Klinische Neurologie
Autoren
Michael Schwarz

Morbus Wilson

Der Morbus Wilson ist eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte, meist in der Jugend auftretende Erkrankung der biliären Kupfersekretion, mit gestörtem Kupfereinbau in das Transportprotein Coeruloplasmin. Die Erkrankung führt sekundär aufgrund der Kupferablagerungen im Gewebe zu pathologischen Veränderungen in der Leber und den Basalganglien (hepatolentikuläre Degeneration) sowie der Kornea. Klinisch imponieren neben Zeichen der Leberschädigung psychiatrische Auffälligkeiten und zentral-motorische Symptome. Häufig zu beobachten sind ein oft bizarrer Tremor und dyston-rigide Tonuserhöhungen v. a. der mimischen und bulbären Muskulatur. Das Krankheitsgen ATP7B befindet sich auf dem Chromosom 13q14.3 und kodiert eine ATPase vom P-Typ, die Kupfer über zelluläre Membranen transportiert. Sowohl symptomatische Patienten als auch klinisch noch asymptomatische homozygote Genträger sind einer lebenslangen medikamentösen Therapie zuzuführen, die durch Reduktion der Kupferaufnahme und Erhöhung der Kupferausscheidung die Kupferspeicherung im Gewebe zu verhindern sucht. Unbehandelt führt die Erkrankung zum Tode.
Der Morbus Wilson ist eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte, meist in der Jugend auftretende Erkrankung der biliären Kupfersekretion, mit gestörtem Kupfereinbau in das Transportprotein Coeruloplasmin. Die Erkrankung führt sekundär aufgrund der Kupferablagerungen im Gewebe zu pathologischen Veränderungen in der Leber und den Basalganglien (hepatolentikuläre Degeneration) sowie der Kornea. Klinisch imponieren neben Zeichen der Leberschädigung psychiatrische Auffälligkeiten und zentral-motorische Symptome. Häufig zu beobachten sind ein oft bizarrer Tremor und dyston-rigide Tonuserhöhungen v. a. der mimischen und bulbären Muskulatur. Das Krankheitsgen ATP7B befindet sich auf dem Chromosom 13q14.3 und kodiert eine ATPase vom P-Typ, die Kupfer über zelluläre Membranen transportiert. Sowohl symptomatische Patienten als auch klinisch noch asymptomatische homozygote Genträger sind einer lebenslangen medikamentösen Therapie zuzuführen, die durch Reduktion der Kupferaufnahme und Erhöhung der Kupferausscheidung die Kupferspeicherung im Gewebe zu verhindern sucht. Unbehandelt führt die Erkrankung zum Tode.
Häufigkeit und Vorkommen
Mit einer weltweiten Prävalenz von 3/100.000 Einwohner ist der Morbus Wilson eine seltene Erkrankung. Der zugrunde liegende Gendefekt hat eine Häufigkeit von 1:90 Einwohner. Besonders verbreitet ist die Erkrankung in Gebieten mit geografischer oder ethnischer Isolation, z. B. in Sardinien und kleineren japanischen Inseln sowie bei osteuropäischen Juden. Die Erkrankung beginnt meist zwischen dem 8. und 45. Lebensjahr, allerdings sind vereinzelt Erstmanifestationen vor dem 4. und nach dem 70. Lebensjahr beschrieben. Deshalb sollte die Diagnose nicht wegen eines zu hohen Lebensalters ausgeschlossen werden. Der klinische Verlauf kann sehr unterschiedlich sein und scheint vom Alter abzuhängen. Eine hepatische Verlaufsform tritt im Alter von 5–20 Jahren auf und kann innerhalb weniger Jahre mit schweren Leberkomplikationen einhergehen. Begleitet wird ein mögliches Leberversagen oft von einer Coombs-negativen hämolytischen Anämie, einer Koagulopathie und einer Niereninsuffizienz und ist dann ohne Lebertransplantation innerhalb kurzer Zeit letal. Bei der anderen Verlaufsform mit einem späteren Manifestationsalter (15–45 Jahre) stehen neurologisch-psychiatrische Symptome im Vordergrund.
Die Prognose ist ganz entscheidend von einer frühzeitigen Diagnose und Therapie abhängig. Unbehandelt führt die Erkrankung zum Tode. Bei Beginn der Therapie vor Auftreten der ersten Symptome ist von einer normalen Lebenserwartung auszugehen. Zeigen die Patienten hingegen schon neurologische oder psychiatrische Auffälligkeiten, dann ist zwar eine Besserung der Symptome bei etwa zwei Dritteln der Patienten zu erwarten, eine vollständige Rückbildung ist jedoch nur bei 20 % zu erreichen.
Pathogenese
Der Morbus Wilson ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung. Das auf dem langen Arm von Chromosom 13 (13q14.3) gelegene Gen weist bei den Patienten Punktmutationen oder kurze Deletionen bzw. Insertionen auf (Tanzi et al. 1993). Inzwischen sind mehr als 500 verschiedene Mutationen beschrieben. Der resultierende Defekt betrifft ein vornehmlich in der Leber exprimiertes Protein, eine ATPase vom P-Typ (ATP7B), und führt zu einer Störung der energieabhängigen Sekretion von Kupfer aus den Leberzellen in die Galle. Die Leberzellen gehen unter, es kommt zu fokalen Lebernekrosen, evtl. zur Leberzirrhose. Das freie Kupfer steigt im Serum an und bewirkt Schäden anderer Organe, besonders des ZNS. Trotzdem ist der Gesamtkupfergehalt im Serum erniedrigt, da bei etwa 95 % der Patienten zusätzlich eine erheblich verminderte Konzentration des Kupfertransportproteins Coeruloplasmin im Serum gefunden wird.
Der erniedrigte Coeruloplasminspiegel stellt nicht den primären, dem Morbus Wilson zugrunde liegenden Defekt dar.
Das Gen für Coeruloplasmin liegt auf Chromosom 3q25, wobei hier beim Morbus Wilson keine Veränderungen gefunden wurden. Die genaue Ursache des Coeruloplasminmangels ist noch nicht geklärt. ATP7B bewirkt den Kupfereinbau im Apocoeruloplasmin.
Im ZNS kommt es v. a. zu einer Schädigung der Basalganglien mit einer ziegelroten Pigmentierung. Besonders das Putamen zeigt spongiforme Veränderungen mit Ausbildung kleiner Zysten. Histologisch imponiert hier eine ausgeprägte neuronale Degeneration mit großen protoplasmatischen Astrozyten, sog. Alzheimer-Zellen. Weniger stark ausgeprägt sind diese Veränderungen im frontalen Kortex und im Hirnstamm (Substantia nigra, Locus coeruleus und Nucleus dentatus).
Das Kupfer reichert sich auch in der Kornea an. In der Peripherie, am Übergang zur Sklera lagert sich das Kupfer an der Descemet-Membran ab und erscheint klinisch als grünlich-gelblich-brauner „Kayser-Fleischer-Ring“ (Abb. 1).
Klinik
Bei mehr als der Hälfte der Patienten beginnt die Erkrankung mit Lebersymptomen. Diese können als diskrete Leberfunktionsstörung mit Anstieg der Leberenzyme im Serum (bei erniedrigter alkalischer Phosphatase) und Hepatosplenomegalie oder als akute Hepatitis, entweder transient mit Ikterus und Allgemeinsymptomen oder fulminant mit Leberzerfall, hämolytischer Anämie und Leberversagen auftreten. Bei anderen Patienten verläuft die Hepatopathie chronisch. Unter Umständen mündet der Morbus Wilson in eine progressive Leberzirrhose.
Meist einige Jahre nach Auftreten der Lebersymptome, bei 40 % der Patienten auch als Erstmanifestation, kommt es zu neurologischen Auffälligkeiten, die überwiegend in der 2. und 3. Lebensdekade auftreten und vielfältig sein können. Der Morbus Wilson ist eine zentral-motorische Erkrankung, im Vordergrund stehen Zeichen einer gestörten Funktion der Basalganglien (Dystonie, Parkinsonoid, Tremor) und, seltener und geringer ausgeprägt, auch des Cerebellums (Ataxie). Sehr häufig ist eine rigide Tonuserhöhung der mimischen und pharyngealen Muskulatur, seltener sind wie beim idiopathischen Parkinson-Syndrom (IPS) auch die Extremitäten betroffen. Das Lächeln der Morbus-Wilson-Patienten wirkt bei offenem Mund oft erstarrt. Sie zeigen eine hypophone Dysarthrie, die oft begleitet ist von langsamen Zungenbewegungen und orofazialen Dyskinesien und bei zerebellärer Mitbeteiligung skandierend ist, und eine Dysphagie. Ein Tremor tritt im Gegensatz zum IPS selten als alternierender Ruhetremor, sondern meist als Aktionstremor auf, der nicht nur die Muskeln der Hände und Handgelenke, sondern auch proximale Armmuskeln betrifft und dann wie ein „Flügelschlagen“ oder ein „Flattertremor“ aussieht. Obwohl der „Flügelschlagtremor“ in Kombination mit einer Dysarthrie sofort an einen Morbus Wilson denken lässt, ist der Tremor typischerweise bizarr, ruckartig, manifestiert sich nicht in Ruhe, sondern vornehmlich bei ausgestreckten Armen, ist nicht immer symmetrisch und führt gelegentlich zu Gleichgewichtsstörungen. Die Muskeleigenreflexe sind lebhaft ohne Pyramidenbahnzeichen. Störungen der langsamen Augenfolgebewegungen kommen bei mehr als drei Viertel der Patienten vor. Auch epileptische Anfälle können auftreten, sensible Störungen gehören nicht zum Morbus Wilson.
Darüber hinaus treten Auffälligkeiten im Verhalten auf, bei 20 % der Patienten vor Diagnosestellung. Neben neurasthenieformen Beschwerden, vermehrter Irritabilität, Persönlichkeitsänderungen, Angst- und Zwangsstörungen sind depressive und seltener paranoid-halluzinatorische Symptome zu beobachten.
Bei mehr als 70 % der Patienten mit Lebersymptomen und fast allen Patienten mit zentralnervösen Symptomen ist die zuerst von Kayser, später von Fleischer beschriebene Kupferablagerung in Form einer gelblich-grünlich-braunen Pigmentierung am Übergang von Kornea und Sklera nachweisbar. Sie ist nicht immer für den Untersucher mit bloßem Auge sichtbar, dann aber mithilfe einer Spaltlampe feststellbar. Dieser „Kayser-Fleischer-Kornealring“ kann anderen Symptomen vorausgehen.
Diagnostik
Bei jedem unter 45-jährigen Patienten mit Lebersymptomen und/oder einer Bewegungsstörung ist an einen Morbus Wilson zu denken. Das wichtigste klinische Indiz ist der Kayser-Fleischer-Kornealring. Fehlt dieser bei einem erwachsenen Patienten mit neurologischen oder psychiatrischen Symptomen, so ist ein Morbus Wilson sehr unwahrscheinlich. Der Ring ist allerdings bei einigen Kindern mit Lebersymptomen nicht nachweisbar.
Bei mehr als 500 Mutationen in 21 Exonen des Gens ATP7B ist ein routinemäßiger Einsatz der genetischen Analyse schwierig. Allerdings liegt in Europa bei 50–80 % der Patienten eine H1069Q-Punktmutation vor. Beim unbedingt durchzuführenden Familienscreening eines diagnostizierten Patienten wird mithilfe der DNA-Strip-Technologie nach z. B. dieser Mutation gesucht oder eine Haplotypenanalyse durchgeführt.
Laborchemisch wird die Diagnose durch niedriges Coeruloplasmin (<20 mg/100 ml) und hohe Spiegel an freiem Kupfer (>50 μg/100 ml) im Serum gestützt. Ist der Quotient freies Serumkupfer (μg/dl)/Coeruloplasmin (mg/dl) >2, so liegt ein Morbus Wilson vor, ist der Quotient <1, ist der Proband gesund oder heterozygot. Zwar handelt es sich bei dem niedrigen Serumcoeruloplasminspiegel nicht um den primären Defekt, doch ist er bei etwa 95 % der Patienten mit Morbus Wilson nachweisbar. Allerdings ist er auch bei einem Teil der nicht erkrankten heterozygoten Genträger zu beobachten. Da dieser Coeruloplasminmangel familiär gehäuft auftritt, hilft u. U. eine Coeruloplasminbestimmung bei den Eltern des Patienten weiter. Ein falsch normaler Coeruloplasminspiegel kann durch orale Kontrazeptiva oder eine systemische Entzündung vorgetäuscht werden. Relativ leicht durchzuführen ist auch eine Bestimmung der Kupferausscheidung im 24-h-Urin, die bei Werten von mehr als 100 μg/Tag die Diagnose stützt (Norm 10–50 μg/Tag). Die Gabe von 2-mal 500 mg Penicillamin im Abstand von 12 h erhöht die Kupferausscheidung im Urin auf >1600 μg/Tag und gilt v. a. bei Kindern mit Morbus Wilson als diagnostischer Test. Sehr zuverlässig, aber invasiv und daher potenziell mit Komplikationen behaftet, ist der Nachweis eines erhöhten Kupfergehaltes in der Leberbiopsie (normal 20–50 μg/g Trockengewebe; Morbus Wilson oft >200 μg/g Trockengewebe; heterozygote Genträger 50–200 μg/g Trockengewebe). Weniger invasiv und sehr empfindlich, aber wegen der vielen Blutentnahmen aufwendig durchzuführen, ist der Radio-Kupfer-Test (64Cu). Nach intravenöser Gabe folgt bei Gesunden auf einen schnellen Anstieg des Serumkupfers ein Abfall, der nach einigen Stunden wiederum von einem langsamen Kupferanstieg gefolgt ist. Beim Morbus Wilson ist der erste Anstieg erhöht, und der zweite, der den Einbau des Kupfers in das Coeruloplasmin widerspiegelt, fehlt. Dieser Test ist auch bei asymptomatischen homozygoten Genträgern pathologisch und erlaubt dann die Abgrenzung von heterozygoten Genträgern. Die Diagnose unterstützen erhöhte Transaminasen, eine Aminoazidurie und eine Coombs-negative hämolytische Anämie.
In der zerebralen MRT finden sich Zeichen der Atrophie des Striatums mit konsekutiver Erweiterung der Seitenventrikel sowie Zeichen einer Atrophie des Kortex, Cerebellums und Hirnstammes. In T2-gewichteten Aufnahmen kommen abnorme Signalintensitäten im Striatum, Globus pallidus, Cerebellum und Hirnstamm (Tectum) sowie Veränderungen wie bei einer pontinen Myelinolyse zur Darstellung. Das als typisch angesehene „Gesicht des Riesen-Pandas“ ist nur in ca. 15 % der Patienten nachzuweisen. Die MRT-Auffälligkeiten können sich nach erfolgreicher Therapie zurückbilden.
In der neurophysiologischen Zusatzdiagnostik findet man Latenzverzögerungen und Amplitudenreduktionen in absteigender Häufigkeit bei AEP, Medianus-SEP, Tibialis-SEP, MEP und VEP (Hermann et al. 2003). Die radiologischen und neurophysiologischen Befunde werden in ca. 2-jährigen Abständen zur Verlaufskontrolle benutzt.
Fallbeispiel
Der 27-jährige Patient berichtete über eine seit ca. einem halben Jahr zunehmende Beeinträchtigung durch Tremor, Gangstörung, Dysarthrie, Gedächtnisstörung, Antriebslosigkeit und depressive Stimmung. Bei der Vorstellung imponierten ein verplumpter, ataktischer Gang sowie ein Rigor und grobschlägiger Aktions- und Haltetremor der oberen Extremitäten. Der Patient wirkte psychomotorisch verlangsamt, kognitiv beeinträchtigt und affektiv kaum schwingungsfähig. Die ophthalmologische Spaltlampenuntersuchung zeigte einen beginnenden Kayser-Fleischer-Kornealring, laborchemisch fanden sich im 24-h-Sammelurin eine erhöhte Kupferausscheidung, im Serum ein erniedrigtes Coeruloplasmin und ein erhöhtes freies Kupfer. Die Leberbiopsie ergab einen ausgeprägten toxisch-metabolischen Leberschaden, jedoch keinen erhöhten Kupfergehalt. Unter einschleichender Penicillamingabe (Metalcaptase) besserten sich die neurologischen und psychiatrischen Symptome rasch.
Therapie
Alle asymptomatischen homozygoten und alle symptomatischen Patienten mit Morbus Wilson, jedoch nicht die heterozygoten Genträger, sind so früh wie möglich und lebenslang zu behandeln. Die Behandlung sollte in einem ausgewiesenen Zentrum erfolgen.
Therapieziel ist es, durch Reduktion der Kupferaufnahme (Gabe von Zink) und Erhöhung der Kupferausscheidung (Gabe von Chelatbildnern) eine Normalisierung der pathologisch erhöhten Serumspiegel für freies Kupfer zu erreichen, da die Erhöhung des freien Kupfers die Ursache der Organschäden darstellt. Man unterscheidet eine Initialtherapie von einer sog. Erhaltungstherapie. Neu diagnostizierte Morbus-Wilson-Patienten mit neurologischen Symptomen sollten im ersten Jahr mit einem Chelatbildner oder einer Kombination aus Chelatbildner und Zink behandelt werden, um eine ausreichende „Entkupferung“ zu erreichen. Die danach folgende Erhaltungstherapie mit D-Penicillamin, Trientine oder Zink sollte unter sorgfältiger klinischer Beobachtung (cave: Verschlechterung) und laborchemischer Überwachung (Kupferausscheidung im Urin <0,6 mg/Tag) erfolgen.
Bisher ist die Behandlung mit D-Penicillamin (Metalcaptase) die Therapie der Wahl zur Erhöhung der Kupferausscheidung über den Urin. Es wird sowohl zur Initial- als auch zur Erhaltungstherapie empfohlen. Allerdings zeigen etwa 30 % der Patienten z. T. schwerwiegende Nebenwirkungen. Während der Initialtherapie sind diese Nebenwirkungen v. a. in den ersten 3 Wochen auftretende Überempfindlichkeitsreaktionen (Fieber, Luftnot, Hautreaktion, Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphadenopathie), gastrointestinale Beschwerden und Haarausfall.
Cave
Während der Initialtherapie kann es bei ca. 10–50 % der neurologisch betroffenen Patienten (infolge zu schneller Aufdosierung oder zu hoher Dosis) zu einer Verschlechterung der neurologischen Symptome kommen, die bei ca. 5–25 % irreversibel ist. Die Adjustierung der Dosis an den Spiegel des „freien Kupfers“ (25 μg/dl), das die schädliche Noxe ist, hilft neurologische Verschlechterungen zu vermeiden. Zusätzlich kann es zu Überempfindlichkeitsreaktionen und Knochenmarkdepression kommen, die zum Absetzen zwingen. Eine während der Erhaltungstherapie mögliche Nephrotoxizität zwingt ebenso zum Absetzen.
Diese Nebenwirkungen sind meist durch Reduktion oder Absetzen der Medikation und intermittierende Kortikosteroidbehandlung (ca. 20 mg/Tag Prednison über 2–3 Wochen) beherrschbar. Eine Knochenmarkdepression zwingt immer zum sofortigen Absetzen. Vitamin B6 (20 mg/Tag) muss zum Penicillamin dazu gegeben werden, um Schädigungen des N. opticus zu vermeiden. Nach ca. 4–6 Monaten wird auf die niedrigere Erhaltungstherapie umgestellt. Noch nach Monaten bis Jahren Therapie können renale Komplikationen auftreten (Proteinurie als möglicher Hinweis auf ein beginnendes nephrotisches Syndrom, Glomerulonephritis), die zum Absetzen zwingen. Weitere Nebenwirkungen sind Lupus-erythematodes-ähnliche Symptome, Knochenmarkdepression, Elastosis perforans serpiginosa, Pemphigus, Lichen ruber und Aphten. Wegen negativer Wirkung auf die Wundheilung muss das Medikament 2–3 Monate vor einer Operation abgesetzt werden. Wegen Beeinträchtigung der Resorption durch die Nahrung sollte Penicillamin wie die anderen Medikamente 1 h vor oder 2 h nach dem Essen eingenommen werden.
Therapie zur Erhöhung der Kupferausscheidung
  • Initialtherapie
    • D-Penicillamin 150 mg/Tag
    • Wöchentliche Dosissteigerung um 150 mg/Tag auf 600–1500 mg/Tag
    • Verteilt auf 2–4 Tagesdosen
    • Titriert auf eine Kupferausscheidung im Urin von >500 μg/Tag bis zu max. 1000 μg/Tag
    • Zusätzlich Vitamin B6 (25–50 mg/Tag)
  • Erhaltungstherapie
    • D-Penicillamin 750–1000 mg/Tag, verteilt auf 2 Tagesdosen
  • Penicillamin 1 h vor oder 2 h nach dem Essen
Wegen der häufigen Nebenwirkungen unter Penicillamin wird zunehmend die Gabe von Trientine (Triethylen-Tetramin-Dihydrochlorid, initial 300 mg/Tag, langsame Dosiserhöhung auf 750–2400 mg/Tag, aufgeteilt in 2–3 Tagesdosen, titriert nach ca. 200 μg/Tag Kupferausscheidung im Urin) empfohlen (Brewer et al. 2003), das als Chelatbildner etwa gleich wirksam wie D-Penicillamin ist. In der Initialtherapie kommt es bei neurologisch betroffenen Patienten seltener als bei D-Penicillamin zu Verschlechterung der Symptome. Sonst wird die Substanz sehr gut vertragen. Nebenwirkungen sind Dyspepsie, Muskelkrämpfe/-spasmen und Eisenmangelanämie. Auch hier muss Vitamin B6 (25–50 mg/Tag) dazu gegeben werden. Allerdings ist Trientine in Deutschland nicht erhältlich und nur über die internationale Apotheke zu besorgen.
Da Kupfer in unserer Nahrung ubiquitär vorkommt, sind diätetische Maßnahmen zur Reduktion der Kupferaufnahme wenig aussichtsreich. Empfohlen wird neben der Vermeidung bestimmter kupferreicher Speisen, wie Pilzen, Leber, Bier, Käse und Nüssen, die Einnahme von Zinkacetat oder Zinksulfat (3-mal 50 mg/Tag elementares Zink) zur Verminderung der Kupferaufnahme. Besonders Zinkacetat eignet sich wegen der geringen Nebenwirkungen (Magen-Darm-Beschwerden, Anämie) besonders gut zur Erhaltungstherapie und zur Therapie asymptomatischer homozygoter Genträger und wird zunehmend auch zur Initialtherapie von Patienten mit ausgeprägter neurologischer Symptomatik eingesetzt. Wird bei neurologischer Verschlechterung unter Chelatbildnern auf Zink umgestellt, muss der Chelatbildner für 3 Wochen weitergegeben werden, da die Wirkung von Zink erst nach dieser Zeit einsetzt. Zink sollte wegen möglicher Komplexbildungen im Abstand von mindestens 1 h zusammen mit Penicillamin oder Trientine gegeben werden und 1 h vor oder 2 h nach dem Essen eingenommen werden.
Als Arzneimittel nicht zugelassen und noch im Stadium der klinischen Erprobung ist zur Initialtherpie die Gabe von Ammonium-Tetrathiomolybdate (120 mg/Tag, aufgeteilt in jeweils 3 Tagesdosen mit den und zwischen den Mahlzeiten) (Brewer et al. 2003, 2006, 2009). Ammonium-Tetrathiomolybdate bewirkt über eine Komplexbildung mit Kupfer im Darm eine verminderte Resorption und wirkt im Blut als Chelatbildner. Es führt bei neurologisch betroffenen Patienten selten zu neurologischen Verschlechterungen (<5 %). Knochenmarkhemmung (Anämie/Leukopenie) und Transaminasenerhöhung treten in ca. 10 % der Fälle auf und sind nach Absetzen oder Dosisreduktion reversibel. Trotzdem darf Ammonium-Tetrathiomolybdate Kindern nicht gegeben werden. Die Substanz wird zur Initialtherapie bei anschließender Erhaltungstherapie mit Zink empfohlen.
Bei fulminanter Leberschädigung mit Organversagen, Enzephalopathie und hämolytischer Anämie ist als Ultima Ratio die Lebertransplantation indiziert. Während der Wartezeit werden Albumininfusionen und Albumindialyse mit dem MARS-System empfohlen. Da das pathologische Genprodukt fast ausschließlich in der Leber exprimiert wird, handelt es sich bei der Lebertransplantation auch um eine kausale, den Stoffwechseldefekt beseitigende Therapie. Bei transplantierten Patienten können sich die neurologischen Symptome zurückbilden (Geissler et al. 2003).

Facharztfragen

1.
Welche Symptome lassen an einen Morbus Wilson denken?
 
2.
Wie lässt sich die Diagnose sichern?
 
3.
Welche therapeutischen Prinzipien gibt es und welche Medikamente stehen zur Verfügung?
 
Literatur
Zitierte Literatur
Brewer GJ, Hedera P, Kluin KJ et al (2003) Treatment of Wilson disease with ammonium tetrathiomolybdate: III. Initial therapy in a total of 55 neurologically affected patients and follow-up with zinc therapy. Arch Neurol 60:379–385CrossRefPubMed
Brewer GJ, Askari F, Lorincz MT et al (2006) Treatment of Wilson Disease with ammonium tetrathiomolybdate. IV. Comparison of tetrathiomolybdate and trientine in a double-blind study of treatment of the neurological presentation of Wilson disease. Arch Neurol 63:521–527CrossRefPubMed
Brewer GJ, Askari F, Dick RB, Sitterly J, Fink JK, Carlson M, Klüin KJ, Lorincz (2009) V Control of free copper by tetrathiomolybdate and a comparison with trientine.Transl Res 154:70–77
Geissler I, Heinemann K, Rohm S, Hauss J, Lamesch P (2003) Liver transplantation for hepatic and neurological Wilsons disease. Transplant Proc 35:1445–1446CrossRefPubMed
Hermann W, Villmann T, Wagner A (2003) Elektrophysiologisches Schädigungsprofil von Patienten mit einem Morbus Wilson. Nervenarzt 7:881–887CrossRef
Tanzi RE, Petrukhin K, Chernov I (1993) The Wilson’s disease gene is a copper-transporting ATPase with homology to the Menkes disease gene. Nat Genet 5:344–350CrossRefPubMed
Weiterführende Literatur
Leitlinien (2008) Morbus Wilson. In: Diener HC, Putzki N (Hrsg) Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, 4. Aufl. Thieme, Stuttgart, S 654 ff
Li WJ, Chen C, You ZF, Yang RM, Wang XP (2016) Current drug management of Wilson’s disease: from east to west. Curr Neuropharmacol 14:322–325CrossRefPubMedPubMedCentral
Rodriguez-Castro KI, Hevia-Urrutia FJ, Sturniolo GC (2015) Wilson’s disease: a review of what we have learned. World J Hepatol 18:2859–2870CrossRef
Schmidt HH-J (2003) Diagnostik und Therapie des Morbus Wilson. Dtsch Ärztebl 100:A192–A197
Stracciari A, Tempestini A, Borghi A, Guarino M (2000) Effect of liver transplantation on neurological manifestations in Wilson disease. Arch Neurol 57:384–386CrossRefPubMed
Wu F, Wang J, Pu C, Qiao L, Jiang C (2015) Wilson’s disease: a comprehensive review of the molecular mechanisms. Int J Mol Sci 16:6419–6431CrossRefPubMedPubMedCentral