Klinische Neurologie

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Publiziert am: 10.08.2017

Metabolische Enzephalopathien

Verfasst von: Karin Weissenborn

Metabolische Enzephalopathien stellen oft eine diagnostische Herausforderung dar, da sie sich klinisch sehr variabel präsentieren, und – außer im Falle einer schweren Hypo- oder Hyperglykämie – regelhaft andere mögliche Ursachen der neurologischen Symptomatik ausgeschlossen werden müssen, bevor die Diagnose gestellt werden kann. Gerade in Zeiten zunehmender Spezialisierung schärfen sie den Blick für das Ganze und erinnern daran, dass der Mensch mehr ist als die Summe seiner Organe. Sie zeigen auch, dass gute Medizin eine gute Kommunikation zwischen den Disziplinen voraussetzt.

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Allgemeiner Teil

Klinik

Intoxikationen, Elektrolytstörungen, endokrinologische Erkrankungen und metabolische Entgleisungen bedingen etwa zwei Drittel der Fälle von Bewusstseinsstörungen in einer Notaufnahme (Plum und Posner 1982). Bewusstseinsstörungen sind jedoch nicht das einzige Symptom metabolischer Entgleisungen. Im Gegenteil, es gibt kaum ein neurologisches Symptom, das hier nicht auftreten kann. Häufig – aber wenig beachtet – sind Persönlichkeitsveränderungen und Veränderungen der Stimmungslage, d. h. Depressivität, Euphorie oder Reizbarkeit. Kognitive Defizite sind ein Frühsymptom metabolischer Enzephalopathien und initial nur durch psychometrische Tests zu erfassen. Mit zunehmendem Schweregrad der Enzephalopathie werden sie jedoch auch klinisch offensichtlich und sind dann in der Regel mit Störungen der Wachheit und Aufmerksamkeit assoziiert. In ausgeprägten Fällen treten massive Wahrnehmungsstörungen, illusionäre Verkennungen, Halluzinationen und Verwirrtheitssyndrome auf, und es kommt zu einer zunehmenden Bewusstseinstrübung bis hin zum Koma.

Erstaunlicherweise sehen wir auch fokale Symptome als Ausdruck einer metabolischen Entgleisung, sei es als „speech arrest“ oder akute Hemiplegie bei Hypoglykämie oder als Choreoathetose bei Hyperglykämie. Auch fokale Krampfanfälle bis hin zum Extrem einer Epilepsia partialis continua werden beobachtet. Häufiger sind jedoch sicher primär generalisierte Krampfanfälle.

Die Mehrzahl der Symptome metabolischer Enzephalopathien ist unspezifisch. Allerdings gibt es charakteristische Unterschiede: So finden sich bei Patienten mit chronischer dekompensierter Niereninsuffizienz Faszikulationen und Myoklonien (Lockwood 1989), jedoch nicht bei Patienten mit Leberzirrhose und hepatischer Enzephalopathie (HE). Letztere hingegen sind durch das häufige Vorhandensein zerebellärer und extrapyramidaler Symptome gekennzeichnet (Jones und Weissenborn 1997).

Wenig ist darüber bekannt, ob sich das Muster kognitiver Störungen in den Frühstadien der Enzephalopathien unterscheidet. Von der minimalen hepatischen Enzephalopathie bei Leberzirrhose weiß man, dass sie durch Störungen der Aufmerksamkeit, der visuellen Wahrnehmung, visuell-konstruktiver Fähigkeiten und eine Beeinträchtigung der motorischen Geschwindigkeit und Genauigkeit gekennzeichnet ist. Das Abrufen von Gedächtnisinhalten hingegen ist nicht beeinträchtigt (Weissenborn et al. 2001). Im Unterschied dazu zeigen Patienten mit endgradiger chronischer Niereninsuffizienz ebenso wie Patienten mit akuter Hypoglykämie oder rezidivierenden leichten Hypoglykämien Störungen der Aufmerksamkeit, der Lernfähigkeit und des Gedächtnisses (Elias et al. 2009; Kodl und Seaquist 2008). Im klinischen Alltag sehen wir uns Patienten mit Enzephalopathien in zwei grundsätzlich verschiedenen Situationen gegenüber. Im einen Fall stellt sich bei Kranken mit einer bekannten internistischen Grunderkrankung, die jetzt zusätzlich Zeichen einer Hirnfunktionsstörung aufweisen, die Frage, ob die neurologische Symptomatik direkte Folge z. B. einer bekannten Stoffwechselstörung ist oder ob andere Ursachen vorliegen könnten. Im zweiten Fall sehen wir uns – häufig in der Notversorgung – bewusstseinsgestörten Patienten gegenüber, bei deren differenzialdiagnostischer Abklärung internistische Erkrankungen mit ins Kalkül gezogen werden müssen. Wie nähert man sich in diesen Fällen am sinnvollsten der Diagnose?

In beiden Fällen beginnt die Abklärung mit einer genauen neurologischen und internistischen Untersuchung. Voreilige Urteile sind irreführend. Die Erklärung einer Bewusstseinstrübung z. B. bei einem Leberzirrhotiker über eine hepatische Enzephalopathie kann ohne differenzialdiagnostische Abklärung dazu führen, dass ein subdurales Hämatom oder eine Wernicke-Enzephalopathie übersehen wird. Kril und Butterworth (1997) konnten bei 9 von 36 im Leberkoma verstorbenen Patienten histopathologisch eine Wernicke-Enzephalopathie nachweisen. Klinisch war diese Diagnose nur bei 2 der 9 Patienten gestellt worden.

Ein systematisches Vorgehen verhütet solche Fehler. Systematisches Vorgehen bedeutet, dass in jedem Fall – nicht nur bei bewusstseinsgestörten Patienten in der Notaufnahme, über deren Vorgeschichte nur wenig bekannt ist, − sondern auch bei Patienten mit suggestiver Anamnese mögliche Differenzialdiagnosen mit allen vorhandenen Hilfsmitteln abgearbeitet werden.

Differenzialdiagnose

Die wesentlichen Differenzialdiagnosen metabolischer Enzephalopathien sind

das Vorliegen einer weiteren metabolischen Entgleisung neben der Grundkrankheit,
ein Vitaminmangelsyndrom oder
eine Intoxikation.

So kann z. B. eine subakute Verschlechterung der neuropsychiatrischen Symptomatik eines Patienten mit einer Leberzirrhose bei Morbus Wilson sowohl auf einer Zunahme der durch die Kupferspeicherung im Gehirn angestoßenen hepatolentikulären Degeneration als auch auf einer Dekompensation der im Rahmen der Erkrankung bestehenden Leberzirrhose beruhen. Ebenso muss man sich darüber im Klaren sein, dass der Verwirrtheitszustand eines Patienten mit fulminantem Leberversagen nicht in jedem Fall als akute hepatische Enzephalopathie zu verstehen ist, sondern dass unbedingt eine begleitende Hypoglykämie oder ein Status komplex-partieller Anfälle als Ursache ausgeschlossen werden muss.

Die Bestimmung des Alkoholspiegels bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung und Bewusstseinsstörung erscheint oft selbstverständlich. Sinnvoll wäre aber außerdem gelegentlich auch eine Benzodiazepin-Bestimmung, da nicht selten bei Patienten mit Leberinsuffizienz iatrogen eine Benzodiazepin-Vergiftung initiiert wird, wenn diesen Patienten wegen zunehmender Schlafstörungen ein entsprechendes Pharmakon verordnet wird.

Die differenzialdiagnostische Erwägung anderer Erkrankungen, wie z. B. intrakranieller Blutungen, Hirninfarkte oder Meningoenzephalitiden ist in Abhängigkeit von der Grunderkrankung unterschiedlich ernsthaft zu betreiben. So ist ein ischämischer Hirninfarkt als Ursache einer Bewusstseinsstörung bei Leberzirrhotikern kaum zu erwarten, ebenso wenig eine Meningoenzephalitis. Im Gegensatz dazu muss insbesondere bei einer akuten Verschlechterung der Bewusstseinslage mit oder ohne Halbseitensymptomatik eine intrakranielle Blutung im Rahmen der Gerinnungsstörung dieser Patienten erwogen werden. Bei niereninsuffizienten Patienten hingegen und bei Diabetikern sind sowohl intrakranielle Blutungen als auch zerebrale Ischämien und Infektionen des ZNS als mögliche Ursache einer Bewusstseinsstörung mit und ohne Herdsymptomatik neben der metabolischen Entgleisung ernsthaft in Erwägung zu ziehen.

Vergleichsweise selten – aber wegen des bei Nichterkennen desolaten Verlaufs bedeutsam – ist die Wernicke-Enzephalopathie als mögliche Ursache einer Verschlechterung der Bewusstseinslage bei Patienten mit alkoholtoxischer Lebererkrankung und auch bei Hämodialysepatienten. Bis 1999 wurden 11 Fälle von Wernicke-Enzephalopathie unter Hämodialyse beschrieben (Ihara et al. 1999). Ursache ist offenbar eine Senkung des Thiaminspiegels unter Hämodialyse um bis zu 50 %. Kommen zusätzliche Faktoren hinzu, die die Thiaminspeicher entleeren, kann rasch die Wernicke-Enzephalopathie mit ihrer Symptomtrias Bewusstseinsstörung, Ataxie und Störung der Okulomotorik auftreten.

Diagnostik

Unabhängig davon, in welcher Situation wir auf einen Patienten mit einer ungeklärten Bewusstseinsstörung treffen, sollte die Diagnostik schematisch erfolgen.

Anamnese, klinische Untersuchung und Labor

Zunächst wird versucht, eine umfassende Anamnese zu erheben.

Wie lange bestehen die Auffälligkeiten?
Gab es Prodromi?
Was war das erste Symptom?
Welche Vorerkrankungen sind bekannt?
Welche Medikamente werden eingenommen?

Im Anschluss erfolgt eine genaue internistische und neurologische Untersuchung. Von Interesse ist u. a. das Hautkolorit. Viele der metabolischen Störungen manifestieren sich an Verfärbungen der Haut – sei es offensichtlich wie der Ikterus bei Lebererkrankungen oder das fahl-gräuliche Hautkolorit bei chronischer Niereninsuffizienz oder weniger deutlich wie die Hyperpigmentierung bei Morbus Addison.

Der klinischen Untersuchung folgt eine Analyse der Elektrolytspiegel – einschließlich Kalzium und Phosphat, eine Blutzuckerbestimmung, die Analyse der Nierenretentionsparameter und der Leberwerte, eine Blutgasanalyse einschließlich Laktatbestimmung sowie ggf. eine Bestimmung des thyreoideastimulierenden Hormons (TSH) und ein Drogenscreening.

Bildgebung

In jedem Fall muss die Abklärung eine zerebrale Bildgebung umfassen. Diese dient im Wesentlichen dem Ausschluss anderer möglicher Ursachen der Bewusstseinstrübung, wie dem Nachweis von intrakraniellen Blutungen, Infarkten, Enzephalitiden oder z. B. auch dem Nachweis einer Sinusvenenthrombose.

Es gibt nur wenige charakteristische computertomografische oder kernspintomografische Befunde, die das Vorliegen einer metabolischen Enzephalopathie nahelegen. Es gibt jedoch keinen einzigen Befund aus der Bildgebung, welcher für sich genommen ausreichen würde, eine metabolische Ursache einer unklaren Bewusstseinsstörung zu beweisen. Dagegen finden sich bei Patienten mit Leberzirrhose in über 90 % der Fälle in der Kernspintomografie des Kopfes bilateral symmetrisch im Pallidum lokalisiert Hyperintensitäten in T1-gewichteten Bildern, in ausgeprägten Fällen darüber hinaus auch im Mittelhirn im Bereich der Substantia nigra (Rovira et al. 2008). Ursache ist eine vermehrte Manganablagerung in diesen Regionen infolge erhöhter Plasmamanganspiegel im Rahmen der Leberzirrhose (Rose et al. 1999). Das Ausmaß der Veränderungen hängt vom Ausmaß portocavaler Umgehungskreisläufe ab. Eine Korrelation zum Ausmaß der Enzephalopathie ließ sich nicht zeigen. Innerhalb eines Jahres nach Lebertransplantation bilden sich die MRT-Veränderungen zurück.

Ein häufiger Befund bei Patienten mit chronischer Leber- oder Nierenerkrankung ist eine generelle Hirnatrophie. Auch diese kann selbstverständlich im konkreten Fall nicht als Beweis für das Vorliegen einer Enzephalopathie gelten.

Diagnosesichernd kann die Bildgebung bei Verdacht auf das Vorliegen einer Wernicke-Enzephalopathie sein. In der MRT finden sich in T2-gewichteten Bildern Hyperintensitäten der Corpora mammillaria, des periaquäduktalen Graus, im Hypothalamus, Thalamus, Cerebellum und eventuell auch im zerebralen Kortex in etwa der Hälfte der Fälle (Bergui et al. 2001; Chu et al. 2002). Gelegentlich zeigen diese Veränderungen eine Kontrastmittelanreicherung infolge einer Störung der Blut-Hirn-Schranke. Berücksichtigt man, unter welcher klinischen Symptomatik sich Patienten mit einer Wernicke-Enzephalopathie präsentieren (Bewusstseinsstörungen von Verwirrtheitssyndromen bis hin zum Koma!), so wird rasch deutlich, dass eine Bildgebung unmittelbar in der Akutsituation auf praktische Grenzen stoßen kann.

Da die Wernicke-Enzephalopathie unbehandelt eine extrem schlechte Prognose hat, und die Gabe von Thiamin vergleichsweise nebenwirkungsarm ist, sieht man von gelegentlichen Unverträglichkeitsreaktionen ab, sollte der Therapiebeginn auf keinen Fall verzögert werden, weil noch keine Bildgebung erfolgt ist, sondern unmittelbar und auch schon bei Verdacht 100 mg Thiamin i.v. gegeben werden.

Auch nach Therapiebeginn sind die oben genannten MR-Veränderungen noch einige Tage nachweisbar.

Evozierte Potenziale

Evozierte Potenziale wurden bei einer Reihe von metabolischen Enzephalopathien untersucht. Umfangreichere Studien liegen nur für Patienten mit hepatischer bzw. urämischer Enzephalopathie vor. Es zeigte sich in beiden Patientenkollektiven jeweils nur in einem Teil der Fälle eine Latenzverlängerung exogener evozierter Potenziale wie der VEP (visuell evozierter Potenziale), SSEP (somatosensibel evozierter Potenziale) oder AEP (akustisch evozierter Potenziale) (Russo et al. 1989; Evers et al. 1998; Weissenborn et al. 1990; Davies et al. 1991). Auch Untersuchungen der P300-Welle liegen sowohl für Patienten mit hepatischer Enzephalopathie als auch für Patienten mit urämischer Enzephalopathie vor (Evers et al. 1998; Weissenborn et al. 1990; Davies et al. 1991). Auch sie zeigen eine Verlängerung der P300-Latenz bei beiden metabolischen Enzephalopathien, wobei interessanterweise bei den Kranken mit urämischer Enzephalopathie die gleichzeitig gemessene Reaktionszeit nicht verlängert war, während sich bei Patienten mit hepatischer Enzephalopathie eine Verlängerung sowohl der P300-Latenz als Korrelat der Stimulusbewertungszeit als auch eine darüber hinaus gehende Verlängerung der Reaktionszeiten als Hinweis auf eine zusätzliche Beeinträchtigung der Prozesse der Antwortselektion und -ausführung fand. Diese neurophysiologischen Befunde stehen in guter Übereinstimmung zu psychometrischen Daten, auf die später noch eingegangen wird.

In keinem Fall ist die Untersuchung evozierter Potenziale zur Sicherung oder zum Ausschluss des Vorliegens einer Enzephalopathie geeignet.

So finden sich bei nur etwa einem Drittel der Patienten mit klinisch manifester hepatischer Enzephalopathie Latenzverlängerungen der VEP (Weissenborn et al. 1990). SSEP und AEP sind vergleichsweise noch weniger sensibel. Die Sensitivität der P300-Welle liegt bei ca. 70–80 %, damit aber immer noch unter der psychometrischer Verfahren. Keines der evozierten Potenziale zeigt für eine bestimmte Form der Enzephalopathie spezifische Veränderungen.

EEG

Gleiches gilt für das EEG. Charakteristischerweise findet sich bei Patienten mit metabolischer Enzephalopathie eine im individuellen Fall mit zunehmendem Schweregrad der Erkrankung zunehmende Allgemeinveränderung. Häufig ist dabei im Krankheitsverlauf das Auftreten triphasischer 2–3/sec-Wellen frontotemporal. Penin (1967) hat in umfangreichen EEG-Untersuchungen an Patienten mit hepatischer Enzephalopathie zeigen können, dass die EEG-Veränderung der klinischen Verschlechterung vorausgehen kann und dass sich ein Therapieerfolg in einer EEG-Verbesserung manifestieren kann, bevor sich die klinische Symptomatik bessert (Penin 1967). Gleichzeitig konnte Penin aber auch eindrucksvoll zeigen, dass die Korrelation zwischen Ausprägung der klinischen Symptomatik und Ausmaß der EEG-Veränderungen individuell unterschiedlich ist und das EEG sich daher eher als Verlaufsparameter für den Einzelfall als als diagnostischer Parameter eignet.

Wie in Bezug auf die klinische Symptomatik spielt auch für das Ausmaß der EEG-Veränderungen die Geschwindigkeit, mit der eine metabolische Störung voranschreitet, eine wesentliche Rolle. So zeigt das EEG bei akutem Nierenversagen oder akutem Leberversagen eine schwere Allgemeinveränderung, während die Veränderungen bei chronischem Nieren- oder Leberversagen weniger ausgeprägt sind. Nach Beginn der Therapie verbessert sich das EEG bei hepatischer Enzephalopathie sehr rasch, nach Beginn der Dialyse hingegen kann sich das EEG zunächst noch verschlechtern, geht dann aber mit der klinischen Besserung konform (Mahoney und Arieff 1982).

Ein vergleichsweise spezifisches Zeichen der Urämie ist das Auftreten von Myoklonien bei Photostimulation.

Hinsichtlich differenzialdiagnostischer Erwägungen bei Patienten mit unklarer Bewusstseinsstörung liegt die Bedeutung des EEG vor allem im Nachweis eines Status nonconvulsivus. Dies ist z. B. von besonderer Bedeutung für die Differenzierung zwischen einer akuten hepatischen Enzephalopathie und einem eventuell durch Hypoglykämie ausgelösten psychomotorischen Status bei Patienten mit akutem Leberversagen.

Psychometrie

Psychometrische Verfahren haben in der Diagnostik minimaler kognitiver Funktionsstörungen in Folge chronischer metabolischer Störungen eine Bedeutung. Die praxisrelevante Frage ist im Einzelfall z. B. die der Fahrtauglichkeit oder der Erwerbsfähigkeit des Patienten. Erneut stellt sich das Problem, dass keines der eingesetzten psychometrischen Testverfahren für einzelne Erkrankungen spezifische Ergebnisse ergeben kann. Allerdings unterscheiden sich die einzelnen metabolischen Enzephalopathien zumindest im Profil ihrer kognitiven Defizite.

So wird als führendes Symptom der kognitiven Beeinträchtigung bei Urämie eine Störung der Aufmerksamkeit beschrieben, welche sich allerdings erst bei komplexeren Aufgaben manifestiert. Es besteht zudem eine hochgradige Ablenkbarkeit, die Schwierigkeit, Gedanken zu Ende zu führen, eine Gedächtnisstörung ist fraglich (Souheaver et al. 1982).
Bei der frühen hepatischen Enzephalopathie finden sich ebenfalls Aufmerksamkeitsstörungen. Hier kommen aber charakteristische Störungen der visuellen Wahrnehmung, der visuell-räumlichen Orientierung, visuell-konstruktiver Fähigkeiten und vor allem eine Störung der motorischen Geschwindigkeit und Genauigkeit hinzu (Weissenborn et al. 2001). Im Patientengespräch sind diese Defizite oft nicht bemerkbar, da die verbalen Fähigkeiten bei den HE-Patienten lange erhalten sind. Entsprechend sind Leberzirrhotiker, die einer Schreibtischtätigkeit nachgehen, auch bei Vorliegen einer minimalen HE noch berufsfähig, während Handwerker mit der gleichen Ausprägung der Enzephalopathie ihren Beruf häufig nicht mehr ausüben können (Schomerus und Hamster 2001).
Ein im Vergleich dazu abweichendes Leistungsprofil wiederum zeigen Diabetiker, die z. B. unter intensivierter Insulintherapie häufig moderate Hypoglykämien erfahren haben. Hier finden sich kaum Aufmerksamkeitsstörungen und auch keine Wahrnehmungsstörungen oder Einschränkungen der Motorik, aber stattdessen deutliche Gedächtnisstörungen – ein Problem, welches in der minimalen hepatischen Enzephalopathie kaum eine Rolle spielt.

In jedem Fall muss man sich bei der Betreuung von Patienten mit chronischen metabolischen Störungen mit der Frage auseinandersetzen, inwieweit Einschränkungen der kognitiven Leistungsfähigkeit bestehen und ob diese Einschränkungen eventuell Auswirkungen z. B. auf die Fahreignung der Patienten haben. Dies ist ein Aspekt, der – verglichen z. B. mit dem Vorgehen bei Patienten mit Epilepsie – zu selten berücksichtigt wird.

Die Präsentation von Patienten mit metabolischen Enzephalopathien kann initial sehr unspezifisch sein, sodass eine große Wahrscheinlichkeit besteht, dass die Ursache der Beschwerden nicht erkannt wird. Bei Patienten, die ihre Symptome nur sehr vage, unpräzise beschreiben können, dabei aber z. B. über Schwindel und Schlafstörungen, eine allgemeine Reduktion ihrer Leistungsfähigkeit, Abgeschlagenheit, Müdigkeit und depressive Verstimmung klagen, ist man leicht geneigt, von einer funktionellen Störung auszugehen. Gerade auch in diesen Fällen sollte jedoch nach einer möglichen metabolischen Ursache der Beschwerden gesucht werden.

Spezieller Teil

Hepatische Enzephalopathie

Derzeit werden drei Typen der hepatischen Enzephalopathie (HE) unterschieden:

Typ A, die mit akutem Leberversagen verbundene Enzephalopathie
Typ B, Enzephalopathie infolge eines portosystemischen Umgehungskreislaufs ohne begleitende Lebererkrankung
Typ C, die Enzephalopathie bei Leberzirrhose

Die HE Typ C wird weiter differenziert in die episodische Form und die chronisch persistierende Form. Darüber hinaus unterscheidet man hier die klinisch manifesten Formen von der sog. minimalen Enzephalopathie (mHE), welche nur durch neuropsychologische und/oder neurophysiologische Zusatzuntersuchungen zu erfassen ist (Vilstrup et al. 2014).

Typ A – Hepatische Enzephalopathie bei akutem Leberversagen

Das Intervall zwischen den ersten Anzeichen einer Lebererkrankung und den ersten Symptomen einer hepatischen Enzephalopathie ist bei akutem Leberversagen sehr variabel. Es liegt zwischen Stunden und Wochen. O’Grady et al. (1993) schlagen vor, Patienten mit akutem Leberversagen in Abhängigkeit von der Zeit zwischen Auftreten der Gelbsucht und ersten Anzeichen der HE in drei Gruppen einzuteilen:

hyperakutes Leberversagen (HE-Symptomatik binnen einer Woche),

akutes Leberversagen (HE innerhalb von 8–28 Tagen) und

subakutes Leberversagen (HE innerhalb von 29 Tagen bis zu 12 Wochen).

Diese Einteilung erschien ihnen sinnvoll, da sie Rückschlüsse auf die Prognose erlaubt, welche interessanterweise bei hyperakutem Verlauf am besten ist (Ostapowicz et al. 2002).

Die neurologische Symptomatik bei akutem Leberversagen (ALF, „acute liver failure“) hat viele mögliche Ursachen. Infolge des exzessiven Untergangs von Hepatozyten kommt es zu einer Aktivierung des Immunsystems, einem rapiden Anstieg inflammatorischer Mediatoren in der Zirkulation und einem sog. SIRS („systemic inflammatory response syndrome“). Gleichzeitig wird kompensatorisch die Produktion antiinflammatorischer Mediatoren angeregt, was zu einer erhöhten Infektneigung und entsprechend Sepsisgefahr führt. Somit ist ein Teil der neuropsychiatrischen Symptomatik als Reaktion auf den Ansturm inflammatorischer Zytokine zu verstehen. Hinzu kommt infolge der fehlenden Entgiftungsleistung der Leber ein Anstieg des zerebralen Ammoniak-Angebots und eventuell infolge der mangelnden Lebersyntheseleistung eine Hypoglykämie. Als Teilursache werden auch Veränderungen des zerebralen Blutflusses angesehen. Es kommt aus noch nicht geklärter Ursache zu einer Störung der zerebralen Autoregulation mit starker Variation in der zerebralen Perfusion, was bei höherem Perfusionsdruck zur Entwicklung eines Hirnödems beitragen und bei niedrigen systemischen Drücken zu einer Minderversorgung in der Peripherie führen kann. Auch die häufig auftretende Hyponatriämie kann zu der neuropsychiatrischen Symptomatik der ALF-Patienten beitragen (Shalimar und Acharya 2015).

Klinik

Die klinische Symptomatik der HE bei akutem Leberversagen unterscheidet sich in vielen Aspekten von der bei Leberzirrhose. Erste Symptome der HE bei akutem Leberversagen sind oft Reizbarkeit, Schlaflosigkeit und Konzentrationsstörungen. Es folgen rasch Verwirrtheit und Desorientiertheit, oft verbunden mit Agitiertheit und manischem Verhalten, bevor die Patienten schließlich soporös respektive komatös werden. Im Gegensatz dazu sind Patienten mit HE bei Leberzirrhose eher lethargisch, verlangsamt und depressiv.

Krampfanfälle

Krampfanfälle treten bei akutem Leberversagen häufig auf. Ellis et al. (2000) beobachteten bei 45 % von 42 Patienten mit akutem Leberversagen Krampfaktivität im EEG. Die Patienten waren alle elektiv intubiert worden, nachdem sie eine HE Grad III entwickelt hatten. 20 Patienten waren prophylaktisch mit Phenytoin behandelt worden. In dieser Gruppe trat erwartungsgemäß signifikant seltener Krampfaktivität im EEG auf, zusätzlich entwickelten sie aber auch seltener Hirndruck. Die daraus folgende Empfehlung, bei Patienten mit akutem Leberversagen prophylaktisch eine antikonvulsive Therapie zu beginnen, ist allerdings umstritten, da die Ergebnisse in einer neueren Untersuchung nicht bestätigt werden konnten (Bhatia et al. 2004).

Die häufigste Ursache zerebraler Krampfanfälle bei akutem Leberversagen ist die Hyperammoniämie. Bhatia et al. (2006) konnten in einer Gruppe von 80 Patienten mit akutem Leberversagen zeigen, dass Krampfanfälle insbesondere bei Patienten mit Ammoniakspiegeln über ≥124 μmol/l auftreten (35 % im Vergleich zu 8 % in der Gruppe mit Spiegeln unter 124 μmol/l). Die Prognose der Patienten mit zerebralen Krampfanfällen war in dieser Studie sehr schlecht. Neben der Hyperammoniämie kommt auch eine Hypoglykämie infolge der Leberinsuffizienz als Ursache der Krampfanfälle in Frage.

Hirnödem

Die Entwicklung eines Hirnödems ist die schwerste neurologische Komplikation des akuten Leberversagens und findet sich bei 50–80 % der Patienten mit akutem Leberversagen und Grad-III- bis -IV-HE (Ostapowicz et al. 2002). Bei gleichzeitiger systemischer Hypotonie kann der zerebrale Perfusionsdruck unter diesen Bedingungen sehr rasch unter 40 mmHg fallen, was mit hoher Wahrscheinlichkeit zu schweren neurologischen Ausfällen führt.

Vor diesem Hintergrund wäre ein kontinuierliches Hirndruckmonitoring wünschenswert. Dies wird allerdings in der Mehrzahl der Fälle wegen der gleichzeitig bestehenden Gerinnungsstörung nicht durchgeführt. Retrospektive Analysen zeigten kürzlich eine Komplikations- und Mortalitätsrate des Hirndruckmonitorings bei ALF von >5 % ohne klare Evidenz für einen Nutzen der Druckmessung (Karvellas et al. 2014).

Falls ein Hirndruckmonitoring möglich ist, kann gezielt auf Hirndrucksteigerungen reagiert werden. Bei den Patienten, die ohne Hirndruckmonitoring behandelt werden müssen, hält man sich an Standardprozeduren, wie Kopfhochlagerung, Sedierung (zumeist mit Propofol), elektive Intubation und Beatmung, ggf. Fiebersenkung, Gabe von Flüssigkeit und/oder Vasopressoren, um einen arteriellen Mitteldruck von 75 mmHg zu halten, ggf. Gabe von bis zu 30%iger Kochsalzlösung, um den Serumnatriumspiegel zwischen 145 und 155 mmol/l zu halten, ggf. Hämodialyse, um den Ammoniakspiegel nachhaltig zu senken, und bei Hirndruckzeichen bis zu 3-mal tägliche Gabe von Mannitol (Cardoso et al. 2017). Um bei eintretender Niereninsuffizienz keinen paradoxen Effekt der Mannitgabe zu induzieren, muss unter der Therapie mindestens zweimal täglich eine Kontrolle der Plasmaosmolalität erfolgen (Ziel: <320 mosmol/l). Die lange diskutierte Hypothermie-Therapie hat sich kürzlich in einer Studie als unwirksam erwiesen (Jalan et al. 2004).

Interessanterweise ist der Anteil der Patienten, die bei ausgeprägter hepatischer Enzephalopathie Hirndruck entwickeln, über die Jahre gesunken. Nach einer Analyse von 3305 Fällen, die von 1973 bis 2008 am King’s College Hospital, London, behandelt wurden, hatten in der Zeit von 1984 bis 1988 76 % der Patienten mit ALF und schwerer Enzephalopathie Hirndruck entwickelt, in den Jahren 2004 bis 2008 jedoch nur noch 20 %. Gleichzeitig sank die Mortalität der Patienten mit Hirndruck von ca. 95 % auf 55 % (Bernal et al. 2013).

Prognose

Die Prognose des akuten Leberversagens hängt von verschiedenen Faktoren ab, so von der Ursache der Leberschädigung, dem Alter des Patienten, dem Ausmaß der Leberschädigung oder auch dem Auftreten eines SIRS. Im Transplantationszeitalter ist die Überlebensrate von 15 % auf ca. 60 % gestiegen. Ohne Transplantation überleben heute etwa 40–50 % der Patienten ein akutes Leberversagen (Bhatia et al. 2006) im Vergleich zu 80–90 % der transplantierten Patienten (Sass und Shakil 2005). Die Überlebenschance bei konservativer Therapie hat sich insbesondere bei den Patienten mit Paracetamol-Vergiftung oder viraler Hepatitis gebessert, für Patienten mit unklarer oder anderer Ursache liegt sie jedoch immer noch unter 20 % (Bernal 2017).

Typ C – Hepatische Enzephalopathie bei Leberzirrhose

Klinik

Die hepatische Enzephalopathie bei Leberzirrhose kann sich langsam über Monate hinweg entwickeln – von einer leichten psychomotorischen Verlangsamung hin zu einer schweren Bewusstseinstrübung. Vielfach kommt es jedoch auch zu überraschenden schweren „Enzephalopathieschüben“ – infolge einer gastrointestinalen Blutung, einer Infektion, einer Hyponatriämie o. Ä. als Katalysator. Im Gegensatz zum akuten Leberversagen hat die hepatische Enzephalopathie bei Zirrhose per se keine schlechte Prognose. Es entwickelt sich kein ausgeprägtes Hirnödem. Die Patienten versterben nicht an der Enzephalopathie. Aber – das Auftreten einer HE bei Zirrhose ist dennoch ein schlechtes prognostisches Zeichen.

In Abhängigkeit vom Ausmaß der Bewusstseinstrübung wird die HE in 4 Stadien eingeteilt (West Haven Classification) (Atterbury et al. 1978).

Im Stadium I sind die Patienten psychomotorisch verlangsamt und zeigen leichte kognitive Einschränkungen.
Im Stadium II sind sie schläfrig und zumindest zeitlich, gelegentlich auch örtlich desorientiert.
Im Stadium III wechseln sie von der Somnolenz in einen stuporösen Zustand.
Im Stadium IV sind sie komatös.

Hinzu kommen zerebelläre und extrapyramidale Symptome, Pyramidenbahnzeichen und zunehmende Sprachstörungen. Die Zuordnung dieser Symptome zu definierten HE-Stadien, wie sie häufig vorgenommen wird, ist nicht richtig, da eine fest gefügte Beziehung zwischen Störungen der Aufmerksamkeit und des Bewusstseins und motorischen Störungen nicht besteht. Während z. B. die Asterixis überwiegend dem Stadium II der HE zugeschrieben wird, ist sie im Alltag durchaus auch bei Patienten ohne jegliche Bewusstseinsstörung zu finden. Extrapyramidale und zerebelläre Symptome finden sich bei etwa der Hälfte der Patienten bei eingehender klinischer Untersuchung selbst dann, wenn sie auf den ersten Blick klinisch völlig unbeeinträchtigt sind (Krieger et al. 1996). Halbseitensymptome sind selten, aber nicht auszuschließen. Die Sprache der Patienten ist zunächst langsam und monoton, ähnlich wie bei Patienten mit einem Morbus Parkinson. Im weiteren Verlauf wird sie verwaschen, dysarthrisch. Es folgt eine Phase mit Wort- und Silbenauslassungen, schließlich Perseverationen von einzelnen Wörtern. Dann verstummen die Patienten. Auslassungen von Buchstaben, Silben oder Wörtern kennzeichnen auch das Schreiben der Patienten. Hinzu kommt die Unleserlichkeit des Geschriebenen wegen eines zunehmenden Tremors. Tagebücher sind aus diesem Grund eine hervorragende Möglichkeit, den Verlauf der Enzephalopathie darzustellen.

In den Frühstadien der HE finden sich leichte Persönlichkeitsveränderungen und Verstimmungen, die oft nur für Angehörige und enge Freunde erkennbar sind. Die Stimmung kann abrupt umschlagen, dabei wechseln einige Patienten zwischen Euphorie und Depression.

Paranoide Symptome werden gelegentlich bei Patienten mit Grad II–III beobachtet.

Therapie

Die meisten HE-Episoden bei Patienten mit Leberzirrhose werden durch gastrointestinale Blutungen, Diätfehler mit zu hoher Eiweißzufuhr, Obstipation, Infektionen, Verordnung von Schlafmitteln oder Diuretikagabe mit konsekutiver Hypokaliämie und Alkalose induziert.

Nach Diagnosesicherung durch Ausschluss anderer möglicher Ursachen einer zerebralen Funktionsstörung ist daher die Behandlung dieser Auslöser der erste Schritt in der Therapie. Oft führt dies zu einer Rückbildung der Symptome, ohne dass weitere Maßnahmen notwendig werden.

Therapie der Hyperammoniämie

Da die Hyperammoniämie nach wie vor als Hauptursache der hepatischen Enzephalopathie angesehen wird, ist ansonsten das Grundprinzip der Therapie die Senkung der Ammoniakproduktion und -resorption. Die Senkung der Ammoniakproduktion soll jedoch nicht durch eine Proteinrestriktion erreicht werden. Patienten mit Leberzirrhose benötigen 1–1,5 g Eiweiß pro kg Körpergewicht pro Tag. Falls Patienten unter einer Proteinzufuhr von 1 g/kg KG enzephalopathisch werden, kann es vorteilhaft sein, einen Teil des Proteins durch eine Mischung verzweigtkettiger Aminosäuren zu ersetzen (Marchesini et al. 2003; Muto et al. 2005).

Eine Reduktion der intestinalen Ammoniaksynthese kann durch den Einsatz nichtresorbierbarer Disaccharide wie Laktulose oder Laktitol oder die Gabe von Antibiotika erreicht werden.

Laktulose

Die Tagesdosis für Laktulose liegt zwischen 30 und 60 g. Ziel ist es, 2–3 weiche Stühle pro Tag zu erreichen. Eine aktuelle Cochrane-Analyse konnte zeigen, dass die Therapie mit Laktulose eine positive therapeutische Wirkung auf die hepatische Enzephalopathie hat und dass unter Einnahme von Laktulose signifikant seltener erneute HE-Episoden auftreten (Gluud et al. 2016). Ein Problem dieser Therapie im klinischen Alltag liegt im Nebenwirkungsprofil. Die Patienten leiden häufig unter Blähungen und Bauchschmerzen und zeigen eine entsprechend eingeschränkte Compliance.

Rifaximim

Zur Prophylaxe weiterer HE-Episoden wird aktuell das nicht resorbierbare Antibiotikum Rifaximin (2-mal täglich 550 mg) zusätzlich zur Laktulose empfohlen (Bass et al. 2010; Vilstrup et al. 2014).

LOLA

Der Ammoniakmetabolismus im Muskel kann durch die Gabe von L-Ornithin-L-Aspartat (LOLA) verbessert werden. Kontrollierte Studien zeigten, dass die enterale und parenterale Gabe von LOLA die Plasmaammoniakspiegel signifikant senkt und einen positiven Einfluss auf die klinisch manifeste hepatische Enzephalopathie hat (Kircheis et al. 1997; Poo et al. 2006). Daten zur Behandlung der minimalen Enzephalopathie liegen noch nicht in ausreichender Form vor.

Angesichts des unterschiedlichen Wirkprinzips von Laktulose, Rifaximin und LOLA ist es empfehlenswert, in therapieresistenten Fällen alle Substanzen in Kombination einzusetzen; und ggf. verzweigtkettige Aminosäuren oral hinzuzufügen (Gluud et al. 2015).

Transplantation

Die medikamentöse Therapie der hepatischen Enzephalopathie ist lediglich eine symptomatische Therapie, die sich für Patienten anbietet, die für eine Lebertransplantation nicht in Frage kommen, oder für Patienten, die auf der Warteliste stehen. Es ist zu betonen, dass das Vorliegen schwerer neurologischer Symptome bei Leberzirrhotikern keine Kontraindikation gegen eine Transplantation sein sollte, sondern im Gegenteil Anlass geben sollte, die Transplantation alsbald durchzuführen. Leider ist das Vorliegen einer hepatischen Enzephalopathie in der derzeitigen Praxis für die Organzuteilung irrelevant. Berücksichtigt werden ausschließlich Parameter der Leberfunktion, obwohl bekannt ist, dass eine klinisch manifeste hepatische Enzephalopathie eine schlechte Prognose bedeutet (Bustamante et al. 1999; Hui et al. 2002). Ein Jahr nach der ersten HE-Episode leben lediglich noch 42 % der Patienten mit Leberzirrhose, 3 Jahre danach lediglich noch 23 %. Die Wahrscheinlichkeit, 1 Jahr nach Lebertransplantation noch zu leben, liegt in der gleichen Gruppe bei 80 %, nach 5 Jahren bei 70 %. Dies ist ein wichtiger Grund, die hepatische Enzephalopathie als Indikation für eine Lebertransplantation zu begreifen.

Minimale hepatische Enzephalopathie

Patienten mit minimaler hepatischer Enzephalopathie (mHE) sind klinisch unauffällig, zeigen aber in neuropsychologischen oder neurophysiologischen Untersuchungen eindeutige Zeichen einer Hirnfunktionsstörung. Charakteristisch sind Störungen der Aufmerksamkeit, der visuellen Wahrnehmung, visuokonstruktiver Fähigkeiten und der motorischen Geschwindigkeit und Genauigkeit (Weissenborn et al. 2001; Schomerus et al. 1981). Diese Einschränkungen wirken sich insbesondere bei Patienten mit handwerklichen Berufen auf die Arbeitsfähigkeit aus. Bedeutsam ist das Vorliegen einer mHE auch für die Fahrtauglichkeit der Patienten (Weissenborn 2015). Etwa 50 % der Patienten mit mHE entwickeln im Verlauf von 3 Jahren eine manifeste HE, im Vergleich zu lediglich 8 % der Patienten ohne minimale HE (Schomerus und Schreiegg 1993). Die Prävalenz der mHE wird auf 30–60 % geschätzt (Hartmann et al. 2000). Da sie nachweislich Auswirkungen auf die Fahrtauglichkeit, die Arbeitsfähigkeit und die Lebensqualität der Patienten hat, besteht Konsens darüber, dass selbst diese sehr milde Form der HE behandelt werden soll (Lockwood 2000; Quadri et al. 2007; Weissenborn 2015). Prasad et al. (2007) konnten zeigen, dass sich die kognitive Leistungsfähigkeit der Patienten unter HE-Therapie verbessert. Ob die Therapie Auswirkungen auf die Langzeitprognose der Patienten, eine manifeste HE zu entwickeln, hat oder nicht, ist unklar.

Für die Diagnostik der mHE wird der Einsatz einer kurzen Batterie psychometrischer Tests, der sog. PSE-Syndrom-Test (Ferenci et al. 2002; Randolph et al. 2009), empfohlen. Zusätzlich einsetzbare Verfahren sind das EEG, evozierte Potenziale oder die Bestimmung der sog. „critical flicker frequency“ (Amodio und Gatta 2005; Kircheis et al. 2002; Vilstrup et al. 2014).

Chronisch persistierende hepatische Enzephalopathie

Selten kommt es im Rahmen einer Leberzirrhose zum Auftreten einer chronisch persistierenden hepatischen Enzephalopathie oder erworbenen hepatolentikulären Degeneration. Im Vordergrund der klinischen Symptomatik stehen hier chronisch progrediente extrapyramidale (Hypokinese, Rigor) und zerebelläre Symptome (Dysarthrie, Dysdiadochokinese), oft verbunden mit einer Hyperreflexie und positivem Babinski-Zeichen. Charakteristisch ist das Auftreten kranialer Dyskinesien, die eine Ähnlichkeit zu tardiven Dyskinesien haben. Besonders eindrucksvoll ist eine faziale Dystonie, die als forciertes Grimassieren imponiert, z. T. mit forcierter Kieferöffnung und Blepharospasmus (Ferrara und Jankovic 2009). Störungen der Kognition und des Bewusstseins können vorhanden sein, sind aber längst nicht so ausgeprägt wie die motorischen Phänomene. Es gibt bisher wenige Daten zur Häufigkeit dieses Krankheitsbildes. Wir diagnostizierten kürzlich in einer prospektiven Studie bei 9 von 214 Patienten mit Leberzirrhose (4,2 %) ein zirrhose-assoziiertes Parkinson-Syndrom als Ausdruck einer erworbenen hepatolentikulären Degeneration (Tryc et al. 2013).

Im Gegensatz zur klassischen hepatischen Enzephalopathie zeigen die Gehirne von Patienten, die mit erworbener hepatolentikulärer Degeneration verstorben sind, deutliche neuronale Schäden, insbesondere in den tiefen Schichten des zerebralen Kortex, den Basalganglien und dem Cerebellum, sowie auch eine Degeneration der subkortikalen weißen Substanz insbesondere parietookzipital (Victor et al. 1965).

Der klassische Ansatz der HE-Therapie, der Versuch, die Ammoniakresorption und -produktion zu senken, bleibt bei Patienten mit erworbener hepatolentikulärer Degeneration in der Regel ohne Erfolg. Einzelfallberichte beschreiben eine Reversibilität der Symptome nach Lebertransplantation (Powell et al. 1990). Kontrollierte, prospektive Studien zu dieser Thematik fehlen aber bislang.

Hepatische Myelopathie

Die hepatische Myelopathie ist durch eine rasch progrediente spastische Paraparese ohne begleitende sensible Defizite oder Blasen-Mastdarm-Störungen gekennzeichnet. Üblicherweise sind die Patienten wenige Monate nach Beginn der Symptomatik bettlägerig. Betroffen sind vornehmlich Männer mit einer Leberzirrhose und ausgeprägtem portosystemischem Shunt. Vor Beginn der spinalen Symptomatik haben diese Patienten in der Regel bereits mehrere Episoden einer hepatischen Enzephalopathie erlebt. Histopathologisch findet sich eine Demyelinisierung des kortikospinalen Traktes im Bereich des zervikothorakalen Übergangs. Spinale MR-Bildgebung und die Untersuchung des Liquors ergaben bisher keinen pathologischen Befund. Wie die erworbene hepatolentikuläre Degeneration spricht auch die hepatische Myelopathie nicht auf die klassische medikamentöse HE-Therapie an. Auch hier werden jedoch erfreuliche Besserungen des klinischen Bildes nach Transplantation beschrieben (Weissenborn et al. 2003).

Urämische Enzephalopathie

Hepatische und urämische Enzephalopathie teilen viele Symptome: Bewusstseinsstörungen, Dysarthrie, Ataxie, Reflexauffälligkeiten, Asterixis oder auch psychotische Episoden. Krampfanfälle sind typisch für das akute Nierenversagen wie für das akute Leberversagen, kommen jedoch bei der chronischen Niereninsuffizienz sehr viel häufiger vor als bei Leberzirrhose.

Bei akutem Nierenversagen findet sich initial eine Lethargie und Lässigkeit, welche rasch in Verwirrtheit und Desorientiertheit umschlägt. Psychotische Symptome sind häufig. Auch transiente Hirnnervensymptome sind häufig, besonders Fazialisparesen. Etwa 50 % der Patienten haben eine Dysarthrie und Schwierigkeiten, die Zunge über die Lippe heraus zu schieben. Faszikulationen sind häufig. Die Muskeleigenreflexe variieren erheblich, mit Seitendifferenzen. Im Verlauf kommt es zu einer Hyperreflexie mit Fußklonus.

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz zeigen eine allgemeine Abgeschlagenheit, leichte Ermüdbarkeit, Schlafstörungen und Tagesmüdigkeit, einen Juckreiz an der Haut und eine Dysarthrie und Ataxie. Sie klagen über Appetitlosigkeit, Aufmerksamkeitsstörungen und Gedächtnisstörungen. Im Gegensatz zur chronischen hepatischen Enzephalopathie leiden die Patienten unter innerer Unruhe und Irritabilität. Häufig sind leichte Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, eine Hypothermie und ein vermehrtes Kälteempfinden.

Psychotische Symptome sind bei chronischem Nierenversagen sehr viel seltener als bei akuter urämischer Enzephalopathie. Paranoide und Zwangssymptome, bizarres Verhalten, Ängstlichkeit, Desorientiertheit, Verwirrtheit und Halluzinationen wurden jedoch beschrieben. Zusätzliche mögliche Symptome sind flüchtige Mono-, Di- oder Hemiplegien, eine Aphasie, Ertaubung und Schwindel (Lockwood 1989; Brouns und De Deyn 2004).

Bei Verhaltensauffälligkeiten von Patienten mit dekompensierter Nierenfunktion muss ein Status nonconvulsivus differenzialdiagnostisch in Erwägung gezogen werden.

Im Gegensatz zur hepatischen Enzephalopathie finden sich bei der urämischen Enzephalopathie neben einem Flapping-Tremor klassischerweise Myoklonien, und zwar sowohl als Aktionsmyoklonus als auch als reizinduzierter Myoklonus (Andermann et al. 1986). Die Kombination aus massiver Asterixis (Flapping-Tremor), Myoklonien, Faszikulationen, Muskelspringen („muscle twitches“) und Krampfanfällen wird als „uremic twitch-convulsive syndrome“ beschrieben.

Interessanterweise wurde auch bei der urämischen Enzephalopathie das Auftreten einer Chorea beobachtet. Als Ursache wird ein Thiaminmangel angenommen (Wang et al. 1998).

Koma diabeticum

Diabetische Ketoazidose

Pathogenese

Die diabetische Ketoazidose ist eine der häufigsten Ursachen für Krankenhauseinweisungen und Tod bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 (Kearney and Dang 2007; Levin 2008; Wolfsdorf et al. 2006). Ursache ist ein Insulinmangel bei gleichzeitigem Übergewicht gegenregulatorischer Hormone, vor allem Glukagon. Konsequenz ist eine Hyperglykämie durch eine gesteigerte hepatische Glukoseproduktion und verminderten Glukosemetabolismus sowie eine Lipolyse in den Adipozyten und eine Ketonkörperproduktion der Leber.

In bis zu 30 % der Fälle ist das ketoazidotische Koma die Erstmanifestation des Diabetes mellitus. Weitere Ursachen sind primär unzureichende Insulingaben oder eine mangelnde Anpassung der Insulindosis bei erhöhtem Bedarf, z. B. bei Infektionen (Pneumonie, Harnwegsinfekt, Gastroenteritis, Sepsis), Herzinfarkt oder Schlaganfall.

Klinik

Der neurologischen Symptomatik gehen Durst, Polyurie, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen (Pseudoperitonitis diabetica) und Dyspnoe voraus. Oft beklagen die Patienten Sehstörungen. Klinisch finden sich eine Tachykardie, Exsikkose, Hypotonie und eine Bewusstseinstrübung. 10 % der Patienten werden komatös eingeliefert. Krampfanfälle oder fokal-neurologische Symptome können auftreten, sind aber nicht häufig (Windebank und Feldman 2001). Laborchemisch zeigt sich eine Hyperglykämie (BZ 300–600 mg/dl [16,7–33,4 mmol/l], nach aktueller Leitlinie der Deutschen Diabetes Gesellschaft >250 mg/dl), eine Hyper- oder Normokaliämie, eine metabolische Azidose mit einem pH <7,3, ein arterieller pCO₂ von 20–30 mmHg, ein Standard-Bicarbonat <15 mmol/l, eine Leukozytose und eine Erhöhung der Triglyceridspiegel im Blut. Im Urin findet sich eine erhöhte Ausscheidung von Ketonkörpern.

Die Ursache der Bewusstseinsstörung bei diabetischer Ketoazidose ist unklar. Als wesentlicher Faktor wird jedoch die Hyperosmolarität mit konsekutivem osmotisch bedingtem Wasserausstrom aus den Hirnzellen angesehen. Weitere diskutierte Mechanismen sind die Azidose, Veränderungen im zerebralen Blutfluss, eine disseminierte intravasale Gerinnung sowie eine toxische Wirkung von im Rahmen der Lipolyse vermehrt auftretendem Lysolecithin und freien Fettsäuren.

Therapie

Die Therapie richtet sich gegen den Insulinmangel, die resultierende Ketoazidose und den Flüssigkeitsmangel. Die Normalisierung sollte jedoch vorsichtig erfolgen. Detaillierte Empfehlungen zur Therapie gibt z. B. die S3-Leitlinie der (Deutsche Diabetes Gesellschaft 2011).

Die größte Gefahr der Therapie ist das Auftreten eines Hirnödems. Dies wird vor allem bei Kindern und jungen Erwachsenen beobachtet. Nach scheinbar erfolgreicher Therapie der Ketoazidose kommt es zu einer sekundären Verschlechterung des klinischen Bildes, beginnend mit Kopfschmerzen und Verwirrtheit. Als wahrscheinlichste Ursache des Hirnödems wird eine inadäquate Anpassung der intrazellulären Osmolarität an die Serumosmolarität während des Ausgleichs des Flüssigkeitsdefizits angenommen. Es scheint, als würden die Hirnzellen als Antwort auf die ansteigende Serumosmolarität bei Ketoazidose einen Ausgleich über die Bildung vom Myoinositol und Taurin suchen. Durch Bildung dieser „idiogenen“, intrazellulären „Osmolyte“ wird eine zu starke Schrumpfung der Zellen infolge der extrazellulären Hyperosmolarität vermieden. Bei Flüssigkeitsgabe kommt es zu einer Verschiebung des osmolaren Gleichgewichts, die „idiogenen Osmolyte“ können aber nicht so schnell abgebaut werden wie nötig, um jetzt einen Einstrom von Wasser in die Zelle zu vermeiden. Infolgedessen kommt es zum Hirnödem. Therapeutisch wird die Gabe von Mannit empfohlen.

Hyperosmolares Koma

Klinik und Pathogenese

Das hyperosmolare Koma betrifft zumeist alte Patienten mit Diabetes Typ 2 (Kitabchi et al., 2009; Stoner 2005). Es unterscheidet sich von der diabetischen Ketoazidose im Wesentlichen durch das Ausmaß der Dehydratation und die Schwere der Ketoazidose. Statt des Begriffs „hyperosmolares Koma“ wird aktuell eher der Begriff „hyperosmolare Hyperglykämie“ gewählt, da nur wenige der Patienten tatsächlich komatös werden. Bewusstseinstrübungen allerdings sind häufig. Charakteristisch sind Blutzuckerspiegel über 600 mg/dl (>33,3 mmol/l), eine Serumosmolarität über 320 mOsm/kg, ein pH >7,3 und ein Serumbicarbonat >15. Die Mortalität der hyperosmolaren Hyperglykämie liegt bei 10–50 % und damit höher als die des ketoazidotischen Komas. Allerdings muss hier berücksichtigt werden, dass die betroffenen Patienten häufig unter schweren Begleiterkrankungen leiden.

Als Hauptursache der hyperosmolaren Hyperglykämie wird die Glukosurie angesehen. Glukosurie führt zu einer Einschränkung der Konzentrationsfähigkeit der Niere und dadurch zu einem Flüssigkeitsverlust. Da mehr Wasser als Natrium ausgeschieden wird, kommt es zur Hyperosmolarität. Insbesondere bei gleichzeitig bestehender Insulinresistenz, wie sie bei vielen Typ-2-Diabetikern anzutreffen ist, reicht das vorhandene Insulin nicht aus, den Blutzucker zu senken. Auslösende Faktoren sind Infektionen (57 %) (Pneumonien, Harnwegsinfekte), mangelnde Compliance (21 %) oder Begleitmedikation z. B. mit Thiaziddiuretika, Kalziumantagonisten, Phenytoin oder Steroiden.

Klassischerweise leiden die Patienten unter Kraftlosigkeit, Sehstörungen und Muskelkrämpfen. Hinzu kommen Hypotonie und Tachykardie. Übelkeit und Erbrechen kommen vor, sind jedoch seltener als bei Ketoazidose. Etwa ein Viertel der Patienten zeigt fokale oder generalisierte Krampfanfälle. Je ausgeprägter die Hyperosmolarität, desto ausgeprägter ist die Bewusstseinsstörung der Patienten. Auch fokale neurologische Symptome können als Ausdruck der hyperosmolaren Hyperglykämie beobachtet werden. Komplizierend können Nierenversagen oder Thrombembolien auftreten.

Therapie

Die Therapie der hyperosmolaren Hyperglykämie umfasst die folgenden Schritte:

Therapieempfehlungen

Rehydratation

Elektrolytersatz

Intravenöse Insulingabe

Diagnostik und Behandlung eventueller präzipitierender Faktoren

Prävention weiterer Ereignisse

Der wichtigste Schritt ist die Rehydratation. Der Volumenmangel liegt in der Regel zwischen 100 und 200 ml pro kg KG. Die Hälfte des errechneten Flüssigkeitsvolumens sollte innerhalb der ersten 24 Stunden gegeben werden. Die Gefahr der Entwicklung eines Hirnödems besteht theoretisch auch hier, ist bei Erwachsenen aber eher gering. Zu langsame Rehydratation erhöht hingegen das Risiko von Gefäßverschlüssen und damit die Mortalität. Wichtig ist es, die Elektrolytspiegel engmaschig zu kontrollieren und ggf. frühzeitig Kalium zu substituieren. Die Hyperglykämie und der Flüssigkeitsmangel erhöhen beide das Risiko für intraarterielle Thrombosen und damit für Herzinfarkte und Schlaganfälle. Es wird daher empfohlen, die Patienten mit Thrombozytenaggregationshemmern und Heparin zur Thromboseprophylaxe zu behandeln. Ein Algorithmus für die Therapie findet sich z. B. in Nyenwe und Kitabchi (2011).

Hyperosmolares diabetisches Koma

Eine 80-jährige insulinpflichtige Diabetikerin wird bewusstseinsgetrübt, dysarthrisch, mit diskreter Hemiparese rechts eingeliefert. An Vorerkrankungen ist ein Diabetes mellitus, ein Hypertonus, eine koronare Herzerkrankung und eine demenzielle Entwicklung bekannt. Die Patientin lebt in einem Altenheim. Laut Überleitungsbogen leidet die Patientin seit einigen Tagen unter einem Harnwegsinfekt. Im Labor findet sich eine Leukozytose von 22.000 (Norm: 4,4–11,3 Tsd/μl), ein CRP von 198 mg/l (Norm: bis 8 mg/l) und ein Blutzuckerwert von 37,4 mmol/l (Norm: 3,9–5,5 mmol/l). Zusätzlich eine leichte Erhöhung des Hämatokrits (46,9 %), des Kreatinins (99 μmol/l), des Harnstoffs (16,6 mmol/l) und des Serumnatriums (150 mmol/l). Eine CCT-Untersuchung zeigt abgesehen von einer subkortikalen arteriosklerotischen Enzephalopathie (SAE) keinen pathologischen Befund.

Es wird die Diagnose eines hyperosmolaren diabetischen Komas ausgelöst durch einen Harnwegsinfekt gestellt.

Trotz unmittelbarer Therapie mit Rehydratation und intravenöser Insulingabe, welche zu einer langsamen Besserung der Hyperglykämie, Hyperosmolarität und Dehydratation führt, bessert sich der klinische Zustand der Patientin nicht. Eine neurologische Befundkontrolle 24 Stunden nach der Aufnahme zeigt eine stuporöse, tetraparetische Patientin mit Pinpoint-Pupillen, Down-beat-Nystagmus und beidseits positiven Pyramidenbahnzeichen.

Weitere bildgebende Diagnostik (MRT/MRA) ergibt multiple Infarkte im hinteren Stromgebiet sowie eine Basilarisstenose.

Im Zuge der hyperosmolaren Hyperglykämie, welche vermutlich durch den Harnwegsinfekt ausgelöst wurde, ist es bei dieser Patientin offenbar auf dem Boden einer vorbestehenden Basilarisstenose unter dem Einfluss der Hyperglykämie und des Flüssigkeitsmangels zu einer Basilaristhrombose gekommen.

Hyperglykämische Choreoathetose

Eine eindrückliche neurologische Komplikation der Hyperglykämie ist die hyperglykämische Choreoathetose. Es handelt sich um eine akut auftretende, zumeist einseitige Chorea, die charakteristischerweise mit Signalveränderungen im kontralateralen Striatum sowohl in der CCT als auch im kranialen MRT vergesellschaftet ist. Als Ursache dieser Veränderungen wird eine Hyperviskosität angenommen, die zu einem lokalen vasogenen Ödem führt. Die Symptomatik kann nach BZ-Normalisierung bis zu einer Woche anhalten. Die Blutzuckerspiegel müssen nicht exzessiv erhöht sein. In einem kürzlich publizierten Bericht über 7 Patienten lag der Blutzucker zwischen 13,5 und 57,3 mmol/l und die Serumosmolarität zwischen 304 und 337 mmol/l (Kandiah et al. 2009).

Hypoglykämie

Klinik

Schwere, neurologische Symptome verursachende Hypoglykämien kommen sowohl unter Insulintherapie als auch unter Therapie mit Sulfonylharnstoffen vor. Besonders gefährdet sind Patienten mit einer intensivierten Insulintherapie. Nach Ergebnissen des Diabetes Control and Complications Trial steigt das Risiko einer symptomatischen Hypoglykämie bei Patienten mit intensivierter Insulintherapie um das 2- bis 6-Fache (Diabetes Control and Complications Trial Research Group 1997). Risikoreich für Patienten mit Sulfonylharnstofftherapie sind Situationen, in denen ihre Nahrungsaufnahme reduziert ist, ihre Medikation aber nicht angepasst wird. So werden Hypoglykämien bei diesen Patienten oft im Rahmen von Magen-Darm-Infektionen oder Operationen beobachtet. Ein weiterer wichtiger Risikofaktor ist das Auftreten einer Niereninsuffizienz mit entsprechender Verlängerung der Halbwertszeit (Ben-Ami et al. 1999).

Wichtig ist, zu berücksichtigen, dass wegen der langen Halbwertszeit ein einmaliger Blutzuckerausgleich bei Hypoglykämie unter Sulfonylharnstofftherapie nicht ausreicht. Die Patienten müssen stationär weiter überwacht werden, bis eine sichere Stabilisierung ihres Blutzuckers erreicht ist.

Definitionsgemäß spricht man von einer Hypoglykämie, wenn der Blutzucker unterhalb von 2,5 mmol/l liegt. Symptome treten aber bei individuell sehr unterschiedlichen Blutzuckerspiegeln auf. Die „Frühwarnzeichen“ wie Schwindel, Zittrigkeit, Schweißausbruch und Herzklopfen, die normalerweise bei Blutzuckerwerten zwischen 3,3 und 3,6 mmol/l auftreten, sind bei vielen Diabetikern aufgrund einer autonomen Neuropathie nicht mehr vorhanden. Bei anderen kommt es aufgrund der lange bestehenden Hyperglykämie zu einer Verschiebung des Schwellenwertes und Auftreten autonomer Symptome schon bei höheren Blutzuckerspiegeln. Bei Werten unter 2,6 mmol/l treten die sog. neuroglykopenen Symptome auf: Müdigkeit, Koordinationsstörungen, Sehstörungen, Verhaltensauffälligkeiten, Verwirrtheit, fokale neurologische Symptome wie Aphasie, Halbseitenlähmungen oder Chorea und fokale oder generalisierte Krampfanfälle. Charakteristischerweise ist das hypoglykämische Koma mit einer Hypothermie assoziiert. Glücklicherweise ist durch Glukosezufuhr in der Regel eine Restitutio ad integrum zu erreichen, und zwar selbst dann, wenn das Koma bereits mehrere Stunden angehalten hat. Es können aber auch Residualsymptome bleiben, und es konnte gezeigt werden, dass wiederholte schwere Hypoglykämien zu kognitiven Störungen führen (Windebank und Feldman 2001; Kearney und Dang 2007; Savage et al. 2004).

Hypoglykämie

Ein 85-jähriger Mann wird von seiner Ehefrau morgens mit einer Koordinationsstörung der rechten Körperhälfte und verwaschener Sprache aufgefunden. Sie ruft den Rettungsdienst. An Vorerkrankungen ist ein Diabetes mellitus Typ 2, ein Hypertonus und eine koronare Herzerkrankung bekannt. In den Tagen vor Beginn der aktuellen Symptomatik hat der Patient an einem gastrointestinalen Infekt gelitten.

Die Rettungssanitäter bestimmen vor Ort den Blutzucker des Patienten mit 49 mg% und geben 50 ml 40 %ige Glukose i.v. Daraufhin bessert sich die Symptomatik. Der Patient zeigt keinerlei Symptome mehr und wünscht keine weitere Behandlung in einer Klinik. Letztlich willigt er aber doch in eine stationäre Überwachung ein.

Während der Fahrt zur Klinik tritt erneut eine Koordinationsstörung der rechten Körperhälfte und eine Dysarthrie auf. Der Patient wird nach initialer neurologischer Untersuchung unter der Verdachtsdiagnose rezidivierender zerebraler Ischämien zur CCT-Untersuchung gefahren.

Das CCT zeigt keinen pathologischen Befund. Auf dem Weg von der Radiologie zur Schlaganfallstation verschlechtert sich die klinische Symptomatik. Der Patient erscheint nach Angaben der Ehefrau wesensgeändert – euphorisch, distanzlos – und es finden sich jetzt beidseits ausfahrende choreatische Bewegungen. Eine erneute Kontrolle des Blutzuckers ergibt einen Wert von 34 mg%.

Unter Glukosesubstitution sistiert die Symptomatik erneut, tritt aber in den folgenden 24 Stunden trotz anhaltender Glukosesubstitution intermittierend wieder auf. Erst danach ist eine anhaltende Normo- bis Hyperglykämie zu verzeichnen, und der Patient bleibt symptomfrei.

Von der Ehefrau ist zu erfahren, dass der Patient seit Kurzem mit Rosiglitazon und Glimepirid behandelt wird. Beide Medikamente habe er trotz seines gastrointestinalen Infektes weiter eingenommen.

Therapie

Die Therapie der Hypoglykämie besteht in der Gabe von schnell resorbierbaren Kohlenhydraten, z. B. Traubenzucker, sofern der Patient noch kooperationsfähig ist. Patienten mit schwerer Bewusstseinstrübung und Hypoglykämie unter Insulintherapie soll entweder 1 mg Glukagon intramuskulär oder subkutan gegeben werden, oder – falls vorhanden – 20–50 ml 40 %ige Glukoselösung intravenös. Hier ist zu bedenken, dass durch die hochprozentige Lösung eine schwere Venenreizung hervorgerufen wird, ein zentralvenöser Zugang ist also im Weiteren anzustreben. Bei sulfonylharnstoffinduzierter Hypoglykämie ist die Gabe von Glukagon kontraindiziert (Savage et al. 2004). Wegen der sehr langen Halbwertszeit muss hier damit gerechnet werden, dass eine Glukosesubstitution über mehrere Stunden erfolgen muss.

Facharztfragen

Welche neurologischen Symptome können grundsätzlich durch metabolische Störungen hervorgerufen werden?

Nennen Sie die charakteristische Symptomtrias der Wernicke-Enzephalopathie und nennen Sie Grunderkrankungen, die bevorzugt mit einer Wernicke-Enzephalopathie einhergehen können.

Welche diagnostischen Maßnahmen sollten eingeleitet werden, wenn ein Patient mit einer unklaren Bewusstseinsstörung eingeliefert wird?

Welches ist die am meisten gefürchtete neurologische Komplikation des akuten Leberversagens, und wie lässt sie sich behandeln?

Beschreiben Sie das Krankheitsbild der hyperglykämischen Choreoathetose.

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