Klinische Neurologie
Autoren
Jürgen Faiss

Multiple Sklerose: Diagnostik

Die multiple Sklerose (MS) ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen, für deren Ursache es bislang keine einheitliche Erklärung gibt. Entscheidend für die Diagnosestellung sind die klinischen Symptome, ergänzt durch die Magnetresonanztomografie (MRT). Hauptkriterium ist die örtliche und zeitliche Dissemination von entzündlichen Manifestationen im ZNS. Eine Liquoruntersuchung zum Nachweis der entzündlichen Genese nachgewiesener multifokaler Störungen ist bei allen unklaren Fällen und bei älteren Patienten erforderlich. Zur Bestätigung und Verlaufskontrolle sind elektrophysiologische Verfahren hilfreich.
Die multiple Sklerose (MS) ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen, für deren Ursache es bislang keine einheitliche Erklärung gibt. Entscheidend für die Diagnosestellung sind die klinischen Symptome, ergänzt durch die Magnetresonanztomografie (MRT). Hauptkriterium ist die örtliche und zeitliche Dissemination von entzündlichen Manifestationen im ZNS. Eine Liquoruntersuchung zum Nachweis der entzündlichen Genese nachgewiesener multifokaler Störungen ist bei allen unklaren Fällen und bei älteren Patienten erforderlich. Zur Bestätigung und Verlaufskontrolle sind elektrophysiologische Verfahren hilfreich.

Diagnose

Wegen der insbesondere zu Beginn einer MS bestehenden Schwierigkeit, das vielfältige Symptomenbild eindeutig zuzuordnen, und der gleichzeitig bestehenden Notwendigkeit eines frühzeitigen Behandlungsbeginns, hat man sich auf standardisierte diagnostische Kriterien geeinigt, mit denen die Wahrscheinlichkeit der Diagnose als klinisch eindeutig, wahrscheinlich oder möglich eingestuft wird. Da es keinen spezifischen Laborparameter gibt, der als MS-beweisend gelten könnte, muss die diagnostische Einschätzung unter Berücksichtigung der Anamnese, des klinischen Befundes, von Zusatzuntersuchungen und nicht zuletzt des Verlaufs vorgenommen werden. Hauptkriterium ist die örtliche und zeitliche Dissemination von entzündlichen Manifestationen im ZNS.

Diagnostische Kriterien

In den diagnostischen Kriterien, wie sie von McDonald et al. (2001) und in der revidierten Fassung (Polman et al. 2005, 2011) vorgeschlagen wurden, stehen die MRT-Befunde insbesondere hinsichtlich der zeitlichen und örtlichen Dissemination im Vordergrund. Sie ermöglichen zu einem frühen Zeitpunkt die Diagnosestellung und damit einen frühzeitigen Therapiebeginn und werden auch in klinischen Studien als Einschlusskriterium genutzt. In der Revision von 2017 wird dem Liquorbefund wieder ein gewisser Stellenwert eingeräumt (Tab. 1). Die McDonald-Kriterien werden aber auch kritisch gesehen aufgrund ihrer starken Fokussierung auf die MRT-Diagnostik und der damit verbundenen Möglichkeit von Fehldiagnosen (Solomon et al. 2016).
Tab. 1
Diagnostische Kriterien der MS (Thompson et al. 2018)
A. Schubförmige multiple Sklerose (RMS)
 
Anzahl der MRT-Läsionen mit klinischer Evidenz
Zusätzlich erforderliche Daten für die Diagnose multiple Sklerose
≥2 Schübe
Keine
≥2 Schübe
1 (und ein vorausgegangener Schub in einer distinkten anatomischen Lokalisation)
Keine
1 Schub
≥2
Zeitliche Dissemination nachgewiesen durch einen weiteren klinischen Schub oder im MRT (GAD-affine Läsion) oder Nachweis spezifischer oligoklonaler Banden im Liquor
1 Schub
1
Räumliche Dissemination mit klinisch unterschiedlicher ZNS-Lokalisation oder MRT-Befund UND
zeitliche Dissemination nachgewiesen durch einen weiteren klinischen Schub oder MRT-Befund oder durch Nachweis spezifischer oligoklonaler Banden im Liquor
Wenn die McDonald-Kriterien erfüllt sind und es keine bessere Erklärung für die klinische Präsentation gibt, kann die Diagnose einer MS gestellt werden.
B. Primär progrediente multiple Sklerose (PPMS)
Primär progrediente Multiple Sklerose kann diagnostiziert werden bei Patienten mit:
• 1 Jahr Behinderungsprogression (retrospektiv oder prospektiv bestimmt) unabhängig von klinischen Schüben
Plus 2 der folgenden Kriterien:
• Eine oder mehrere MS-typische T2-Läsionena in einer oder mehreren der folgenden Hirnregionen: periventrikulär, kortikal oder subkortikal oder infratentoriell
• Zwei oder mehrere T2-Läsionena im Rückenmark
• Nachweis MS-typischer oligoklonaler Banden im Liquor
aIm Gegensatz zu den McDonald-Kriterien von 2010 ist keine Unterscheidung zwischen symptomatischen und asymptomatischen MRT-Läsionen erforderlich
Dauert ein Symptom einer neurologischen Funktionsstörung länger als 24 Stunden und bildet es sich nach einer gewissen Zeit zurück, so gilt dies als Ausdruck eines Schubes, unabhängig davon, ob es objektiv als Befund oder nur als anamnestische Angabe erfasst werden kann. In der Regel werden für die sichere Diagnose einer MS mindestens 2 Schübe gefordert, die auf zwei verschieden lokalisierte Läsionen zurückzuführen sind. Ausgenommen davon sind die Fälle mit mindestens zwei typischen Läsionen und oligoklonalen Banden im Liquor, in denen bereits ein erster Schub die Diagnose erlaubt. Zwei Schübe müssen durch einen Abstand von mindestens 1 Monat getrennt sein.
Klinische Anzeichen einer Läsion können sich sowohl in Form pathologischer neurologischer Befunde ergeben als auch anamnestisch erfasst werden, wenn die Angaben zuverlässig und für die MS typisch und passend sind (Villar et al. 2008). Paraklinische Läsionsnachweise ergeben sich aus elektrophysiologischen Untersuchungen und bildgebenden Verfahren.
Die Laborunterstützung erfolgt im Wesentlichen durch den Nachweis autochthoner intrathekaler Immunglobulinproduktion, die sich durch einen entsprechenden IgG-Index oder durch oligoklonale Banden ergibt.

Anamnese

Die Erhebung einer exakten Vorgeschichte ist essenziell und reicht nicht selten bereits aus, um die Diagnose einer MS zu stellen. Es darf nicht vergessen werden, nach Symptomen zu fragen, die von den Patienten nicht spontan genannt werden. Hierzu gehören Blasen- und Sexualstörungen oder auch Sehstörungen. Sensibilitätsstörungen werden in aller Regel sehr unscharf beschrieben und reichen von elektrisierenden Missempfindungen bis hin zu Gürtel- oder Bandagengefühl. Zur Anamnese gehört auch der Versuch, Anzahl, Dauer und Schwere der einzelnen Schübe sowie Beschwerden zwischen den Schüben exakt festzulegen. Des Weiteren ist eine genaue Medikamentenanamnese und deren jeweilige Wirksamkeit von großer Bedeutung für die weitere Strategieplanung. Zu den Standardfragen gehören auch Informationen über bekannte oder mögliche schubauslösende Bedingungen und symptomerleichternde bzw. -verstärkende Situationen (Uhthoff-Phänomen, Blendempfindlichkeit, Schwangerschaft etc.).

Klinische Untersuchung

Der neurologische Untersuchungsbefund entspricht den in der Neurologie üblichen Vorgehensweisen, kann sich aber auch an standardisierten Dokumentationen orientieren. Die am häufigsten verwandte ist die Kurtzke-Skala (1983) (oder „Expanded Disability Status Scale“ [EDSS]), die entsprechend der Beeinträchtigung einzelner Funktionssysteme einen globalen Behinderungsgrad angibt. Die Skala reicht von 0 (keine Behinderung und keine neurologischen Symptome) bis 10 (Tod durch MS) (Tab. 2). Einen weiteren Score stellt der MSFC („MS Functional Composite“) dar, der ein breiteres Spektrum von Behinderungen erfasst (Polman und Rudick 2010). Dabei finden neben der Messung der Gehstrecke (standardisiert) auch die Funktionsbewertung der oberen Extremitäten („Nine hole peg test“) und die Beurteilung der kognitiven Funktionen (PASAT) Berücksichtigung (folgende Übersicht).
Tab. 2
Kurtzke-Skala (EDSS), vereinfacht
0
Normaler neurologischer Befund
1
Keine Behinderung, minimale abnorme Untersuchungsbefunde
2
Minimale Behinderung in einem der funktionellen Systeme
3
Unabhängig gehfähig, aber mäßiggradige Behinderung in einem der funktionellen Systeme
4
Unabhängiges Gehen mindestens 500 m, aber schwere Behinderung in einem der funktionellen Systeme
5
Gehfähig ohne Hilfe über 200 m, aber Behinderung so schwer, dass volle Arbeitsfähigkeit nicht mehr möglich
6
Gehstock, Unterarmgehstütze oder Schiene notwendig, um 100 m gehen zu können
7
Gehfähigkeit höchstens 5 m mit Hilfe, aktiver Rollstuhlfahrer, Transfer ohne Hilfe
8
Rollstuhlpflichtig, Transfer nur mit Hilfe, Arme funktionell einsetzbar
9
Hilflos, weitgehend bettlägerig, Arme funktionell nicht einsetzbar
10
Tod infolge MS
MS Functional Composite (MSFC)
  • Gang und Funktion der unteren Extremitäten:
    „Timed 25 foot walk“/Strecke-Zeit-Test
  • Funktion der oberen Extremitäten:
    „Nine hole peg test“/Steck-Brett-Test
  • Neuropsychologische Funktionen:
    PASAT 3/Zahlenadditionstest

Apparative Untersuchungen

Paraklinische Zeichen einer Läsion lassen sich durch elektrophysiologische Untersuchungen und bildgebende Verfahren sichern. Insbesondere standardisierte kernspintomografische Untersuchungen ermöglichen bei sorgfältiger Indikation und unter Beachtung der differenzialdiagnostischen Abgrenzung eine Verbesserung der diagnostischen Sicherheit bei MS und eine Verkürzung der Beobachtungszeit, die man früher hat verstreichen lassen müssen, ehe die Klassifikation eine nächsthöhere Sicherheit in dem Diagnosesystem erlaubt (Leocani et al. 2016).

Elektrophysiologische Untersuchungen

Unter den elektrophysiologischen Untersuchungen sind zum einen visuell evozierte Potenziale (VEP), somatosensibel evozierte Potenziale (SEP) für die afferenten Bahnen wichtig, für die Efferenzen werden motorisch evozierte Potenziale (MEP) erfolgreich eingesetzt (Schlaeger et al. 2014)
Aufgrund der Pathophysiologie der Reizleitung (Kap. „Evozierte Potentiale“ und Kap. „Neurophysiologische Diagnostik“) lassen die Untersuchungsergebnisse folgende Aussagen zu:
  • Fehlt eine Reizantwort, so kann eine komplette axonale Schädigung vorliegen oder ein kompletter Leitungsblock.
  • Bei erniedrigter Reizantwort und normaler Latenz liegt eine partielle axonale Degeneration oder ein partieller Leitungsblock vor.
  • Eine leichte Latenzverzögerung bei normaler Amplitude spricht für eine Demyelinisierung, wobei die Amplitude auch verringert sein kann.
  • Eine normale Amplitude, aber deutlich verzögerte Reizantwort liegt bei einer Demyelinisierung (und sekundärer Remyelinisierung) vor.
  • Eine aufgesplitterte und verlängerte Reizantwort weist auf chronische De- und Remyelinisierung hin.
VEP
Die visuell evozierten Potenziale lassen eine Entmarkung im afferenten visuellen System erkennen. Klinisch ist dies besonders wichtig, da nicht nur manifeste symptomatische, sondern auch stumme Demyelinisierungen objektivierbar sind. Im akuten Stadium einer Retrobulbärneuritis ist die Amplitude des VEP nach Schachbrettstimulation erniedrigt, die Latenz des P100 allenfalls leicht verzögert. Die Latenz nimmt mit Rückbildung der Retrobulbärneuritis meistens deutlich zu. Die Antwortpotenziale sind zunächst deformiert, plump, normalisieren sich aber hinsichtlich der Amplitude im weiteren Verlauf. Als Folge der zurückliegenden Demyelinisierung bleibt eine meist lebenslange Latenzverzögerung bestehen, die auch dann diagnostisch verwertbar ist, wenn bei absolut noch normaler Latenz eine deutliche Seitendifferenz vorliegt.
Nicht alle Latenzverzögerungen beweisen eine Optikusneuritis, da auch andere, z. B. retrochiasmale Entmarkungen, zu einer Latenzverzögerung führen können. Die Trefferquote für eine MS ist relativ hoch. Eine sichere MS geht in 81 %, eine wahrscheinliche MS in 63 % und eine mögliche MS in 35 % der Fälle mit pathologischen Latenzverzögerungen des VEP einher (Tab. 3).
Tab. 3
Differenzialdiagnostisch mögliche Ursachen für VEP-Veränderungen. (Nach Scheglmann 1995)
Diagnose
Pathologisch
Latenz
Amplitude
MS
35–96 %
Verzögert
Normal – erniedrigt
35 %
Verzögert
Erniedrigt
78 %
Normwertig
Stark erniedrigt
Neuro-Lues
25 %
Verzögert
Erniedrigt
Chronische Borreliose
Häufig
Verzögert
Erniedrigt
Fast alle
Verzögert
Stark erniedrigt
Optikuskompression
Meistens
Fraglich verzögert
Stark erniedrigt
Katarakt
N. Ausmaß
Fraglich verzögert
Stark erniedrigt
Amblyopie
N. Ausmaß
Normwertig
Stark erniedrigt
Eine besondere Bedeutung kommt daher den VEP bei klinisch isolierten spinalen Symptomen zu. Ein dabei latenzverzögertes VEP ist ein wichtiger Hinweis auf eine zugrunde liegende MS, d. h. mindestens einen zweiten Herd.
SEP
Im Gegensatz zu den VEP und AEP werden bei den SEP auch die spinalen Reizantworten gemessen. Zur routinemäßigen Ableitung gehört eine Messung der L1-Antwort bei Stimulation des N. tibialis (N22) und der C7-Antwort bei Armnervenstimulation (N. medianus, N13), um den peripheren Anteil an der Gesamtlatenz bei einer Verzögerung der kortikalen Antwort zu erfassen. Mit Hilfe der Tibialis-SEP lassen sich nicht nur Leitungsverzögerungen objektivieren. Es gelingt auch, klinisch inapparente und früher abgelaufene, klinisch remittierte Herde zu erfassen, da die komplette Rückbildung einer Leitungsverzögerung nur ausnahmsweise erfolgt. Insbesondere bei chronisch-progredienten Verlaufsformen einer spinalen MS sind SEP und MEP diagnostisch wertvoll. Bei sicherer MS sind bis zu 74 % pathologische Befunde nach Medianusstimulation nachweisbar, beim Tibialis-SEP sind es über 90 %. Die Messung der SEP ist nicht nur diagnostisch, sondern auch für den Verlauf der Erkrankung bedeutsam, um zwischenzeitlich aufgetretene klinisch stumme Manifestationen zu erfassen.
AEP
Die akustisch evozierten Hirnstammpotenziale erlauben Nachweise einer Läsion im Bereich des Hirnstamms. Allerdings ist der klassische Befund einer Leitungsverzögerung einzelner Peaks beim AEP nicht so häufig, wie es bei den VEP oder SEP der Fall ist, obwohl Hirnstammläsionen pathologisch-anatomisch recht häufig sind. Läsionen im Hirnstamm führen nicht selten zu fehlenden oder erniedrigten Reizantworten, besonders des Peak V. Klinisch fassbare Hörstörungen liegen bei der MS nur in 3–6 % vor, obwohl die AEP bei der sicheren MS in 57 % pathologisch sind. Die Angaben schwanken allerdings zwischen 20 % und 89 %. Insofern ist die diagnostische Aussagekraft und somit auch der diagnostische Nutzen dieser Untersuchung als eher gering einzuschätzen
MEP
Die Veränderungen der motorisch evozierten Potenziale, wie sie mit der Magnetstimulation zu finden sind, entsprechen trotz sehr differenter Auslöse- und Ableitbedingungen denen der somatosensibel evozierten Potenziale. Der häufigste Befund ist dementsprechend die Latenzverzögerung der zentralen motorischen Leitungszeit. Bei schweren Fällen ist gelegentlich auch ein Ausfall der motorisch evozierten Potenziale zu finden. Dabei korrelieren klinischer Befund (Parese und Babinski) und Leitungsverzögerung des MEP sehr gut. Daneben werden allerdings auch klinisch inapparente Läsionen aufgedeckt.
Elektrophysiologische Reflexuntersuchungen wie die Messung des Orbicularis-oculi-Reflex oder der Long-latency-Reflexe sind in 41–66 % pathologisch bei sicherer MS und somit nur in Ausnahmesituationen sinnvoll verwertbar.

Bildgebende Verfahren

Mit konventionellen radiologischen Methoden (Hirnszintigrafie, Myelografie) hat man früher lediglich eine Ausschlussdiagnostik betreiben können. Die Computertomografie (CT) besitzt für die Diagnostik einer MS keine Bedeutung mehr.
Magnetresonanztomografie
Die MRT hat bei der MS eine große Bedeutung in der Diagnostik und Verlaufsbeobachtung erlangt. Die hohe Sensitivität der konventionellen, in der klinischen Routine eingesetzten MRT trägt mit dem Nachweis hyperintenser Läsionen in der T2-gewichteten Untersuchung entscheidend zur Diagnose bei. Der Nachweis einer erheblichen „Läsionslast“ schon zu Beginn der Erkrankung erhöht die Wahrscheinlichkeit einer weiteren Akkumulation von ZNS-Läsionen, der frühen Konversion zur klinisch definitiven MS und der Progression der klinischen Behinderung in den nächsten 5–15 Jahren. Dieser diagnostische und prognostische Informationsgewinn schon zu einem frühen Zeitpunkt der Erkrankung führte 2001 zu einer grundlegenden Revision der diagnostischen Kriterien (McDonald et al. 2001).
Der Nachweis subklinischer Aktivität in der MRT kann die klinische Sicherung eines zweiten Schubes ersetzen und erlaubt schon früher als bisher die Diagnose einer MS. Das Erkennen und die zuverlässige Zuordnung von neuen und älteren Läsionen in MRT-Verlaufsuntersuchungen bilden die Grundlage der neuen Diagnosekriterien (Hagens et al. 2016). Aus der gestiegenen Bedeutung von Verlaufsuntersuchungen ergibt sich die Notwendigkeit von optimal vergleichbaren, standardisierten MRT-Untersuchungen, die möglichst unabhängig vom Gerät und anderen Faktoren angewandt werden können (Sailer et al. 2008).
Darüber hinaus hat die MRT einen bedeutenden Beitrag zum Verständnis der pathophysiologischen Vorgänge der MS geleistet. Sie bietet das erste Verfahren, Läsionen im Bereich des ZNS sichtbar zu machen und liefert aktuelle Evidenz für die Dissemination von Läsionen. In den T2-gewichteten Aufnahmen stellt sich das Mark mit geringer Intensität dunkel dar. Das Signal wird durch das Relaxationsverhalten von Wassermolekülen verursacht, die durch die Nähe und Interaktion mit Markscheidenproteinen beeinflusst werden. Entsprechend der Architektur des Myelins mit den Myelinlamellen wird Wasser sehr effektiv in Kompartimenten gebunden. In MS-Plaques, in denen das Myelin zerfällt, wird Wasser aus diesen Kompartimenten befreit. Freies Wasser hat eine längere Relaxationszeit und ist insofern für ein verstärktes Signal in den T2-gewichteten Abbildungen verantwortlich. Dieses Phänomen machen sich die neueren MR-Techniken wie Diffusion-Tensor-Weighted Imaging zunutze, um die Integrität von Bahnsystemen (Fiber tracking) zu detektieren (Gracien et al. 2016).
Zusätzlich zur Demyelinisierung treten ödematöse, gliotische oder entzündliche Veränderungen auf, die in gleicher Weise das Signal in den T2-gewichteten Bildern verstärken können. Dadurch wird das MRT zwar sehr sensitiv und stellt selbst geringe Veränderungen gut dar, es ist aber nicht spezifisch für Läsionen einer MS. Die T1-betonten Aufnahmen zeigen insbesondere bei älteren MS-Plaques scharf berandete Signalminderungen als Ausdruck der Sklerosierung (Abb. 1). Die Nachweisbarkeit insbesondere kleiner Herde lässt sich durch Anwendung von Messsequenzen mit Fettunterdrückung weiter optimieren. Mit der sog. FLAIR(„fluid attenuate inversion recovery“)-Technik lässt sich der Kontrast von Entmarkungsherden gegenüber normalem Mark erhöhen.
MRT mit Kontrastmitteln
Eine weitere Kontrastverstärkung, die v. a. der Differenzierung alter und frischer aktiver demyelinisierender Herde dient, bietet die intravenöse Gabe paramagnetischer Kontrastmittel (Gadolinium-DTPA). Areale mit gestörter Blut-Hirn-Schranke stellen sich als Kennzeichen einer floriden Entzündung kontrastangehoben dar, frische Herde homogen und reaktivierte ältere Herde randständig betont. Manchmal lassen sich Kontrastmittelanreicherungen erst nach Erhöhung der Kontrastmitteldosis (z. B. durch Verdreifachung) im sog. Spätscan („delayed scan“) nachweisen. Frische Herde zeigen sich auch in der Diffusionswichtung.
Unter normalen Bedingungen zeigen sich kontrastangehobene frische Läsionen für 3–5 Wochen. In dieser Zeit werden sie zunächst größer, schrumpfen danach wieder und werden kleiner (Abb. 1). Nicht alle frischen Herde nehmen Gadolinium-DTPA auf. Am häufigsten reichern supraspinale Herde bei der primär schubförmigen und sekundär progredienten (80 %), weniger bei der benignen (33 %) und am wenigsten bei der primär chronischen Form (5 %) an.
Entzündliche Läsionen können sich als hypointense Herde, sog. „black holes“ auch in den T1-gewichteten Sequenzen darstellen. Das Ausmaß dieser Hypointensität scheint der Gewebezerstörung sowie dem Verlust von Axonen zu entsprechen. Dementsprechend wird ihnen auch eine fehlende Remission und eine schlechtere Prognose zugeschrieben. Manchmal können sie auch in den Untersuchungen ohne Kontrastmittel einen primär hyperintensen Randsaum aufweisen, der sich nach Kontrastmittelgabe dann nicht verstärkt. Zu beachten ist, dass die Aussagekraft der kontrastmittelgestützten Untersuchung durch die Gabe von Methylprednisolon zur Schubbehandlung (bereits nach einmaliger Gabe) aufgehoben bzw. deutlich eingeschränkt ist, da die Blut-Hirn-Schranke durch die Gabe von Methylprednisolon ihre Durchlässigkeit für Kontrastmittel verliert.
Läsionsverteilungsmuster
Herdförmige Signalhyperintensitäten in der weißen Substanz werden besonders ventrikelnah gefunden und hier wiederum in Höhe der Vorder- und Hinterhörner. Wie bereits aus den histopathologischen Untersuchungen bekannt, orientieren sich die periventrikulären Entmarkungszonen entsprechend der besonderen Angioarchitektur und der bevorzugt perivenulären Entwicklung von MS-Herden. Die stark vaskularisierte Region im Vorderhornbereich ist ventrikulopetal durchsetzt von radiären Venen, welche die Vv. internae bilden. Die Größe der Herde liegt in der Regel deutlich unter 2 cm, bei ausgeprägtem Begleitödem können aber auch Herde von mehr als 2 cm Größe gefunden werden, teilweise konfluierend. Die Größe der Herde nimmt von medial nach lateral ab, sodass die paraventrikulär bzw. subkortikal gelegenen Herde deutlich kleiner sind als die periventrikulär gelegenen Herde. Die kortikalen Herde, die histologisch häufig nachweisbar sind, werden wegen ihrer geringen Größe mit der MRT schlecht erfasst. Mit zunehmender Erkrankungsdauer konfluieren Herde an den Vorder- und Hinterhörnern und bilden entsprechend der venösen Abflüsse fingerartige Ausläufer bis tief in das Marklager (Dawson-Finger oder Hahnenkammkontur). Diese fingerförmigen Ausstülpungen zeigen distale Auftreibungen im Centrum semiovale im Sinne einer Keulenkonfiguration.
Der kernspintomografische Nachweis von Herden im Rückenmark ist differenzialdiagnostisch wichtig, um andere spinale Erkrankungen, wie z. B. Tumoren, Blutungen oder eine Syringomyelie, auszuschließen. Die MRT des Zervikalmarks ist wahrscheinlich ergiebiger als somatosensibel evozierte Potenziale. Die Herde lassen sich mit neuen Geräten durchaus auch im Bereich der Hinter- oder Seitenstränge lokalisieren.
Häufiger findet man eine Atrophie des Rückenmarks ohne Nachweis von einzelnen spinalen Herden, die auf eine sekundäre Faserdegeneration zurückzuführen ist. Gelegentlich kann auch ein Ödem eine lokale Schwellung des Rückenmarks verursachen.
Im N. opticus bedarf es spezieller Untersuchungsmethoden, z. B. mit Hilfe der FLAIR-Sequenzen, um Optikusherde nachzuweisen. Unter günstigen Bedingungen lassen sich in 80 % symptomatischer Optikusneuritiden hyperintense Regionen im N. opticus darstellen.
Neben den charakteristischen Herdveränderungen lässt sich in späteren Stadien eine Balkenatrophie finden, die nicht durch Herde selbst verursacht ist, sondern Folge einer sekundären Degeneration von Balkenfasern durch Herde in der Balkenstrahlung. Ganz selten entwickeln sich große raumfordernde Herde, die mit einem Tumor oder einem Infarkt verwechselt werden können.
Diagnostische MRT-Kriterien (MAGNIMS, Filippi et al. 2016)
  • ≥3 periventrikuläre Läsionen sind erforderlich, um die räumliche Dissemination für diese Region anzunehmen (Experten-Konsens).
  • Eine Läsion des Sehnervs als zusätzliche ZNS-Region sollte den Kriterien für die räumliche Dissemination hinzugefügt werden (Experten-Konsens).
  • Der kombinierte Terminus kortikal/juxtakortikal sollte das Konzept juxtakortikaler Läsionen für die Kriterien der räumlichen Dissemination ergänzen, indem alle kortikalen MS-Läsionstypen und Läsionen der weißen Substanz in unmittelbarer Nachbarschaft zum Kortex zusammengefasst werden; falls verfügbar, sollten spezielle Sequenzen eingesetzt werden, um kortikale Läsionen zu detektieren (Experten-Konsens).
  • Zwischen symptomatischen und asymptomatischen MRT-Läsionen muss für die Festlegung der räumlichen und zeitlichen Dissemination nicht unterschieden werden (evidenzbasiert).
  • Ein MRT des gesamten Rückenmarks wird zur Festlegung der räumlichen Dissemination empfohlen (insbesondere bei Patienten, deren zerebrales MRT die Kriterien der räumlichen Dissemination nicht erfüllt); das spinale MRT spielt für die Festlegung der zeitlichen Dissemination eine untergeordnete Rolle (evidenzbasiert; Sombekke et al. 2013).
  • Für die primär progrediente MS sollten dieselben Kriterien für die räumliche Dissemination gelten (Experten-Konsens); Liquor-Befunde sollten bei klinisch unklaren Fällen einer primär progredienten MS berücksichtigt werden (evidenzbasiert; Kelly et al. 2013).
  • Bei Kindern über 11 Jahren mit Symptomen, die nicht für eine akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM) sprechen, sollten die MRT-Kriterien für die räumliche und zeitliche Dissemination wie bei Erwachsenen gelten (evidenzbasiert; Kornek et al. 2012).
  • MRT-Kriterien können gleichermaßen für Patienten mit MS in Asien, Lateinamerika, Europa und Nordamerika Anwendung finden, vorausgesetzt andere neurologische Erkrankungen (z. B. Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen) sind sorgfältig ausgeschlossen worden (evidenzbasiert).
Zusammenfassende Statements
  • MRT-Kriterien für die zeitliche Dissemination können unverändert bleiben.
  • Der Nachweis von Black holes ist als Alternativkriterium für die zeitliche Dissemination im Erwachsenenalter nicht hilfreich; der Beitrag von Black holes für die Unterscheidung zwischen einer MS und einer monophasischen Demyelinisierung (speziell akute disseminierte Enzephalomyelitis, ADEM) im Kindesalter erscheint nützlich.
  • Im Falle atypischer MRT-Befunde sollten andere Erkrankungen der weißen Substanz immer in die Differenzialdiagnose einbezogen werden
MAGNIMS-MRT-Kriterien zur Definition räumlicher Dissemination bei MS
Räumliche Dissemination kann angenommen werden, wenn mindestens 2 der folgenden 5 Regionen des ZNS involviert sind:
  • ≥3 periventrikuläre Läsionen
  • ≥1 infratentorielle Läsion
  • ≥1 Rückenmarksläsion
  • ≥1 Sehnervläsion
  • ≥1 kortikale oder juxtakortikale Läsion
Kernspintomografische Veränderungen und klinischer Befund
Aus neuropathologischen Untersuchungen wissen wir, dass neurologischer Befund und Lokalisation der Herde nur unzureichend übereinstimmen. Dies gilt v. a. für supratentorielle Herde, von denen nur 5 % mit klinischen Symptomen korrelieren. Sehr viel besser korrelieren spinale Herde mit dem neurologischen Befund. Relativ gut auch lässt sich das Ausmaß einer Rindenatrophie, bedingt durch kortikale Herde und Herde in der Mark-Rinden-Grenze, mit dem Grad kognitiver Defizite in Beziehung setzen. Auch eine Ventrikelerweiterung, eine Balkenatrophie und die im MRT messbare kortikale Dicke korrelieren mit dem Ausmaß kognitiver Beeinträchtigungen bis hin zur Entwicklung einer Demenz. Die Zahl der Herde und das Ausmaß periventrikulärer Veränderungen hängen nicht von Krankheitsdauer und Behinderungsgrad ab, auch nicht vom Verlauf. Allerdings entwickeln Patienten mit schubförmigem Verlauf deutlich mehr frische Herde als beim primär chronischen Verlauf (Calabrese et al. 2008).
Differenzialdiagnose
Differenzialdiagnostisch ist eine Reihe von Marklagerveränderungen abzugrenzen, wobei mit steigendem Lebensalter die Häufigkeit von unspezifischen, meist vaskulären Veränderungen zunimmt. Bereits bei etwa 8 % neurologisch Gesunden lassen sich Marklagerveränderungen nachweisen, die sich morphologisch von MS-Herden nicht unterscheiden lassen („unidentified bright object“, UBO). Es gibt einige Merkmale, die bei der Differenzierung entzündlich demyelinisierender Herde von vaskulären Herden helfen (Tab. 4).
Tab. 4
Vergleich der Veränderungen bei MS und vaskulärer Enzephalopathie im MRT. (Nach Heckl 1994)
Multiple Sklerose
Vaskuläre Herde
Herde werden mit zunehmendem Abstand vom Ventrikel kleiner
Unregelmäßige Größe der Herde
Herde liegen periventrikulär (direkt am Ventrikel)
Herde liegen oft paraventrikulär (mit Abstand neben dem Ventrikel)
Herde auch im Balken
Balken nicht betroffen
Hahnenkammkontur
Keine fingerförmigen Ausstülpungen
Frische Herde nehmen Kontrastmittel auf
Lakunen nehmen kein Kontrastmittel auf
Andere Krankheiten, die kernspintomografisch das Bild einer MS imitieren können, sind v. a. entzündliche Erkrankungen wie Lupus erythematodes, Panarteriitis nodosa, primäre zerebrale Vaskulitis, akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM), AIDS, Behçet-Syndrom, Sjögren-Syndrom oder Sarkoidose.
Weitere MRT-Verfahren
Andere MR-Techniken wie die MR-Spektroskopie geben Aufschluss über axonale Degeneration und akute Demyelinisierung sowohl in MS-Plaques als auch in der sog. normal erscheinenden weißen Substanz (Zeis et al. 2008). Ähnliches gilt für die Technik des Magnetisierungstransfer-Imagings (Fernando et al. 2005; Zivadinov 2007; Chen et al. 2008).

Optische Kohärenztomografie (OCT)

Bislang kommt der MRT eine zentrale Bedeutung bei der Erfassung sowohl entzündlicher als auch degenerativer Veränderungen bei Patienten mit MS zu (Barkhof et al. 2009). Vor dem Hintergrund, dass eine Entzündung des Sehnervs bei 25–50 % der MS-Patienten als initiales klinisches Ereignis auftritt und visuelle Störungen bei bis zu 80 % im Krankheitsverlauf nachweisbar sind (Frohman et al. 2006), bietet die OCT gute Voraussetzungen, um konsekutiv auftretende degenerative Prozesse im vorderen Sehbahnabschnitt, sei es im Kontext einer auch klinisch zu diagnostizierenden Optikusneuritis oder auch unabhängig hiervon, zu erfassen.
Da die Axone der Ganglienzellen der Retina nicht myelinisiert sind, erscheint die Darstellung der Netzhaut sowie der verschiedenen Retinaschichten mittels OCT modellhaft geeignet, die neurodegenerative Komponente der MS respektive das Ausmaß des axonalen Schadens im Verlauf der Erkrankung abzubilden, da eine Abnahme der retinalen Faserschichtdicke (RNF) nicht durch einen Verlust an Myelin im Rahmen der Demyelinisierung bedingt sein kann (Frohman et al. 2008).
Verschiedene Arbeitsgruppen konnten inzwischen konsistent zeigen, dass die RNF-Schichtdicke ebenso wie das totale Makulavolumen (TMV) in der Folge einer akuten Optikusneuritis signifikant abnimmt (Costello et al. 2006; Petzold et al. 2010). Die Akutphase ist häufig durch eine Schwellung gekennzeichnet, die sich im peripapillären Ring-Scan zeigt. In der Folge tritt die Degeneration der Axone der retinalen Nervenfaserschicht bis etwa 6 Monate nach dem akuten Ereignis auf (Costello et al. 2006). Initial kann die Atrophie durch das entzündliche Ödem maskiert sein (Ratchford et al. 2012),
Atrophe Retinaveränderungen infolge von Optikusneuritiden bei Patienten mit Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSE) sind in der Regel erheblich stärker ausgeprägt, was mit der klinisch zumeist deutlich schlechteren Visusrekonstitution gut korreliert (Schneider et al. 2013).
Während die Abnahme der RNFS bei MS-Patienten mit stattgehabter Optikusneuritis zweifellos am ausgeprägtesten ist (Mittel etwa 20 μm; Petzold et al. 2014), ist die mittlere Abnahme ohne Sehnerventzündung mit etwa 2–3 μm/Jahr deutlich geringer anzunehmen, liegt aber immer noch um den Faktor 10 über den zu erwartenden altersbedingten Veränderungen von Gesunden (Petzold et al. 2010).
Strukturelle MRT-Arbeiten zur Assoziation von globalen bzw. segmentierten Hirnvolumenänderungen der grauen und weißen Substanz und OCT-Daten konnten wiederholt zeigen, dass die Parameter der retinalen Atrophie eindrucksvoll mit dem Ausmaß der Hirnatrophie bei MS assoziiert sind (Schippling et al. 2014; Young et al. 2013).
Insgesamt erscheint die OCT eine innovative und aussichtsreiche Methode, um das Ausmaß des neuroaxonalen Schadens bei MS-Patienten modellhaft durch strukturelle Messungen der Retina zu erfassen. Kritisch bleibt anzumerken, dass longitudinale Studien mit neuester Technologie beweisen müssen, inwieweit die OCT in der Lage ist, Veränderungen über die Zeit auch auf individueller Ebene zu erfassen (Di Maggio et al. 2014).

Liquoruntersuchungen

Unter den Laboruntersuchungen, die am zuverlässigsten die klinische Diagnose der MS stützen können, haben sich folgende Parameter bewährt:
  • Bestimmung der Immunglobulin-G(IgG)-Konzentration
  • Bestimmung der Gesamtprotein- und Albuminkonzentrationen
  • Nachweis oligoklonaler Banden mit isoelektrischer Fokussierung
  • Bestimmung von Antikörpern gegen Masern-, Röteln- und Zosterviren
  • Bestimmung der Liquorzellzahl
  • Nachweis von Myelinabbauprodukten wie dem basischen Myelinprotein
Die Liquoranalyse allein kann nur den Hinweis geben, ob es sich um eine chronisch entzündliche Erkrankung handelt, MS-spezifische Liquorbefunde gibt es bislang nicht. Ein klassisches Liquorprofil bei MS zeigt die folgende Übersicht.
Liquorprofil bei MS
Aussehen:
klar und farblos
Druck:
normal (<200 mm H2O)
Zellzahl:
75 % normal
99 % <20 Zellen/mm3
selten >50 Zellen/mm3
70 % stimulierte Lymphozyten, manchmal Plasmazellen
Gesamteiweiß:
70–80 % normal (<0,5 g/l); 99 % <0,8 g/l
Liquor-IgG-Index:
[IgG im Liquor/IgG im Serum]:[Albumin im Liquor/Albumin im Serum] in 90 % >0,7 (normal <0,69)
Oligoklonale Banden (IgG):
in der isoelektrischen Fokussierung (IEF) >95 % nachweisbar im Liquor, nicht in der parallel durchgeführten Serumuntersuchung
IgG-Neusynthese im Liquor:
90 % erhöht (normal 3 mg/Tag)
Basisches Myelinprotein (MBP) im Liquor:
50–60 % erhöht (in zeitlicher Abhängigkeit vom Schub, korreliert mit Demyelinisierung)
Antikörper gegen Masern, Röteln, Zoster (MRZ):
80 % haben erhöhte Antikörper im Liquor als Ausdruck einer polyspezifischen Reaktion bei chronisch entzündlichen Prozessen vom Autoimmuntyp im ZNS
Zellzahl
Eine Liquorpleozytose mit mehr als 50 Zellen/mm3 muss Zweifel an der Diagnose einer MS wecken. Zytologisch kann mit Hilfe immunzytochemischer Färbungen IgG in stimulierten Lymphozyten nachgewiesen werden.
Gesamteiweiß
Auch bei der MS kann es zu einer Schrankenstörung kommen in einer Häufigkeit von 14–20 % bei Patienten mit gesicherter MS. Eine ausgeprägtere Schrankenstörung mit mehr als 0,7 g/l spricht immer gegen die Diagnose. Bei einer Querschnittsmyelitis kann allerdings das Eiweiß auch einmal deutlich ansteigen.
Liquor-IgG-Index
Der Liquor-IgG-Index nach Delpech und Lichtblau berücksichtigt in einer einfachen Formel die Rate des intrathekal (autochton) gebildeten IgG in Abhängigkeit von der Blut-Hirn-Schranke, indem die Konzentrationen von IgG und Albumin in Liquor und Serum in Beziehung gesetzt werden. Für den klinischen Alltag hat sich die graphische Darstellung dieser Relation im sog. Reiber-Schema bewährt (Kap. „Liquordiagnostik“).
Oligoklonale Banden
In der isoelektrischen Fokussierung des Liquors von Patienten mit klinisch sicherer Diagnose einer MS lassen sich in 95 % Banden im IgG-Bereich nachweisen, die im parallel untersuchten Serum nicht vorhanden sind (Tintoré et al. 2008). Diese Banden entsprechen intrathekal produzierten Antikörpern. Oligoklonale Banden sind für den einzelnen Patienten individualspezifisch und zumindest über viele Jahre identisch nachweisbar. Allerdings können innerhalb des Krankheitsverlaufs bei gleich bleibender Bandengesamtzahl einzelne Banden verschwinden und andere neu hinzutreten. In einzelnen Herden werden verschiedene Immunglobuline von wenigen Plasmazellklonen produziert.
Vereinbarungsgemäß müssten mindestens 3 Banden nachgewiesen werden, um von oligoklonalen Banden zu sprechen. Oligoklonale Banden kommen besonders häufig bei der MS vor, sind aber nicht spezifisch, da man sie auch bei anderen Erkrankungen wie Neurolues, Borreliose, Enzephalitis oder Meningitis findet.
Bei 80 % der MS-Patienten finden sich erhöhte Antikörpertiter gegen Masern, Röteln und Herpes zoster, sodass hier ein Nachweis zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung anderer entzündlicher ZNS-Erkrankungen helfen kann. Es handelt sich dabei vermutlich um eine unspezifische Mitreaktion von B-Zellklonen bei Autoimmunprozessen im ZNS.

Aufklärung über Diagnose und Prognose

Die MS ist eine potenziell mit erheblichen Behinderungen einhergehende Erkrankung, die typischerweise junge Erwachsene befällt, zu einem Zeitpunkt, in dem die Lebensplanung in vollem Gange ist. Bei zunehmender Möglichkeit, die Diagnose durch MRT und Liquoruntersuchungen abzusichern, ist das Verschweigen der Diagnose nicht mehr gerechtfertigt. Allerdings ist insbesondere bei einem ersten Schub, der eine sichere Abgrenzung von einer ADEM nicht immer zulässt, eine entsprechende Zurückhaltung möglich. Es gibt eine Reihe von überzeugenden systematischen Untersuchungen, in denen die überwiegende Mehrzahl der befragten MS-Patienten erklärte, der einzige richtige Weg sei die klare Eröffnung der Diagnose durch den zuständigen Arzt, am besten einen Neurologen, sobald die Diagnose feststehe (Abb. 2).
Die Diagnose sollte individuell an die Verständnismöglichkeiten des Patienten angepasst werden, und falls vom Patienten gewünscht, sollten näher stehende Familienangehörige gleichzeitig informiert werden. Das Informationsgespräch sollte Hinweise auf die Prognose beinhalten. Allerdings ist darauf zu verweisen, dass im Einzelfall eine prognostische Aussage sehr schwierig ist. Neuerdings haben sich flankierende Maßnahmen – spezielle Mitbetreuung durch MS-Schwestern und standardisierte Coping-Verfahren zur Krankheitsbewältigung – bei neu diagnostizierten Patienten sehr bewährt (Faiss und Köhler 2018).
Es ist ausgesprochen wichtig, das Gespräch anschließend im Arztbrief zu erwähnen.

Differenzialdiagnose

Die Differenzialdiagnose der MS besteht im Wesentlichen im Ausschluss anderer Erkrankungen, die eine MS imitieren können. Auch die Diagnose einer offensichtlich erwiesenen MS darf von nachfolgenden Untersuchern nicht unkritisch übernommen werden. Die Rate der Fehldiagnosen beträgt auch bei Ausnutzung aller modernen diagnostischen Möglichkeiten etwa 10 % der Patienten, die in neurologische Kliniken überwiesen werden. Eine Überprüfung der Diagnose sollte erfolgen, wenn folgende Konstellation vorliegt:
  • Es fehlen objektive neurologische Befunde, und der Patient hat Beschwerden wie Müdigkeit oder Schwäche.
  • Es liegt keine räumliche oder zeitliche Dissemination vor, d. h. Symptome lassen sich mit einem Krankheitsherd erklären, oder es handelt sich um ein erstmaliges Auftreten neurologischer Symptome (eine ADEM nach Impfung oder Infektion lässt sich nicht ausschließen).
  • Es fehlen Angaben von Sehstörungen, und die evozierten Potenziale sind normal.
  • Es liegt ein völlig normaler Liquorbefund vor.
  • Bereits frühzeitig herrschen schlaffe Paresen mit abgeschwächten Muskeleigenreflexen vor.
  • Das Krankheitsbild ist von Anfang an progredient bei einem Patienten unter 35 Jahren.

Krankheiten mit schubförmigem Verlauf

Der schubförmige Verlauf ist für die MS zwar charakteristisch, es gibt jedoch auch eine Reihe anderer Erkrankungen, die schubförmig auftreten und remittieren können. Die folgende Übersicht zeigt die differenzialdiagnostisch wichtigen Erkrankungen.
Krankheiten mit schubförmigem Verlauf, die differenzialdiagnostisch bedacht werden müssen

Krankheiten mit chronisch-progredientem Verlauf

Zu Erkrankungen mit chronisch-progredientem Verlauf und disseminiertem oder diffusem Befall des Zentralnervensystems gehören insbesondere Enzephalomyelitiden, besonders im Rahmen der Neuroborreliose.
Unter den ebenso hier anzusiedelnden Leukodystrophien spielt die sehr seltene adulte Form der metachromatischen Leukodystrophie eine Rolle sowie die X-chromosomal-rezessive Adrenoleukodystrophie, die durch den Nachweis vermehrt auftretender überlangkettiger Fettsäuren im Serum gesichert werden kann. Eine Sonderform ist die Adrenomyeloleukodystrophie, die zusätzlich polyneuropathische Veränderungen aufweist.
Spinale Tumoren, extradural und extramedullär oder auch zentromedullär gelegen, können eine chronisch-progrediente spinale Symptomatik hervorrufen. Schwierig kann die Differenzialdiagnose zwischen der chronischen zervikalen Myelopathie oder einer spinalen Durafistel und einer chronischen spinalen Form der MS sein.
Die MRT lässt in der Regel keine eindeutige Diagnose, sondern allenfalls den Verdacht auf eine MS zu. Es gibt viele Erkrankungen, die das Entmarkungsbild einer MS imitieren können. Diese sind in der folgenden Übersicht dargestellt.
Krankheiten, die MRT-Veränderungen der MS imitieren können

Psychogene Störungen im Umfeld der MS

Es ist nicht verwunderlich, dass bei der Vielfalt der MS-Symptome psychogene Störungen als MS-spezifisch verkannt werden, andererseits MS-typische Symptome als psychogen fehlgedeutet werden. Zur ersten Gruppe gehören Symptome im Rahmen somatoformer Störungen oder gar einer symptomarmen Psychose mit Zoenästhesien.
Zur zweiten Gruppe gehören Symptome, die im Rahmen des MS-assoziierten Fatigue-Syndroms auftreten. Auch isolierte Sensibilitätsstörungen mit Parästhesien können, wenn sie jahrelang als einziges Symptom bestehen, irreleiten. Probleme machen ungewöhnliche paroxysmale Erscheinungen wie paroxysmale Schmerzen, paroxysmales Jucken.
Im Umfeld der MS treten Insuffizienzgefühle auf, die durch eine inkompetente ärztliche Führung bei labilen Patienten fixiert werden. Verstärkt wird diese „iatrogen fixierte Insuffizienz“ (Heckl 1994) durch mangelnde Aufklärung der meist besseren als gemeinhin angenommenen Prognose, durch zu lange Krankschreibung und ungerechtfertigte vorzeitige Berentung.
Bislang nur ungenügend werden Depressionen beachtet, die mit einer Prävalenz von 25–55 % angegeben werden. Sie treten häufig früh im Krankheitsverlauf auf.

Komplikationen

Die meisten Komplikationen der MS entstehen durch geringe körperliche Aktivität. Sie begünstigt die Entstehung von Thrombosen mit entsprechend verhängnisvollen embolischen Komplikationen. Dekubitalulzera und rezidivierende Harnwegsinfekte können zu septischen Prozessen und zu Niereninsuffizienz führen. Die inadäquat behandelte Spastik führt zu Kontrakturen und weiterer Bewegungsunfähigkeit. Folge ist eine zunehmende Osteoporose (Abb. 3).

Facharztfragen

1.
Welche diagnostischen Methoden sind zur Diagnosesicherung besonders hilfreich?
 
2.
Warum sollte zur Diagnostik der MS auch eine Untersuchung des Liquor cerebrospinalis erfolgen?
 
3.
Warum ist die frühe Diagnosestellung wichtig?
 
4.
Welche Probleme ergeben sich mit einer frühen Festlegung der Diagnose MS?
 
5.
Wie ist ein Krankheitsschub definiert?
 
6.
Welche Funktionssysteme untersucht der MSFC?
 
7.
Welche diagnostischen Vorteile bietet die OCT-Untersuchung?
 
8.
Mit welcher Technik der Magnetresonanz kann das Ausmaß des axonalen Schadens untersucht werden?
 
9.
Nennen Sie MRT-Kriterien zur Diagnosestellung MS.
 
10.
Wie ist räumliche und zeitliche Dissemination definiert?
 
11.
Nennen Sie Unterscheidungsmerkmale zwischen MS-Herden und vaskulären Läsionen im MRT.
 
12.
Unter welchen Umständen sollte die Diagnose MS reevaluiert werden?
 
13.
Welche Erkrankungen sind in der Differenzialdiagnose MS besonders zu beachten?
 
14.
Nennen Sie wichtige Unterscheidungsmerkmale zwischen MS und Lupus erythematodes.
 
Literatur
Barkhof F, Calabresi PA, Miller DH, Reingold SC (2009) Imaging outcomes for neuroprotection and repair in multiple sclerosis trials. Nat Rev Neurol 5(5):256–266CrossRef
Calabrese M, Filippi M, Rovaris M et al (2008) Morphology and evolution of cortical lesions in multiple sclerosis. A longitudinal MRI study. NeuroImage 42:1324–1328CrossRef
Chen JT, Collins DL, Atkins HL et al (2008) Magnetisation transfer ratio evolution with demyelination and remyelination in multiple sclerosis lesions. Ann Neurol 63:254–262CrossRef
Costello F, Coupland S, Hodge W et al (2006) Quantifying axonal loss after optic neuritis with optical coherence tomography. Ann Neurol 59(6):963–969CrossRef
Di Maggio G, Santangelo R, Guerrieri S et al (2014) OCT and VEP: which is more sensitive in multiple sclerosis. MSJ. https://​doi.​org/​10.​1177/​1352458514524293​CrossRef
Faiss JH, Köhler W (2018) MS – nursing. In: Schmidt RM, Hoffmann FA, Faiss JH, Köhler W, Zettl UK (Hrsg) Multiple Sklerose, 7. Aufl. Elsevier, München, S 415–420CrossRef
Fernando KTM, Tozer DJ, Miszkiel KA et al (2005) Magnitization transfer histograms in clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis. Brain 128:2911–2925CrossRef
Filippi M, Rocca MA, Ciccarelli O et al (2016) MRI criteria for the diagnosis of multiple sclerosis: MAGNIMS consensus guidelines. Lancet Neurol 15:292–303CrossRef
Frohman EM, Costello F, Zivadinov R et al (2006) Optical coherence tomography in multiple sclerosis. Lancet Neurol 5:853–863CrossRef
Frohman EM, Fujimoto JG, Frohman TC et al (2008) Optical coherence tomography: a window into the mechanism of multiple sclerosis. Nat Clin Pract Neurol 4(12):664–675CrossRef
Gracien RM, Jurcoane A, Wagner M et al (2016) Multimodal quantitative MRI assessment of cortical damage in RRMS. JMRI 44:1600–1607CrossRef
Hagens M, Berckel B, Barkhof F (2016) Novel MRI and PET markers of neuroinflammation in MS. Curr Opin Neurol 29:229–236CrossRef
Heckl RW (1994) Multiple Sklerose: Klinik, Differenzialdiagnose, Behandlung. Thieme, Stuttgart
Kelly SB, Kinsella K, Duggan M et al (2013) A proposed modification to the McDonald 2010 criteria for the diagnosis of primary progressive multiple sclerosis. Mult Scler Jul 19(8):1095–1100CrossRef
Kornek B (2012) Treatment of pediatric MS. Neuropediatrics 44(06):309–313
Kurtzke JF (1983) Rating neurologic impairment in MS: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology 89:714–721
Leocani L, Rocca MA, Comi G (2016) MRI and neurophysiological measures to predict course, disability and treatment response in multiple sclerosis. Curr Opin Neurol 29:243–253CrossRef
McDonald W, Compston A, Edan G et al (2001) Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the international panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 50:121–127CrossRef
Petzold A, de Boer JF, Schippling S et al (2010) Optical coherence tomography in multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 9:921–932CrossRef
Petzold A, Wattjes MP, Costello F et al (2014) The investigation of acute optic neuritis: a review and proposed protokol. Nat Rev Neurol 10(8):447–458CrossRef
Polman CH, Rudick A (2010) The MSFC: a clinically meaningful measure of disability. Neurology 74(Suppl. 3):S8–S15CrossRef
Polman CH, Reingold SC, Edan G et al (2005) Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions of the „McDonald criteria“. Ann Neurol 58(6):840–846CrossRef
Polman CH, Reingold SC, Banwell B et al (2011) Diagnostic criteria for MS: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 69:292–302CrossRef
Ratchford JN, Saidha S, Sotirchos ES et al (2012) Active MS is associated with accelerated retinal ganglion cell/inner plexiform layer thinning. Neurology 80(1):47–54CrossRef
Robinson I (1991) The context and consequences of communicating the diagnosis of multiple sclerosis. In: Wiethölter H, Dichgans J, Mertin J (Hrsg) Current concepts in multiple sclerosis. Elsevier, Amsterdam, S 17–22
Sailer M, Fazekas F, Gass A et al (2008) Zerebrale und spinale MRT-Untersuchung bei Patienten mit klinisch isoliertem Syndrom oder gesicherter Multipler Sklerose. Fortschr Röntgenstr 180:994–1001CrossRef
Scheglmann K (1995) Multiple Sklerose: Multimodal evozierte Potenziale in der Diagnose. TW Neurol Psychiatr 9:562–573
Schippling S, Balk L, Costello F et al (2014) Quality control for retinal OCT in multiple sclerosis: validation of the OSCAR-IB criteria. Mult Scler 21:163. https://​doi.​org/​10.​1177/​1352458514538110​ [Epub vor Druck]CrossRefPubMed
Schlaeger R, Schindler C, Grize L et al (2014) Combined visual and motor evoked potentials predict MS disability after 20 years. MSJ. https://​doi.​org/​10.​1177/​1352458514525867​CrossRef
Schneider E, Zimmermann H, Oberwahrenbrock T et al (2013) Optical coherence tomography reveals distinct patterns of retinal damage in neuromyelitis optica and multiple sclerosis. PLoS One 8(6):e66151CrossRef
Solomon AS, Bourdette DN, Cross AH et al (2016) The contemporary spectrum of MS misdiagnosis. Neurology 87:1393–1399CrossRef
Sombekke MH, Watties MP, Balk LJ et al (2013) Spinal cord lesions in patients with clinically isolated syndrome: A powerful tool in diagnosis and prognosis. Neurol 80(1):69–75CrossRef
Thompson AJ, Banwell BI, Barkhof F et al (2018) Diagnosis of MS: 2017 revision of the McDonald criteria. Lancet Neurol 17:162–173CrossRef
Tintoré M, Rovira A, Rio J et al (2008) Do oligoclonal bands add information to MRI in first attacks of multiple sclerosis? Neurology 70:1079–1083CrossRef
Villar LM, Garcia-Barragán N, Sádaba MC et al (2008) Accuracy of CSF and MRI criteria for dissemination in space in the diagnosis of multiple sclerosis. J Neurol Sciences 266:34–37CrossRef
Young KL, Brandt AU, Petzold A et al (2013) Loss of retinal fiber layer axons indicates white but not gray matter damage in early multiple sclerosis. Eur J Neurol 20(5):803–811CrossRef
Zeis T, Graumann U, Reynolds R, Schaeren-Wiemers N (2008) Normal-appearing white matter in multiple sclerosis is in a subtle balance between inflammation and neuroprotection. Brain 131:288–303CrossRef
Zivadinov R (2007) Can imaging techniques measure neuroprotection and remyelination in multiple sclerosis? Neurology 68(Suppl):S72–S82CrossRef