Mitochondriopathien bilden eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die auf Störungen in der Atmungskette beruhen. Klinisch zeigt sich häufig eine Multisystemerkrankung mit sehr unterschiedlichen Symptomen, besonders betroffen sind die Muskulatur und das Nervensystem. Die muskuläre Symptomatik zeigt sich charakteristischerweise an den äußeren Augenmuskeln (externe Ophthalmoplegie), aber auch Belastungsintoleranz und proximale permanente Muskelschwäche kommen häufig vor. Erkrankungsbeginn ist meist das Kindes- und frühe Erwachsenenalter. Mitochondriopathien können sowohl sporadisch als auch familiär auftreten. Charakteristisch ist der mitochondriale, d. h. maternale Erbgang, es gibt jedoch auch autosomale Vererbung.
Mitochondriopathien bilden eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die auf Störungen in der Atmungskette beruhen. Klinisch zeigt sich häufig eine Multisystemerkrankung mit sehr unterschiedlichen Symptomen, besonders betroffen sind die Muskulatur und das Nervensystem. Die muskuläre Symptomatik zeigt sich charakteristischerweise an den äußeren Augenmuskeln (externe Ophthalmoplegie), aber auch Belastungsintoleranz und proximale permanente Muskelschwäche kommen häufig vor. Erkrankungsbeginn ist meist das Kindes- und frühe Erwachsenenalter. Mitochondriopathien können sowohl sporadisch als auch familiär auftreten. Charakteristisch ist der mitochondriale, d. h. maternale Erbgang, es gibt jedoch auch autosomale Vererbung.
Definition
Mitochondriopathien sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die auf Störungen in der Atmungskette beruhen. Organe mit hohem Energiebedarf wie z. B. der Muskel sind besonders betroffen und vielfach handelt es sich um Multisystemerkrankungen. Häufige Organmanifestationen sind in Abb. 1 dargestellt.
Abb. 1
Multiorganbeteiligung bei Mitochondriopathien
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Erkrankungen mit mitochondrialen Defekten, die nicht die Atmungskette betreffen, sollten im engeren Sinne nicht zu den Mitochondriopathien gezählt werden. Dazu gehören u. a. Störungen der Fettsäureoxidation (z. B. Carnitin-Palmityl-Transferase[CPT]-Mangel) oder auch neurodegenerative Erkrankungen (z. B. Friedreich-Ataxie), bei denen mitochondriale Störungen eine Rolle spielen.
Biochemische und genetische Grundlagen
Mitochondrien kommen in den Zellen aller Organe mit Ausnahme der Erythrozyten vor. Die wichtigste Aufgabe der Mitochondrien besteht in der Synthese des energiereichen Adenosintriphosphats (ATP). Dazu sind in die Innenmembran der Mitochondrien 5 Enzymkomplexe (Komplex I–V) integriert. Für alle wichtigen Reaktionen der Zelle (Muskelkontraktion, Aufbau von Ionengradienten, Synthese von Nukleinsäuren, Proteinen, Lipiden und Kohlenhydraten) wird ATP benötigt.
In defekten Mitochondrien kann Pyruvat nicht ausreichend oxidiert werden und wird durch die zytosolische Laktatdehydrogenase in Laktat reduziert. Ein erhöhter Laktatwert im venösen Blut ist demnach ein wichtiger Indikator für das Vorliegen eines mitochondrialen Defektes.
Mitochondrien sind die einzigen subzellulären Organellen, die eine eigene DNA besitzen. Das mitochondriale Genom besteht aus einer ringförmigen, doppelsträngigen DNA von 16,5 kB Länge, die in mehreren tausend Kopien in jeder Zelle vorliegt (Abb. 2). Dreizehn Strukturproteine, alles Untereinheiten der Atmungskette, 2 rRNA und 22 tRNA werden durch die mitochondriale DNA (mtDNA) kodiert. Der Großteil der Untereinheiten der Atmungskette wird jedoch durch die nukleäre DNA kodiert und in die Mitochondrien importiert. Deshalb sind unterschiedliche Vererbungsmodi möglich. Es wird sowohl ein mitochondrialer, d. h. maternaler Erbgang als auch ein autosomaler Erbgang beobachtet.
Abb. 2
Mitochondriale DNA mit Genverteilung und Mutationen. Weiß dargestellt sind die Gene, die für Strukturproteine der Atmungskette kodieren (Komplex I, III, IV und V), blau die tRNA-Gene und grau die rRNA-Gene. Die wichtigsten Punktmutationen bei Mitochondriopathien sind mit der Nukleotidposition vermerkt, und die Lokalisation der häufigsten mitochondrialen Deletion („common deletion“), die bei der chronisch progressiven externen Ophthalmoplegie (CPEO) gefunden wird, ist dargestellt
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Der maternale Vererbungsmodus stellt eine spezifische Eigenschaft der mitochondrialen Genetik dar. Die Oozyte enthält einige hunderttausend mtDNA-Kopien, die Spermien hingegen nur etwa hundert, mit der Konsequenz, dass der geringe Anteil paternaler mtDNA kaum einen Einfluss auf den Genotyp hat. So vererben Mütter ihre mtDNA allen ihren Nachkommen, während nur die Töchter die mtDNA an die nächste Generation weitergeben.
Treten in der mitochondrialen DNA Mutationen auf, so sind diese innerhalb einer Zelle nur bei einem Teil der mtDNA-Kopien zu finden. Dieser Zustand mit einem Gemisch von mutierter DNA und Wildtyp-DNA wird als Heteroplasmie bezeichnet. Der Anteil mutierter DNA kann von Gewebe zu Gewebe unterschiedlich sein und ist meist in betroffenen Organen am höchsten. Man nimmt an, dass ein bestimmter Schwellenwert an mutierter DNA erreicht werden muss, damit Mutationen der mtDNA manifest werden. Daher kann man auch bei klinisch nicht betroffenen Familienangehörigen eine Mutation in geringerem Ausmaß finden. Allerdings korreliert der Heteroplasmiegrad nicht eng mit der klinischen Ausprägung.
Bisher sind rund 500 Punktmutationen in der mtDNA nachgewiesen worden, die mit Mitochondriopathien assoziiert sind. Jedoch ist die Genotyp-Phänotyp-Korrelation häufig gering. Einerseits kann eine Mutation verschiedene Syndrome bedingen, andererseits kann ein Syndrom durch verschiedene Mutationen hervorgerufen werden. Auch in nukleären Genen, die für Untereinheiten der Atmungskette kodieren, wurden (insbesondere bei Manifestation im Kindesalter) Mutationen gefunden. Außerdem gibt es Patienten mit autosomalem Erbgang und multiplen Deletionen oder Mangel der mitochondrialen DNA, bedingt durch Mutationen in nuklearen Genen, die für die Replikation der mtDNA mitverantwortlich sind.
Klinik und Diagnostik
Es wurden klassische mitochondriale Syndrome wie z. B. die CPEO (chronisch progressive externe Ophthalmoplegie) oder das MELAS-Syndrom (mitochondriale Myopathie, Enzephalopathie, Laktatazidose und schlaganfallähnliche Episoden) identifiziert. Das Spektrum der Mitochondriopathien umfasst eine ganze Reihe weiterer Syndrome, deren klinische Erscheinungsbilder vielfältig sind und sich z. T. überschneiden („Overlap-Syndrome“). Bei manchen Patienten kann die Beschreibung der einzelnen Symptome sinnvoller sein als der Versuch der Zuordnung zu einem Syndrom. Die wichtigsten neurologischen Syndrome werden im Folgenden dargestellt.
Chronisch progressive Ophthalmoplegie (CPEO) und Kearns-Sayre-Syndrom
Leitsymptom ist eine progressive externe Ophthalmoplegie, charakterisiert durch eine Ptosis und eine unterschiedlich ausgeprägte Bewegungseinschränkung der Augen in alle Richtungen (Abb. 3). Häufig bieten diese Patienten akzessorische Symptome, die über eine externe Ophthalmoplegie hinausgehen (CPEO plus). Dazu gehören insbesondere retinale Degeneration, Optikusatrophie, Reizleitungsstörungen des Herzens, Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems, endokrine Störungen (z. B. Kleinwuchs, Menstruationsunregelmäßigkeiten, Hodenhypoplasie, Diabetes mellitus oder Hypoparathyreoidismus) sowie belastungsinduzierte oder permanente Schwäche der Skelettmuskulatur. Die Häufigkeit akzessorischer Symptome ist in Tab. 1 dargestellt. In den meisten Fällen ist die Ptose das Erstsymptom. Bemerkenswert ist, dass nur wenige Patienten Doppelbilder angeben. Die Erkrankung beginnt in der Regel zwischen dem 10. und 40. Lebensjahr.
Abb. 3
Externe Ophthalmoplegie. Ruhestellung (oben) und Augenstellungen beim Versuch, maximal nach oben, nach rechts, nach links und nach unten zu blicken
Tab. 1
Häufigkeit akzessorischer Symptome bei der Ophthalmoplegia plus (CPEO). (Nach Zierz et al. 1990)
Die Trias aus progressiver externer Ophthalmoplegie, Retinadegeneration und Herzblock wurde 1958 als Kearns-Sayre-Syndrom (KSS) beschrieben und stellt die schwerste Manifestation einer CPEO plus dar. Eine spätere Definition des KSS forderte neben der externen Ophthalmoplegie und der Retinadegeneration einen Krankheitsbeginn vor dem 20. Lebensjahr und zusätzlich entweder eine Ataxie, Reizleitungsstörungen des Herzens oder eine Erhöhung des Gesamteiweißes von mehr als 1 g/l im Liquor. Eine andere Form der CPEOplus ist das SANDO-Syndrom, bei dem sich eine sensible Ataxie, Neuropathie, Dysarthrie und Ophthalmoplegie findet.
Meist besteht bei Patienten mit KSS und CPEO keine positive Familienanamnese. Bei den familiären Fällen wurde sowohl ein maternaler als auch ein autosomal-dominanter oder -rezessiver Erbgang beschrieben.
Spezielle Diagnostik
In der Muskelbiopsie lassen sich biochemisch nur bei 30–50 % der Patienten reduzierte Aktivitäten der verschiedenen Enzymkomplexe der Atmungskette nachweisen. Myohistologisch findet man typischerweise Ragged-red-Fasern (Abb. 4) und histochemisch Zytochrom-c-Oxidase-(COX-) negative Muskelfasern.
Abb. 4
Ragged-red-Faser in der Trichromfärbung nach Gomori mit subsarkolemmaler und intermyofibrillärer Ansammlung rot erscheinenden Materials sowie mit „Rissen“ innerhalb der Faser
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Molekulargenetisch lassen sich bei der Mehrzahl der Patienten aus Muskel-DNA Deletionen der mitochondrialen DNA nachweisen. Man unterscheidet zwischen singulären Deletionen, die fast immer sporadisch auftreten, und multiplen Deletionen, die man bei Patienten mit autosomal-dominantem und rezessivem Erbgang findet. Bislang wurden Mutationen in 16 nuklearen Genen gefunden, besonders häufig: Polymerase γ (POLG), Twinkle (TWNK) und Ribonukleotid-Reduktase-Untereinheit p53 (RRM2B). Selten findet man bei CPEO-Patienten auch Punktmutationen der mtDNA (insbesondere die MELAS-Mutation m.3243A>G), die maternal vererbt werden.
Eine 30-jährige Patientin stellt sich wegen einer seit wenigen Jahren zunehmenden Belastungsschwäche vor. Treppensteigen über mehrere Etagen falle ihr schwer, in ihrer Berufstätigkeit als Reinigungskraft sei sie häufig ausgefallen. Außerdem sei ihr bereits vor einigen Jahren aufgefallen, dass beide Lider etwas herabhängen, was sie aber nur optisch störe. Die Familienanamnese ist für ähnliche Beschwerden leer. Bei der klinischen Untersuchung zeigt sich neben einer bilateralen Ptosis eine Bewegungseinschränkung beider Augen in alle Richtungen. Der Simpson-Test ist negativ. Paresen zeigen sich in der Einzelkraftprüfung nicht. Die CK ist grenzwertig erhöht, das EMG normal. Im Fahrradbelastungstest findet sich ein pathologischer Laktatanstieg bis auf 5 mmol/l. Im EKG zeigt sich ein inkompletter Rechtsschenkelblock, sonst besteht keine Multisystembeteiligung. Um die Verdachtsdiagnose einer Mitochondriopathie mit dem Phänotyp einer CPEO zu bestätigen, erfolgt eine Muskelbiopsie, die histologisch Ragged-red-Fasern und COX-negative Fasern zeigt. Molekulargenetisch findet sich im Muskel (nicht aber im Blut) eine singuläre Deletion der mitochondrialen DNA, gut vereinbar mit dem sporadischen Auftreten. Eine evidenzbasierte medikamentöse Therapie kann der Patientin nicht angeboten werden. Regelmäßiges moderates Ausdauertraining kann der Belastungsintoleranz entgegenwirken. Bei Bedarf kann die Ptosis operativ behandelt werden (z. B. Frontalissuspension). Regelmäßige EKG-Kontrollen und ggf. eine Herzschrittmacherimplantation sind zu empfehlen.
MELAS-Syndrom
Das MELAS-Syndrom (mitochondriale Enzephalomyopathie, Laktatazidose und schlaganfallähnliche Episoden), erstmals 1984 beschrieben, hat als Besonderheit episodische Attacken mit Übelkeit und Erbrechen, Kopfschmerzen, zerebrale Krampfanfälle, schlaganfallähnliche Episoden (insbesondere mit Hemianopsie und Hemiparesen) und Demenz. Die Erkrankung beginnt im Kindes- oder jungen Erwachsenenalter. Die Häufigkeit der einzelnen Symptome ist in Tab. 2 genannt.
Tab. 2
Symptomhäufigkeit beim MELAS-Syndrom. (Nach Hirano et al. 1992)
Erstsymptome sind am häufigsten Krampfanfälle und rezidivierende Kopfschmerzen noch vor den schlaganfallähnlichen Episoden. Die Diagnose MELAS gilt als sicher bei Vorliegen eines Schlaganfalls vor dem 40. Lebensjahr, Krampfanfällen oder Demenz sowie Laktatazidose oder Ragged-red-Fasern. Außerdem müssen 2 der 3 folgenden Voraussetzungen vorliegen: normale frühkindliche Entwicklung, rezidivierende Kopfschmerzen oder Erbrechen. Weitere akzessorische Symptome des MELAS-Syndroms können endokrine Störungen sein, insbesondere Diabetes mellitus und hypothalamische/hypophysäre Dysfunktion. Alle Patienten weisen eine muskuläre Belastungsintoleranz auf und auch eine permanente Muskelschwäche sowie eine Hypakusis sind häufig. Nicht selten zeigen Patienten jedoch nicht das Vollbild des MELAS-Syndroms.
Ein maternaler Erbgang liegt nur bei einem Teil der Patienten vor. Maternale Familienmitglieder können oligo- oder asymptomatisch sein (Abb. 5).
Abb. 5
Stammbaum einer Familie mit maternalem Erbgang und Nachweis der Punktmutation m.3243A>G der mitochondrialen DNA (MELAS-Mutation). I-1: Krampfanfälle, rezidivierende Kopfschmerzen, Diabetes mellitus und Hirninfarkte, im 69. Lebensjahr verstorben; II-1: 37-jährige Patientin: Diabetes mellitus, Schwerhörigkeit und externe Ophthalmoplegie; II-2: 40-jähriger Patient: Ataxie, Demenz, Hirninfarkte, Kardiomyopathie; II-3: 42-jähriger Patient: Schwerhörigkeit; III-1: 13-jähriger Junge: Belastungsintoleranz, progrediente Lernschwierigkeiten
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Spezielle Diagnostik
Im CT lassen sich häufig Basalganglienverkalkungen erkennen, aber auch fokale okzipitale und parietale Hypodensitäten. Die Läsionen sind gewöhnlich bilateral, symmetrisch oder asymmetrisch. Eine Erweiterung der äußeren und inneren Liquorräume und eine Ausziehung der Okzipitalhörner der Seitenventrikel sowie Basalganglienverkalkungen sind häufig. In der MRT zeigen die Läsionen gewöhnlich ein verlängertes T2-Signal. Auch wird in der MRT im Vergleich zur CT deutlich, dass der Kortex stärker betroffen ist als die darunterliegende weiße Substanz. Die Läsionen lassen sich nicht einem einzelnen Gefäßterritorium oder der Grenzzone zweier Gefäßterritorien zuordnen (Abb. 6). Im diffusionsgewichteten MRT zeigten sich bei einzelnen Patienten während der schlaganfallähnlichen Episoden keine erniedrigten Diffusionskoeffizienten (im Gegensatz zum klassischen ischämischen Insult), sondern ein vasogenes Ödem. Dies spricht gegen die Hypothese, dass abnorme Mitochondrien in den Gefäßwänden zu einer Mikroangiopathie führen, und unterstützt die Annahme, dass metabolische Veränderungen Ursache der schlaganfallähnlichen Episoden sind.
Abb. 6
Schädel-MRT (T2-Wichtung) einer 28-jährigen Patienten mit MELAS-Syndrom: temporookzipitale Hyperintensitäten linksbetont. Erweiterung der äußeren und inneren Liquorräume, insbesondere der Hinterhörner der Seitenventrikel mit rechtsbetonter Ausziehung
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Biochemisch findet man in der Muskelbiopsie bei vielen MELAS-Patienten reduzierte Aktivitäten der verschiedensten Enzymkomplexe der Atmungskette. Myohistologisch zeigen fast alle Patienten Ragged-red-Fasern. Molekulargenetisch tragen 80 % der Patienten mit MELAS eine Punktmutation m.3243A>G der mtDNA (MELAS-Mutation), die in der tRNA(UUR) für Leucin liegt. Weitere seltenere Veränderungen der mtDNA sind beschrieben assoziiert.
MERRF-Syndrom
Das MERRF-Syndrom (Myoklonusepilepsie mit Ragged-red-Fasern), erstmals 1980 beschrieben, hat klinisch viele Ähnlichkeiten mit dem MELAS-Syndrom. Als Leitsymptom findet man Myokloni. Das Vollbild der Erkrankung besteht aus Myokloni, generalisierten Krampfanfällen, einer mitochondrialen Myopathie und einer zerebellären Ataxie. Zusätzlich können Demenz, Optikusatrophie, periphere Neuropathie und Spastik vorhanden sein. Typisch sind Lipome besonders am Nacken (multiple Lipomatosis). Die Erkrankung kann sowohl in der Kindheit als auch im Erwachsenenalter beginnen, der Verlauf kann langsam progredient oder fulminant sein. Der maternale Erbgang unterscheidet das MERRF-Syndrom von den progressiven Myoklonusepilepsien vom Typ Unverricht-Lundborg, der Lafora-Einschlusskörperchen-Erkrankung, der Sialidose und der neuronalen Zeroidlipofuszinose.
Es gibt zahlreiche, sich klinisch überschneidende Fälle von MELAS und MERRF. So kann z. B. ein Patient mit MERRF-Syndrom schlaganfallähnliche Episoden haben oder ein MELAS-Patient zusätzlich Myoklonien. Aber auch andere sich überschneidende Syndrome („Overlap-Syndrome“) wie MERRF mit CPEO sind beobachtet worden.
Spezielle Diagnostik
In der zerebralen Bildgebung zeigen sich keine spezifischen Veränderungen. Myohistologisch finden sich Ragged-red-Fasern. Molekulargenetisch lässt sich bei 80 % der Patienten eine Punktmutation an Nukleotidposition 8344 der mtDNA nachweisen. Eine zweite, jedoch seltenere Mutation wurde im selben Gen an Position 8356 gefunden.
Leber’sche hereditäre Optikusneuropathie (LHON)
Diese Erkrankung wurde bereits im Jahre 1871 von dem Heidelberger Ophthalmologen Theodor Leber beschrieben. Mit den anderen Mitochondriopathien hat sie klinisch nur wenig Ähnlichkeit. Vorwiegend bei jungen Männern im Alter von 20–30 Jahren kommt es zu einer Sehminderung mit zentralem Skotom. Der Visusverlust schreitet innerhalb weniger Wochen fort und führt oft zur Erblindung. In der Regel sind rasch nacheinander beide Augen betroffen, häufig ist die Erkrankung schmerzfrei. Am Augenhintergrund sieht man in der akuten Phase ein Papillenödem und peripapilläre Gefäßveränderungen. Im weiteren Verlauf kommt es zu einer Optikusatrophie mit Abblassung der Papille. Die LHON ist die häufigste Ursache für eine Erblindung sonst gesunder junger Männer. Nur 15 % der Erkrankten sind Frauen. Der Erbgang ist maternal. Aufgrund der Prädominanz der Männer wird ein X-chromosomaler Kofaktor vermutet.
Im MRT können sich als Zeichen einer Gliose Signalanhebungen im hinteren intraorbitalen Anteil des N. opticus zeigen. Signalveränderungen der weißen Substanz sind möglich. Patienten mit LHON, bei denen eine Dystonie vorliegt, weisen im MRT nicht selten Hyperintensitäten im Stammganglienbereich auf.
Drei Punktmutationen der mtDNA sind für 95 % der LHON verantwortlich. Sie liegen an Position 11778, 3460 und 14484 und treten im Verhältnis 7:1:2 auf. Der Nachweis gelingt aus Blutzellen. Auf eine Muskelbiopsie kann daher verzichtet werden.
NARP-Syndrom
Klinisch ist die Erkrankung durch eine Neuropathie (sensorische Polyneuropathie), eine Ataxie und eine Retinitis pigmentosa (NARP) sowie durch Entwicklungsstörungen, epileptische Anfälle, proximal betonte Muskelschwäche und demenziellen Abbau charakterisiert. Das NARP-Syndrom manifestiert sich im Erwachsenenalter und beruht auf einer Punktmutation der mtDNA am Basenpaar 8993, das im ATPase-Gen liegt. Die beschriebene Mutation ist bemerkenswerterweise jedoch nicht nur für die Ausbildung des NARP-Syndroms verantwortlich, sondern konnte auch beim Leigh-Syndrom nachgewiesen werden. Der Phänotyp der Mutation ist dabei eine Frage des Anteils an mutierter mtDNA. Bei mehr als 90 % mutierter mtDNA besteht das Krankheitsbild eines maternal vererbten Leigh-Syndroms.
Leigh-Syndrom
Die subakute nekrotisierende Enzephalomyelopathie, erstmals beschrieben von Leigh 1951, ist durch charakteristische pathologische Veränderungen mit zystischen Kavitationen und einer spongiösen Entmarkung in Mittelhirn, Basalganglien und Kleinhirn gekennzeichnet. Klinisch zeigt sich ein Komplex individuell unterschiedlich stark ausgeprägter Symptome bestehend aus Muskelhypotonie, psychomotorischer Retardierung, Ophthalmoplegie, Ptosis, Nystagmus, Dystonie, Saug- bzw. Schluckschwierigkeiten, zerebralen Krampfanfällen, variablen pyramidalen, extrapyramidalen und zerebellaren Störungen. Besonders Kinder in den ersten beiden Lebensjahren sind betroffen, es kommen jedoch auch juvenile und adulte Fälle vor. In der Mehrzahl der Fälle wird die Erkrankung autosomal-rezessiv vererbt.
Spezielle Diagnostik
Es wurden zahlreiche verschiedene biochemische und genetische Defekte beschrieben. So kann die Aktivität verschiedener mitochondrialer Enzyme im Muskel reduziert sein. Nur in Ausnahmefällen gelingt myohistologisch der Nachweis von Ragged-red-Fasern. Die häufigsten CT- bzw. MRT-Veränderungen beim Leigh-Syndrom sind symmetrische hypodense Läsionen bzw. T1-Hypointensitäten sowie T2-Hyperintensitäten vorwiegend der Stammganglien. Bei rezessiven Fällen mit Komplex-IV-Mangel lassen sich am häufigsten Mutationen im nukleären Gen SURF1 nachweisen, das für die Kombination der Komplex-IV-Untereinheiten wichtig ist. Kinder mit Leigh-ähnlicher Symptomatik und Kardiomyopathie können Mutationen im SCO2-Gen aufweisen, das ebenfalls für die Kombination der Komplex-IV-Untereinheiten mitverantwortlich ist. Auch diese Erkrankung wird rezessiv vererbt. Bei etwa 20 % der Leigh-Patienten finden sich in der mtDNA die maternal vererbte Mutation m.8993T>G/C, die auch mit dem NARP-Syndrom vergesellschaftet ist.
Bei diesem Syndrom stehen neben Ophthalmoplegie, Neuropathie und Leukenzephalopathie insbesondere gastrointestinale Beschwerden im Vordergrund. Dazu zählen Darmmotilitätsstörung, Diarrhö, Pseudoobstruktion, Übelkeit bzw. Erbrechen, die zu Gewichtsabnahme und Kachexie führen können. Die Erkrankung wird autosomal-rezessiv vererbt. Molekulargenetisch zeigen sich multiple Deletionen oder eine Depletion (Mangel) der mitochondrialen DNA. Der ursächliche Gendefekt ist jedoch nukleär im Thymidin-Phosphorylase-Gen lokalisiert und biochemisch lässt sich eine stark verminderte Aktivität der Thymidin-Phosphorylase im Blut nachweisen.
Weitere Syndrome
Es wurde eine Reihe weiterer mitochondrialer Syndrome beschrieben, bei denen z. T. Symptome im Vordergrund stehen, die unabhängig von Muskulatur und Nervensystem sind. Einige Beispiele sind:
Maternaler Diabetes mellitus mit Taubheit: häufig Mutation m.3243A>G der mtDNA nachweisbar
Pearson-Syndrom: Panzytopenie, Leber- und Pankreasinsuffizienz, meist singuläre Deletionen der mtDNA
Alpers-Huttenlocher-Syndrom (progressive infantile Poliodystrophie): rasch progediente Erkrankung des Kindesalters mit Leberversagen und Zerstörung der grauen Hirnsubstanz, die zu psychomotorischer Retardierung, Krampfanfällen, spastischen Paresen u. a. führt; autosomal-rezessiver Erbgang, Depletion der mtDNA bedingt durch Mutationen in Polymerase γ
Isolierte mitochondriale Myopathie
Es gibt auch Patienten mit mitochondrialen Myopathien, die nur eine muskuläre Symptomatik auch ohne CPEO aufweisen und keine multisystemischen Symptome zeigen. Diese Myopathie kann klinisch und auch histologisch einer Muskeldystrophie ähneln. Manche Patienten weisen aber auch nur eine Belastungsintoleranz auf, die sogar erst im fortgeschrittenen Erwachsenalter auftreten kann. Verschiedene Punktmutationen in tRNA-Genen und im Zytochrom-b-Gen der mtDNA wurden beschrieben.
Myopathie bei hereditärem Coenzym-Q-Mangel
Es gibt mitochondriale Myopathien durch Defekte im Coenzym-Q-Stoffwechsel, die therapeutisch auf eine Coenzym-Q-Gabe vielfach gut ansprechen. Bei diesen mitochondrialen Myopathien zeigen sich myohistologisch häufig sowohl Ragged-red-Fasern als auch eine Lipidspeicherung. Mutationen wurden in folgenden Genen beschrieben: Para-Hydroxybenzoat-Polyprenyl-Transferase, Decaprenyl-Diphosphat-Synthase 1 und 2, Aprataxin und auch Elektronentransfer-Flavoprotein-Dehydrogenase.
Diagnostisches Vorgehen
Neben Anamnese und klinischem Befund stützt sich die Diagnose der Mitochondriopathien auf laborchemische Untersuchungen (in Ruhe und unter Belastung), bildgebende, elektrophysiologische sowie insbesondere myohistologische und molekulargenetische Untersuchungen. Wegen der Heterogenität lässt sich die Diagnose häufig erst aus der Zusammenschau aller Befunde stellen.
Labor
Rund die Hälfte der Patienten weist einen erhöhten Ruhelaktatwert im Serum auf. Bei normalem Laktatwert liegt in einigen Fällen ein erhöhter Laktat-Pyruvat-Quotient (>24) im Serum vor. Im Liquor zeigt sich bei zwei Dritteln der Patienten ein erhöhtes Laktat, insbesondere bei Patienten mit einer Enzephalopathie. Auch die Laktatausscheidung im 24-h-Urin kann erhöht sein. Bei etwa 80 % der Patienten mit Mitochondriopathie kommt es beim Fahrradbelastungstest zu einem Laktatanstieg im Serum. FGF-21 (Fibroblasten-Growth-Faktor) im Blut ist ein neuerer Biomarker, der im Vergleich zu Laktat eine höhere Sensitivität haben dürfte. Nur selten weisen erhöhte Muskelenzyme im Serum auf eine Beteiligung der Muskulatur hin. Zum Nachweis einer endokrinen Beteiligung sind neben HbA1C-Bestimmung und ggf. Glukosetoleranztest die Untersuchung weiterer endokrinologischer Parameter wie z. B. Schilddrüsenwerte und Funktionstests der hypothalamisch-hypophysären Achse erforderlich.
Elektrophysiologische Untersuchung
Im EMG zeigt sich häufiger ein myopathisches Bild, jedoch können auch neuropathische Muster abgeleitet werden.
Ophthalmologische Untersuchung
Zur Identifikation von retinalen Pigmentveränderungen sind neben der konventionellen Spiegelung des Augenhintergrundes eine Elektroretinografie sowie die Fluoreszeinangiografie hilfreich.
Kardiologische Untersuchung
Die häufige kardiale Mitbeteiligung erfordert stets ein EKG (ggf. Langzeit-EKG) sowie eine Echokardiografie.
Zerebrale Bildgebung
Insbesondere beim MELAS-Syndrom und Morbus Leigh können im CT oder MRT des Schädels spezifische Veränderungen identifiziert werden. Aber auch bei anderen Krankheitsbildern lassen sich häufig unspezifische Veränderungen in der zerebralen Bildgebung finden.
Muskelbiopsie
Ein wichtiger morphologischer Hinweis auf eine mitochondriale Funktionsstörung ist der Nachweis von Ragged-red-Fasern (Abb. 4). Auch bei Fehlen einer Myopathie zeigt sich häufig diese myohistologische Veränderung. Bei der Beurteilung eines Nachweises von Ragged-red-Fasern ist zu bedenken, dass diese auch in geringem Maß als altersabhängige unspezifische Veränderung bei Gesunden und bei anderen Muskelerkrankungen beobachtet werden können. Das gilt auch für die sog. COX-negativen Fasern, die keine Zytochrom-c-Oxidase-Aktivität aufweisen.
Biochemisch können in der Muskelbiopsie an intakten Mitochondrien Sauerstoffverbrauchsmessungen zur Untersuchung der oxidativen Phosphorylierung durchgeführt werden. Enzymatische Aktivitätsbestimmung mitochondrialer Enzyme und der Komplexe der Atmungskette sind auch aus gefrorenem Muskelgewebe möglich.
Veränderungen des mitochondrialen Genoms können nur manchmal in DNA aus Blutzellen nachgewiesen werden. Aufgrund der Heteroplasmie kann in Blutzellen ein nur geringer Anteil mutierter DNA (unterhalb der Nachweisgrenze) vorliegen, sodass DNA aus betroffenen Organen, z. B. aus Muskelgewebe, untersucht werden muss.
Therapie
Für die LHON ist Idebenone, ein Derivat des Coenzyms Q, zugelassen. Es verbessert die Erholung der Sehschärfe. Für andere mitochondriale Erkrankungen gibt es keine zugelassene medikamentöse Therapie. Studien zur Therapie mit Coenzym Q konnten bei verschiedenen Mitochondriopathien keine sichere Wirksamkeit beweisen. Ein hereditärer Coenzym-Q-Mangel, der allerdings selten ist und daher keine Therapiestudien existieren, kann mittels Gabe von Coenzym Q (300–500 mg/Tag) erfolgreich therapiert werden.
Störungen des mitochondrialen Stoffwechsels können auch zu einem sekundären Carnitinmangel führen, sodass bei Nachweis eines solchen Carnitinmangels eine Substitution vorgenommen werden kann. Eine Blockierung des Elektronentransports im Komplex III der Atmungskette kann durch die Gabe von Vitamin C und Vitamin K umgangen werden, bei nachgewiesener verminderter Komplex-III-Aktivität kann eine solche Vitamintherapie versucht werden. Es gibt Hinweise darauf, dass eine Kreatinsupplementation zu einer Zunahme der Muskelkraft bei großer Belastung führen könnte. Bisherige Pilotstudien konnten jedoch keine eindeutige Wirksamkeit nachweisen. Obwohl eine Hyperlaktatämie meist nicht zu einer behandlungsbedürftigen Azidose führt, kann in ausgeprägten Fällen die Gabe von Natriumbicarbonat sinnvoll sein. Dichloracetat wirkt zwar der Laktatazidose erfolgreich entgegen, hat aber häufig eine Polyneuropathie als Nebenwirkung. Möglicherweise kann durch die Gabe von L-Arginin die Schwere und Häufigkeit von schlaganfallähnlichen Episoden vermindert werden. Eine lebensrettende Maßnahme ist die rechtzeitige Implantation eines Schrittmachers bei Herzrhythmusstörungen (insbesondere bei CPEO). Eine Ptosis kann operativ behandelt werden. Bei der antiepileptischen Therapie sollte aus theoretischen Überlegungen auf Valproat (sequestriert Carnitin) und Barbiturate (hemmen die Atmungskette) verzichtet werden. Bei Patienten mit POLG-Defekt ist Valproat klar kontraindiziert, da gehäuft Leberversagen beobachtet wurde. Moderates körperliches Training kann die bei Mitochondriopathien häufig vorliegende Belastungsintoleranz vermindern.
Ausgewählte Patienten mit MNGIE-Syndrom wurden mittels hämatopoetischer Stammzelltransplantation behandelt, allerdings mit hoher Mortalität. Eine Alternative ist eine Lebertransplantation, die bei einer Patientin vorgenommen wurde. Gentherapie könnte in der Zukunft eine Behandlungsmöglichkeit darstellen, wobei der Import von DNA oder Proteinen in die Mitochondrien eine besondere Hürde darstellt. Techniken zur Verhinderung der maternalen Transmission von mtDNA-Mutationen werden derzeit etabliert. So wurde z. B. in Großbritannien ein Pronukleustransfer in eine Spenderzelle mit Wildtyp-Mitochondrien erlaubt.
Facharztfragen
1.
Welche Myopathien kommen bei Patienten mit bilateraler Ptosis differenzialdiagnostisch in Frage?
Welche Zusatzdiagnostik ist bei Verdacht auf eine Mitochondriopathie sinnvoll?
Literatur
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