Klinische Neurologie
Autoren
Andreas Engelhardt

Metabolische Polyneuropathien

Das polyneuropathische Syndrom ist auf eine Schädigung mehrerer oder aller peripherer Nerven zurückzuführen. Zu den metabolischen Ursachen gehören endokrine Störungen, vor allem Diabetes mellitus, Mangelerscheinungen, vor allem Avitaminosen, und Organschäden, vor allem der Niere.
Das polyneuropathische Syndrom ist auf eine Schädigung mehrerer oder aller peripherer Nerven zurückzuführen. Zu den metabolischen Ursachen gehören endokrine Störungen, v. a. Diabetes mellitus, Mangelerscheinungen, v. a. Avitaminosen, und Organschäden, v. a. der Niere.

Diabetische Polyneuropathie

Häufigkeit und Vorkommen
Diabetes mellitus ist zumindest in der westlichen Welt die häufigste Ursache einer Polyneuropathie. Etwa 50 % aller Diabetiker entwickeln im Laufe ihrer Krankheit eine Schädigung peripherer Nerven. Sie tritt beim Diabetes mellitus Typ 1 und 2 auf und ist abhängig von der Dauer und dem Ausmaß der Hyperglykämie.
Pathogenese
Obwohl an der Hyperglykämie als Hauptfaktor für die Auslösung der Nervenschäden kein Zweifel besteht, ist die Pathogenese der diabetischen Polyneuropathie bis heute nicht vollständig geklärt. Eine wichtige Rolle scheinen durch Makro- und Mikroangiopathie verursachte vaskuläre Schäden am peripheren Nerven zu spielen. So besteht zumindest bei Diabetes mellitus Typ 2 eine Korrelation zwischen Makroangiopathie und einer erniedrigten Nervenleitgeschwindigkeit. Vor allem für akut auftretende asymmetrische Neuropathieformen und Mononeuropathien im Hirnnervenbereich (z. B. diabetische Okulomotoriusparese) ist die vaskuläre Nervenschädigung entscheidend. In einem Teil der Fälle liegen neben Gefäßverschlüssen auch Gefäßwandinfiltrationen im Sinne einer zusätzlichen Vaskulitis vor. Für symmetrische und asymmetrische Formen der diabetischen Polyneuropathie sind verbreiterte vaskuläre Basalmembranen und verschlossene Kapillaren im Endoneurium ein so häufiger Befund, dass der Mikroangiopathie und der dadurch bedingten endoneuralen Hypoxie sicherlich eine entscheidende Rolle zukommt. Weiterhin werden mechanische Faktoren (erhöhte Druckempfindlichkeit der Nerven) und insbesondere metabolische Auswirkungen der Hyperglykämie diskutiert. So führen erhöhte Glukosekonzentrationen zu einer Proteinglykosilierung, wodurch Enzyme und Strukturproteine in ihrer Funktion gestört werden. Weitere metabolische Mechanismen sind das vermehrte Auftreten von Peroxiden und freien Radikalen, da bei Diabetes die antioxidativen Schutzsysteme in ihrer Aktivität reduziert sind. Der hieraus resultierende vermehrte oxidative Stress wird als Ursache der axonalen Degeneration angesehen. Schließlich werden Axontransportstörungen und ein Defizit an neurotrophen Faktoren (NGF) sowie Autoantikörperbildung gegen Glutamatdicarboxylase und gegen sympathische Ganglien diskutiert (Low und Suarez 1996).
Klinik
Die diabetische Polyneuropathie kann klinisch in verschiedenen Manifestationsformen auftreten. Etwa 80 % der Patienten zeigen eine chronische distal-symmetrische sensomotorische Form mit Beteiligung des vegetativen Nervensystems. Die im Vordergrund stehenden sensiblen Ausfälle sind so häufig, dass sie nach Erbslöh auch als „sensibles Kernsyndrom“ bezeichnet werden. Sie beginnen in der Regel an den Zehen und Füßen, um sich nach proximal auszubreiten. Typisch ist daher eine socken-, strumpf- oder handschuhförmige Anordnung. Die Achillessehnenreflexe (ASR) sind abgeschwächt oder fehlen, das Vibrationsempfinden ist deutlich vermindert (Frühzeichen!). Subjektiv bestehen Reizerscheinungen (Kribbeln, Prickeln, Ameisenlaufen, Brennen, Pelzigkeitsgefühl, Taubheit, Gefühl der Schwellung oder des Eingespanntseins). Bei ausgeprägten Tiefensensibilitätsstörungen ist neben dem Vibrationsempfinden (Pallhypästhesie) auch das Lageempfinden gestört. Dies führt zu einer sensiblen Ataxie mit Stand- und Gangunsicherheit insbesondere bei Augenschluss („Pseudotabes diabetica“). Es gibt allerdings auch Fälle, in denen überwiegend die schmerzleitenden dünnkalibrigen Fasern betroffen sind („small fiber neuropathy“). Diese Patienten klagen über Brennschmerzen („burning feet“). Die dissoziierten Empfindungsstörungen führen andererseits zu einer verminderten Schmerzwahrnehmung und sind Mitursache für die Entstehung neuropathischer schmerzloser Ulzera am Fuß (Abb. 1). Gleichzeitig bestehende vegetative Störungen begünstigen Infektionen und führen schließlich zur Ausbildung des „diabetischen Fußes“, der in westlichen Industrienationen die häufigste Indikation für eine Fußamputation darstellt.
Seltener ist der symmetrisch-paretische Manifestationstyp mit überwiegenden motorischen Ausfällen. Zumeist finden sich eine peroneal betonte symmetrische Lähmung oder atrophische Lähmungen der Beckengürtel- und Oberschenkelmuskulatur.
Asymmetrische Manifestationstypen können Einzelnerven im Sinne einer Mononeuropathia multiplex betreffen oder eine Kombination von symmetrischem Manifestationstyp und zusätzlichem Einzelnervenbefall im Sinne einer Schwerpunktneuropathie darstellen. Häufig treten die asymmetrischen Polyneuropathien akut und mit Schmerzen verbunden auf. Bei unilateraler Lumbosakralplexopathie (Bruns-Garland-Syndrom) klagen die Patienten über heftigste Schmerzen vom Kreuz über die Hüfte zur Vorder- oder Innenseite des Oberschenkels ausstrahlend. Es folgen atrophische Paresen und Verlust des Patellarsehnenreflexes (PSR). Sensible Störungen sind zumeist nur gering („diabetische Amyotrophie“). Diese Verlaufsform wird häufig mit einem Bandscheibenvorfall und Wurzelkompression L4 verwechselt.
Fallbeispiel
Eine 60-jährige Patientin mit langjährigem Diabetes mellitus Typ 2 klagt über plötzlich aufgetretene heftige Schmerzen im rechten Oberschenkel mit Ausstrahlung auf die mediale Seite des Unterschenkels verbunden mit Schwäche beim Gehen und Treppensteigen. Da sich bei einer ambulant durchgeführten Magnetresonanztomografie der Lendenwirbelsäule hochgradige Bandscheibenprotrusionen der 4. und 5. LWS-Bandscheibe zeigten, erfolgte die stationäre Einweisung in die neurochirurgische Klinik.
Die konsiliarisch-neurologische Untersuchung ergab folgenden Befund: LWS frei beweglich, hochgradige Parese der Kniestrecker. PSR (N. femoralis!) rechts fehlend, Adduktorenreflex (N. obturatorius!) seitengleich schwach auslösbar, ASR beidseits fehlend. Sockenförmige Hypästhesie und Hypalgesie beidseits sowie Minderung des Vibrationsempfindens im Bereich des Malleolus medialis auf 2/8. Diagnose: Diabetische Schwerpunktpolyneuropathie.
Unter konservativer Therapie (Umstellung der oralen Antidiabetika auf Insulin, anfängliche Schmerztherapie mit Amitriptylin, Krankengymnastik) kam es innerhalb weniger Tage zu einer Rückbildung der Schmerzen und nach weiteren 4 Wochen auch der Beinparese. Der PSR rechts war wieder auslösbar, fortbestehend waren ASR-Verlust und sockenförmige symmetrische Sensibilitätsminderung (sog. Kernsyndrom der Polyneuropathie).
Tritt eine diabetische Radikulopathie im Rumpfbereich auf, kann dies zu gürtelförmigen Schmerzen mit sensiblen Ausfällen im entsprechenden Dermatom an Brust oder Bauch führen. Bei Mitbeteiligung motorischer Fasern können segmentale Bauchmuskelparesen auftreten, die als hervorquellende Muskelwülste imponieren (Abb. 2).
Schließlich kommen isolierte Hirnnervenausfälle als Mononeuropathie vor, wobei am häufigsten der N. oculomotorius und der N. abducens betroffen sind. Auch hier sind zumeist Schmerzen vorhanden. Die Pupillenreaktion ist bei der Oculomotoriusparese nicht betroffen.
Bei allen asymmetrischen Manifestationstypen der diabetischen Polyneuropathie ist die Prognose günstig. Zumeist kommt es zu einer Rückbildung innerhalb weniger Wochen.
Vegetative Fasern sind bei der diabetischen Polyneuropathie häufig mitbetroffen (autonome diabetische Neuropathie). Dies führt zu peripheren und viszeralen autonomen Störungen (s. folgende Übersicht).
Autonome Funktionsstörungen bei diabetischer Neuropathie
  • Periphere autonome Störungen:
    • Pupillenstörungen
    • Neurotrophische Störungen der Haut (Ödem, schmerzlose Ulzera) und des Skeletts (Osteoarthropathie)
    • Sudomotorenstörung (trockene Haut)
    • Haar- und Nagelwachstumsstörung
    • Störungen der Vasoregulation (Orthostase-Syndrom, Synkopen)
  • Viszerale autonome Störungen:
    • Kardiale Störungen (Ruhetachykardie, Herzfrequenzstarre, schmerzloser Herzinfarkt)
    • Gastrointestinale Störungen (Gastroparese, Obstipation, nächtliche Diarrhöen, Cholezystomegalie)
    • Blasenstörung (Blasenatonie mit Harnretention), Potenzstörungen (Erektionsstörung, retrograde Ejakulation)
Der Wegfall des venösen Vasomotorenreflexes führt zur Ödementstehung am Fußrücken sowie fehlender Frequenzanpassung des Herzens und damit verbundener orthostatischer Hypotonie. Ein Abfall des systolischen Blutdrucks um 30 mmHg im Schellong-Test beweist hierbei die orthostatische Regulationsstörung. Noch aussagekräftiger ist der Kipptischtest. Mittels EKG können weitere Parameter für eine kardiovaskuläre autonome Funktionsprüfung gewonnen werden (30/15-Quotient, Exspiration/Inspiration-Quotient, Valsalva-Quotient). Die Patienten können bei autonomer Denervierung pektanginöse Beschwerden häufig nicht wahrnehmen und so schmerzlose Herzinfarkte erleiden. Da Frühzeichen einer Hypoglykämie (Schwitzen, Zittern, Tachykardie) bei autonomer Neuropathie ebenfalls fehlen, besteht erhöhte Gefahr eines hypoglykämischen Komas.
Diagnostik
Entscheidend für die Diagnose der diabetischen Polyneuropathie ist die Feststellung pathologisch erhöhter Glukosewerte im Tagesprofil oder im oralen Glukosetoleranztest. Nach WHO-Definition ist ein Glukosewert von über 200 mg% im oralen Glukosetoleranztest als Hinweis auf einen manifesten Diabetes zu werten. Ob darunterliegende Werte (pathologische Glukosetoleranz) zu einer Polyneuropathie führen können, ist umstritten. Bei einem Nürchternblutzucker von 100–126 mg% sollte immer ein Glukosetoleranztest durchgeführt werden, bei Werten über 126 mg% kann ein manifester Diabetes mellitus angenommen werden. Elektromyografisch kann die Mitbeteiligung motorischer Fasern auch bei klinisch noch nicht vorhandener Parese nachgewiesen werden. Elektroneurografisch finden sich Hinweise auf eine vorwiegend axonale Schädigung (Amplitudenreduzierung des sensiblen Nervenpotenzials und des Muskelantwortpotenzials). Die Nervenleitgeschwindigkeit ist meist nur leicht verlangsamt. Bei der small fiber neuropathy ist die Elektroneurografisch normal; entscheidend ist der Nachweis einer reduzierten intraepidermalen Nervenfaserdichte in der Hautbiopsie (Rage et al. 2011).
Findet sich bei klinischem Polyneuropathie-Syndrom ein manifester Diabetes mellitus, kann dieser ohne Weiteres als ursächlich für die Polyneuropathie gelten, wenn noch weitere Folgeschäden des Diabetes an anderen Organen vorhanden sind (Retinopathie, Nephropathie, Makroangiopathie). Ist dies nicht der Fall, sollte eine breite Palette von diagnostischen Maßnahmen, insbesondere zur Feststellung eines gleichzeitig vorhandenen Vitaminmangels zur Anwendung kommen. Eine Nervenbiopsie ist nur selten erforderlich. Sie zeigt zumeist unspezifische vorwiegend axonale Veränderungen mit einer erheblichen Verbreiterung der kapillären Basalmembran und Kapillarverschlüsse im Endoneurium (Abb. 3).
Therapie
Therapeutisch steht an erster Stelle eine gute Blutzuckereinstellung (kontrollierbar durch den HbA1c-Spiegel), wobei häufig die Umstellung auf Insulin notwendig ist. Die DCCT-Studie (Diabetes Control and Complications Trial) zeigte, dass durch intensivierte konventionelle Insulintherapie die Manifestation einer klinischen Neuropathie um 69 % vermindert werden konnte. Andererseits muss bedacht werden, dass eine zu rasche Normalisierung des HbA1c-Wertes eine Polyneuropathie auslösen kann (Polydefkis et al. 2003).
Therapieempfehlungen
  • Schmerzen im Rahmen der diabetischen Polyneuropathie werden symptomatisch mit trizyklischen Antidepressiva (z. B. Amitriptylin, beginnend mit 10–25 mg retard abends, Steigerung um 25 mg in Wochenabständen bis ca. 100 mg) behandelt. Bei Unverträglichkeit kann auch Duloxetin versucht werden.
  • Gut wirksam und bei einschleichender Dosierung zumeist verträglich sind auch die Antikonvulsiva Gabapentin (3-mal 100–1200 mg/Tag) oder Pregabalin (2-mal 75–300 mg/Tag).
  • Bringt auch dies keinen Erfolg, können retardierte Opioide oder Mexiletin eingesetzt werden, das allerdings für diese Indikation nicht zugelassen ist.
  • Die häufig empfohlene Schmerztherapie mit Capsaicin-Creme (0,075 %, 4-mal täglich aufgetragen) wird von Patienten zumeist abgelehnt, da sie zu Reizerscheinungen und brennenden Schmerzen der Haut führt. Alternativ kommt die Verordnung eines Lidocain-Pflasters in Frage.
  • Bei ausgeprägten sensiblen Reiz- und Ausfallserscheinungen kann eine Infusionsbehandlung mit α-Liponsäure (600 mg pro Tag) versucht werden, die bei einigen Patienten bereits nach wenigen Tagen zu einer Besserung führt. Stellt sich der Erfolg nach einer Woche nicht ein, wird die Infusionsbehandlung abgebrochen, ansonsten bis zu 3 Wochen verlängert.
  • Wegen der Gefahr des diabetischen Fußes sollte besonderer Wert auf die tägliche intensive Fußinspektion und -pflege gelegt werden. Als angenehm werden häufig physikalische Maßnahmen (abendliche Wechselbäder) empfunden.

Weitere endokrin bedingte Polyneuropathien

Akromegalie

Etwa 35 % der Patienten mit Akromegalie zeigen eine periphere Nervenstörung. Meist handelt es sich dabei um ein Karpaltunnel- oder Sulcus-ulnaris-Syndrom. Seltener sind diffuse, distal betonte sensomotorische Polyneuropathien. Da häufig gleichzeitig ein Diabetes mellitus besteht, ist die Eigenständigkeit dieser Polyneuropathieform nicht gesichert.

Hypothyreose

Auf neurologischem Fachgebiet führt die Hypothyreose zu einer Enzephalopathie, zerebellärer Ataxie und Myopathie. Daneben treten sensible Polyneuropathien, Karpaltunnelsyndrome oder sensoneurale Hörstörungen auf. Ein neurologisches Kennzeichen der Hypothyreose ist der verzögerte Reflexablauf beim Auslösen des Achillessehnenreflexes (pseudomyotonischer Reflexablauf), der jedoch auf Muskelveränderungen zurückgeführt wird. Im Liquor finden sich erhebliche Eiweißvermehrungen.
Bei anderen endokrinen Erkrankungen (Hyperthyreose, Morbus Addison, Hyper- und Hypoparathyreoidismus) ist das Vorkommen von Polyneuropathien entweder zweifelhaft oder extrem selten.

Polyneuropathie durch Vitaminmangel

Vitamin-B1-Mangel

Bei Mangelernährung (Malnutrition), wie sie in Kriegsgefangenenlagern oder bei einseitiger Fehlernährung vorkommt, treten Polyneuropathien vor allem durch B1-Mangel (Thiaminmangel) auf. Die klassische Erkrankung ist Beriberi, die durch Ernährung mit thiaminarmem kohlenhydratreichem geschältem Reis zustande kommt. Im Rahmen der Wernicke-Enzephalopathie, der bekanntesten Vitamin-B1-Mangelerkrankung mit Hirnstammausfällen findet sich in den meisten Fällen eine teils alkoholtoxisch, teils durch den Vitamin-B1-Mangel selbst bedingte Polyneuropathie.

Vitamin-B2-Mangel

Vitamin-B2-Mangel tritt zumeist im Zusammenhang mit Alkoholismus auf. Zusammen mit Niacinmangel führt er zu Pellagra, die ursprünglich bei einseitiger Ernährung mit Mais beschrieben wurde. Klinisch typisch sind Hautveränderungen (Mundwinkelrhagaden, Zungenschleimhautatrophie, seborrhoische Dermatitis, Nagelwachstumsstörungen, Anämie), zentralnervöse Ausfälle (zerebral, zerebellär und spinal) sowie Polyneuropathien (selten bei reinem Vitamin-B2-Mangel).

Vitamin-B6-(Pyridoxin-)Mangel

Vitamin-B6-Mangel kommt ebenfalls v. a. bei Alkoholikern vor. Wegen der Bedeutung des Vitamins bei der Synthese von Neurotransmittern und Lipoproteinen treten v. a. zentralnervöse Ausfälle auf. Bei Polyneuropathien wirkt der Vitamin-B6-Mangel offenbar additiv schädigend. Vitamin-B6-Überschuss führt ebenfalls zu peripheren Nervenschädigungen.

Folsäuremangel

Folsäure ist v. a. bei Alkoholikern erniedrigt. Insbesondere bei Leberzirrhose ist es das am häufigsten defizitäre Vitamin. Durch Therapie mit Methotrexat oder Phenytoin kann auch iatrogen ein Folsäuredefizit verursacht werden. Neben zentralnervösen Bildern wurden als Mangelerscheinung vorwiegend sensible Polyneuropathien beschrieben.

Vitamin-B12-Mangel

Vitamin B12 (Cyanocobolamin) ist das für die Entstehung von Polyneuropathien durch Malabsorption wichtigste Vitamin. Der in dem Magenfundus sezernierte Intrinsic Factor wird zur Vitamin-B12-Resorption im terminalen Ileum benötigt. Daher führen sowohl der autoimmunologisch bedingte Intrinsic-Factor-Mangel im Magen als auch Störungen der Resorption im unteren Ileum zu Vitamin-B12-Mangel und konsekutiver megaloblastärer Anämie, Psychosen („Perniziosa-Psychosen“), funikulärer Myelose oder Polyneuropathie. Die neurologischen Ausfälle können auch unabhängig von der makrozytären Anämie auftreten. Charakteristisch für die Polyneuropathie ist der schwere und frühzeitige Ausfall der Tiefensensibilität (Vibrationsempfinden, Lagesinn) mit entsprechender Ataxie beim Augenschluss. Vitamin-B12-Spiegel unter 200 mg/l sprechen für einen Mangel. Bei normalen Werten wird ein erhöhter Methylmalonsäure(MMA)-, Hydroxycobalamin- oder Homocystein(HC)-Spiegel zum Nachweis des metabolischen Vitamin-B12-Mangels herangezogen. Zur Ursachenabklärung können Antikörper gegen Parietalzellen und gegen den Intrinsic Factor bestimmt werden. Weiterhin sollte eine Gastroskopie durchgeführt werden. Die gestörte Resorption kann mit dem Schilling-Test nachgewiesen werden. Die Therapie besteht in der parenteralen Gabe von Vitamin B12 (500–1000 μg pro Tag für 1–2 Wochen, dann dieselbe Dosis einmal wöchentlich über 4–6 Wochen, anschließend lebenslang einmal monatlich) (Kap. „Funikuläre Myelose“).

Vitamin-E-Mangel

Tierexperimentell und auch beim Menschen ist die Entstehung einer sensomotorischen Polyneuropathie beim Vitamin-E-Mangel (α-Tocopherol-Mangel) beschrieben. Zugleich können eine spinozerebelläre Degeneration und Augenschäden vorliegen.

Nephrogene Polyneuropathie

Bei etwa 50–60 % der Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz lässt sich eine Polyneuropathie nachweisen. Klinisch handelt es sich zunächst um symmetrisch-sensible Formen, die im weiteren Verlauf auch symmetrische Paresen zeigen. Häufig klagen die Patienten über Restless Legs und nächtliche Wadenkrämpfe. Das Vibrationsempfinden ist frühzeitig abgeschwächt, Reizerscheinungen in Form von Druckschmerzhaftigkeit der langen Nervenstränge, Hyperästhesie und Burning Feet sind häufig. Hirnnervenausfälle (Anosmie, Ageusie, Pupillenstörungen und Fazialisparesen) kommen vor. Der Verlauf ist langsam progredient und kann durch frühzeitigen Beginn der Dialyse erheblich verzögert oder verhindert werden. Die Pathogenese ist nicht ganz geklärt. Neben einer überwiegend axonalen Degeneration findet man morphologisch auch Demyelinisierungen. Fast immer kommt es zu einer weitgehenden Rückbildung der Neuropathie nach Nierentransplantation.

Komapolyneuropathie („Critical-Illness-Neuropathie“)

Im Rahmen von Sepsis und Multiorganversagen kann es zu einer schweren sensomotorischen Polyneuropathie mit atrophischen symmetrischen Lähmungen und Reflexverlust kommen. Wegen des bestehenden Komas wird die Diagnose klinisch nur selten gestellt, nach elektrophysiologischen Kriterien soll jedoch mehr als die Hälfte der Patienten während einer mehrwöchigen Langzeitbeatmung betroffen sein (Zifko et al. 1998). Die Entwöhnung vom Atemgerät gestaltet sich wegen der peripheren Atemlähmung bei diesen Patienten schwierig, auch wenn die Funktionen der inneren Organe sich wieder erholt haben. Wird die Grundkrankheit überlebt, kommt es in den meisten Fällen zu einer langsamen Rückbildung der neurologischen Defizite. Elektroneuro- und -myografisch zeigt sich eine axonale Schädigung (Differenzialdiagnose zum GBS!). Ursache und Therapie der Erkrankung sind nicht bekannt.

Facharztfragen

1.
Welche diabetischen Neuropathien zeigen ein asymmetrisches Verteilungsmuster?
 
2.
Wie behandeln Sie neuropathische Schmerzen bei der diabetischen Polyneuropathie?
 
3.
Skizzieren Sie das klinische Bild, die laborchemische Abklärung und die Therapie einer durch Vitamin-B12-Mangel bedingten Polyneuropathie?
 
Literatur
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