erhöhter Albuminquotient, als Ausdruck einer entzündungsbedingten Liquorflussbehinderung.
Der Nachweis einer intrathekalen, humoralen Immunreaktion kann allein nicht als eindeutiges Zeichen der Krankheitsakuität und -aktivität interpretiert werden. Dies ist durch die unterschiedlichen Ursachen und Zeitverläufe einer Antikörpersynthese im ZNS zu erklären. Eine intrathekale Antikörpersynthese kann sehr langsam abnehmen und über Monate bis Jahre weiterbestehen. Für die Diagnose einer Reaktivierung des Erregers oder einer Neuinfektion bei einer früheren Erkrankung (z. B. Neurosyphilis) sind die IgM-Antikörpertiter im Blut zu untersuchen (Wildemann et al. 2010).

Chronisch entzündliche Erkrankungen

Das Verständnis der chronisch pathologischen Prozesse und die Entwicklung kausaler Therapien stellen die schwierigste Herausforderung an die wissenschaftliche Medizin dar. Das weitgehende Scheitern schon bei den systemischen Erkrankungen hat verschiedene Ursachen (Reiber 2016c). Die folgende Systematik der neurologischen und psychiatrischen Krankheiten aus diagnostischer Sicht mag auch auf die Notwendigkeit komplexerer Modelle für die chronischen Krankheiten als selbständige Entität hinweisen.
Im Prinzip können wir folgende chronische Erkrankungstypen unterscheiden:
  • Persistierender ursächlicher Mikroorganismus
  • Immunreaktion ohne persistierendes Antigen
  • Immunsystemassoziierte Pathologie ohne belegbare Spuren des Auslösers
  • Nichtimmunologisch getriggerter Wechsel zum pathologischen, stabilen System
Liquor bei chronischen Erkrankungen
Chronisch entzündliche neurologische Erkrankungen zeichnen sich durch normale bis nur geringfügig erhöhte Albuminquotienten (<20 × 10−3) und niedrige Zellzahlen (<20/μl) aus.
Je nach Krankheitstyp kommen die im Folgenden dargestellten Analysenparameter hinzu. Alle hohen Albuminquotienten (QAlb > 20 × 10−3) und hohen Zellzahlen (>50/μl) weisen auf eine akute Erkrankung hin.
1. Persistierender Mikroorganismus
Bei einem persistierenden Antigen kann die PCR-Analyse das Antigen zeigen, immer aber findet sich ein spezifischer Antikörper. Die Intensität der Antikörpersynthese bei Präsenz des Antigens ist bis zu 60-mal höher als bei den polyspezifischen Antikörpern.
Mit Modellen der Komplexitätswissenschaft kann gezeigt werden wie z. B., die „Viral Load“ darüber entscheidet, ob eine Infektion zum Tod, zur Immunität oder einem chronischen Zustand mit inkompletter Immunität und persistierendem Virus führt (Quentin et al. 2004; Reiber 2016c).
2. Chronisch entzündlicher Prozess ohne Antigen – polyspezifische Antikörper
In diesem Fall chronischer Erkrankungen werden im Gehirn Antikörper unterschiedlicher Spezifität als Teil einer polyspezifischen Antikörperreaktion gefunden. Die MRZ-Antikörperreaktion ist die empfindlichste Analytik dafür. Die dazu gehörenden Antigene sind nicht persistierend. In 60 Jahren MS-Forschung konnte für keines der untersuchten 5800 Epitope eine kausale Bedeutung gefunden werden (Vaughan et al. 2014).
Charakteristisch ist die Immigration und Persistenz von B-Zellen im Gehirn. Die Synthese findet in den perivaskulären Lymphozyten-Cuffs statt, die eingewanderten Antikörper synthetisierenden B-Zellen haben bestimmte statistische Häufigkeiten, sind aber vom Muster her lokal verschieden (MS, Autoimmunerkrankungen mit Beteiligung des ZNS, Abschn. 4.1) (Reiber et al. 2015; Reiber 2016b, 2017c).
3. Immunsystemassoziierte chronische Erkrankungen
Eine weitere Gruppe von Krankheiten, die mit dem Immunsystem in Verbindung gebracht werden, hat weder ein persistierendes Antigen noch eine polyspezifische Immunreaktion (Golf War Illness, Post-Lyme-Syndrom). Hier wird als Ursache für die Symptome (z. B. Chronic Fatigue) eine frühere Infektion oder Impfung betrachtet. Bei den meisten Autoimmunerkrankungen sind die ersten Symptome weniger als 4 Wochen nach einer Infektion beobachtet worden (Nielsen et al. 2016). Die Immunreaktion nach Infektion oder Impfen wird als Trigger einer Änderung in der Regulation verschiedener Organsysteme erklärt, wobei die Kausalität des Triggers später nicht mehr direkt, sondern nur statistisch zu zeigen ist (Reiber und Davey 1996, Reiber 2017b; Nielsen et al. 2016).
4. Chronische Erkrankungen mit Regelungsstörung
Es gibt insbesondere in der Psychiatrie chronische Krankheiten ohne Bezug zum Immunsystem. Als eine solche nur schwer einzuordnende Krankheit mag die mit einer milden Enzephalitis assoziierte Schizophrenie ohne irgendwelche sicheren immunologischen Parameter betrachtet werden. Ein erhöhter Albuminquotient in 30 % der Fälle und Zytokine im Liquor sind nicht eindeutig für eine Immunreaktion.
Chronische Erkrankungen haben eine eigene Identität und sind nicht als durch Komplikationen verlängerter Verlauf einer akuten Infektion zu verstehen. Krankheit ist offensichtlich ein stabiler Regelzustand und nur auf der Ebene der emergenten Qualität untersuchbar. Daraus ableitbare Konsequenzen für neue kausale Therapieansätze sind beschrieben worden (2016c, 2017b).

Krankheitstypische Datenmuster

Entzündliche und autoimmunologische Erkrankungen

Allgemeine Unterschiede von bakteriellen und viralen Infektionen
Bei bakteriellen Infektionen werden zum Zeitpunkt der ersten diagnostischen Punktion typische Befundmuster vor allem bei der Neuroborreliose (Dreiklassenreaktion mit IgM-Dominanz), der Neurosyphilis (Ein- oder Zweiklassenreaktion) und der Neurotuberkulose mit dominanter IgA-Synthese (neben IgG) beobachtet.
Virusinfektionen des ZNS zeigen in der Liquordiagnostik im Allgemeinen ein einheitlicheres Muster als bakterielle Infektionen. Die hauptsächlichen Unterschiede sind häufig normale Laktatwerte im Liquor, die Abwesenheit einer IgA-Synthese zum Zeitpunkt der ersten diagnostischen Punktion und eine schwächer ausgeprägte Blut-Liquor-Schrankenfunktionsstörung. Die üblicherweise niedrigeren Zellzahlen bei Virusinfektionen sollten differenzialdiagnostisch nicht überbewertet werden, da einige bakterielle Infektionen ähnlich niedrige Zellzahlen haben (Tab. 1). Das Differenzialzellbild mit einem dominant granulozytären Zellbild bei bakteriellen und einem mehr mononukleären Zellbild bei viralen Infektionen ist deshalb hilfreicher für die Differenzialdiagnose (Kluge et al. 2005; Zettl et al. 2005; Wildemann et al. 2010).

Bakterielle Meningitis, Hirnabszess

Der frühe starke Anstieg der Gesamteiweißkonzentration im Liquor zusammen mit einer hohen Zellzahl (>500/μl) und erhöhtem Laktatwert im Liquor (oder erniedrigtem CSF/Serum-Glukose-Verhältnis) wird als typische Datenkombination bei der bakteriellen Meningitis berichtet.
Für die Diagnose einer bakteriellen Meningitis ist eine differenzierte Analyse der Immunglobuline initial nicht notwendig, zumal zum meist sehr frühen Zeitpunkt der diagnostischen Erstpunktion noch keine humorale Immunreaktion zu erwarten ist. Diese in der Regel sehr frühe Punktion ist auch die Ursache für ein größeres Spektrum in der Zellzahl (Tab. 1) und der Albuminquotienten, die innerhalb weniger Stunden auf ein Vielfaches weiter ansteigen können. Patienten mit einer antibiotischen Behandlung unmittelbar nach dem Beginn der klinischen Symptome genesen in der Regel ohne Entwicklung einer intrathekalen Immunreaktion. Mit der in wenigen Tagen beobachtbaren Normalisierung der Blut-Liquor-Schrankenfunktion (d. h. der Liquorflussgeschwindigkeit) folgen die IgG-, IgA-, IgM-Quotienten mit abnehmenden Albuminquotienten der Hyperbelfunktion innerhalb des Referenzbereiches. Solche eindeutigen Muster wurden insbesondere bei Staphylokokken- oder Streptokokken-Meningitiden ohne Ausnahme beobachtet. Es gibt jedoch erregerspezifische Ausnahmen. So wurde eine intrathekale IgA-Synthese bei Meningokokken-Meningitiden (in 5 von 12 Fällen) und Pneumokokken-Meningitiden (in 5 von 16 Fällen) zum Zeitpunkt der diagnostischen Erstpunktion beobachtet; jedoch wurde in keiner der untersuchten Meningitiden (n=48) initial eine IgG- oder IgM-Synthese beobachtet. Bei Patienten mit IgA-Synthese im Rahmen der Meningokokken-Meningitis waren keine klinischen Zeichen einer systemischen oder lokalen Reaktion außerhalb des ZNS vorausgegangen. Hierin unterscheiden sich Patienten mit einer Pneumokokken-Meningitis, bei denen in 90 % der Fälle eine klinisch erkennbare Infektion vorausgeht, z. B. eine Otitis media oder ein Cholesteatom.
Differenzialdiagnostisch wichtig ist die Beobachtung, dass eine IgA-Synthese auch bei intrathekalen Abszessen, beim primären intrazerebralen Lymphom, insbesondere aber bei der Neurotuberkulose vorkommt. In der Kinderneurologie ist hier auch an die intrathekale IgA-Synthese bei der Adrenoleukodystrophie zu denken (Burkhardt et al. 1992; Korenke et al. 1997; Reiber und Peter 2001).

Neuroborreliose

Die Dreiklassenreaktion mit einer Dominanz der intrathekalen IgM-Fraktion zusammen mit einer starken Blut-Liquor-Schrankenfunktionsstörung (Abb. 3) stellt ein häufiges Muster bei der Neuroborreliose dar. Dieses Muster mit einer dominanten, humoralen IgM-Reaktion und einer starken Reduktion des Liquorumsatzes hat zusammen mit einem Nachweis IgM-haltiger aktivierter B-Lymphozyten (oder Plasmazellen) im Liquor eine diagnostische Spezifität von 96 %(!) und eine diagnostische Sensitivität von 70 %. Der zusätzliche Nachweis einer intrathekalen Synthese von borrelienspezifischen Antikörpern erhöht die Sensitivität auf 80 %. Diese Sensitivität des Grundprogrammes der Liquordiagnostik übertrifft deutlich die Sensitivität des Antigennachweises mit der PCR (10–30). Das initial auffällig lymphozytäre Zellbild mit plasmazellreicher Pleozytose unterscheidet sich vom granulozytären Bild anderer bakterieller Infektionen des ZNS (Reiber et al. 2013). Das Liquorlaktat ist meist normal oder nur gering erhöht.
Die Dynamik der intrathekalen Borrelienantikörpersynthese kann zu Irritationen führen. Im Fall einer seltenen frühen (präparetischen) Punktion vor Beginn der humoralen Immunreaktion ist, außer einer veränderten Zellzahl, der Liquor nicht wesentlich verändert. Sowohl die intrathekale Borrelienantikörpersynthese als auch eine humorale Dreiklassenreaktion mit dominanter intrathekaler IgM-Synthese (Abb. 3) können andererseits noch Jahre nach Ausheilung einer Neuroborreliose beobachtbar sein. Eine intrathekale Borrelienantikörpersynthese ist auch je nach Durchseuchung der Population in 10–25 % der MS-Patienten als Teil einer polyspezifischen Mitreaktion zu beobachten. Die Anwesenheit von Plasmazellen oder einer Schrankenstörung kann eine Hilfe sein, um zu erkennen, dass es sich um einen akuten, behandlungsbedürftigen Zustand handelt (Reiber et al. 2013).
Als früher diagnostischen Marker und zur Verlaufskontrolle wird das B-Zell-anziehende Chemokin CXCL13 diskutiert.
Der Befund einer borrelienbedingten Fazialisparese mit typischer IgM-Synthese ist im Vergleich mit einer Zosterganglionitis im Quotientendiagramm in Abb. 4 gezeigt.
Die sehr seltene chronische Neuroborreliose geht nicht aus der akuten Form einer Neuroborreliose hervor, hat eine IgG-Klassendominanz und zeigt eine MRZ-Antikörperreaktion. Diese Beobachtungen weisen darauf hin, dass es sich bei dieser Form der borrelienassoziierten Erkrankung um eine Autoimmuntyp-Erkrankung handelt, die nicht mit Antibiotika geheilt werden kann. Diese häufig als Post-Lyme-Syndrom fehldiagnostizierten Patienten gehören in die Gruppe der chronisch entzündlichen Erkrankungen (Reiber et al. 2013; Reiber 2017b).

Neurotuberkulose

Eine dominante intrathekale IgA-Synthese zusammen mit einer schweren Blut-Liquor-Schrankenfunktionsstörung, einem moderaten Anstieg der Zellzahlen in Kombination mit einer erhöhten Laktatkonzentration im Liquor legt den Verdacht auf eine Neurotuberkulose nahe (Abb. 1). Das Erkennen dieses Liquormusters ist von großer Bedeutung, da die Diagnose einer Neurotuberkulose aufgrund des seltenen Vorkommens in Europa häufig zu spät gestellt wird und die Identifizierung von Mycobacterium tuberculosis im Liquor durch eine Kultur nur selten erfolgreich ist und 2–8 Wochen in Anspruch nimmt. Die intrathekale IgA-Synthese wird zum Zeitpunkt der Erstpunktion in 85 % der Fälle und bei Berücksichtigung einer zweiten, späteren Punktion in 100 % der untersuchten Fälle gefunden. In einer Reihe von Fällen ist die IgA-Synthese anfänglich im Quotientendiagramm nicht eindeutig erkennbar. In solchen Fällen stellt die Beobachtung QIgA > QIgG den sensitiveren Nachweis einer intrathekalen IgA-Synthese dar. Auch die Erhöhung der Laktatkonzentration (>3,5 mmol/l) wird öfter mit Verzögerung erst in der zweiten Punktion beobachtet.
Neben diesem sehr typischen Datenmuster kommt der PCR eine hohe diagnostische Bedeutung mit Nachweis von Nukleinsäure des Mycobacterium tuberculosis in bis zu 90 % der Fälle zu. Vor allem werden mit der PCR-Analytik andere Formen einer Meningitis durch Viren, Pilze oder Listerien unterscheidbar.
Eine extrem starke Reduktion des Liquorflusses (QAlb bis 400 × 10−3!) ist typisch für eine Spondylitis tuberculosa mit einer primär spinalen Krankheitslokalisation. Dies sind Fälle von Neurotuberkulose, bei denen die IgA-Synthese häufig mit einer IgM-Synthese kombiniert gefunden wurde. Eine IgM-Synthese wird normalerweise aber erst im späteren Verlauf der oftmals bereits behandelten Neurotuberkulose gefunden (Monteyne und Sindic 1995; Wildemann et al. 2010).

Neurosyphilis

Die diagnostische Liquorpunktion bei der aktiven Neurosyphilis zeigt eine dominante IgG-Synthese. In den Fällen einer parenchymatösen Form der Neurosyphilis (progressive Paralyse) ist die intrathekale IgG-Synthese intensiver und wesentlich häufiger (IgGIF > 0 in 16 von 32 Fällen) als in der meningovaskulären Verlaufsform der Erkrankung (IgGIF > 0 in 5 von 26 Fällen). Die parenchymatöse Verlaufsform ist häufig auch von einer intensiven intrathekalen IgM-Synthese begleitet. Eine intrathekale IgA Sythese ist selten (Ebinger et al. 2005). Die Abwesenheit einer IgA-Synthese ist als eher typisch zu bezeichnen und unterscheidet die Neurosyphilis in diesen Fällen deutlich von den Mustern, die für eine Neuroborreliose oder für die Neurotuberkulose gefunden werden.
Ein erhöhter treponemenspezifischer Antikörperindex ist natürlich die entscheidende spezifische Information für die Differenzialdiagnose. Zur Verbesserung der klinischen Sensitivität sollte allerdings der TP-Index entsprechend den Berechnungen bei anderen Antikörperindexwerten für den häufigen Fall einer polyspezifischen Immunreaktion (QIgG > QLim [IgG] oder QIgM > QLim [IgM]) korrigiert werden. Auch in diesen Fällen einer intrathekalen Antikörpersynthese gibt die Proteinanalyse keinen Hinweis für die Unterscheidung eines aktiven von einem hinreichend behandelten Zustand. Noch 20 Jahre nach einer hinreichend behandelten Neurosyphilis bleiben in einigen Fällen Spuren der nur langsam (exponentiell) abnehmenden intrathekalen TP-Antikörpersynthese, oligoklonalem IgG oder gar eine intrathekale IgG-Fraktion (IgGIF > 0) erkennbar. Für die Charakterisierung der Akuität (z. B. Reinfektion) sind eine erhöhte Zellzahl im Liquor zusammen mit Veränderungen der spezifischen Antikörpertiter im Serum die entscheidenden Parameter (Wildemann et al. 2010).

Herpes-simplex-Enzephalitis

Die PCR-Untersuchung im Liquor bei der Herpes-simplex-Enzephalitis (HSE) ist zur bedeutendsten Einzellaboruntersuchung für die Diagnose der HSE geworden mit einer Sensitivität von 96 % und Spezifität von 94 % (Cinque et al. 1996). Die humorale Immunreaktion mit dominanten IgG-Klassenantikörpern wird erst ab 7–10 Tage mit einem Maximum um 26 Tage nach Beginn der klinischen Symptome nachweisbar. Die exponentiell abnehmende Antikörpersynthese ist oft über viele Jahre nachweisbar.
Die Herpes-simplex-Enzephalitis als behandelbare Erkrankung verträgt keinen diagnosebedingten Aufschub des Therapiebeginns. Deshalb wird auch hier trotz der großen Bedeutung der HSV-PCR die differenzialdiagnostische Entscheidung anhand der schnell erhältlichen Liquordatenmuster getroffen. Die HSE wird initial durch einen mittleren Anstieg der Proteinkonzentration (QAlb < 20 × 10−3) und niedrige Zellzahlen von <300 Zellen/μl mit normalem Laktatwert charakterisiert (Tab. 1). Die intrathekale IgG-Synthese kann auch, vor allem im späteren Verlauf, mit einer intrathekalen IgA- (Häufigkeit <20 %) und IgM-Synthese (Häufigkeit <50 %) einhergehen (Wildemann et al. 2010).

Zoster-bedingte Erkrankungen

Bei den VZV-Erkrankungen ist die PCR-Analyse der VZV-spezifischen DNA aus Liquor ein sehr wichtiges analytisches Werkzeug geworden. Bei der Zoster-Meningitis und -Enzephalitis ist sie allerdings nur in 60 % der Fälle positiv.
Die Zoster-Meningitis wird charakterisiert durch einen initial normalen bis mittelgradig erhöhten Albuminquotienten mit erhöhten Liquorzellzahlen (Tab. 1). Die sehr schwache Immunreaktion war nur in 15 % der Fälle als IgGIF > 0 oder als oligoklonales IgG nachweisbar. Eine intrathekale Zoster-Antikörpersynthese wurde in der Hälfte der Fälle bereits zwischen Tag 1 und 6 nach Beginn der Erkrankung mit einem Maximum um Tag 12 beobachtet. Keiner der untersuchten Patienten mit einer Zoster-Meningitis entwickelte eine IgA-Reaktion, und nur im Einzelfall war eine IgM-Reaktion im Quotientendiagramm nachweisbar (Felgenhauer und Reiber 1992; Shoji et al. 1992).
Zoster-Ganglionitiden haben eine weitgehend normale Blut-Liquor-Schrankenfunktion (Abb. 4) und Zellzahlen zwischen normal und leichter Pleozytose (Tab. 1) mit einem erhöhten VZV-Antikörperindex (100 %). Der erhöhte VZV-Antikörperindex ist wesentlich empfindlicher als der Nachweis von oligoklonalem IgG (30 % der Fälle) oder der Nachweis einer intrathekalen Fraktion IgGIF >0 (15 % der Fälle). Ein erhöhter Antikörperindex für Zoster-Antikörper konnte noch bis zu 2 Jahre nach vollständiger Genesung des Patienten beobachtet werden und kann somit nicht als Zeichen der Akuität bewertet werden.
Als Ursache einer Fazialisparese können Borrelien mit einem typischen Immunglobulinmuster (Abb. 4), eine Zoster-Ganglionitis (Abb. 4) mit erhöhtem Zoster-Antikörperindex, eine HSV-Infektion oder ein bakterieller Infekt in Frage kommen. Die Liquordiagnostik stellt derzeit die einzige Methode dar, um zwischen den verschiedenen Ursachen differenzieren zu können und ist hierin auch jedem bildgebenden Verfahren überlegen. Die Unterscheidung der bakteriellen von der virusbedingten Ursache ist für den Patienten von entscheidender Bedeutung, da in beiden Fällen eine gezielte Therapie möglich ist (Felgenhauer und Reiber 1992; Weber et al. 1987).

HIV-Enzephalopathie

Der Liquorbefund ist bei der HIV-Infektion sehr stark von der Krankheitsphase abhängig (Tab. 1). Die frühesten Zeichen einer HIV-Enzephalopathie sind eine leichte Pleozytose, evtl. mit Plasmazellen, gefolgt von einer intrathekalen HIV-Antikörpersynthese. Im frühen Stadium I (ohne klinische Symptome) und Stadium II (Lymphadenopathiesyndrom) ist die Blut-Liquor-Schrankenfunktion in der Regel normal (Tab. 1). Zu diesem Zeitpunkt sind meist keine pathologischen Veränderungen in den Quotientendiagrammen (Abb. 5) erkennbar. Im Stadium III (AIDS) wird eine leichte Erhöhung der Liquorproteinkonzentration (QAlb, Abb. 1) beobachtet. Eine intrathekale IgG-Synthese ist in 45 % der Fälle als oligoklonales IgG (20 % mit IgGIF > 0) nachzuweisen, aber in keinem Fall wurde eine intrathekale IgA- oder IgM-Synthese beobachtet. Am empfindlichsten ist der Nachweis von intrathekal gebildeten HIV-Antikörpern (Tab. 1), deren Nachweishäufigkeit (Antikörperindex, AI > 1,5) von Stadium I (47 %) über Stadium II (67 %) zum Stadium III (84 %) ansteigt. Diese Zahlen hängen mit der geringen Intensität der intrathekalen Immunreaktion (humoral und zellulär) zusammen, die auch mit der Dauer der Erkrankung und der Hirnatrophie weiter abnimmt (Cinque et al. 1997).

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)

Die PML ist eine opportunistische, demyelinisierende Infektion des Gehirns mit dem JC-Polyomavirus. Sie kommt bei AIDS-Erkrankten, hämatoonkologischen Patienten und Patienten, die mit Immuntherapeutika behandelt werden (Natalizumab, Fingolimod, Rituximab etc.), vor. Die Zellzahl liegt meist unter 20 Zellen/μl und eine Blut-Liquor-Schrankenfunktionsstörung ist untypisch. Die Liquorroutinediagnostik dient dem Ausschluss anderer Differenzialdiagnosen. Der Liquor-PCR mit dem Ziel, JC-Virus nachzuweisen, kommt hohe diagnostische Bedeutung zu. Die Sensitivität liegt bei 60–95 %.

Opportunistische Infektionen

Opportunistische Infektionen im ZNS zeigen in 50 % der Fälle eine intrathekale IgG-, IgA- und IgM-Synthese als eine Dreiklassenreaktion, einen erhöhten Albuminquotienten in 75 % der Fälle und eine Pleozytose in 44 %. Bei der HIV-assoziierten Toxoplasmose (Abb. 5) wurde die Dreiklassenreaktion eher als Ausnahme beobachtet. Der Albuminquotient ist normal oder leicht erhöht. Bei annähernd 100 % der Fälle mit Toxoplasma-gondii- oder Zytomegalovirus(CMV)-Infektionen wird ein erhöhter Antikörperindex gefunden. Die PCR-Analyse der CMV-spezifischen DNA aus dem Liquor ist die diagnostische Methode der Wahl. Mit einer Sensitivität von 80 % und einer Spezifität >95 % belegt der Test eine neurologische CMV-Infektion. Eine falsch-positive Reaktion ist selten.
Eine intrathekale Toxoplasma-Antikörpersynthese kann allerdings auch als polyspezifische Mitreaktion nachweisbar sein (z. B. bei 10 % der MS-Patienten, Tab. 2).
Tab. 2
Häufigkeiten der polyspezifischen Antikörper (IgG-Klasse) bei MS
Antikörperspezifität
Häufigkeit (%)
Masern (M)
78
60
Varicella Zoster (Z)
55
Herpes simplex (H)
28
Chlamydien
30
Humanes Herpesvirus 6 (HHV-6)
20
10(30)a
Borrelia burgdorferi
10–26b
Toxoplasma
10
ds-DNA
19
MRZ-Reaktion (2–3 Parameter)
75
MRZ-Reaktion (1–3 Parameter)
96
aVerschieden für verschiedene EBV-Antigene
bHäufigkeiten variieren je nach lokaler Prävalenz systemischer Borrelien-Infektionen (hier zwischen BRD und Tschechien). Die Interpretation mit dem korrigierten Antikörperindex gibt allgemein höhere Frequenzen durch die höhere analytische Sensitivität
Die Kryptokokken-Meningitis mit lymphozytärer Pleozytose, erhöhter Protein- und Laktatkonzentration kommt im Gegensatz zu den anderen opportunistischen Infektionen auch bei nicht immunsupprimierten Menschen vor. Die PCR zum Nachweis des Kryptokokken-Antigens ist sehr empfindlich und sollte grundsätzlich durchgeführt werden. Beim Cryptococcus imitis ist die Komplementbindungsreaktion im Liquor erfolgreich mit einer Spezifität von 100 % und einer Empfindlichkeit von 75 %. Neben Toxoplasma gondii ist Cryptococcus neoformans die häufigste Ursache bei Hirnabszessen von Patienten mit AIDS. Bei der Cryptococcose kommt der Liquorzytologie und der mikroskopischen Darstellung des Liquors im Tuschepräparat eine hohe Bedeutung zu.
Bei einer isolierten intrathekalen IgM Synthese ohne entsprechendes Zellbild sollte an ein opportunistisches Non-Hodgkin-Lymphom gedacht werden.
Antikörpernachweise bei opportunistischen Infektionen
Zur Unterscheidung von Hirnläsionen, wie sie im CT oder im Kernspintomogramm beobachtbar sind (intrazerebrale Lymphome und Toxoplasmagranulome), ist der Antikörpernachweis hilfreich. Die Nachweise von erhöhten VZV-AI-Werten oder CMV-AI-Werten sind im Verlauf der HIV-Enzephalitis mit einer entsprechenden klinischen Symptomatik (Zoster-Ganglionitis, CMV-Enzephalitis) assoziiert. Dagegen ist die bei 20 % der Patienten im späten AIDS-Stadium beobachtete intrathekale Herpes-simplex-Antikörpersynthese ohne entsprechende klinische Manifestation wohl im Sinne einer polyspezifischen Mitreaktion zu interpretieren (Felgenhauer und Reiber 1992; Cinque et al. 1997).

Multiple Sklerose (MS)

Die laborgestützte Diagnose der MS (Abb. 2 und 7) bezieht sich auf den Nachweis oligoklonaler Banden (Typ 2 und 3 in Abb. 9), dem empfindlichsten Nachweis (98 % Häufigkeit) der intrathekalen IgG-Synthese. Der Nachweis von oligoklonalem IgG ist unspezifisch für MS, aber typisch für einen entzündlichen Prozess im ZNS. Die differenzialdiagnostisch wichtige quantitative Analyse des Liquors (Abb. 2) liefert vor allem Ausschlusskriterien für die Diagnose MS, kann aber bei positiver MRZ-Antikörperreaktion bereits bei der ersten klinischen Manifestation, selbst bei monosymptomatischer Form, die Diagnose eines chronisch entzündlichen Prozesses erlauben. Eine intrathekale IgM-Synthese (Abb. 2 und 7) wird beim erwachsenen MS-Patienten in 41 % der Fälle und eine IgA-Synthese in 14 %, jedoch nie ohne gleichzeitige IgG-Synthese beobachtet (Reiber et al. 2009). Der Nachweis einer intrathekalen IgM-Synthese hat prognostische Bedeutung für den Verlauf der Erkrankung. Bei der MS besteht eine Persistenz der intrathekalen Ig-Synthese, wogegen diese bei anderen entzündlichen ZNS-Erkrankungen (z. B. Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen [NMOSE], Neurosarkoidose) nur vorübergehend nachweisbar sein kann. Unter der Therapie mit Natalizumab können oligoklonale Banden nicht mehr nachweisbar sein (Harrer et al. 2013).
Differenzialdiagnostische Kriterien
Die Diagnose MS ist unplausibel bei:
  • fehlenden oligoklonalen Banden im Liquor (<2 % der MS-Fälle),
  • hohem Albuminquotienten (>12 × 10−3 nur in 1 % der MS-Fälle),
  • hoher Zellzahl (>35/μl nur in 3 % der MS-Fälle).
Die Diagnose einer chronisch entzündlichen Erkrankung vom Autoimmuntyp (MS oder Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung) ist plausibel bei einer positiven MRZ-Antikörperreaktion.
Diagnostische MRZ-Antikörperreaktion
Der Nachweis der MRZ-Reaktion ist derzeit die spezifischste Methode, um zum Zeitpunkt der ersten klinischen Symptome einen chronisch entzündlichen, auch monosymptomatischen Immunprozess im ZNS bei MS oder einer Autoimmunerkrankung mit Beteiligung des ZNS zu diagnostizieren (Tab. 2). Sie ist dem Nachweis von oligoklonalem IgG insofern überlegen, als oligoklonales IgG unspezifisch bei akuten wie bei chronischen Erkrankungen auftritt.
Die Ursache der extrem hohen Häufigkeit von intrathekaler Masern-, Röteln- und/oder Varicella-Zoster-Antikörpersynthese bei diesen Erkrankungen ist ungeklärt. Bei der MS haben 78 % der Patienten eine intrathekale Masernantikörpersynthese gegenüber <5 % bei anderen, akuten oder chronischen Erkrankungen des ZNS. Während bei MS für die sog. MRZ-Kombination in 90 % der Patienten ein oder mehrere erhöhte AI-Werte gefunden werden, wird bei Erkrankungen wie Neurosyphilis, Neuroborreliose oder Zystizerkose eine MRZ-Kombination praktisch nicht beobachtet (Graef et al. 1994; Reiber und Peter 2001; Wildemann et al. 2010; Reiber 2016b, 2017b, c).
Diagnostisch relevante MRZ-Kombinationen
Eine Kombination erhöhter AI-Werte, z. B. für M+R, R+Z, M+Z oder M+R+Z (Nachweishäufigkeit 67 % bei Erwachsenen und 40 % bei Kindern) kann als Hinweis auf einen chronisch entzündlichen Prozess mit Autoimmuncharakter gewertet werden, da eine Doppelerkrankung, z. B. mit M und R unplausibel ist, und eine Häufigkeit der MR-Kombination als Mitreaktion bei anderen Erkrankungen unter 0,1 % liegt. Da eine VZV-HSV-Antikörperkombination auch bei akuten Prozessen vorkommt, ist diese Kombination nicht geeignet, so interpretiert zu werden.
Je höher die intrathekale IgG-Fraktion, desto größer ist auch der mittlere AI-Wert und desto wahrscheinlicher wird eine Dreierkombination (MRZ) gegenüber einer Zweierkombination (MR, MZ, RZ) oder einem einzelnen pathologischen AI-Wert (Reiber et al. 1998, 2009).
MS im Kindesalter
Die Liquordaten für MS im Kindesalter sind bezüglich der Häufigkeit einer IgG-Synthese und IgM-Synthese denen der Erwachsenen sehr ähnlich. Dabei sind aber die intrathekal gebildeten Mengen niedriger (IgM-Menge bei vorpubertärer MS nur 30 % des Erwachsenen). Das neuroimmunologische Reaktionsmuster (einschließlich MRZ-Reaktion) ist bereits zum frühesten diagnostischen Zeitpunkt voll ausgebildet.
Dies ist eine klare Unterscheidung zur akuten disseminierten Enzephalomyelitis (ADEM), bei der oligoklones IgG für weniger als 20 % der Fälle berichtet wurde. Es ist auch nicht zu erwarten, dass fehlendes oligoklonales IgG in einer späteren Punktion dann doch zu finden ist. Die zum Zeitpunkt der klinischen Erstmanifestation gefundene Menge an intrathekalem IgG variiert von Patient zu Patient zwar sehr stark, ist aber beim einzelnen Patienten über Jahrzehnte konstant (Reiber et al. 2009).
MS mit Beteiligung des Auges
Bei MS-bedingter Erkrankung des inneren Auges (Periphlebitis, Uveitis) werden dieselben Immunreaktionen im Kammerwasser wie im Liquor sichtbar. Dabei unterscheidet sich aber das Muster der oligoklonalen Banden oder die MRZ-Antikörperkombination im Kammerwasser von der im Liquor desselben Patienten. Bei einer Retrobulbärneuritis ist das Kammerwasser normal (Quentin et al. 2004; Reiber et al. 2015).
Fehlerquellen bei Diagnose und Interpretation
1.
Der von McDonald et al. (2001), Polman et al. (2010) in den allgemein akzeptierten Diagnosekriterien ebenfalls genannte IgG-Index ist völlig ungeeignet mit einer Sensitivität <70 % und falsch-positiven Interpretationen.
 
2.
Immunsuppressive Therapien erniedrigen die intrathekale Synthese, und zwar sowohl die intrathekale Fraktion als auch die AI-Werte spezifischer Antikörper.
 
3.
Der Nachweis polyspezifischer Antikörper darf nicht als Antikörper gegen ein kausales Antigen fehlinterpretiert werden.
 
4.
Die Häufigkeit der einzelnen intrathekalen polyspezifischen Antikörper bei MS-Patienten korreliert mit der epidemiologisch bedingten Häufigkeit der Antikörper im Blut in der Gesamtbevölkerung, damit ist auch klar, dass eine sog. Mimikry-Hypothese zur Erklärung polyspezifischer Antikörper unzureichend ist (Robinson-Agramonte et al. 2007; Reiber et al. 2015).
 
Als weitere quantitative Methode zum Nachweis einer ZNS-Entzündung wird die Liquor-Serum-Quotientenbildung der freien Kappa-Leichtketten diskutiert (Presslauer et al. 2016; Metaanalyse: Passerini et al. 2016), kann aber nicht als Ersatz für die oben diskutierten Verfahren insbesondere der oligoklonalen Banden gelten. Die „Neurofilamente light chain“ werden als mögliche neuronale Markerproteine, die Hinweise auf Krankheitsaktivität geben sollen, untersucht Kuhle et al. 2016.

Autoimmunerkrankungen mit Beteiligung des ZNS

Autoimmunerkrankungen gehen mit erhöhten Konzentrationen einer Vielzahl von Autoantikörpern im Serum einher. Der serologische Nachweis von Autoantikörpern ist für die nosologische Einordnung bei diesen Erkrankungen (Kollagenosen, systemische Immunvaskulitiden, immunvermittelte Erkrankungen, immunvermittelte Neuropathien) von Bedeutung (Wildemann et al. 2010).
Bei Autoimmunerkrankungen mit Beteiligung des ZNS (z. B. systemischer Lupus erythematodes [SLE], Sjögren-Syndrom oder Granulomatose mit Polyangiitis [GPA]) werden, wie bei der MS, oligoklonales IgG, Zellzahlerhöhungen und auch intrathekale Synthesen der Masern-, Röteln- und/oder Zoster-Antikörper gefunden.
Von 10 Neurolupuspatienten hatten 3 oligoklonales IgG und einer eine Bandenübereinstimmung. Sechs von ihnen hatten eine MRZ-Antikörpersynthese (inklusive zwei mit intrathekalen dsDNA-Autoantikörpern). Von den restlichen Patienten ohne nachweisbare intrathekale humorale Immunreaktion hatten zwei einen erhöhten QAlb (12,9; 13,4 × 10−3). Damit hatten 8 von 10 Patienten mit SLE bei Beteiligung des ZNS einen auffälligen Liquor. Auch bei einem Patienten mit Sjögren-Syndrom und einem mit GPA wurde oligoklonales IgG und eine positive MRZ-Reaktion beobachtet. Aus den MRZ-Kombinationen lässt sich in 7 von 12 Fällen aus dem Liquorbefund auf einen chronischen entzündlichen Prozess vom Autoimmuntyp schließen. Der Nachweis einer intrathekalen Synthese von Autoantikörpern gegen dsDNA ist aber nicht beweisend für einen Neurolupus, da sich bei MS-Patienten dieser Befund (19 % Häufigkeit) ebenfalls finden lässt, hier definitiv als polyspezifische Mitreaktion (Tab. 2).
Die MRZ-Reaktion ist zwar nicht krankheitsspezifisch, lässt aber eine klare differenzialdiagnostisch wichtige Aussage zu: chronisch entzündliche Erkrankung des ZNS (Differenzialdiagnose: MS oder Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung) (Reiber 2016b, 2017c).

Guillain-Barré-Syndrom

Eine wachsende Liquorabflussbehinderung im lumbalen Subarachnoidalraum mit einem Maximum nach 2–3 Wochen (QAlb bis zu 200 × 10−3) ohne jegliche intrathekale IgG-, IgA- oder IgM-Synthese neben einer normalen Zellzahl ist typisch für die Diagnose einer akuten inflammatorischen demyelinisierenden Polyneuropathie (Polyradikulitis). In der frühen Phase der klinischen Symptome kann ein anfänglich normaler Albuminquotient von einer leichten Pleozytose mit bis zu 50 Zellen/μl begleitet sein, aber jede erhöhte Zellzahl in der späteren Phase der Erkrankung würde der Diagnose widersprechen. Die Schwellung im Bereich der Spinalwurzeln wird als Ursache einer Reduktion des Liquorabflusses angesehen. Die Nachweise von Titeranstiegen verschiedenster Antikörper und Autoantikörper im Serum bei GBS-Patienten sind als polyspezifische Mitreaktion zu interpretieren. Diese Mitreaktion ist also eine generelle Eigenschaft jeder Immunreaktion. Die statistisch symmetrische Verteilung der Häufigkeiten von erhöhten Antikörpertitern ist in Tab. 3 ersichtlich und entspricht für die willkürlich gewählte Zahl von N = 19 Antikörperspezies einer mittleren Vernetzung von 6 antikörperbildenden B-Zell-Klonen (Terryberry et al. 1995; Reiber 2017c).
Tab. 3
Häufigkeitsverteilung einer polyspezifischen Mitreaktion im Blut beim Guillain-Barré-Syndrom (Terryberry et al. 1995). Die Zahl der Antikörper mit erhöhtem Titer im Blut (AK) wurde aus N = 22 Test für entzündliche Erreger (Influenza A/B, S. pneumoniae, CMV, HHV-6, Adenovirus, VZV, Mumps, HSV-1/2 etc.) in einer Gruppe von N = 56 Patienten getestet und eine Häufigkeitsverteilung mit einer mittleren willkürlichen Vernetzung von AK = 6 gefunden. Auch bei den Autoantikörpern, die getestet wurden (N = 18), hatten 11 % der Patienten mehr als 5 strukturell verschiedene Autoantikörper gleichzeitig erhöht
Antikörper
N
1
9
2–4
10
5–7
10
8–10
11
11–13
4

Parasitosen des ZNS, Tropenkrankheiten

Neurozystizerkose

Weltweit ist die Zystizerkose die weitest verbreitete parasitische Infektion des menschlichen ZNS. Die klinische Manifestation der Neurozystizerkose ist unspezifisch und hängt sehr stark von der Zahl und der Lage der Läsionen ab. Pathologische Veränderungen des Liquors sind bei ca. 60 % der Patienten berichtet worden und sind kritisch für die Klassifikation der Neurozystizerkose (parenchymal, subarachnoidal, intraventrikulär oder spinal). Die Behinderung des Liquorflusses bei einer extraparenchymalen Lokalisation der Zystizerken wird mit einem erhöhten QAlb nachweisbar, was diagnostisch bei den hierbei wenig sensitiven CT- und MRT-Untersuchungen wichtig wird.
Die häufigsten pathologischen Veränderungen des Liquors beinhalten eine mononukleäre Pleozytose, erhöhten Eiweißgehalt, gelegentlich mit einer niedrigen Glukosekonzentration verbunden. Die Zellzahlen können bis zu 2300/μl (Mittel 59/μl) gehen. Proteinkonzentrationen sind bis zu 16 g/l (Mittel 1,7 g/l) berichtet worden. Glukosekonzentrationen gehen runter bis 6 mg/dl (Mittel 42 mg/dl). In etwa 50 % der Fälle mit einer Pleozytose wurden eosinophile Zellen gefunden, die häufig Ausdruck einer parasitischen Infektion sind.
ELISA-Tests für Antizystizerken-Antikörper in Serum und Liquor haben eine Gesamtsensitivität von 87 % in beiden Flüssigkeiten und eine Spezifität von über 95 %. Die Kreuzreaktivität zwischen Zystizerken und Echinokokken muss dabei in Betracht gezogen werden.
Die PCR aus dem Liquor hat eine Sensitivität >70 %. Bei der parenchymalen Form ist die Sensitivität mit ca. 40 % gegenüber der extraparenchymalen Form mit 90 % Sensitivität geringer (Carpio et al. 2017, Reiber 2016b).

Bilharziose (Schistosomiasis)

Weltweit sind mehr als 250 Mio. Menschen von dem Parasiten Schistosoma in seinen verschiedenen Untergruppen befallen. Eine Rückenmarkschistosomiasis ist in Europa selten und deswegen eine häufig übersehene Erkrankung. Zellzahlen bis 100 Zellen/μl, erhöhter Proteingehalt (erhöhter QAlb) und gelegentlich erniedrigte Glukose werden neben oligoklonalem IgG beobachtet. In etwa 75 % der Fälle sind Bilharziose-Antikörper im Liquor zu finden. Der erhöhte Albuminquotient, d. h. der reduzierte Liquorumsatz, kommt hier nicht wie bei der subarachnoidalen Neurozystizerkose vom mechanischen Block des Flussweges, sondern ist eine Abflussbehinderung an den Spinalnervenwurzeln wie z. B. bei einem Guillain-Barré-Syndrom. (Reiber 2016b). Hier ist das Verhältnis zwischen Blut- und Hirn-Proteinen ungestört, im Gegensatz zu den lumbalen Blockaden mit erniedrigten Hirnproteinkonzentrationen (Zystizerken, Tumor, Spinalstenose etc.).

Zerebrale Toxoplasmose

Die zerebrale Toxoplasmose ist die häufigste opportunistische Infektion bei Patienten mit AIDS. Sie kommt auch bei anderen immunsupprimierten Patienten vor, ist aber sehr selten bei immunkompetenten Menschen. Die Liquordaten sind in Abschn. 4.1 und Abb. 5 dargestellt.

Zerebrale Malaria

Eine Lumbalpunktion ist bei Verdacht auf zerebrale Malaria essenziell, um andere Ursachen der schweren zerebralen Krampfanfälle und/oder neurologischen Herdsymptome auszuschließen. Der Liquor zeigt normalerweise keine Pleozytose, Glukose ist normal, Gesamtprotein kann in seltenen Fällen geringgradig erhöht sein. Die Diagnosesicherung erfolgt nach Ausschluss anderer Ursachen der Enzephalopathie, durch den Erregernachweis im peripheren Blut, mittels dickem Tropfen oder Blutausstrich. Serologische Methoden haben zur Diagnose einer zerebralen Malaria keinen Stellenwert (Schmutzhard 2005).

Nematoden-Befall des ZNS

Die meisten der Nematoden-Infektionen des ZNS bewirken eine Meningitis, Meningoradikulitis oder Myelitis. Sie gehen einher mit einer eosinophilen Pleozytose im Liquor, erhöhter Proteinkonzentration und intrathekaler IgG-Synthese, die empfindlichst als oligoklonales IgG nachgewiesen wird.

Angiostrongyliasis (eosinophile Meningitis)

Diese bei Kindern in Kuba beobachtete Infektion mit Angiostrongylus cantonensis hat einen gutartigen Verlauf.
Einer initialen Schrankenfunktionsstörung folgt innerhalb weniger Tage (Tag 7 nach Beginn der klinischen Symptome) eine starke humorale Immunreaktion im ZNS. Von 21 Fällen hatten 18 eine Zweiklassenreaktion (IgG + IgA) und 5 von 21 Fällen hatten eine Dreiklassenreaktion (IgG + IgA + IgM) (Dorta und Reiber 1998).

Afrikanische Trypanosomiasis (Schlafkrankheit)

Diese von der Tsetsefliege übertragene Krankheit mit über 500.000 erkrankten Menschen ist eine typische Tropenkrankheit Zentralafrikas. Während der zweiten, späten Phase mit einer Meningoenzephalitis können Trypanosomen im Liquor gefunden werden. Für eine sichere Diagnostik der Beteiligung des ZNS ist dies jedoch nicht hinreichend. Eine systematische Untersuchung der Immunglobulinmuster zeigt eine 2- bis 3-Klassen-Immunglobulinreaktion mit einer dominanten IgM-Klassen-Reaktion (Abb. 6). In 95 % der Fälle mit ZNS-Beteiligung wird eine intrathekale IgM-Synthese gefunden, die damit als das wichtigste diagnostische Kriterium gelten kann (Lejon et al. 2003; Reiber 2016a). Eine IgG-Klassen-Reaktion, insbesondere als oligoklonales IgG identifiziert, wird nur in 75 % der Fälle gefunden.
Diese Krankheit stellt ein Beispiel für die Bedeutung einer qualifizierten Liquoranalytik dar (Abb. 6). Da die Patienten extrem hohe IgM- und IgG-Konzentrationen im Blut haben, ist nur über eine IgG- oder IgM-Quotienten-Bildung mit Bezug auf den Albuminquotienten eine sichere Analytik machbar. Auch die hohen Gesamteiweißwerte im Liquor (durch die sehr hohen Blutwerte für die Immunglobuline) können leicht falsch interpretiert werden. Erst Werte >750 mg/l können als Hinweis auf eine Blut-Liquor-Schrankenfunktionsstörung gewertet werden. Dies ist ein Beispiel für die höhere Relevanz des Albuminquotienten im Vergleich mit dem Gesamteiweiß im Liquor. Die Patienten haben Albuminwerte im Serum, die unterhalb des Referenzbereiches einer europäischen Population liegen, aber die Liquor/Serum-Albuminquotienten entsprechen denen der europäischen Population (Uhr 2001; Lejon et al. 2003; Schmutzhard 2005).

Ventrikeldrainage und postoperative Infektionen

In der Neurochirurgie muss die Liquordiagnostik möglichst schnell und sensitiv eine beginnende postoperative Infektion nachweisen. Neben erhöhter Zellzahl im Ventrikelliquor oder lumbalen Liquor und erhöhter Laktatkonzentration kann auch Interleukin(IL)-6 im Liquor im Verlauf Hinweise geben. Die Darstellungen in den Quotientendiagrammen sind durch die häufigen Blutkontaminationen nur eingeschränkt verwertbar. Postoperativ hohe Albuminquotienten ohne Entzündungszeichen und ohne Blutbeimengung weisen auf eine Störung der Liquorzirkulation hin. An diesem klinisch relevanten Beispiel wird die Bedeutung der neuen Interpretationen der Proteinerhöhungen im Liquor als eine Liquorflussbehinderung im Gegensatz zur Vorstellung einer Störung der Blut-Liquor-„Schranke“ deutlich.
Als Normalwerte für Laktat gelten im Ventrikelliquor <3,4 mmol/l, im lumbalen Liquor <2,1 mmol/l (Zettl et al. 2005).

Autoantikörperassoziierte Autoimmunerkrankungen

Autoimmunenzephalitiden müssen differenzialdiagnostisch rasch von infektiösen Enzephalitiden abgegrenzt werden.
Autoantikörper im ZNS werden in antineuronale und antigliale Antikörper (Aquaporin-4, Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein – MOG) unterteilt. Bei den antineuronalen Antikörpern unterscheidet man zwischen nichtsynaptisch intrazellulären, synaptisch intrazellulären und synaptisch oberflächenbindenden Antikörpern. Da in einigen Fällen der Antikörper nur im Liquor nachgewiesen werden kann, sollte dieser neben dem Serum stets auch untersucht werden. Bis heute werden ca. 30 verschiedene antineuronale Antikörper berichtet (Lewerenz et al. 2016). Der Nachweis bleibt meist Speziallaboren vorbehalten. Immunhistochemisch werden im Gehirn und anderen Gewebeschnitten charakteristische Färbemuster nachgewiesen. Die Differenzierung der Antikörper erfolgt durch antigenspezifische zellbasierte Assays und ELISA-Verfahren. Es besteht häufig eine Assoziation zu Tumoren, die erst nach Auftreten der neurologischen Symptome nachgewiesen werden. Häufig liegt eine lymphozytäre Reaktion im Liquor und eine intrathekale IgG-Synthese mit lokaler Produktion der antineuronalen Antikörper vor. Aus den für Serum und Liquor ermittelten Titern lässt sich – analog dem Vorgehen bei den antigenspezifischen Antikörpern – ein Index für das Ausmaß der intrathekalen Synthese berechnen.

Neurosarkoidose

Angiotensin-Converting-Enzym (ACE), das erhöhte Werte im Blut bei systemischer Sarkoidose zeigt, ist zur Unterstützung der Diagnose einer Neurosarkoidose mit einer sehr eingeschränkten Sensitivität und Spezifität nur beschränkt verwertbar (Bridel et al. 2015). Im Normalfall stammen 70 % des Liquor-ACE aus dem Hirn und 30 % aus dem Blut. Mit zunehmender Schrankenstörung muss für die steigende blutabhängige Fraktion durch Bezug auf den Albuminquotienten korrigiert werden.

Adenoleukodystrophie

Bei Kindern führt diese genetisch bedingte Form der Erkrankung sehr schnell zum Tod. Die in den Quotientendiagrammen bemerkbare intrathekale IgA-Synthese hat etwas mit dem sekretorischen System zu tun und wird in der Erwachsenenform der Adenoleukodystrophie nicht gefunden (Korenke et al. 1997).

Tumorerkrankungen des ZNS, Lymphom, karzinoembryonales Antigen (CEA)

Die Tumoren des ZNS sind entweder primäre Hirntumoren oder Metastasen systemischer Tumoren. Als weitere Gruppe von Tumorerkrankungen mit Auswirkungen auf das ZNS sind systemische Tumoren mit antineuronalen Antikörpern zu nennen (Voltz 2002; Wurster 2010).
Hirntumoren verursachen gelegentlich reine Schrankenstörungen, sehr selten ist oligoklonales IgG als Reizreaktion zu finden. Eine lokal produzierte CEA-Fraktion ist nahezu beweisend für eine Karzinommetastase im ZNS. Eine selektive Ig-Synthese ist verdächtig auf ein Non-Hodgkin-Lymphom mit ZNS-Beteiligung, gelegentlich dadurch zu charakterisieren, dass eine intrathekale Immunglobulinsynthese für eine einzelne Klasse nachweisbar ist (z. B. IgMIF > 0). In sehr seltenen Fällen ist auch ein auf das ZNS begrenztes Lymphom, z. B. mit IgAIF > 0, beobachtet worden oder als opportunistische Erkrankung bei HIV-Enzephalitis zu finden (Abb. 5).
Zur Diagnose bei Verdacht auf eine intrathekale Metastase eines CEA-synthetisierenden Karzinoms oder zur Therapiekontrolle ist die CEA-Analyse im Liquor und Serum verwertbar. Erhöhte Werte, z. B. QCEA > QAlb, sind jedoch ein eindeutiger Hinweis auf eine intrathekale Metastase. Für eine genauere Auswertung kann das IgA-Quotientendiagramm verwertet werden, da CEA einen dem IgA ähnlichen, mittleren Molekülradius hat (normal ist QCEA = QIgA). Danach sind QCEA-Werte oberhalb der Diskriminierungslinie im IgA-Quotientendiagramm als Hinweis für eine intrathekale CEA-Produktion zu bewerten. Im Fall von Tumormetastasen im ZNS mit CEA-Produktion hängt das Ausmaß der im Liquor nachweisbaren CEA-Konzentrationen sehr stark von der Lage der Metastase bezogen auf den Liquorraum ab (Abschn. 1.3). Die Tatsache eines normalen CSF-Serum-Quotienten für CEA kann nicht als Ausschluss für eine Tumormetastase im ZNS bewertet werden. Primäre Hirntumoren produzieren kein CEA (Felgenhauer 1988; Wildemann et al. 2010).

Hypoxie, Hirnödem, Schädel-Hirn-Trauma, Hirninfarkt

Das Ausmaß einer Schädigung des Gehirns nach Hypoxien, Infarkten mit Hirnödem oder beim Schädel-Hirn-Trauma kann mit einem Anstieg der neuronenspezifischen Enolase (NSE) im Blut (Schaarschmidt et al. 1994; Prange et al. 1995) beurteilt werden. Voraussetzung ist allerdings eine serielle Blutabnahme über einen geeigneten Zeitraum. NSE hat aufgrund seiner hohen Konzentration im ZNS eine höhere klinische Sensitivität als das ebenfalls in diesem Kontext analysierte S100B-Protein (Reiber 2001).
Aus der seriellen Abnahme der Blutproben ergeben sich bei Hypoxien (z. B. nach Herzstillstand und Reanimation) innerhalb weniger Stunden bis Tage Zunahmen der NSE bis zu 800 ng/ml. Bei über 24 h konstant anhaltenden NSE-Werten im Blut von >150 ng/ml ist in solchen Fällen mit einer Wiedergewinnung der kortikalen Funktionen nicht zu rechnen. Bei Hirninfarkten ist vor allem mit dem sekundären Hirnödem ein sehr frühzeitiger NSE-Anstieg im Blut verbunden, der aber nicht in jedem Fall, sondern je nach Ausmaß und Lage des Infarktes zu beobachten ist. Nach Schädel-Hirn-Trauma ohne Hypoxie oder nach Elektrokrampftherapie gehen die erhöhten NSE-Werte innerhalb von wenigen Stunden wieder auf Normalwerte im Blut zurück.
Referenzwertebereich im Serum: 3–10 ng/ml bei Probanden. Klinisch relevante Obergrenze unter Berücksichtigung aller präanalytischen Fehlermöglichkeiten ist 30 ng/ml.
Einzelwerte der NSE-Konzentration im Blut sind ohne Aussagekraft für die Prognose. Kurzfristige Erhöhungen bis 120 ng/ml werden selbst bei Elektrokrampftherapie beobachtet. Nur serielle Blutanalysen sind verwertbar.
Unmittelbar nach Eintritt eines Hirninfarkts ist der Liquor normal. Erst ab dem 2.–4. Tag finden sich Hinweise für eine leichte bis mittelgradige Schrankenstörung. Bestehen entzündliche Liquorveränderungen, dann spricht eine rein zelluläre Reaktion für eine septische Embolie, bei der gleich der erste Embolus ein größeres Gefäß verschlossen hat. Stößt man jedoch bereits im akuten Stadium auf eine humorale Reaktion, dann ist zu vermuten, dass dem Infarkt ein klinisch stummer entzündlicher Prozess vorausgegangen ist. Dabei ist zu denken an:
  • multiple Mikroembolien in klinisch stummen Hirnregionen als Folge einer bakteriellen Endokarditis (embolische Herdenzephalitis) und an
  • eine Arteriitis mit sekundärer Thrombose, etwa bei einer vaskulären Syphilis oder einer Autoimmunvaskulitis.

Blutungen, Subarachnoidalblutung

Wenn keine Kontraindikationen vorhanden sind, ist die Lumbalpunktion mit Liquordiagnostik die diagnostische Methode der Wahl zum Nachweis einer Subarachnoidalblutung (SAB), dies gilt insbesondere für die SAB, wenn diese in der Bildgebung nicht nachweisbar ist. Die Diagnose basiert auf dem visuellen Nachweis eines blutigen bzw. xanthochrom verfärbten Liquors und der Liquorzytologie (Abschn. 6, Abb. 10) mit dem Nachweis von Erythrophagen und Siderophagen. Weitere komplementäre Untersuchungen wie der Nachweis eines erhöhten Ferritinspiegels (>15 ng/ml) oder ein spektrophotometrischer Nachweis einer visuell nicht sichtbaren Xanthochromie sind ggf. angezeigt. Wichtig ist dabei der zeitliche Verlauf, um eine adäquate Bewertung vornehmen zu können. Der Verlauf der Einzelparameter ist in Tab. 4 dargestellt (Tumani et al. 2010).
Tab. 4
Zeitlicher Verlauf von Liquorbefunden bei akuter Subarachnoidalblutung
 
<12 Stunden
12 Stunden bis 3 Tage
>3 Tage
Reizpleozytose
+++
++
+
Erythrozyten
+++
++
+
Oxyhämoglobin
+
++
+
Erythrophagen
+
++
Bilirubin
(+)
++
+++
Siderophagen
+
++
Ferritin
+
++
+++
Hämatoidinkristalle
(+)
++

Rhinoliquorrhö

Zur Identifikation von Liquor in Sekreten ist die Analyse von β-Trace-Protein geeignet (Reiber et al. 2003; Reiber 2001).
Der Referenzwertebereich für β-Trace-Protein im Nasensekret ist sehr niedrig (0,016 mg/l, Bereich <0,003 mg/l bis 0,12 mg/l), und ist gut abgetrennt vom Referenzbereich im Blut (0,6 ± 0,2 mg/l) oder Liquor (lumbal 18 ± 8 mg/l; Ventrikel 1,5 mg/l).
Der Nachweis von erhöhtem β-Trace-Protein (>0,36 mg/l) im Nasensekret ist Hinweis z. B. auf eine Liquorfistel oder eine offene Verbindung zum Liquorraum.
Bei Blutkontamination des Sekrets muss als Grenzwert 1 mg/l, d. h. oberhalb des Serumreferenzbereichs, gewählt werden.

Spinalstenose

Die mechanische Einengung im Spinalraum bis zum vollständigen lumbalen Block führt zu erhöhten Proteinkonzentrationen unterhalb, aber gleichbleibend normalen Werten oberhalb des Blocks. Unterhalb des Blocks steigen die Serumproteine an bei relativer Abnahme der hirneigenen Proteine oder der intrathekalen Fraktionen der Serumproteine.

Degenerative Erkrankungen

Zu den degenerativen Erkrankungen gehören Morbus Alzheimer, Parkinson-Demenz, Lewy-Körperchen-Demenz, frontotemporale Lobärdegeneration, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit und die vaskulären Demenzen (Tab. 5).
Tab. 5
Markerproteine für die Diagnose demenzieller Erkrankungen (mod. nach Llorens et al. 2016). Typische Laborbefunde im Liquor bei neurodegenerativen Erkrankungen
 
AD
MCI
FTD
sCJD
LBD
VaD
Gesamt-Tau
↑↑
↑/–
↑↑↑
↑/–
p-Tau
↑↑
Aβ1-42
↓/–
↓/–
↓/–
Aβ1-40
S-100
 
↑↑↑
  
14-3-3
α-Synuclein
↑/–
NF-L
↑ erhöht, ↓ erniedrigt, – nicht verändert
AD Alzheimer-Krankheit, MCI „mild cognitive impairment“, FTD frontotemporale Demenz, CJD Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, LBD Lewy-Körperchen-Demenz, VaD Vaskuläre Demenz
p-Tau phosphoryliertes Tau, β-Amyloid, NF-L Neurofilamente „light chain“
In der Differenzialdiagnostik demenzieller ZNS-Erkrankungen können folgende Parameter analysiert und interpretiert werden.
  • Tau-Protein (Liquor)
  • Phosphoryliertes Tau (Liquor)
  • β-Amyloid 1-42 (Liquor)
  • β-Amyloid 1-40 (Liquor)
  • neuronenspezifische Enolase (NSE; Liquor und Serum)
  • S-100 B (Liquor und Serum)
  • Prionprotein (Liquor)
  • Protein 14-3-3 (Liquor)
Die typischen Befundkonstellationen der reinen Demenzformen sind in Tab. 5 zusammengestellt. Sehr häufig werden jedoch Mischformen der Demenzen beobachtet und die Befundkonstellationen sind nicht so eindeutig. Keines der Proteine ist spezifisch für eine der Erkrankungen. Es ist deshalb besonders wichtig, eine klare differenzialdiagnostische Fragestellung zu haben, innerhalb derer eine Kombination dieser Parameter klinische Relevanz haben kann.
Normalerweise sind keine Veränderungen in den Quotientendiagrammen zu beobachten. In 5–7 % der Fälle (Tab. 1) wird aber oligoklonales IgG im Liquor gefunden (Wildemann et al. 2010).

Alzheimer-Krankheit

Klinisch validierte (S3-Evidenz) Liquormarker für die Alzheimer-Demenz sind Aβ1–42, gesamt Tau und Phospho-Tau 181. Das Bestimmen einer Signatur ist der Einzelmarkerbestimmung überlegen.
Der typische Befund stellt einen erhöhten Tau-Protein-Wert (>450 pg/ml), Phospho-tau-Protein-Wert (>60 pg/ml) und einen gleichzeitig erniedrigten β-Amyloid-1-42-Wert (<450 pg/ml) dar (Llorens et al. 2016). Für eine Differenzierung der Alzheimer-Demenz gegenüber einer heterogenen nichtdementen Gesamtgruppe werden Sensitivitäten und Spezifitäten von bis zu 80–90 % erreicht. Der Aβ-Quotient 1-42/1-40 ist der alleinigen Analyse von Aβ1-42 überlegen (Wiltfang et al. 2016). Die Veränderungen des β-Amyloids treten bereits Jahre vor den Veränderungen des gesamt-Tau und des Phosho-Tau auf. Eine Abnahme des β-Amyloids kann jedoch auch bei anderen Erkrankungen auftreten (Tab. 5). Die Erhöhung von Gesamt-Tau wird durch das Ausmaß der Akuität der Erkrankung bestimmt. So finden sich bei rasch progredienten degenerativen Erkrankungen die höchsten Werte (CJD).
Tau-Protein-Werte sind bei Alzheimer-Krankheit in der Regel bis zu 1000 pg/ml zu finden. Bei extrem hohen Tau-Protein-Werten (>1300 ng/ml) sollte immer an eine Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) gedacht werden (Otto et al. 2002; Otto und Wiltfang 2003; Llorens et al. 2016).
Erniedrigtes β-Amyloid 1-42 und erhöhte Werte von p-Tau und Gesamt-Tau wurden auch für das Stadium des MCI („mild cognitive impairment“) berichtet. Zur Abgrenzung von der depressiven Pseudodemenz sind die berichteten Parameter hilfreich.
Wie sich aus der externen Qualitätskontrolle erkennen lässt, bestehen große Unsicherheiten mit den Referenzbereichen, die z. T diese Analytik komplett in Frage stellen lassen. Es fehlen zu oft verlässliche Kontrollproben (Reiber et al 2014).

Lewy-Körperchen-Demenz und Parkinson-Demenz

Die Parkinson-Demenz, frontotemporale Degeneration und die Lewy-Körperchen-Demenz gehören zu den Synukleopathien. Die Datenlage zum α-Synuklein ist nicht ganz einheitlich, jedoch zeigt sich in einer Metaanalyse für Patienten mit Parkinson ein erniedrigter Spiegel im Liquor, wogegen bei der Lewy-body-Demenz keine Abweichungen zu Gesunden und Alzheimer-Patienten besteht (Llorens et al. 2016). Bei diesen Demenzen ist jegliche Kombination der Demenzmarker beschrieben worden. In den meisten Studien finden sich allerdings erniedrigte β-Amyloid-Werte und normale Tau-Protein-Werte. Der Nachweis von α-Synuclein und seiner Aggregate ist nach jetzigem Stand nicht diagnostisch zu verwerten (Jesse et al. 2009). Die frontotemporalen Demenzen sind eine heterogene Gruppe neurodegenerativer Erkrankungen. Valide spezifische diagnostische Liquormarker gibt es nicht. Die Diagnose wird entsprechend der klinischen Symptome gestellt. Der Liquor kann in der Untersuchungskombination Aβ-1-42, Gesamt-Tau und Phosho-Tau zur Abgrenzung gegenüber der Alzheimer-Demenz dienen (Tab. 5). Die Aβ1-42/Aβ1-40-Ratio ist bei der frontotemporalen Degeneration gegenüber der Alzheimer-Demenz erhöht. Neurofilamente im Liquor können bei der amytrophen Lateralsklerose (ALS) wichtige Informationen geben (Oeckl et al. 2016).

Vaskuläre Demenzen (Multiinfarktdemenz)

Im klassischen Fall ist bei einer Multiinfarktdemenz die neuronenspezifische Enolase (NSE) im Liquor normal und auch kein 14-3-3-Protein nachweisbar, Tau-Protein ist evtl. erhöht und β-Amyloid-Werte sind zumeist unauffällig. In einer Metaanalyse wurden höhere Phospho-Tau-Werte im Liquor von Alzheimer-Patienten im Vergleich zu Patienten mit vaskulärer Demenz gefunden. Insgesamt können die vaskulären Demenzen recht gut gegenüber den Alzheimer-Demenzen mit den Aβ-1-42-, Gesamt-Tau- und Phopsho-Tau-Messungen in Kombination abgegrenzt werden.

Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK)

Die Standardparameter (Zellzahl, Eiweißschrankenfunktion, Glukose, Laktat, Immunglobulinquotienten, oligoklonale Banden) der Zerebrospinalflüssigkeit sind bei CJK-Patienten in der Regel normal.
Bei der sporadischen CJK sind Protein 14-3-3 positiv, Tau-Protein >1300 pg/ml, NSE-Werte im Liquor >35 ng/ml, S-100-Werte im Liquor >4,2 ng/ml, β-Amyloid 1-42 kann erniedrigt sein. Bei der neuen Variante vCJK ist in vielen Fällen das Protein 14-3-3 nicht nachweisbar, allerdings liegt der Tau-Protein-Wert in der Regel über 600 pg/ml (Otto und Wiltfang 2003).
Erhöhte 14-3-3-Werte im Liquor können jedoch auch bei anderen neurologischen Erkrankungen wie Meningoenzephalitis, akuter Ischämie, Subarachnoidalblutung etc. gefunden werden und gelten eher als generelles Zeichen einer schweren neurologischen Schädigung mit Gewebeuntergang.
Bei CJK-Patienten ist Verhältnis von Phospho-Tau/Gesamt-Tau im Liquor geringer als bei anderen Demenzformen und kann so differenzialdiagnostisch genutzt werden (Llorens et al. 2016).
Zum Nachweis einer erhöhten Aggregationsneigung des Prionproteins wird mit der sog. Real-time-quaking-induced-conversion(RT-QuIC)-Methode nachgewiesen und funktioniert ähnlich einer PCR mit mehreren Amplifikationsschritten. Diese Methode hat eine Spezifität von 100 % und eine Sensitivität von 80–90 %.
Neuronenspezifische Enolase (NSE) im Liquor
Erhöhte NSE-Werte im Liquor sind bei einer Vielzahl hirnorganischer Prozesse als Ausdruck einer akuten! Neuronenschädigung zu beobachten. Bei chronischen Erkrankungen (z. B. Korsakow-Syndrom) sind die Liquor-NSE-Werte z. T. unterhalb des Referenzwertebereichs (5–20 ng/ml; Jacobi und Reiber 1988). Im Zusammenhang mit der klinischen Verdachtsdiagnose CJK, als einer schnell akut verlaufenden Erkrankung, ist deshalb die NSE-Erhöhung im Liquor eine Hilfe: Bei einem Grenzwert von 35 ng/ml wurden in 78 % der CJK-Fälle erhöhte Werte gemessen; die Spezifität beträgt in dieser Gruppe 88 %.

Psychiatrische Erkrankungen

Bei affektiven, schizophrenen und wahnhaften Störungen gehört die Liquoranalytik zum diagnostischen Programm und dient der differenzialdiagnostischen Abgrenzung psychiatrischer Symptome von entzündlichen und anderen spezifischen Ursachen. Alleine aufgrund der klinischen Symptomatik und anderer diagnostischer Verfahren ist dies nicht möglich. Beim Erstauftreten von psychiatrischen Symptomen muss immer auch an Autoimmunenzephalitiden gedacht werden mit entsprechender symptomorientierter Antikörperdiagnostik in Serum und Liquor (Kap. „Autoimmunenzephalitiden“)!
Bei 40–50 % der Patienten mit Major Depression, bipolarer Störung oder Schizophrenie werden pathologische Liquorbefunde erhoben, ohne dass es Hinweise auf eine weitere Erkrankung gibt. Von mehr als 1000 im MPI für Psychiatrie, München untersuchten depressiven Patienten (ICD-10: F32 und F33) hatten ca. 37 % einen pathologischen Liquorbefund. Am häufigsten war die Ursache hierfür eine leichte bis mittelgradige Schrankenfunktionsstörung, ca. 25 % (Abb. 7). Bei schizophrenen Patienten (ICD-10: F20, N > 230) und bei Patienten mit bipolar affektiver Störung (ICD-10: F30 und F31, N > 180) hatten 44 bzw. 40 % einen pathologischen Befund und 34 bzw. 26 % eine Blut-Liquor-Schrankenfunktionsstörung. Starke Schrankenfunktionsstörungen traten jedoch nicht auf (QAlb < 12 × 10−3). Für die Erklärung eines erhöhten Albuminquotienten muss hier vor allem an eine Veränderung der Liquorproduktionsrate im Plexus gedacht werden, da durch den damit verbundenen erniedrigten Liquorumsatz höhere Proteinkonzentrationen (QAlb) erklärbar werden. Die komplexen Prozesse der Liquorsekretion im Plexus mit Beteiligung mehrerer Enzyme, auch glialen Ursprungs, mögen in vielfältiger Weise störanfällig sein. Auch an die Wirkung von Medikamenten ist zu denken, da z. B. Anästhetika eine Verlangsamung des Liquorflusses bewirken können.
Insgesamt sprechen somit moderate Schrankenfunktionsstörungen nicht gegen die Diagnosen einer Schizophrenie, Depression oder bipolaren Störung.
Darüber hinaus zeigten diese Krankheitsgruppen leichte Zellzahlerhöhungen (<10/μl) bei ca. 10 % der Patienten. In 30 % der Patienten wurde eine erhöhte Liquorkonzentration des Neopterins, das aus Hirnzellen stammt, gemessen (Bechter et al. 2010; Kühne et al. 2013). Diese Gruppe war aber nicht identisch mit der Gruppe der Patienten mit einem erhöhten QAlb.
Als besondere Gruppe sind jedoch die 10–18 % der Patienten zu behandeln, die eine intrathekale Immunglobulinsynthese (oligoklonales IgG, intrathekale Antikörpersynthese) haben. Bei intrathekalen Immunglobulinsynthesen bei psychiatrischen Patienten ist differenzialdiagnostisch neben Autoimmunenzephalitiden an eine MS oder andere chronisch entzündliche Prozesse des ZNS zu denken. Auch systemische Autoimmunerkrankungen mit Beteiligung des ZNS können zu oligoklonalem IgG im Liquor führen. Grundsätzlich gelten auch hier die Optionen für die Interpretation einer humoralen Immunreaktion im ZNS: akut, chronisch oder alte Narbe (Abschn. 3).
In der Gruppe der Demenzerkrankungen kann eine Liquoruntersuchung von differenzialdiagnostischer Bedeutung sein (Abschn. 4.12). Eine Liquoruntersuchung sollte aus diesen Gründen grundsätzlich Teil einer psychiatrischen Differenzialdiagnose sein (Uhr 2010; Bechter et al. 2010; Reiber 2008, 2016b, 2017b).
Niedermolekulare Analyten im Liquor
Die Liquordiagnostik dient in der Psychiatrie primär zum Ausschluss anderer Erkrankungen. Es wird daher oft auch nach Parametern gesucht, die eine typisch psychiatrische Erkrankung begleiten.
Wie in Abschn. 3.2 in Gruppe 4 dargestellt, ist jedoch die Interpretation solcher Parameter wie Zytokine mit Vorsicht anzugehen. Einerseits kann der Ursprung vielfältig sein, d. h., die Zytokine können vom Immun-, endokrinen und Nervensystem kommen. Es muss allerdings auch betont werden, dass die Interpretation von niedermolekularen Verbindungen im Liquor darunter leidet, dass diese Moleküle zwischen dem Gehirn und lumbalem Liquor einer Vielfalt von Rezeptorbindungen, Aufnahmeprozessen in Zellen und metabolischen Umwandlungen unterliegen und so kaum die Situation im Gehirn spiegeln können. Neopterin, das allerdings sehr unspezifisch in vielen pathologischen Zusammenhängen im Liquor auftaucht, ist eines der wenigen brauchbaren Beispiele für die Analytik, da es als Stoffwechselendprodukt nur den Diffusionsprozessen unterliegt (Kuehne et al. 2013).

Liquordiagnostik: Durchführung und Interpretation

Lumbalpunktion und Präanalytik

Vor einer Liquorentnahme sind die Indikationen und Kontraindikationen sorgsam zu prüfen und der einwilligungsfähige Patient muss sein Einverständnis geben. Die Lumbalpunktion wird von geschulten Ärzten zwischen dem 3. und 5. Lendenwirbeldornfortsatz durchgeführt. Eine Punktion oberhalb LWK 2/3 sollte aufgrund der Nähe zum Conus medullaris vermieden werden. Über die Kontraindikationen (Entzündung, Blutungsneigung, erhöhter Hirndruck), hygienische Maßnahmen, Eigenschaften der verwendeten Nadeln und die technische Durchführung wird in der AWMF-Leitlinie „Diagnostische Liquorpunktion“ berichtet (http://www.dgn.org. Zugegriffen am 20.07.2017). Siehe auch AWMF-Leitlinie „Hygienemaßnahmen bei Liquorpunktionen, Liquorableitungen und Injektionen am ZNS“ (http://www.awmf.org. Zugegriffen am 20.07.2017).
Der Punktierende sollte Auffälligkeiten der Punktion berichten. So ist eine Blutschlierenbildung im Liquor während der Abnahme ein Hinweis auf eine artefizielle Blutung. Die empfohlene Liquorabnahmemenge von ca. 10 ml ist durch die geringe Zellzahl im Liquor und der erforderlichen Zellanzahl für die Liquorzytologie begründet. Bei einer Liquorproduktion von 600 ml/Tag ist diese Menge nach ca. 25 min nachgebildet worden.
Die großen Konzentrationsunterschiede zwischen Liquor und Serum (beim IgM 1:3300) stellen eine Herausforderung für Präanalytik und Analytik dar. Dies bedeutet, dass eine Blutkontamination von ca. 1/3000 im Liquor den IgM-Wert verdoppelt und damit natürlich die Interpretation, auch der abgeleiteten Messwerte wie den Antikörperindices, deutlich beeinflussen kann. Dies gewinnt besonders an Bedeutung, weil eine Blutkontamination erst ab ca. 1000 Erythrozyten für den Punktierenden sichtbar wird. Eine Blutkontamination von mehr als 1000 Erythozyten/ul kommt in 3–15 % aller Liquoruntersuchungen vor. Aus diesem Grund ist es von großer Bedeutung, dass Untersuchungen, die sich aufeinander beziehen (z. B. Gesamt-IgM-Quotient und Borrelien-IgM-Messungen für den Antikörperindex), aus einem Probenmaterial durchgeführt werden. Die häufig geübte Praxis, bereits am Krankenbett Röhrchen für z. B. Infektiologie und klinische Chemie zu separieren, ohne einen genauen Kenntnisstand über die jeweilige Blutkontamination zu haben, ist falsch und kann zu falschen Ergebnissen führen.
Blut im Liquor darf nur korrigiert werden, wenn sicher ist, dass es sich um eine artefizielle Blutbeimengung handelt. Die Blutkontamination wirkt sich insbesondere bei niedrigem Albuminquotienten und großen Molekülen (IgM) mit kleinen Liquor-Serum-Quotienten aus. Proteinwerte können bis 7000 Erythrozyten/μl rechnerisch korrigiert werden, darüber sollte nicht in Quotientendiagrammen ausgewertet werden. Die Quotientenvergleiche erlauben eventuell dennoch eine Aussage. Bei QIgM > QIgA ist von einer IgM-Synthese auszugehen, selbst bei schwerster Blutkontamination.

Integrierender Befundbericht

Ziel diagnostischer Maßnahmen ist in erster Linie, den behandelnden Arzt in die Lage zu versetzen, richtige therapeutische Entscheidungen für seine Patienten zu treffen. Dabei kommt der Befundübermittlung bei komplizierten Sachverhalten eine maßgebliche Rolle zu. Für die Labordiagnostik gilt dies gleichermaßen und ist letztendlich vom untersuchten Material, der Fragestellung und dem inneren Zusammenhang der untersuchten Parameter abhängig. Für die Liquoranaytik ist eine Gesamtbeurteilung in einem integrierten Gesamtbefund, der den klinischen Kontext sowie präanalytische, zytologische und proteinchemische Daten umfasst, zwingend erforderlich (Wildemann et al. 2010; Uhr et al. 2016). Bedingt durch die Physiologie des Liquors gibt es einen starken Zusammenhang der erhobenen proteinchemischen Parameter (Physiologie und Anatomie des Liquorraums). Die individuellen Unterschiede der Punktierten sind bezüglich des Liquorflusses und der Serumkonzentrationen so groß, dass isolierte Liquorwertangaben keinen Sinn machen. Das ist der Grund, warum für Parameter, die zu einem großen Anteil aus dem Blut stammen, die Messungen der Werte aus gleichzeitig entnommenem Liquor und Serum mit anschließender Quotientenbildung notwendig ist. Erst der Vergleich dieser Liquor-Serum-Quotienten untereinander und in speziell für die Liquordiagnostik validierten Auswertemodellen bringt die klinisch relevanten Aussagen. Dem erfahrenen Laborarzt erlaubt diese Zusammenstellung darüber hinaus, auch die Einzelergebnisse auf ihre Richtigkeit zu überprüfen. Bestimmte Befundmuster sind ganz typisch für Messfehler (High-dose-hook-Effekt usw.) und präanalytische Fehler (Blutbeimengung, zu frühe Punktion nach Immunglobulininfusion, Plasmapherese usw.).
Der Liquorbefund sollte alle gemessenen Daten sinnvoll zusammenfassen und eine Gesamtbeurteilung enthalten. Dabei sollten alle Mittel genutzt werden, die eine Befundung erleichtern und übersichtlich gestalten lassen wie z. B. Quotientendiagramme. Auf der anderen Seite ist auf überflüssige verwirrende und nicht zielführende Informationen (unangemessene Referenzwerte) oder grafische Aufarbeitungen zu verzichten. Eine Interpretation sollte dem klinischen Kollegen die wesentlichen Hauptaussagen eindeutig mitteilen. Dies könnten z. B. bakterielle Infektion, chronische Entzündung, intrathekale Antikörperproduktion, ältere Blutung, pathologische Demenz/Destruktionsmarker usw. sein. Leider ist die Realität eine andere und in nicht wenigen Kliniken/Praxen müssen die tätigen Kollegen mit Einzelbefunden unabhängig vom entsprechenden Kontext zurechtkommen. Dabei bleiben nicht selten Informationen auf der Strecke oder können nicht richtig vom behandelnden Kollegen zum Wohle des Patienten eingesetzt werden. Auch wenn der finanzielle Druck im Gesundheitswesen sehr groß ist, sollten die oben benannten Gegebenheiten beachtet werden und die Einzelparameter nicht nur nach Kostengründen verschickt werden. Auch ergibt sich häufig die Situation, dass mehrere Laboratorien an den Liquormessungen beteiligt werden und jeweils Einzelbefunde zurückschicken. Die Empfehlung der DGLN (Deutsche Gesellschaft für Liquoranalytik und klinische Neurochemie e.V.) beinhaltet in solch einem Fall, die Einzelbefunde in einem integrierten Liquorbefund in der anfordernden Abteilung zusammenzutragen. Um möglichst viele in die Lage zu versetzen, diese Tätigkeiten auch in den punktierenden Fächern durchführen zu können, werden von der DGLN Liquor- und Befundungskurse angeboten. Darüber hinaus gibt es die Möglichkeit, seine Kenntnisse nach Durchlauf eines speziellen Curriculums und Prüfung durch die Erlangung eines klinischen Zertifikates der DGLN zu belegen. Weitere Informationen können der Website der DGLN (http://www.dgln.de. Zugegriffen am 20.07.2017) entnommen werden.
Das „Outsourcen“ von Liquoranalytik an eine Vielzahl verschiedener kostengünstiger Labore mag für manche Klinikverwaltung kurzfristig ökonomischer erscheinen, ist aber durch die damit verbundene geringere Diagnosensicherheit ein erhöhtes Risiko für den Patienten und durch eine mögliche Fehldiagnose dann sogar ein ökonomischer Fehler (Reiber und Peter 2001). Darüber hinaus entstehen dabei präanalytische Probleme.
Grundsätzlich umfasst der integrierende Gesamtbefund:
1.
Alle Daten über die visuelle Beurteilung des Liquors (blutig [Blutschlieren beim Punktieren], Xanthochromie, trübe), die Angabe des Arztes zur differenzialdiagnostischen Fragestellung und der Verdachtsdiagnose
 
2.
Zell und Erythrozytenzahl, Angaben über das zytologische Zellbild (Abschn. 7)
 
3.
Laktat im Liquor, ggf. Glukose/Liquor-Serumquotient
 
4.
Einzeldaten von Proteinkonzentrationen und berechnete Quotienten, die sowohl numerisch als auch grafisch in Quotientendiagrammen repräsentiert sind. Oligoklonales IgG in Liquor und Serum. Antikörperindices in erforderlicher Komplexität (keine Einzelwerte). Weitere Untersuchungen wie Demenz/Destruktionsmarker etc.
 
5.
Referenzwertebezogene Interpretation als normal/pathologisch:
  • normaler Liquorbefund (inklusive Zellen)
  • normaler Liquorproteinbefund
  • Schrankenfunktionsstörung
  • entzündlicher Prozess im ZNS
    Dieser wird charakterisiert durch:
    1.
    eine isolierte Zellzahlerhöhung auf >20/μl oder
     
    2.
    eine humorale Immunreaktion im ZNS.
    Eine humorale Immunreaktion im ZNS liegt vor, wenn: QIgG > QAlb, IgGIF > 10 %, oligoklonale IgG-Fraktionen im Liquor vorliegen oder bei einem erregerspezifischen Antikörperindex AI ≥1,5 (auch bei QIgG < QAlb oder IgGIF = 0 % möglich).
    Eine lokale IgA-Synthese liegt vor, wenn IgAIF > 10 % oder QIgA > QIgG. Eine lokale IgM-Synthese liegt vor, wenn IgMIF > 10 % oder QIgM > QIgA.
     
  • Ggf. Destruktions-/Demenzmarker und weitere
 
6.
Methodische oder klinisch orientierte Kommentare. Den vielfältigen Ansätzen, einen diagnoseähnlichen Befund aus Liquordaten zu erstellen, ist mit kritischer Distanz zu begegnen. Wissensbasierte Befundinterpretationen (http://www.wormek.org. Zugegriffen am 20.07.2017) sind grundsätzlich für den erfahrenen klinischen Chemiker oder Neurologen gedacht, entweder als Befundungshilfe, zur Plausibilitätskontrolle oder als Anregung für weiterführende Analytik, nicht aber zur Erstellung von Diagnosen (Reiber und Peter 2001; Reiber et al. 2001).
 
Der Befundbericht des Einzelpatienten wird meist gekoppelt mit der Online-Auswertung der Protein-Messdaten erstellt und die restlichen externen Daten zugefügt. Es gibt dafür eine Reihe von Softwareangeboten (z. B. http://www.albaum.it, http:www.wormek.org etc.).

Numerische Auswertungen der Liquorproteindaten

Die allgemeine hyperbolische Funktion
$$ {Q}_{Ig}=a/b\sqrt{{\left({Q}_{Alb}\right)}^2+{b}^2}-c $$
hat die folgenden Gleichungen zur Beschreibung der oberen Diskriminierungslinie QLim(Ig) für den Referenzbereich im Liquor-Serum-Quotientendiagramm:
$$ {Q}_{Lim}(IgG)=0,93\sqrt{{\left({Q}_{Alb}\right)}^2+6\times {10}^{-6}}-1,7\times {10}^{-3} $$
$$ {Q}_{Lim}(IgG)=0,77\sqrt{{\left({Q}_{Alb}\right)}^2+23\times {10}^{-6}}-3,1\times {10}^{-3} $$
$$ {Q}_{Lim}(IgG)=0,67\sqrt{{\left({Q}_{Alb}\right)}^2+120\times {10}^{-6}}-7,1\times {10}^{-3} $$
Werte für QIgG, QIgA, QIgM oberhalb dieser hyperbolischen Diskriminierungslinien zeigen eine intrathekale Synthese an. Der Referenzbereich der aus dem Blut stammenden Proteine umfasst 3 Standardabweichungen (Qmean ± 3 s) oder 99 % der Fälle (Kap. „Physiologie des Liquors“) (Reiber 1994).
Quantifizierung der intrathekalen Synthese
Das Ausmaß einer lokal synthetisierten Immunglobulinmenge, (QIg > Qlim) (Abschn. 3.1) die in den Liquor abgegeben wird, kann entweder als absolute Konzentrationsveränderung im Liquor entsprechend der Gleichung
$$ {\mathrm{Ig}}_{\mathrm{Loc}}=\left[{\mathrm{Q}}_{\mathrm{Ig}}\hbox{--} \mathrm{Q}\left(\mathrm{Ig}\right)\right]\times {\mathrm{Ig}}_{\mathrm{serum}}\left[\mathrm{mg}/\mathrm{l}\right] $$
oder als relative intrathekale Fraktion IgIF dargestellt werden, wobei IgGLoc auf die Gesamt-Ig-Konzentration im Liquor (IgIF = IgLoc/IgCSF) bezogen wird und umgeformt mit QIg = IgCSF/IgSerum folgende Gleichung ergibt:
$$ {\mathrm{Ig}}_{\mathrm{IF}}=\left[1\hbox{--} {\mathrm{Q}}_{\mathrm{Lim}}\left(\mathrm{Ig}\right)/{\mathrm{Q}}_{\mathrm{Ig}}\right]\times 100\ \left[\%\right] $$
Im Falle einer statistischen Behandlung von Liquordaten wird Igloc statt auf Qlim auf Qmean bezogen.
$$ {\mathrm{Ig}}_{\mathrm{Loc}\left(\mathrm{mean}\right)}=\left[{\mathrm{Q}}_{\mathrm{Ig}}\hbox{--} {\mathrm{Q}}_{\mathrm{mean}}\left(\mathrm{Ig}\right)\right]\times {\mathrm{Ig}}_{\mathrm{serum}}\left[\mathrm{mg}/\mathrm{l}\right] $$
Dabei werden die Häufigkeiten einer intrathekalen Synthese mit Bezug auf den Grenzwert Qmean + 2 s, statt auf den diagnostischen Wert von Qmean + 3 s = Qlim bezogen (Kap. „Physiologie des Liquors“).
Die Immunglobuline im Liquor, die primär aus dem Hirnparenchym stammen, können bezüglich der Dynamik in Liquor wie ein gliales oder neuronales Protein behandelt werden (Reiber 2001, 2003). Das bedeutet, dass der IgLoc-Wert sich nicht mit dem Liquorfluss (QAlb) ändert. IgLoc als absolute Menge (mg/l) ist daher das beste Maß für die Darstellung des Verlaufs einer intrathekalen Synthese beim einzelnen Patienten. Sollen dagegen im Rahmen der üblichen Diagnostik die intrathekalen Synthesen verschiedener Immunglobulinklassen bei einem Patienten untereinander verglichen werden (Dominanz, Muster), ist es vorteilhaft, statt IgLoc dessen relative intrathekale Fraktion, IgIF (%), darzustellen. In den Quotientendiagrammen (Abb. 2) ist die relative, intrathekale Fraktion, IF (%), direkt ablesbar. Nur so lassen sich die verschiedenen Immunglobulinklassen vergleichen (krankheitstypische Muster, Dominanz einer Ig-Klasse), da die absoluten Konzentrationen z. B. im Blut für IgG immer höher sind als für IgM und entsprechend auch die intrathekal synthetisierten Mengen. Die Dominanz unter intrathekalen Fraktionen wird z. B. mit IgMIF > IgGIF, IgAIF als dominante intrathekale IgM-Synthese bezeichnet.
Antikörperindex AI (ASI, OSAI)
Der Antikörperindex charakterisiert die spezifische intrathekale Immunreaktion einer bestimmten Antikörperspezies. Der AI wird berechnet als Quotient aus dem spezifischen CSF/Serum-Konzentrationsquotienten Qspec und dem Gesamt-Ig-Quotienten (QIgG oder QIgM), wobei entweder auf den empirischen IgG-Quotienten oder im Fall einer polyspezifischen Immunreaktion, bei der QIg > QLim ist (Abb. 8), auf QLim bezogen wird:
AI = Qspec/QIgG
(QIgG < QLim)
AI = Qspec/QLim(IgG)
(QIgG > QLim)
Erregerspezifische Antikörper sind im Liquor normal für AI-Werte <1,5 (Referenzbereich AI = 0,7–1,3).
Berechnungsbeispiel
Die in (Abb. 2) dargestellten Quotienten eines MS-Patienten gehören zu folgenden Messdaten:
Alb (CSF) = 259 mg/l
Alb (Serum) = 44,6 g/l
IgG (CSF) = 68,9 mg/l
IgG (Serum) = 8,1 g/l
IgA (CSF) = 2,25 mg/l
IgA (Serum) = 1,5 g/l
IgM (CSF) = 1,9 mg/l
IgM (Serum) = 0,95 g/l
QAlb = 5,8 × 10−3
QIgG = 8,5 × 10−3
QIgA = 1,5 × 10−3
QIgM = 2,0 × 10−3
Daraus sind die Grenzwerte: QLim(IgG) = 4,16 × 10−3; QLim(IgA) = 2,7 × 10−3 und QLim(IgM) = 1,2 × 10−3 zu berechnen. Die lokal synthetisierten Konzentrationen im Liquor sind: IgGLoc = 37,6 mg/l, IgALoc = 0 mg/l und IgMLoc = 0,76 mg/l.
Daraus lassen sich die intrathekalen Fraktionen (IgIF) berechnen: IgGIF = 51,1 %, IgAIF = 0 %, IgMIF = 40 %. Dies ist eine Zweiklassenreaktion mit Dominanz der IgG-Fraktion (IgGIF > IgMIF). Als spezifische Quotienten (Qspec) für Masern-, Röteln- und Varicella-Zoster-Antikörper wurden QMasern = 26,6 × 10−3, QRöteln = 22 × 10−3 und QVZV = 5 × 10−3 aus den Messdaten errechnet. Damit ergeben sich die Antikörperindexwerte mit Bezug auf QLim(IgG): Masern-AI = 6,4, Röteln-AI = 5,3 und VZV-AI = 1,2. Diese polyspezifische Immunreaktion im ZNS gegen Masern und Röteln spricht für einen chronisch entzündlichen Prozess (Autoimmuntyp).
Als Vereinfachung zur Berechnung von QLim kann der Faktor 10−3 aus der Gleichung herausgezogen werden und dann im obigen Beispiel mit ganzen Zahlen gerechnet werden:
$$ {Q}_{Lim}(IgG)=\left|0,93\sqrt{{\left(5,,8\right)}^2+6}-1,7\right|\times {10}^{-3} $$

Analytische Charakteristik der Immunreaktionen

Immunglobulinklassen

In der akuten Phase eines entzündlichen Prozesses wird im Blut als die klassische serologische Reaktion die schnelle, primäre Bildung der IgM-Klassen-Antikörper erwartet. Es folgt ein allmählicher Wechsel zur IgG-Klassen-Reaktion mit dem Abklingen der IgM-Reaktion bis zur Rekonvaleszenzphase (unteres Diagramm der Abb. 3). Dieser Wechsel von der IgM- zur IgG-Klassen-Reaktion (Isotypenwechsel), der in den lymphatischen Organen (Keimzentren) stattfindet, wird im Liquor so nicht beobachtet (Reiber et al. 2015). Das initial vorhandene Verhältnis einer (dominanten) IgM-Klassen-Reaktion neben der IgG-Klassen-Reaktion bei Neuroborreliose bleibt über viele Monate im Krankheitsverlauf konstant (Abb. 3). Es werden im Liquor also statt der stereotypen Dynamik im Blut zum Zeitpunkt der diagnostischen Erstpunktion krankheits- bzw. erregerbezogene Muster der IgG-, IgA-, IgM-Klassen-Reaktion beobachtet (Tab. 6). Eine intrathekale IgM-Synthese ist also kein Hinweis auf die Akuität eines ZNS-Prozesses, wie dies für die Serologie gilt. Dieser zeitlich weniger stereotype Verlauf der Immunreaktion im ZNS ist die empirische Basis für die differenzialdiagnostische Bedeutung von Immunglobulinmustern in Quotientendiagrammen (Abschn. 4 und Tab. 6).
Tab. 6
Intrathekale Immunglobulinmuster zum Zeitpunkt der diagnostischen Erstpunktion
Reaktionstyp
Krankheiten
Kein IgG, IgA, IgM
IgG-Dominanz
Multiple Sklerose (IgMIF in 50 %, IgAIF in 20 %)
Neurosyphilis (Zweiklassenreaktion, IgMIF gelegentlich dominant, IgAIF sehr selten)
HIV-Enzephalitis (Einklassenreaktion)
IgA-Dominanz
Neurotuberkulose (IgAIF isoliert oder kombiniert mit schwacher IgGIF)
Adrenoleukodystrophie
IgM-Dominanz
Lyme-Neuroborreliose (IgMIF > IgAIF > IgGIF)
Mumps-Meningoenzephalitis (Dreiklassenreaktion)
Non-Hodgkin-Lymphom mit ZNS-Beteiligung (IgMIF isoliert)
Neurotrypanosomiasis (Dreiklassenreaktion, IgMIF > 0 in 95 % der Patienten)
IgG + IgA + IgM
Opportunistische Infektionen bei Immundefizienz (CMV, Toxoplasma)

Oligoklonale und polyspezifische Antikörper

Jede Immunreaktion im Blut ist polyspezifisch und polyklonal. Je nach Zweck der Darstellung mag der eine oder der andere Ausdruck betont werden. Unter „polyspezifisch“ wird in dieser Darstellung verstanden, dass jede Immunreaktion auch im Gehirn Antikörper verschiedenster Spezifität produziert, selbst wenn nur ein einzelnes Antigen die Ursache der Erkrankung ist. Die Gesamtmenge von IgG ist mehr als die Menge von Herpes-Antikörpern (im Mittel nur 10 % des Gesamt-IgG der intrathekalen Synthese bei einer Herpes-Enzephalitis). Das alte „Clonal-Selection-Modell“ der Immunologie musste erweitert werden.
Bei der Bildung der Antikörper gegen ein spezifisches Antigen werden mehrere verschiedene Zellklone passender Antikörper Spezifität rekrutiert. Die unterschiedliche Affinität dieser Klone für das Antigen wird in den Lymphknoten selektiv verbessert (Affinitätsreifung). Die in das ZNS einwandernden antikörperbildenden B Zellen sind bereits isotypspezifisch und affinitätsgereift. Das passiert nicht im ZNS (Reiber et al. 2015).
Der historisch von Laterre (Sindic et al. 1994) eingeführte Begriff „oligoklonal“ bedeutete lediglich eine eingeschränkte Zahl von Banden, wie sie bei intrathekaler Synthese im Liquor beobachtet wird, obwohl auch hier eine polyspezifische, polyklonale Reaktion vorliegt.

Oligoklonales IgG (Oligoklonale Banden )

Die oligoklonalen Banden sind keine Besonderheit des ZNS (Abb. 9). Die Reaktion ist im Liquor lediglich qualitativ besser darstellbar. Die Mengenverhältnisse von neu gebildeten zu relativ wenigen, aus dem Blut stammenden Antikörpern ist günstiger als bei einer neuen Immunreaktion im Blut bei einer hohen Konzentration vorhandener Antikörper. Deshalb findet man Interpretationstyp 4 (oder auch 3) in Abb. 9 nur bei starken systemischen Reaktionen. Unterschiedliche Ladungen durch posttranslationale Proteinmodifikationen führen selbst beim monoklonalen Paraprotein zum hierbei typischen mehrbandigen Muster (Abb. 9), das als monoklonale Banden nicht wie die oligoklonalen Banden in den anderen Fällen erscheint. Durch die Vielzahl der unspezifischen Einflüsse entsteht ein unspezifischer, nach Lage und Menge der Banden nicht interpretierbarer, aber sehr sensitiver qualitativer Nachweis einer intrathekalen IgG-Synthese. Die unterschiedlichen Kombinationen von parallel analysierten Liquor und Serumbildern (Abb. 9) wurde im Rahmen eines internationalen Konsensus in die Typen 1–5 eingeteilt. Allerdings sind auch davon wieder unterschiedliche Kombinationen beobachtet worden (Sindic et al. 1994).
Methodische Sensitivität
Nach internationalem Konsens wird oligoklonales IgG mit isoelektrischer Fokussierung und nachfolgender Immundetektion empfohlen. Die Proteindetektion durch Silberfärbung (Abb. 9b) ist genauso empfindlich wie die Immundetektion. Eine reine Elektrophorese ist jedoch nicht hinreichend, um von oligoklonalem IgG zu sprechen.
Der Nachweis oligoklonalen IgGs in der isoelektrischen Fokussierung ist empfindlicher als der quantitative Nachweis im Quotientendiagramm. Es reichen schon 0,5 % intrathekal gebildetes IgG zum Nachweis, während in dem statistisch definierten Referenzbereich im ungünstigsten Fall 67 % des IgGs im Liquor intrathekal gebildet sein muss, um statistisch signifikant über die Obergrenze (QLim) des Referenzbereiches zu kommen. Dadurch wird z. B. bei der multiplen Sklerose nur in 75 % der Fälle eine intrathekale IgG-Fraktion gefunden (QLim-bezogen) oder 82 % (bezogen auf Qmean + 2 SD) (Kap. „Physiologie des Liquors“, Abb. 5), aber in 98 % der Fälle ist oligoklonales IgG nachweisbar (Andersson et al. 1994; Reiber et al. 2009).
Klinische Sensitivität
Die hohe Sensitivität von oligoklonalem IgG findet sich bei lang anhaltenden chronischen Prozessen, so ist sie bei der multiplen Sklerose bei bis zu 98 %. Der Nachweis ist völlig unspezifisch, da jeder entzündliche Prozess im Prinzip oligoklonales IgG bilden kann und selbst als Begleitreaktion bei Tumoren oder degenerativen Prozessen zu beobachten ist. Bei akuten Erkrankungen (z. B. zosterbedingte Fazialisparese, Abb. 4) ist der spezifische Antikörperindex nochmals empfindlicher als der Nachweis von oligoklonalem IgG, d. h. die Abwesenheit von oligoklonalem IgG schließt eine humorale Immunreaktion nicht aus(!), lässt jedoch einen chronisch entzündlichen Prozess wie multiple Sklerose relativ unwahrscheinlich erscheinen (Felgenhauer und Reiber 1992; Wildemann et al. 2010).
Oligoklonales IgM
Der wünschenswerte Nachweis von oligoklonalem IgM als empfindlichem Nachweis wie bei IgG ist nicht möglich. Die Auflösung der Pentameren in Monomere für die isoelektrische Fokussierung führt zu willkürlichen Reassoziationen von Monomeren aus verschiedenen Klonen. Die dicken Balken (nicht Banden) führen zu falsch positiven und negativen Ergebnisse (Stauch et al. 2011).

Intrathekale Antikörper im Liquor

Der Antikörperindex charakterisiert die spezifische intrathekale Immunreaktion einer bestimmten Antikörperspezies. Die Berechnung ist im Abschn. 5.3 dargestellt.
Methodische Sensitivität
Durch die Korrektur für eine polyspezifische Immunreaktion wurde die methodische Sensitivität und damit auch die klinische Sensitivität erhöht (numerische Auswertung und Berechnungsbeispiel Abschn. 5.3).
Es können grundsätzlich auch Quotienten aus Titerstufen verwendet werden. Dabei können aufgrund der höheren Unpräzision von Titerstufen theoretisch erst Werte für den Antikörperindex (AI) >4 (empirisch AI >2,5) als sicher pathologisch interpretiert werden. Titerbestimmungen sollten in der Liquordiagnostik grundsätzlich zugunsten der ELISA-Technik mit Bezug auf Standardkurven verlassen werden (Wildemann et al. 2010).
Der Antikörperindex AI ist ein relativer Wert (Abschn. 5.3), da die ZNS-Fraktion auf eine mehr oder weniger große blutabhängige Fraktion im Liquor bezogen wird. Damit ist der AI kein echtes Maß für die intrathekale Menge und auch eine Verlaufskontrolle ist irreführend, da mit schnellerer Erniedrigung der Serumtiter der AI ansteigt. Das heißt, dass ein Anstieg des AI-Wertes nicht als Verschlechterung oder Reaktivierung verstanden werden darf.
Nur die Messung von Absolutwerten (mg/l) für die spezifischen Antikörperkonzentrationen (statt relativer Werte bei der Bestimmung von AI) erlaubt die Berechnung der Menge intrathekal synthetisierter Antikörper. Die spezifische Fraktion (Fs) ist dann der Wert für die Intensität einer intrathekalen humoralen Immunreaktion (Conrad et al. 1994; Quentin und Reiber 2004; Jacobi et al. 2007).
Der Vergleich mit einem anderen normalen Antikörper erlaubt die empfindlichere Beurteilung als der absolute AI. Dabei kann sogar der Vergleich der spezifischen Quotienten ausreichend sein. Es empfiehlt sich ohnehin, stets mehr als nur einen Antikörper zu messen. Beispiel: Ein Kind mit Windpocken wird leicht blutig punktiert. Der VZV-AI = 1,4 ist grenzwertig, aber mit Bezug auf Masern-AI = 0,8 und Mumps-AI = 0,8 sicher als pathologisch erhöht zu beurteilen.
Klinische Sensitivität
Im Falle der akuten entzündlichen Erkrankungen ist der AI gegen ein kausales Antigen empfindlicher und vor allem spezifischer als oligoklonales IgG. Der Nachweis mit Westernblot in Liquor und Serum ist wesentlich unempfindlicher durch die Unmöglichkeit eines korrekten Angleichs von Serum und Liquorkonzentration im Test (Felgenhauer und Reiber 1992).
Klinische Spezifität
Die klinische Spezifität hängt extrem kritisch von der differenzialdiagnostisch relevanten Fragestellung ab. Die viel zu häufig unkritisch von der methodischen Spezifität abgeleitete Annahme einer hohen klinischen Spezifität des Antikörpernachweises ist falsch, wie die folgenden Interpretationsmöglichkeiten aufzeigen (Felgenhauer und Reiber 1992; Wildemann et al. 2010).
Intrathekale Antikörper im Liquor können bedingt sein durch (Abschn. 2):
  • ursächliches Antigen bei einer akuten Erkrankung des ZNS (HSV-Enzephalitis, Neuroborreliose)
  • ursächliches, persistierendes Antigen bei einer chronischen Erkrankung (subakute sklerosierende Panenzephalitis [SSPE], Fuchs-Heterochromiezyklitis, HIV-Enzephalopathie)
  • polyspezifische Mitreaktion bei einer akuten entzündlichen Erkrankung (z. B. CMV-Antikörper bei einer Neurotuberkulose)
  • polyspezifische Mitreaktion bei einer chronisch entzündlichen Erkrankung (MRZ-Antikörperreaktion, Toxoplasma-, EBV-, Chlamydien-Antikörper) bei einer MS
  • polyspezifische Mitreaktion bei einer chronisch entzündlichen Erkrankung vom Autoimmuntyp (MRZ-Kombination bei Neurolupus, Abschn. 4.1),
  • Narbe einer ausgeheilten akuten Entzündung (Borrelien-Antikörper können Monate bis Jahre nach der Erkrankung noch nachgewiesen werden. Ebenso können intrathekale Treponemen-Antikörper bis 20 Jahre nach hinreichender Behandlung einer Neurosyphilis gemessen werden.)

Antigennachweis im Liquor (PCR)

Die Polymerase-Kettenreaktion, kurz PCR („polymerase chain reaction“), erlaubt den extrem empfindlichen und schnellen Nachweis von Viren und Bakterien im Liquor.
Die DNA/RNA des nachzuweisenden Antigens kann aus vielen verschiedenen Materialien wie Blut, Liquor, Sperma, Gewebe, Gewebsschnitten, Zellen usw. gewonnen werden. Beim Liquor werden 1–2 ml nativer Liquor, 3–5 ml für TB-Analytik, benötigt. Bei langen Transportwegen Lagerung bei 4 °C (Methodenkatalog der DGLN; http://www.dgln.de. Zugegriffen am 20.07.2017). Wegen der hohen Empfindlichkeit der Methode ist besonders darauf zu achten, Kontaminationen zu vermeiden.
Der positive Nachweis hängt von der Erkrankung und insbesondere von Zeitpunkt der Punktion ab. Die folgenden Zahlen beziehen sich auf die „diagnostische Punktion“.
Bei akuten viralen Infektionen haben die Nukleinsäure-Amplifikationstechniken hohe diagnostische Aussagekraft: Herpes-simplex-Virus-Enzephalitis (HSV-1, Sensitivität ≥95 %), Mollaret-Meningitis (HSV-2, Sensitivität ca. 85 %), Varizella-Zoster-Virus(VZV)- und Epstein-Barr-Virus(EBV)-Infektionen, einschließlich AIDS-assoziierte primär zerebrale Non-Hodgkin-Lymphome (Sensitivität 75–90 %), Zytomegalievirus-Enzephalitis (CMV, Sensitivität 80–90 %), progressive multifokale Leukoenzephalopathie (JC-Virus, Sensitivität 75–90 %), Enterovirus-Meningitis (Sensitivität 90 %), HIV-1-Infektion des Nervensystems. Bei erfolgreicher Behandlung und Verlauf werden rasch in wenigen Tagen die Ergebnisse negativ, da dann keine Nukleinsäure mehr nachzuweisen ist. Meist werden dann die Antikörperindices positiv, es ist jedoch zu bedenken, dass es dazwischen Tage geben kann, an denen weder PCR noch Antikörperindices positiv sind.
Bei bakteriellen und parasitären Infektionen erfolgt die PCR als eine ergänzende diagnostische Untersuchung. Häufig haben wegen der geringen Sensitivität lediglich positive Befunde Aussagekraft. Die Sensitivitäten sind: Tuberkulöse Meningitis (Mycobacterium tuberculosis, 50–90 %), Neuroborreliose (Borrelia burgdorferi, bis 50 % innerhalb 2 Wochen, danach <20 %), bakterielle Meningitis bei antibiotischer Vorbehandlung (85–95 %), Morbus Whipple (Tropheryma whippelii, 70–80 %), zerebrale Toxoplasmose (Toxoplasma gondii, ca. 50 %).
Im Gegensatz zur hohen methodischen Empfindlichkeit ist die klinische Empfindlichkeit durch die häufige Abwesenheit des Erregers im Liquor limitiert, dadurch belegt jedoch der positive Nachweis aber auch eine in der Regel floride Infektion.

Zytologie

Zellzahl und Erythrozytenzählung

Die Quantifizierung der Liquorzellen und der Erythrozyten erfolgt aus dem unzentrifugierten nativen Liquor in der Fuchs-Rosenthal-Kammer. Kernhaltige Leukozyten und kernlose Erythrozyten mit der charakteristischen Doppelringstruktur werden als Anzahl/μl angegeben. Eine erhöhte Zellzahl ist ein Akuitätszeichen und weist auf pathologische Prozesse hin, ohne diese bei normaler Zellzahl auszuschließen. Auch bei normaler Zellzahl sollte auf eine Zelldifferenzierung nicht verzichtet werden, da diese Hinweise auf pathologische Prozesse geben kann. Selbst bei einer bakteriellen Meningitis wurden in 5 % der Fälle normale Zellzahlen berichtet (Tab. 1). Bis 4 Zellen/μl (Lymphozyten und Monozyten) gelten im lumbalen Liquor als normal. Einer automatisierten Zählung in Zytometern sollte man insbesondere im niedrigen Zellzahlbereich kritisch gegenüberstehen. Eine Differenzierung in die unterschiedlichen Zelltypen gelingt nur begrenzt und das Erkennen von pathologischen Zellen wie Tumorzellen, Erythrophagen oder Siderophagen etc. gar nicht. Somit besteht die Gefahr von schwerwiegenden Fehldiagnosen.
Praktischer Hinweis: Da Zellen und Erythozyten im Liquor schnell sedimentieren, muss vor der Zellzählung das Röhrchen leicht durchmischt werden. Ist der Liquor in der Zählkammer, muss vor der Zählung ca. 3 min abgewartet werden, bis die Zellen sedimentiert sind.

Differenzialzellbild

Das Liquormilieu ist wegen seines geringen Eiweißgehaltes und des sich rasch ändernden ph-Wertes (>8) zellfeindlich. Daher müssen die Zellzählung und die Zellpräparation möglichst schnell und innerhalb von 2 h nach der Punktion erfolgen. Besonders schnell gehen die aktivierten Zellformen wie Granulozyten, Monozyten oder Tumorzellen kaputt. Meist wird ein Zytospin-Präparat angefertigt und eine Pappenheim(May-Grünwald-Giemsa)-Färbung durchgeführt. Die Mikroskopie erfolgt durch einen in der Liquorzytologie erfahrenen Untersucher, da bereits der Nachweis einzelner Tumorzellen oder Hämatomakrophagen von größter diagnostischer Wertigkeit sind.
Physiologischerweise kommen zwei Zellarten vor: Lymphozyten zwischen 70 und 100 % und Monozyten (bis 30 %). Monozyten sind inaktive Zellen des Phagozytosesystems. Sie sind zum überwiegenden Teil hämatogenen Ursprungs und 2- bis 3-mal so groß wie Lymphozyten (Abb. 10). Im „normalen“ Liquor sind gelegentlich folgende Zellen ohne pathognomonische Bedeutung zu finden: Ependym-, Plexus-choroideus- oder Knorpelzellen, sehr selten auch die Mitose eines Monozyten, mitunter auch Erythrozyten und Granulozyten, die dann aber artifiziell bedingt sind. Kommen artifiziell eingebrachte Vorläuferzellen aus dem Knochenmark vor, kann keine Differenzierung erfolgen.
Haben pathologische Prozesse wie Entzündungen, Blutungen oder Tumorbefall Kontakt zum Liquorraum, so finden sich charakteristische zytologische Befunde. Virale und chronisch-entzündliche Prozesse führen zu einer Aktivierung der Lymphozyten mit Größenzunahme und Reifung bis hin zu Plasmazellen. Plasmazellen kommen im normalen Liquor nicht vor und werden darüber hinaus im Verlauf von Viruserkrankungen, bei Lues, Tbc, Borreliose, Meningitis und MS gefunden (Abb. 10).
Der Nachweis aktivierter B-Lymphozyten (Abb. 10d), die intrazelluläre Antikörper enthalten, ist in der Regel mit dem Nachweis von Antikörper sezernierenden Plasmazellen gekoppelt. Da sich keine höhere Sensitivität ergibt, wird dieser Nachweis nur noch selten durchgeführt.
Die Makrophagen dienen der Phagozytose und Vernichtung von Zellen, Bakterien, Viren oder Pigmenten. Nach Blutungen können Erythrophagen und Siderophagen oder ein Gemisch aus beiden, je nach Zeitpunkt der Blutung, nachgewiesen werden. Lipophagen weisen auf Abräumprozesse nach Parenchymschädigung und Bakteriophagen auf bakterielle Prozesse hin. Tumorphagozytose und Leukophagozytose sind möglich. Das phagozytierte Material ist namensgebend (Abb. 11). Weitere Hinweise zur Terminologie der Liquorzytologie s. http://www.dgln.de. Zugegriffen am 20.07.2017.
Die Differenzierung von Tumorzellen, Lymphomzellen, allgemein neoplastischen Zellen (Abb. 11) ist ein wichtiger Bereich der Liquorzytologie, bedarf aber besonderer Erfahrung. Es werden die Begriffe Meningeosis neoplastica (maligne Zellen), Meningeosis carcinomatosa (meist Bronchial- oder Mammakarzinome) und Meningeosis lymphomatosa, leucaemica oder sarcomatosa verwendet. Kriterien für Tumorzellen sind die Größe, Mitosen und Zellkernatypien, verschobene Kern-Plasma-Relation, zytoplasmatische Einschlüsse und Zellmenbranveränderungen.
Ergänzend sei hier nur kurz auf die Immunphänotypisierung bei entzündlichen ZNS-Erkrankungen hingewiesen. Diese immunzytologische Untersuchung erfolgt mittels Multiparameterdurchflusszytometrie, gibt zusätzliche Informationen, kann aber das klassische Differenzialzellbild nicht ersetzen (Wick et al. 2016).

Facharztfragen

1.
Auf welche präanalytischen Besonderheiten hat der punktierende Arzt zu achten und welche wichtigen Informationen sind dem Labor mitzuteilen?
 
2.
Welche Bedeutung hat der Zeitpunkt der Punktion und was versteht man unter dem Begriff diagnostische Punktion?
 
3.
Was versteht man unter Mustererkennung in der Liquordiagnostik und welchen Stellenwert hat der integrierte Gesamtbefund?
 
4.
Welche Aussagen erlaubt das Quotientendiagramm?
 
5.
Welche Parameter der Liquoranalytik geben Auskunft über eine Akuität der Erkrankung?
 
6.
Wie wird liquoranalytisch ein entzündlicher ZNS-Prozess definiert?
 
7.
Welche typischen Liquorbefunde finden sich bei der multiplen Sklerose?
 
8.
Wie kann man eine Subarachnoidalblutung von einer artifiziellen punktionsbedingten Blutbeimengung unterscheiden?
 
9.
Haben psychiatrische Patienten einen normalen Liquorbefund?
 
10.
Wie wird der Antikörperindex berechnet und welche Bedeutung hat die sog. MRZ-Antikörperreaktion?
 
Literatur
Andersson M, Alvarez-Cermeno J, Bernardi G et al (1994) Cerebrospinal fluid in the diagnosis of multiple sclerosis: a consensus report. J Neurol Neurosurg Psychiatry 57:897–902PubMedPubMedCentralCrossRef
Bechter K, Reiber H, Herzog S, Fuchs D, Tumani H, Maxeiner HG (2010) Cerebrospinal fluid analysis in affective and schizophrenic spectrum disorders. Identification of subgroups with immune responses and blood-CSF barrier dysfunction. J Psychiatr Res 44:321–330PubMedCrossRefPubMedCentral
Bridel C, Courvoisier DS, Vuilleumier N, Lalive PH (2015) Cerebrospinal fluid angiotensin-converting enzyme for diagnosis of neurosarcoidosis. J Neuroimmunol 285:1–3PubMedCrossRefPubMedCentral
Burkhardt D, Schipper HI, Kaboth U, Felgenhauer K (1992) IgA producing primary intracerebral lymphoma. J Neurol Neurosurg Psychiatry 55:623–625PubMedPubMedCentralCrossRef
Carpio A, Campoverde A, Romo ML, García L, Piedra LM, Pacurucu M, López N, Aguilar J, López S, Vintimilla LC, Toral AM, Peña-Tapia P (2017) Validity of a PCR assay in CSF for the diagnosis of neurocysticercosis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 4(2):e324PubMedPubMedCentralCrossRef
Cinque P, Cleator GM, Weber T, Monteyne P, Sindic CJ, Van Coon AM (1996) The role of laboratory investigation in the diagnosis and management of patients with suspected herpes simplex encephalitis: a consensus report. J Neurol Neurosurg Psychiatry 61:339–345PubMedPubMedCentralCrossRef
Cinque P, Scarpellini P, Vago L et al (1997) Diagnosis of central nervous system complications in HIV-infected patients: cerebrospinal fluid analysis by the polymerase chain reaction. AIDS 11:1–17PubMedCrossRefPubMedCentral
Conrad AJ, Chiang EY, Andeen LE et al (1994) Quantitation of intrathecal measles virus IgG antibody synthesis rate: subacute sclerosing panencephalitis and multiple sclerosis. J Neuroimmunol 54:99–108PubMedCrossRefPubMedCentral
Dorta AJ, Reiber H (1998) Intrathecal synthesis of immunoglobulins in eosinophilic meningoencephalitis due to Angiostrongylus cantonensis. Clin Diagn Lab Immunol 5:452–455
Ebinger M, Grauer MT, Uhr M (2005) Intrathecal IgA synthesis in neurosyphilis. J Neurol Sci 228:21–25PubMedCrossRefPubMedCentral
Felgenhauer K (1988) Prozesslokalisation, Krankheitsphase und Liquorzusammensetzung. In: Holzgraefe M, Reiber H, Felgenhauer K (Hrsg) Labordiagnostik von Erkrankungen des Nervensystems. Perimed, Erlangen, S 84–92
Felgenhauer K, Reiber H (1992) The diagnostic relevance of antibody specificity indices in multiple sclerosis and herpes virus induced diseases of the nervous system. Clin Investig 70:28–37PubMedCrossRefPubMedCentral
Graef I, Henze T, Reiber H (1994) Polyspezifische Immunreaktion im ZNS bei Autoimmunerkrankungen mit ZNS Beteiligung. Z Arztl Fortbild 88:587–691
Harrer A, Tumani H, Niendorf S, Lauda F, Geis C, Weishaupt A, Kleinschnitz C, Rauer S, Kuhle J, Stangel M, Weber F, Uhr M, Linnebank M, Wildemann B, Jarius S, Guger M, Ayzenberg I, Chan A, Zettl U, Wiendl H, Pilz G, Hitzl W, Weber JR, Kraus J (2013) Cerebrospinal fluid parameters of B cell-related activity in patients with active disease during natalizumab therapy. Mult Scler 19(9):1209–1212PubMedCrossRefPubMedCentral
Jacobi C, Reiber H (1988) Clinical relevance of increased neuron-specific enolase concentration in cerebrospinal fluid. Clin Chim Acta 177:49–54PubMedCrossRefPubMedCentral
Jacobi C, Lange P, Reiber H (2007) Quantitation of intrathecal antibodies in cerebrospinal fluid of subacute sclerosing panencephalitis, herpes simplex encephalitis and multiple sclerosis: discrimination between microorganism-driven and polyspecific immune response. J Neuroimmunol 187:139–146PubMedCrossRefPubMedCentral
Jesse S, Steinacker P, Lehnert S, Gillardon F, Hengerer B, Otto M (2009) Neurochemical approaches in the laboratory diagnosis of Parkinson’s and Parkinson’s dementia syndromes: a review. CNS Neurosci Ther 15(2):157–182PubMedPubMedCentralCrossRef
Kluge H, Wieczorek V, Linke E, Zimmermann K, Witte OW (2005) Atlas der praktischen Liquorzytologie. Thieme, StuttgartCrossRef
Korenke GC, Reiber H, Hunnemann DH, Hanefeld F (1997) Intrathecal IgA synthesis in X-linked cerebral adrenoleukodystrophy. J Child Neurol 12(5):314–320PubMedCrossRef
Kuehne LK, Reiber H, Bechter K, Hagberg L, Fuchs D (2013) Cerebrospinal fluid neopterin is brain-derived and not associated with blood-CSF barrier dysfunction in non-inflammatory affective and schizophrenic spectrum disorders. J Psychiatr Res 47(10):1417–1422
Kuhle J, Barro C, Disanto G, Mathias A, Soneson C, Bonnier G, Yaldizli Ö, Regeniter A, Derfuss T, Canales M, Schluep M, Du Pasquier R, Krueger G, Granziera C (2016) Serum neurofilament light chain in early relapsing remitting MS is increased and correlates with CSF levels and with MRI measures of disease severity. Mult Scler 22(12):1550–1559PubMedCrossRef
Lejon V, Reiber H, Legros D et al (2003) Intrathecal immune response pattern for improved diagnosis of central nervous system involvement in trypanosomiasis. J Infect Dis 187:1475–1483PubMedCrossRef
Lewerenz J, Jarius S, Wildemann B, Wandinger KP, Leypoldt F (2016) Autoantibody-associated autoimmune encephalitis and cerebellitis: clinical presentation, diagnostic work-up and treatment. Nervenarzt 87(12):1293–1299PubMedCrossRef
Llorens F, Schmitz M, Ferrer I, Zerr I (2016) CSF biomarkers in neurodegenerative and vascular dementias. Prog Neurobiol 138–140:36–53PubMedCrossRef
McDonald WI, Compston A, Edan G et al (2001) Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the international panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 50:121–127PubMedCrossRef
Monteyne PH, Sindic CJM (1995) The diagnosis of tuberculous meningitis. Acta Neurol Belg 95:80–87PubMed
Nielsen PR, Kragstrup TW, Deleuran BW, Benros ME (2016) Infections as risk factors for autoimmune diseases – a nationwide study. J Autoimmun 74:176–181. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​jaut.​2016.​05.​013CrossRefPubMed
Oeckl P, Jardel C, Salachas F et al (2016) Multicenter validation of CSF neurofilaments as diagnostic biomarkers for ALS. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 17(5-6):404–413PubMedCrossRef
Otto M, Wiltfang J (2003) Differential diagnosis of neurodegenerative diseases with special emphasis on Creutzfeldt-Jakob disease. Restor Neurol Neurosci 21:191–209PubMed
Otto M, Wiltfang J, Cepek L et al (2002) Tau protein and 14-3-3 protein in the differential diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology 58:192–197PubMedCrossRef
Passerini G, Dalla Costa G, Sangalli F, Moiola L, Colombo B, Locatelli M, Comi G, Furlan R, Martinelli V (2016) Free light chains and intrathecal B cells activity in multiple sclerosis: a prospective study and meta-analysis. Mult Scler Int 2016:2303857 (online)
Polman CH, Reingold SC, Banwell B, Clanet M, Cohen JA, Filippi M, Fujihara K, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Lublin FD, Montalban X, O’Connor P, Sandberg-Wollheim M, Thompson AJ, Waubant E, Weinshenker B, Wolinsky JS (2010) Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 69(2):292–302CrossRef
Prange HW, Aue G, Frauendorf H, Reiber H (1995) Die neuronenspezifische Enolase als Prognosemarker bei zerebraler Hypoxie. Intensivmed 32:17–22
Presslauer S, Milosavljevic D, Huebl W, Aboulenein-Djamshidian F, Krugluger W, Deisenhammer F, Senel M, Tumani H, Hegen H (2016) Validation of kappa free light chains as a diagnostic biomarker in multiple sclerosis and clinically isolated syndrome: a multicenter study. Mult Scler 22(4):502–510PubMedCrossRef
Quentin CD, Reiber H (2004) Fuchs’ heterochromic cyclitis: rubella virus antibodies and genome in aqueous humor. Am J Ophthalmol 138(1):46–54PubMedCrossRef
Reiber H (1994) Flow rate of cerebrospinal fluid (CSF) – a concept common to normal blood-CSF barrier function and to dysfunction in neurological diseases. J Neurol Sci 122(2):189–203PubMedCrossRef
Reiber H (2001) Dynamics of brain-derived proteins in cerebrospinal fluid. Clin Chim Acta 310:173–186PubMedCrossRef
Reiber H (2003) Proteins in cerebrospinal fluid and blood: barriers, CSF flow rate and source-related dynamics. Restor Neurol Neurosci 21:79–96PubMedPubMedCentral
Reiber H (2008) Neurologische Untersuchungen/Liquoranalytik. In: Sinha P (Hrsg) Laborbefunde und ihre klinischen Interpretationen, Methoden der Laboruntersuchung, Diagnosestrategien, Differentialdiagnose. Spitta, Balingen
Reiber H (2016a) Knowledge-base for interpretation of Cerebrospinal fluid data patterns – essentials in neurology and psychiatry. Arq Neuropsiquiatr 74(6):501–512PubMedCrossRefPubMedCentral
Reiber H (2016b) Cerebrospinal fluid data compilation and knowledge-based interpretation of bacterial, viral, parasitic, oncological, chronic inflammatory and demyelinating diseases: diagnostic patterns not to be missed in neurology and psychiatry. Arq Neuropsiquiatr 74(4):337–350PubMedCrossRefPubMedCentral
Reiber H (2016c) Liquordiagnostik in Deutschland nach 1950. Entwicklungen im Kontext von Wissenschaft und Gesellschaft in DDR und BRD. Nervenarzt 87:1261–1270. https://​doi.​org/​10.​1007/​s00115-016-0241-7CrossRefPubMedPubMedCentral
Reiber H (2017a) Physiological and biophysical data of proteins in CSF: facts and interpretations by the molecular flux/CSF flow theory for barrier functions (im Druck)
Reiber H (2017b) Chronic diseases with delayed onset after infections and vaccinations: Gulf war illness, autoimmune diseases, post lyme syndrome and chronic fatigue. J Arch Mil Med (review submitted)
Reiber H (2017c) Polyspecific antibodies without persisting antigen in multiple sclerosis, neurolupus and Guillain-Barré syndrome: immune network connectivity in chronic diseases. Arq Neuropsiquiatr 75(8):580–588. https://​doi.​org/​10.​1590/​0004-282X20170081PubMedCrossRefPubMedCentral
Reiber H, Albaum W (2008) Statistical evaluation of intrathecal protein synthesis in CSF/Serum quotient diagrams. Acta Neuropsychiatrica 20(supplement 1):48–49, Free software at www.​albaum.​it
Reiber H, Davey B (1996) Desert-storm-syndrome and immunization. Arch Intern Med 156:217PubMedCrossRefPubMedCentral
Reiber H, Felgenhauer K (1987) Protein transfer at the blood cerebrospinal fluid barrier and the quantitation of the humoral immune response within the central nervous system. Clin Chim Acta 163:319–328PubMedCrossRefPubMedCentral
Reiber H, Peter JB (2001) Cerebrospinal fluid analysis – disease-related data patterns and evaluation programs. J Neurol Sci 184:101–122PubMedCrossRefPubMedCentral
Reiber H, Ungefehr St, Jacobi C (1998) The intrathecal, polyspecific and oligoclonal immune response in multiple sclerosis. Mult Scler 4:111–117PubMedCrossRefPubMedCentral
Reiber H, Otto M, Trendelenburg C, Wormek A (2001) Reporting cerebrospinal fluid data – knowledge base and interpretation software. Clin Chem Lab Med 39:324–332
Reiber H, Walther K, Althaus H (2003) Beta-trace protein as sensitive marker for CSF Rhinorhea and CSF Otorhea. Acta Neurol Scand 108:1–4CrossRef
Reiber H, Teut M, Pohl D, Rostasy KM, Hanefeld F (2009) Paediatric and adult multiple sclerosis: age-related differences and time course of the neuroimmunological response in cerebrospinal fluid. Mult Scler 15:1466–1480PubMedCrossRefPubMedCentral
Reiber H, Ressel Chr, Spreer A (2013) Diagnosis of neuroborreliosis-improved knowledge base for qualified antibody analysis and cerebrospinal fluid data pattern related interpretations. Neurol Psychiatry Brain Res 19:159–169CrossRef
Reiber H, Lange P, Zerr I (2014) Neurochemical dementia diagnostics – interlaboratory variation of analysis, reference ranges and interpretations. J Alzheimers Dis Parkinsonism 4:147–151
Reiber H, Kruse-Sauter H, Quentin CD (2015) Different B cell repertoires in brain and eye of the individual multiple sclerosis patient. Patterns of antibodies, oligoclonal IgG and isotypes in cerebrospinal fluid and aqueous humor. J Neuroimmunol 278:247–254PubMedCrossRefPubMedCentral
Robinson-Agramonte M, Reiber H, Cabrera-Gomez JA, Galvizu R (2007) Intrathecal polyspecific immune response to neurotropic viruses in multiple sclerosis: a comparative report from Cuban patients. Acta Neurol Scand 115:312–318PubMedCrossRef
Schaarschmidt H, Prange H, Reiber H (1994) Neuron-specific enolase concentrations in blood as a prognostic parameter in cerebrovascular diseases. Stroke 24:558–565CrossRef
Schmutzhard E (2005) Mikrobiologische Diagnostik im Liquor bei Parasitosen. In: Zettl UK, Lehmitz R, Mix E (Hrsg) Klinische Liquordiagnostik, 2. Aufl. De Gruyter, Berlin
Shoji H, Honda Y, Murai I, Sato Y, Oizumik K, Hondo R (1992) Detection of VZV-DNA by polymerase chain reaction in CSF of patients with herpes zoster meningitis. J Neurol 239:69–70PubMedCrossRef
Sindic CJM, Monteyne PH, Laterre EC (1994) The intrathecal synthesis of virus-specific oligoclonal IgG in multiple sclerosis. J Neuroimmunol 54:75–80PubMedCrossRef
Stauch C, Reiber H, Rauchenzauner M, Pohl D, Hanefeld F, Gärtner J, Rostásy KM (2011) Intrathecal IgM synthesis in pediatric MS is not a negative prognostic marker of disease progression: quantitative versus qualitative IgM analysis. Mult Scler 17:327–334PubMedCrossRef
Terryberry JW, Shoenfeld Y, Gilburd B et al (1995) Myelin- and microbe-specific antibodies in Guillain-Barré Syndrome. J Clin Lab Anal 9(5):308–319PubMedCrossRef
Thompson EJ (2005) The CSF proteins: a biochemical approach, 2. Aufl. Elsevier, Amsterdam
Tumani H, Petzold A, Wick M, Kühn HJ, Uhr M, Otto M, Regeniter A, Brettschneider J (2010) Cerebrospinal fluid-based diagnostics of CT-negative subarachnoid haemorrhage. Nervenarzt 81(8):973–979PubMedCrossRef
Uhr M (2001) Neurologische Tropenkrankheiten. In: Prange H, Bitsch A (Hrsg) Infektionserkrankungen des Zentralnervensystems. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart
Uhr M (2010) Psychiatrische Erkrankungen. In: Wildemann B, Oschmann P, Reiber H (Hrsg) Laboratory diagnosis in neurology. Thieme Verlag, Stuttgart
Uhr M, Tumani H, Lange P (2016) Strategien der Liquorbefundung – integrierter Befundbericht. Nervenarzt 87(12):1271–1275PubMedCrossRefPubMedCentral
Vaughan K, Peters B, O’Connor KC, Martin R, Sette A (2014) A molecular view of multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalitis: what can we learn from the epitope data? J Neuroimmunol 267:73–85PubMedCrossRefPubMedCentral
Voltz R (2002) Paraneoplastic neurological syndroms: an update on diagnosis, pathogenesis and therapy. Lancet Neurol 1:294–304PubMedCrossRefPubMedCentral
Weber T, Jürgens S, Lüer W (1987) Cerebrospinal fluid immunoglobulins and virus-specific antibodies in disorders affecting the facial nerve. J Neurol 234:308–314PubMedCrossRef
Wick M, Gross CC, Isenmann S, Strik H (2016) Cytology of cerebrospinal fluid: standards, importance and modern methods. Nervenarzt 87(12):1271–1275CrossRef
Wildemann B, Oschmann P, Reiber H (Hrsg) (2010) Laboratory diagnosis in neurology. Thieme Verlag, Stuttgart
Wiltfang J, Lewczuk P, Otto M (2016) Biomarkers for dementia and other neurodegenerative diseases: current developments. Nervenarzt 87(12):1305–1309PubMedCrossRef
Wurster U (2010) Antineuronale Antikörper. In: Wildemann B, Oschmann P, Reiber H (Hrsg) Neurologische Labordiagnostik. Thieme, Stuttgart
Zettl UK, Lehmitz R, Mix E (Hrsg) (2005) Klinische Liquordiagnostik, 2. Aufl. Berlin, De Gruyter