Klinische Neurologie
Autoren
B. Jordan und S. Zierz

Myasthenia gravis

Die Myasthenia gravis ist eine erworbene Autoimmunerkrankung, die durch belastungsinduzierte vorzeitige Ermüdbarkeit der Muskulatur gekennzeichnet ist. Bei 85 % der Patienten sind Antikörper gegen den Acetylcholinrezeptor der neuromuskulären Synapse nachweisbar. Daneben finden sich Antikörper gegen den muskelspezifischen Tyrosinkinaserezeptor und das Low-density lipoprotein receptor-related protein 4 (LRP4). Bei etwa 20 % der Erkrankten wird ein Thymom nachgewiesen (häufig mit Titin-Antikörpern). Die Therapie umfasst eine Immunsuppression ergänzt durch Acetylcholinesterasehemmer. Die Thymektomie wird bei der generalisierten Myasthenie mit AChR-Antikörpern im Frühstadium der Erkrankung empfohlen und ist bei Thymomverdacht immer indiziert.
Die Myasthenia gravis (MG) ist eine erworbene Autoimmunerkrankung, die durch belastungsinduzierte vorzeitige Ermüdbarkeit der Muskulatur gekennzeichnet ist. Bei 85 % der Patienten sind Antikörper gegen den Acetylcholinrezeptor (AChR) der neuromuskulären Synapse nachweisbar. Daneben finden sich Antikörper gegen den muskelspezifischen Tyrosinkinaserezeptor (MuSK) und das Low-density lipoprotein receptor-related protein 4 (LRP4). Bei etwa 20 % der Erkrankten wird ein Thymom nachgewiesen (häufig mit Titin-Antikörpern). Die Therapie umfasst eine Immunsuppression ergänzt durch Acetylcholinesterasehemmer. Die Thymektomie wird bei der generalisierten Myasthenie mit AChR-Antikörpern im Frühstadium der Erkrankung empfohlen und ist bei Thymomverdacht immer indiziert.
Häufigkeit und Vorkommen
Mit einer Inzidenz von 0,25–2:100.000 (Prävalenz ca. 20:100.000) gehört die erworbene MG zu den seltenen Erkrankungen (Orphanet) (Binks et al. 2016). Bei 10 % aller Patienten manifestiert sich die Erkrankung im Alter unter 16 Jahren (Evoli 2010). Die Häufigkeit einer zweiten Autoimmunerkrankung bei MG Patienten beträgt 13–22 % (Nacu et al. 2015), wobei Patienten mit Frühmanifestation einer MG deutlich häufiger betroffen sind. Dabei scheint eine gewisse HLA-B8-DR3-Prädisposition für die die erhöhte Assoziation von MG Patienten mit Myositiden, systemischem Lupus erythematodes und Morbus Addison verantwortlich zu sein (Fang et al. 2015).
Ätiologie und Pathogenese
Neben dem 1974 erstmals beschriebenen Antikörper gegen den AChR wurden inzwischen Antikörper gegen den muskelspezifischen Tyrosinkinaserezeptor (MuSk) und das Low-density lipoprotein receptor-related protein (LRP) 4 identifiziert (Binks et al. 2016) (Tab. 1). Nunmehr gelten weniger als 5 % der Patienten mit myasthener Symptomatik als seronegativ. Bei allen seropositiven Formen konnte die myasthene Symptomatik durch Injektion von Seren Erkrankter im Tiermodell hervorgerufen werden (Binks et al. 2016). Bei der klassischen Form der Myasthenie induzieren die Immunglobulin-G(IgG)-Antikörper unter Komplementverbrauch in erster Linie den beschleunigten Abbau der AChR. Der daraus entstehende Mangel sowohl an postsynaptischen AChR als auch an Natriumkanälen führt zu einem deutlich geringeren Miniaturendplattenpotenzial. Somit kann der nötige Schwellenwert zur Auslösung eines Aktionspotenzials nicht erreicht werden (Abb. 1). MuSK ist Bestandteil des postulierten Agrinrezeptors der neuromuskulären Endplatte, der nach Bindung an den Korezeptor LRP4 die Expression und Aggregation der AChR unter Einbindung von Dok7, der AChR-β-Subunit und Rapsyn vermittelt.
Tab. 1
Serologische Subgruppen der Myasthenia gravis und klinische Charakteristika. (In Anlehnung an Berrih-Aknin und Le Panse 2014; Gilhus und Verschuuren 2015; Binks et al. 2016; Evoli et al. 2016)
 
ACh-AK bei MG
MuSK-AK
LRP4-AK
Early onset
Thymom
Late onset
Low affinity AChR-AK
Anteil an MG (%)
85
3–4
5–8
2
AK-Subklasse
IgG1, IgG3
IgG1
IgG4
(IgG1–3)
IgG1
(IgG2–3)
Komplementaktivierung
Ja
Ja
Nein
Ja
Korrelation AK–Klinik
Nein
Nein
Nein
?
Ja
?
Erstmanifestation
(Lebensdekade, LD)
2.–4. LD
5./6. LD
6./7. LD
Präpubertal, im Alter
Variabel, häufig junge Frauen
Variabel, häufig junge Frauen
Geschlecht m:w
1:3
1:1
1,7:1
 
1:4,5
1:2
Okulärer Anteil
10–15 %
2–3 %
20–25 %
Gehäuft
Sehr selten
20 %
Befallsmuster
Variabel, eher generalisiert
Variabel, häufig rasch generalisiert
Beliebig
Häufig nur okulär, z. T. auch bulbär und generalisiert
Bulbär betont, respiratorische Krisen, häufig auch mild (Low-affinity-AK)
Variabel
Thymuspathologie
Häufig
Thymome
Typ B1–3
Atrophie, mitunter LFH
Z. T. auch LFH und Thymome
Unauffällig, bei CBA-Fällen auch LFH
2/3 Atrophie, mitunter LFH
Empfehlung zur Thymektomie
Ja
Ja, onkologische Indikation
In Einzelfällen
Eher ja
Nein, wenn nur mild okulär
Nein
Eher nein
AChR Acetycholinrezeptor, AK Antikörper, CBA „cell-based assays“, Ig Immunglobulin, LFH lymphofollikuläre Hyperplasie des Thymus, LRP4 Low-density lipoprotein receptor-related protein, MG Myasthenia gravis, MuSK muskelspezifischer Tyrosinkinaserezeptor
Myasthenie und Thymuspathologie
Der Thymus gilt als primäres lymphatisches Organ. Proliferation und Reifung der T-Lymphozyten durch Expression antigenspezifischer T-Zell-Rezeptoren und Eliminierung autoreaktiver Zellen zielen auf eine Selektion „immuntoleranter“ T-Lymphozyten ab (Jordan und Zierz 2016). Bei der klassischen AChR-Antikörper-positiven MG wird angenommen, dass Myoidzellen und medulläre Thymuszellen antigene Epitope tragen, die den Untereinheiten des AChR ähneln. Diese determinieren die pathogene Antikörperinduktion in plasmazellreichen hyperplastischen Lymphfollikeln, die sich im Thymusmark eines weitgehend normal strukturierten Thymusgewebes entwickeln. Bei ca. 80 % der Patienten mit generalisierter klassischer AChR-Antikörper-positiver MG sind diese als „lymphofollikuläre Hyperplasie des Thymus“ (LFH, synonym „chronische Thymitis“) bezeichneten Veränderungen nachzuweisen (Marx et al. 2013). Autoreaktive CD4-positive T-Zellen verlassen nach „fehlprogrammierter“ Sensibilisierung den Thymus und stimulieren hochspezifisch weiterhin die periphere B-Zell Antwort. Nach der Thymektomie sinkt – korrelierend zur Höhe der im Thymus nachgewiesenen B-Zellen – mehrheitlich der Titer der AChR-Antikörper. Gleichzeitig bleibt eine von langlebigen Plasmazellen getragene Immunantwort in der Peripherie auch nach Thymektomie erhalten (Gilhus und Verschuuren 2015).
Bei etwa 20 % der Patienten ist die MG als paraneoplastisches Syndrom eines Thymoms (häufig den WHO-Kriterien Typ B entsprechend) zurückzuführen. Dabei exprimieren die neoplastischen Epithelzellen im Thymus sowohl muskelspezifische antigene Epitope wie Untereinheiten des AChR als auch Titin. Wie auch bei der Spätmanifestation der Myasthenie fehlen hier myoide Zellen. Deutlich geringere medulläre Thymusanteile bei Thymomen erklären die ineffiziente Deletion reifer autoreaktiver T-Zellen (CD4 + CD45RA), die dann in der Peripherie paraneoplastische Antikörper gegen den AChR induzieren können (Weksler und Lu 2014).
Klinik
Charakteristisch ist eine vorzeitige unter Belastung zunehmende und im Tagesverlauf fluktuierende Ermüdung der Muskulatur, die sowohl okuläre Symptome (Ptosis, Doppelbilder), oropharyngeale Muskelgruppen (mimische Schwäche, Dysphagie, Dysarthrophonie), Kopfhaltung, aber auch eine Belastungsintoleranz der Extremitäten umfassen kann. Eine Besserung der Symptomatik nach längeren Ruhephasen ist charakteristisch. Mitunter besteht eine permanente durch Belastung intensivierte Muskelschwäche. Zu einer respiratorischen Beteiligung kommt es bei 30 % im Verlauf.
Okuläre Myasthenie
Bei 75 % der Patienten bestehen initial okuläre Symptome durch Beteiligung der äußeren Augenmuskeln und des M. levator palpebrae. Es besteht eine ein- oder doppelseitige belastungsabhängige Ptosis, die in 90 % der Fälle von einer Ophthalmoparese begleitet ist. Bei 25 % der Patienten tritt eine zusätzliche Schwäche des M. orbicularis oculi auf. Die Symptomatik nimmt meist im Tagesverlauf und bei besonderer Anstrengung wie Fernsehen oder Autofahren zu und bessert sich unter Erholung (Augenschluss). Doppelbilder können transient sein und im Tagesverlauf fluktuieren. Eine über die Pupille reichende Ptosis kann Doppelbilder kaschieren.
Simpson-Test
Der Patient wird aufgefordert, 60 s nach oben zu blicken – bei myasthener Symptomatik stellen sich Ptosis und/oder Doppelbilder ein (Abb. 2). Die Ptosis bessert sich zumindest kurzzeitig nach mindestens 10 s anhaltendem Lidschluss. Beim Cogan-Lidschlagzeichen kommt es nach kurzer Entlastung des M. levator palpebrae (Blick nach unten) und anschließend erneut aufgenommener horizontaler Bulbusposition zu einer überschießenden Retraktion des Lides mit nachfolgendem Absinken.
Eisbeutel-(Ice-pack)-Test
Ein Eisbeutel wird für 2 min auf die geschlossenen Augenlider gelegt. Der Test ist positiv, wenn nach Entfernung des Eisbeutels die Lidspalte ≥2 mm weiter ist oder Doppelbilder sistieren. Die Wirkung beruht auf der Hemmung der temperaturabhängigen Acetylcholinesterase.
Generalisierte Myasthenie
Zeichen der Generalisierung sind die Ausbreitung der häufig isolierten okulären Symptomatik auf weitere Muskelgruppen wie die proximalen Extremitäten und axialen Muskeln, aber auch oropharyngeale Funktionen (verwaschene kloßig näselnde Sprache, erschwerte Nahrungspassage beim Schlucken, Kauschwäche, Dysarthrophonie bis Aphonie bei Beteiligung der Larynxmuskulatur). Typische Beschwerden sind erschwerte Überkopfarbeit, Kopfhalteschwäche, Hypomimie, aber auch Schmerzen aufgrund der paresebedingten Kompensation. Besonders problematisch sind Aspirationsneigung und Dyspnoe durch Beteiligung der bulbären und diaphragmalen Muskeln. Insbesondere bei der MuSK-Antikörper-positiven MG können durch die Schwere der Erkrankung Atrophien der Zungen- und Pharynxmuskulatur auftreten.
Zur Erhebung des klinischen Befundes sowie zur Verlaufsuntersuchung sind der modifizierte Score nach Besinger und Toyka (Besinger et al. 1983) (Tab. 2) sowie dessen Erweiterung als „Quantitative Myasthenia gravis Score“ (QMG) (13 Items) (Jaretzki et al. 2000) geeignet. Zur Erfassung der alltagsrelevanten Einschränkungen wird der „Activities of Daily Living Score“ (ADL) (Wolfe et al. 1999) angewandt.
Tab. 2
Myasthenie-Score (Besinger et al. 1983)
Score
Normal 0
Gering 1
Mäßig 2
Schwer 3
1 Armvorhalten (90° stehend) (s)
>180
60–180
10–60
<10
2. Beinvorhalten (45° liegend) (s)
>45
30–45
5–30
<5
3. Kopfheben (45° in Rückenlage) (s)
> 90
30–90
5–30
<5
4. Vitalkapazität m/w (l)
>4/>3
2,5–4/2–3
1,5–2,5/1,2–2
<1,5/<1,2
5. Kau-/Schluckfunktion
Normal
Ermüdung bei normaler Kost
Verschlucken
Magensonde, Kieferhängen
6. Mimik
Normal
Geringe Schwäche beim Lidschluss
Inkompletter Lidschluss
Amimie
7. Okuläre Symptome im Simpson-Test (nach s)
>60
10–60
0–10
Spontan
Der Gesamtscore (zwischen 0–3) entspricht der Summe der Einzelscores dividiert durch die Anzahl der registrierten Parameter. Im Krankheitsverlauf gilt eine Scoreänderung von +/–0,3 als unverändert, von +/–0,3–1 als relevante Änderung sowie über von +/–1 als wesentliche Änderung
Diagnostik
Die Diagnostik umfasst die folgenden Elemente:
Neurophysiologie
Die repetitive supramaximale Reizung (repetitive Nervenstimulation, RNS) eines Nerven (meist des N. facialis und N. accessorius) mit einer Frequenz von 3 Hz ruft bei einer myasthenen Störung ein sog. pathologisches Dekrement hervor. Dieses umfasst einen Abfall der Amplitude des oberflächlichen Summenaktionspotenzials am Muskel (M. orbicularis oris und M. trapezius), wobei das 5. Potenzial im Vergleich zum Ausgangspotenzial um mindestens 10 % vermindert ist (Abb. 3).
Pathologisches Dekrement
  • Nachweis bei 80 % der Fälle mit generalisierter MG, jedoch weniger als 60 % mit okulärer MG
  • Erhöhte Sensitivität durch vorausgehende maximale Willkürkontraktion für 30 s, Aufwärmen oder unter Ischämie; Aufhebung des Befundes durch Tensilon möglich
  • MuSK-Antikörper-positive MG: geringe Sensitivität an den Extremitäten, höhere Aussage (85 % Sensitivität) bei Stimulation häufig betroffener Muskeln (fazial, okulär)
  • Unspezifischer Befund, z. B. auch bei Motoneuronerkrankungen möglich
Das Einzelfaser-EMG bildet das variable Zeitintervall zwischen den Aktionspotenzialen bei aufeinanderfolgenden Entladungen zweier Muskelfasern einer motorischen Einheit ab. Die physiologische Variabiliät („Jitter“) schwankt beim Gesunden zwischen 10 und 50 ms und erhöht sich bei Störungen der neuromuskulären Überleitung sowie bei Denervierung und Reinnervation. Diese Untersuchung ist für den Patienten belastend und zeitaufwendig, sie wird nur noch selten eingesetzt.
Tensilon-Test
Die Injektion des kurzwirksamen Edrophoniumchlorids (Tensilon) hemmt rasch die Acetylcholinesterase und bessert innerhalb von 30–90 s die myasthene Symptomatik. Dies lässt sich am besten am Rückgang einer Ptosis oder Augenmuskelparese (Doppelbilder) objektivieren, aber auch klinische Funktionstests (Kopfhaltetest im Liegen, Kniebeuge, anhaltendes Sprechen) sind gut als Zielparameter geeignet (Abb. 2).
Vorgehen: Zunächst wird eine Testdosis von 1–2 mg Tensilon i.v. appliziert und das Ausmaß der einsetzenden muskarinergen Nebenwirkungen (Bradykardie, Augentränen, Speichelsekretion, Harndrang, Darmperistaltik) abgewartet. Anschließend wird die restliche Tensilon-Dosis (8–9 mg; Gesamtdosis 10 mg) verabreicht. Bei intolerablen Nebenwirkungen sollte Atropin (0,5–1 mg) als Antidot bereitliegen. Der Tensilon-Test ist bei mehr als 90 % der Patienten mit AChR-Antikörpern positiv. Bei der MuSK-MG sprechen nur 70 % der Patienten an. Gehäuft bestehen hierbei schwere nikotinerge Nebenwirkungen, die Symptomatik verschlechtert sich bei 20 % sogar akut (Shin et al. 2014).
Antikörperdiagnostik
AK gegen an α-Bungarotoxin gebundene markierte humane AChR können im Immunpräzipitationstest bei 85 % der Patienten mit myasthener Symptomatik nachgewiesen werden. Bei Thymompatienten ist er nahezu ausnahmslos positiv (Skeie und Romi 2008), bei okulärer MG jedoch nur bei 50 % (s. unten). Der Titer der AChR-Antikörper im Serum und die Schwere der Erkrankung korrelieren prinzipiell nicht, die individuelle Dynamik des AChR-Antikörper-Titers geht jedoch mit dem klinischen Verlauf einher (Besinger et al. 1983).
Bei fehlendem Nachweis von AChR-Antikörpern sollten ergänzend sowohl „cell-based assays“ (CBA) in wissenschaftlichen Laboren angewandt als auch MuSK- und LRP4-Antikörper bestimmt werden (Tab. 1) (Rodriguez Cruz et al. 2015; Binks et al. 2016). Insbesondere im CBA nachgewiesene „niedrig affine“ Antikörper gegen den AChR ermöglichen die pathogene Zuordnung von 50 % der rein okulären seronegativen Patienten (Leite et al. 2008). Antikörper gegen quer gestreifte Muskulatur treten unspezifisch bei 80 % der Patienten mit Thymomen auf. Anti-Titin-Antikörper sowie Ryanodinrezeptorantikörper sind bei Patienten unter 60 Jahren häufig mit einem Thymom assoziiert.
Bildgebung
Die Basisdiagnostik der MG schließt die thorakale Bildgebung sowohl durch kontrastmittelgestützte CT als auch MRT unter der Frage eines Thymoms ein. Der Vorteil der MRT liegt in der Beurteilung diskreter Thymusveränderungen sowie pleuraler und perikardialer Absiedlungen unter Einschluss großer Gefäße (Priola und Priola 2014). Die Expression von Somatostatinrezeptoren bei Thymomen kann ergänzend nuklearmedizinisch im Octreotid-SPECT oder in höherer Auflösung im DOTATOC-PET-CT visualisiert werden (Abb. 4) (Jordan et al. 2016).
Nach dem 40. Lebensjahr ist der Thymus bei 50 % der Menschen ausschließlich durch Fett ersetzt. Bei histologischer LFH kann der Thymus bei ca. 35 % auch in der CT mit einer numerischen Vergrößerung einhergehen (Nicolaou et al. 1996). Im gesamten Thorax versprengte Thymusinseln (Ektopie) müssen zur Erzielung einer maximalen Resektion detektiert werden (Jordan und Zierz 2016).
Differenzialdiagnosen
Therapie
Die Therapie der MG umfasst eine Kombination aus symptomatischen (Cholinesterasehemmer) und immunsuppressiven Behandlungsansätzen. Die Immuntherapie besteht initial meist aus Kortikosteroiden, die zur Reduktion von Steroidbedarf insbesondere bei generalisierter mittel- und schwerer MG durch eine langfristigen Immunsuppression zunächst ergänzt oder als Monotherapie fortgeführt wird. Bei schwerer klinischer Symptomatik bzw. rasch progredienten Verläufen wird die langfristige Immunsuppression bereits initial parallel zum Kortikosteroid eindosiert. Im Langzeitverlauf ist bei stabiler Remission der Erkrankung ein Reduktions- und Absetzversuch möglich, mehrheitlich benötigen die Patienten die Immuntherapie jedoch lebenslang (Wiendl et al. 2015).
Cholinesterasehemmer
Cholinesterasehemmer gelten als symptomatischer Therapieansatz insbesondere in der Initialphase der Erkrankung (Tab. 3). Nur bei äußerst milden Formen ist eine ergänzende Immunsuppression verzichtbar. Der Effekt bei den okulären Formen insbesondere auf Störungen der Okulomotorik ist begrenzt.
Tab. 3
Acetylcholinesterasehemmer (in Anlehnung an (Wiendl et al. 2015)
Substanz
Einzeldosis oral Wirkbeginn
Äquivalent i.v. Wirkbeginn
Applikation i.m. Wirkbeginn
Wirkdauer
Pyridostigmin (Mestinon, Kalymin)
60–90 mg 30–45 min
2–3 mg 3 min
2 mg 10 min
3–5 h
Pyridostigmin retard
90–180 mg 45–60 min
6–12 h
Neostigmin Prostigmin)
0,5 mg 5 min
1,5 mg 30 min
2–3 h
Ambenonium-Chlorid (Mytelase)
7,5–10 mg 60 min
6–8 h
Edrophonium-Chlorid (Enlon, Tensilon)
10 mg 30 s
3–5 min
Therapieempfehlungen
  • Pyridostigmin: initiale Testdosis 3-mal 10 mg, anschließend schrittweise Erhöhung auf 30–90 mg jeweils 3- bis 6-stündlich, tägliche Gesamtdosis ca. 120–360 mg, maximale Dosis 600 mg.
  • Retardpräparat (in 2–3 Einzeldosen) zum vereinfachten Einnahmeschema, bei Nebenwirkungen oder ergänzend zur Nacht.
  • Pyridostigmin bedarfsadaptiert jeweils 30–60 min vor körperlicher Belastung möglich
  • Perioperativ oder in Krisensituationen Umstellung auf intravenöses Pyridostigmin: 30 mg orales Pyridostigmin entsprechen 1 mg Pyridostigmin i.v.
  • Cholinerge Nebenwirkungen ab 300 mg anzunehmen, Ausprägung jedoch individuell verschieden.
  • Muskarinerge Nebenwirkungen (Hypersalivation, Schwitzen, erhöhte gastrointestinale Motilität) entwickeln sich meist zu Beginn der Behandlung, nikotinerge (Faszikulationen, z. T. Muskelschwäche durch Depolarisationsblock) erst später.
  • Immunsuppressiva und Thymektomie reduzieren langfristig den Bedarf an Pyridostigmin.
Immunsuppression
Die immunsuppressive Therapie umfasst die Gabe von Kortikosteroiden und die langfristige Immunsuppression mit Azathioprin und alternativen Medikamenten.
Kortikosteroide
Kortikosteroide wirken beginnend bereits innerhalb von 2 Wochen und werden daher zur Induktionstherapie angewandt. Bei etwa 70–80 % der Patienten mit generalisierter Myasthenie bessert sich die Symptomatik innerhalb von 4 Wochen. Im Verlauf ergänzen sie die Therapie mit Pyridostigmin und langfristigen Immunsuppressiva.
Therapieempfehlungen
  • Dosierung von Prednisolon je nach Schwere der Symptomatik in verschiedenen Regimes
  • Behandlung in höheren Dosen (1,0–1,5 mg/kg KG Prednisolon) stationär, da insbesondere bei bulbärer und respiratorischer Beteiligung initial häufig Verschlechterung innerhalb von 7–10 Tagen
  • Bei milder Symptomatik Beginn mit 20 mg Prednisolon/Tag empfohlen, Dosissteigerung jeweils um 5 mg pro Woche bis zur stabilen Remission (Ziel: 1 mg/kg KG)
  • Erhaltungstherapie: Dosis für 1–3 Monate beibehalten, dann schrittweise Reduktion zunächst um 10 mg alle 2–4 Wochen, anschließend vorsichtiger in 5-mg- und 2,5-mg-Schritten
  • Reduktion in Anhängigkeit vom klinischen Schweregrad und bereits eingetretenem Effekt der langfristigen Immunsuppression (bei Azathioprin frühestens nach 3–6 Monaten)
  • In Krisensituationen Methylprednisolon-Pulstherapie (500–2000 mg i.v.), ggf. in Kombination mit Plasmapherese oder i.v.-Immunoglobulin(IVIG-)Gabe möglich
Langfristige Immunsuppression
Ziel der langfristigen Immunsuppression ist der Erhalt des Therapieeffektes bei Verzicht auf Kortikosteroide bzw. deren Einsatz in möglichst geringer Dosis. Auch bei rein okulärer MG ist häufig eine langfristige Immunsuppression nötig, die häufig auch ausschließlich mit niedrig dosierten Kortikosteroiden gelingt (Wong et al. 2014).
Azathioprin
Azathioprin ist derzeit das einzige in Deutschland für die MG zugelassene Immunsuppressivum und gilt mit einer Effektivität von 70–90 % als Medikament der 1. Wahl. Die Kombinationstherapie mit Kortikosteroiden gilt als effektiver und nebenwirkungsärmer (Palace et al. 1998).
Therapieempfehlungen
  • Zieldosis: initial 2–3 mg/kg KG täglich in 3 Einzeldosen, einschleichend um 50 mg je Woche erhöhen, Wirkeintritt nach 3–6 Monaten; Erhaltungsdosis: 1,5–2 mg/kg KG
  • Engmaschige Laborkontrollen aller 14 Tage in ersten 2 Monaten (Leberwerte, Kreatinin, großes Blutbild), Pausieren bei Leukozytenzahl unter 2500/μl bis zu einem Wiederanstieg auf 3500/μl
  • Beurteilung des Therapieeffektes:
    • Absolute Lymphozytenzahl (Leukozyten × prozentualer Anteil der Lymphozyten) zwischen 800 und 1000/μl, bei paralleler Prednisoloneinnahme 6000–8000/μl
    • Erhöhung des MCV
  • Schrittweise Reduktion nach mindestens 2-jähriger stabiler Remission unter Monotherapie (z. B. um 50 mg alle 6 Monate) möglich, Ausschleichen jedoch mindestens über einen Zeitraum von einem Jahr, auf hohes Rezidivrisiko hinweisen (Hohlfeld et al. 1985)
Besonderheiten und Nebenwirkungen der Azathioprin-Therapie: Bei weniger als 1 % der Patienten tritt eine perakute Sofortreaktion („idiosynkrastische Reaktion“) mit Erbrechen, Durchfall, Kreislaufkrisen auf, die die weitere Einnahme verbietet. Weiterhin entwickeln ca. 20 % innerhalb der ersten 14 Behandlungstage grippeähnliche Symptome, gastrointestinale Unverträglichkeit und häufig einen temporären Anstieg der Leberwerte. Die Zulassung sieht eine Antikonzeption bis mindestens 6 Monate nach Therapieende einschließlich männlicher Patienten vor. Gleichzeitig belegen die Daten (http://www.embryotox.de, Stand: 12.09.2017), dass Azathioprin keine Indikation zum Abbruch einer Schwangerschaft darstellt und bei schwer betroffenen Patientinnen als individueller Therapieversuch weitergeführt werden kann (Wiendl et al. 2015). Patienten mit fehlender Thiopurin-S-Methyltransferase-Aktivität (TPMT) (Häufigkeit 1:300) und homozygoten bekannten Mutationen und Single-Nukleotid-Polymorphismen (SNP) im TPMT-Gen dürfen nicht mit Azathioprin behandelt werden. Eine niedrig normale TPMT-Aktivität ist für die Therapieentscheidung nicht hilfreich. Es sollte vorsichtig (beginnend mit einer Testdosis von 50 mg am Abend) titriert werden, um eine unerwartet starke Myelosuppression zu limitieren.
Allopurinol hemmt die Xanthinoxidase und damit den Abbau von Azathioprin. Sofern die Kombination beider Medikamente unverzichtbar ist, darf Azathioprin nur mit 25 % der Standarddosierung (0,5–0,75 mg/kg KG) (oder alternativ geringer wirksame Urikosurika wie Benzbromaron und Probenecid) eingenommen werden. Unter Azathioprin werden selten zerebrale Lymphome und schwere opportunistische Infektionen beobachtet. Ein erhöhtes Risiko für Tumorerkrankungen besteht nur bei einer Behandlungsdauer über 10 Jahre hinaus. Eine erhöhte Photosensibilität (deutlich erhöhte Inzidenz von kutanen Hyperkeratosen und Hautkrebs, selten akute Phototoxizität) erfordern UV-Schutz, eine dermatologische Anbindung und ggf. Therapieumstellung (O’Donovan et al. 2005).
Weitere Immunsuppressiva
Circa 10–20 % der Patienten stabilisieren sich unter Azathioprin auch in Kombination mit Glukokortikoiden nicht hinreichend, sodass alternative Medikamente zum Einsatz kommen (Tab. 4).
Tab. 4
Immunsuppressiva bei Myasthenia gravis. (In Anlehnung an Wiendl et al. 2015)
Medikamenta
Dosis
Besonderheiten
Mycophenolatmofetil (GBA: Erstattung bei Unverträglichkeit/ Therapieversagen von Azathioprin)
0,5–3 g/Tag, meist 2-mal 1 g
Bessere hepatische Verträglichkeit UAW: chronische Diarrhö, hämolytische, Anämie, Ödeme; selten PML, primäres ZNS-Lymphom, lymphoproliferative Erkrankungen
Methotrexat (off label)
7,5–25 mg/Woche
Folsäuresubstitution am Folgetag, Alternative bei älteren Patienten UAW: Knochenmarksuppression, selten Lungenfibrose
Ciclosporin (off label)
Initial 3–4 mg/kg KG, später 2–2,5 mg/kg KG
Rascher Wirkungseintritt innerhalb von 4–6 Wochen; cave: dosisabhängige Nephrotoxizität (Kontrolle Nüchternspiegel), Spiegelerhöhung durch Makrolide, Kalziumantagonisten, Glukokortikoide UAW: Hypertonie, Tremor, Myopathie, selten PRES
Tacrolimus (FK 506) (off label)
0,1 mg/kg KG
Dosisbezogen um den Faktor 10–100 stärkere Wirksamkeit als Ciclosporin, UAW wie Ciclosporin
aIndividuelle Entscheidung zu aufgeführten Substanzen, bei allen Wirkstoffen ist Kontrazeption zwingend nötig
GBA Gemeinsamer Bundesausschuss, KG Körpergewicht, PML progressive multifokale Leukenzephalopathie, PRES posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom, UAW unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Bei weiterer Therapieresistenz kommen nachfolgende Präparate im Rahmen der Eskalationstherapie als individueller Therapieversuch nach Risiko-Nutzen-Abwägung zum Einsatz (Tab. 5).
Tab. 5
Eskalationstherapeutika bei Therapieresistenz
Medikament
Dosis
Besonderheiten
Cyclophoshamid
(off label)
Pulstherapie i.v. 500–750 mg/m2 KOF alle 4–8 Wochen
Prophylaxe der hämorrhagischen Zystitis mit Urometixan, cave: Myelosuppression und kumulative Dosis 50–70 g, Fertilitätsstörungen, Spätmalignome 1 % (Harnblase, Leukämie) korrelierend mit Therapiedauer und Dosis, Myokardschädigung, Dermatofibrome
Rituximab
(off label)
1000 mg i.v. Tag 1 und 15 alle 6–9 Monate, geringere Dosen möglich
Cave: schwere Infektionen (Tbc, HIV, Hepatitis, Sepsis, opportunistische Infektionen), PML, Lyell- und Steven-Johnson-Syndrom
Die Wirkung weiterer immunselektiv wirksamer AK wird untersucht (Dalakas 2015).
Intervention bei schwerer instabiler Myasthenie und myasthener Krise
Bei therapierefraktärer, schwer beeinträchtigender myasthener Symptomatik, zunehmender Verschlechterung und myasthener Krise stützt sich die Therapie auf nachfolgende Verfahren.
Plasmapherese und Immunadsorption
Bei myasthener Krise, präoperativ und selten bei Verschlechterung unter Steroiden werden beide Verfahren mit gleicher Wirksamkeit durchgeführt. Der Effekt tritt innerhalb einer Woche ein und hält 1–3 Monate an. Die medikamentöse Immunsuppression sollte stets fortgeführt werden, da die Neubildung von Antikörpern nicht unterdrückt wird und häufig nach Plasmapherese eher überschießend erfolgt. Die Immunadsorption ist schonender, da eine selektive IgG-Elimination vorgenommen wird. In der Langzeitherapie der MG besitzt die Plasmapherese keinen Stellenwert.
Immunglobuline (IVIG)
Die Ansprechrate auf IVIG bei myasthener Krise beträgt ähnlich der der Plasmapherese 60–80 % innerhalb der ersten 3 Wochen. Sie werden daher zunächst gleichrangig und unter Berücksichtigung der individuellen Komorbiditäten indiziert. Dennoch ist insbesondere bei schwer beeinträchtigten Patienten (insbesondere MuSK-Myasthenie) der klinische Effekt der Plasmapherese rascher und eindrücklicher. Da IVIG weniger kreislaufwirksam sind, wird ihnen der Vorzug bei multimorbiden älteren Patienten, Schwangeren und Kindern eingeräumt.
Therapieempfehlungen
  • IVIG-Infusion an 5 aufeinanderfolgenden Tagen mit einer Dosis von 0,4 g/kg KG
  • Alternativ in einer Dosis von 1 g/kg KG an 2 aufeinanderfolgenden Tagen
  • In Einzelfällen können IVIG längerfristig als Erhaltungstherapie (off label) stabilisierend sein (Sanders et al. 2016).
Thymektomie
Die Thymektomie im frühen Stadium (bis ca. 3 Jahre nach Erstdiagnose) einer generalisierten Erkrankung verdoppelt insbesondere bei Patienten unter 50 Jahren die Chance einer vollständigen Remission. Thymektomierte Patienten benötigen signifikant weniger Kortikosteroide in prospektiv kontrollierten Studien (Wolfe et al. 2016). Bei der Entscheidungsfindung zur Thymektomie sollte die obere Altersgrenze individuell nach biologischem Alter des Patienten modifiziert werden. Bei rein okulärer Symptomatik, langjährig stabiler MG und Nachweis von Antikörpern gegen MuSK wird keine Thymektomie empfohlen. Bei therapieresistenten älteren Patienten und funktionell relevanten reinen okulären MG-Formen kann in Ausnahmefällen eine Thymektomie sinnvoll sein. Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 5–15 Jahren wird eine Thymektomie nur bei Therapieresistenz unter Pyridostigmin und Glukokortikoiden empfohlen, da potenziell nachteilige Effekte auf das Immunsystem noch nicht hinreichend untersucht sind (Della Marina et al. 2014). Bei Thymomverdacht besteht immer eine Indikation zur Operation.
Die maximale Resektion des Thymusgewebes ist prognostisch relevant. In den letzten Jahren hat sich zunehmend die minimalinvasive thorakoskopische Thymektomie etabliert, die mit kürzeren Aufenthaltsdauern, kleineren Narben und geringeren perioperativen Schmerzen einhergeht. Prospektive Vergleichsstudien zum transsternalen Verfahren, insbesondere auch zum Outcome der Thymomektomie fehlen.
Generalisierte Myasthenia gravis
Nach der Sectio ihres ersten Kindes in Intubationsnarkose entwickelte die 30-jährige Frau eine Kopfhalteschwäche, mimische Schwäche sowie eine verwaschene Sprache. Der Nachweis von AChR-Antikörpern (28 nmol/l, Norm <0,25) und eines pathologischen Dekrements von 15 % bei 3-Hz-Reizung des N. facialis und Besserung der Symptomatik unter Pyridostigmin (Tensilon-Test) führten zur Diagnose einer generalisierten MG. Es bestand bildgebend kein Anhalt für ein Thymom. Unter Therapie mit Pyridostigmin und Azathioprin besserte sich die Symptomatik deutlich. Neun Monate später wurde in stabiler pharmakologischer Remission eine komplikationslose minimalinvasive thorakoskopische Thymektomie durchgeführt. Innerhalb von 15 Monaten erlangte die Patientin ihr ursprüngliches körperliches Leistungsniveau wieder und konnte Pyridostigmin ausschleichen. Die Immunsuppression wurde als Erhaltungstherapie mit 150 mg Azathioprin täglich fortgeführt.
Verlauf und Prognose
Bei etwa 80 % der initial ausschließlich okulär betroffenen Patienten generalisiert die Symptomatik innerhalb der ersten 2 Erkrankungsjahre. Bei 25 % der Erkrankten verläuft die MG mild, bei 85 % erreicht sie innerhalb der ersten 3 Jahre die maximale Ausprägung (Oosterhuis 1989). Nur noch 4 % verschlechtern sich danach erheblich. Bei rein okulären Verlaufsformen remittieren fast die Hälfte und mehrheitlich weibliche Patienten pharmakologisch (Grob et al. 2008). 10 % der generalisierten MG-Formen remittieren pharmakologisch, 55 % verbessern sich deutlich. Prognostisch ungünstig sind hohes Lebensalter, respiratorische und bulbäre Beteiligung sowie Antikörper gegen den Ryanodinrezeptor.
Eine Verschlechterung oder auch Auslösung myasthener Reaktionen kann durch Infekte, psychische Belastungen, Medikamente (Tab. 6) Narkosen, hormonelle Umstellung sowie bei okulärer Myasthenie durch grelles Licht hervorgerufen werden. Bei klinisch stabiler MG ist die vorsichtige Gabe eines potenziell myasthen wirkenden Medikamentes unter engmaschigem Monitoring möglich.
Tab. 6
Pharmaka mit Verstärkung einer myasthenen Symptomatik (kursiv hohes Potenzial) und Alternativpräparate
Präparate
Alternativen
Antibiotika und Chemotherapeutika
 
 
Aminoglykoside, Tetracycline, Makrolide, Gyrasehemmer (Levofloxacin, Ciprofloxacin), Sulfonamide, Polymyxine, Lincomycine, Ketolide, Carbapeneme, Penicilline in besonders hoher Dosis
Cephalosporine, Penicillin in niedrigerer Dosierung, Ampicillin, Gyrasehemmer (Ofloxacin), Chloramphenicol, Nitrofurane, Cotrimoxol Glykopeptide (Vancomycin), Trimethoprim, Metronidazol, Linezolid, Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol, Pyrimethamine, Sulfadoxin
 
Antimykotika Itraconazol, Fluconazol, Amphotericin B
Ketoconazol, Caspofungin, Nystatin, Torbinafin
Antikonvulsiva Diphenylhydantoine, Benzodiazepine in mittleren bis hohen Dosen, (Carbamazepin), Phenytoin, Gabapentin
Valproinsäure, Lamotrigin, Barbiturate, Topiramat, Levetiracetam, Oxcarbazepin, Vigabatrin, Primidon, Pregabalin, Zonesamid
Kardiovaskulär wirksame Pharmaka
 
 
Antiarrhythmika (Chinidin-, Lidocain-Derivate, Ajmalin, Mexiletin, Procainamid, Propafenon)
Digitalis, ACE-Hemmer, Ipratropiumbromid, AT-II-Antagonisten, Sartane
 
Beta-Blocker (Propanolol, Timolol, Pindolol, auch topisch als Augentropfen, Sotalol, Metoprolol, Atenolol, Bisoprolol)
Clonidin, Moxonidin
 
Kalziumantagonisten (Verapamil und Nifedipin-Typ)
Alpha-Rezeptoren-Blocker, Vasodilatatoren (Dihydralazin, Minoxidil)
 
Diuretika (Azetazolamid, Benzothiadiazine, Schleifendiuretika)
Spironolacton, Furosemid
Malaria-, Rheuma-, Grippemittel, Analgetika
 
 
Chloroquin, Chinin, D-Penicillamin, Etanercept Metamizol, Flupirtin, Morphine
Nichtsteroidale Antiphlogistika, Paracetamol, Mefloquin, Proguanil, Gold, COX-II-Hemmer, ASS
Muskelrelaxanzien
 
 
Nichtdepolarisierende: Curarederivate (nur 10–50 % der Dosis), Pancuronium, Gallamin
Cis-Atracurium, Alcuronium, Rocuronium (Kombination mit Sugammadex), Veruconium: jeweils 50 % der Standarddosis
 
Depolarisierende: Suxamethonium (Lysthenon), Baclofen, Dantrolen
Tizanidin
Narkotika/Anästhetika
 
 
Ketamin
Sevofluran, Stickoxydul, Isofluran, Halothan, Propofol, Remifentanil
 
Lokalanästhetika vom Ester-Typ (Procain)
Fentanyl, Lokalanästhetika vom Amid-Typ (Bupivacain, Ropivacain)
Psychopharmaka Chlorpromazin, Lithium, Barbiturate, Benzodiazepine in mittleren bis hohen Dosen, Haloperidol, Zolpidem, Zopiclon, trizyklische Antidepressiva, Sulpirid, Clozapin, Alprazolam, Buspiron, Droperidol
Serotoninwiederaufnahmehemmer, Levomepromazin, Promethazin, Chloralhydrat, niedrig dosierte Benzodiazepine, Mirtazapin, Reboxetin
Amantadin
L-Dopa, Dopaminagonisten
Spasmolytika Oxybutynin, Tolterodin, Ipatropiumbromid
Drofenin, Papaverin
Varia Tetanusantitoxin, Kortikosteroide und ACTH, Schilddrüsenhormone, magnesiumhaltige Präparate, Jod, Cetirizin, Botulinumtoxin, Interferone, Amphetamine
 
Zur Einteilung des Krankheitsverlaufs hat sich eine modifizierte Klassifikation nach Ossermann bewährt, die als MGFA-Klassifikation (MGFA: Myastheina gravis Foundation of America) bezeichnet wird (Jaretzki et al. 2000).
Klassifikation der Myasthenia gravis (nach MGFA-Kriterien)
I.
Okuläre Myasthenie, auch Augenschluss inbegriffen
 
II.
Leicht ausgeprägte generalisierte Schwäche
a.
Führende Beteiligung der Extremitäten und/oder axialen Muskeln, geringer oropharyngeal
 
b.
Führende Beteiligung der oropharyngealen und/oder respiratorischen Muskulatur, geringer der Extremitäten und/oder axialen Muskulatur
 
 
III.
Mäßig ausgeprägte generalisierte Schwäche*
 
IV.
Schwere generalisierte Myasthenie*
 
V.
Intubation mit oder ohne Ventilation, ausgenommen postoperative Situation
 
Anmerkung: * In Klassen III und IV Einteilung der Subgruppen a und b analog der Befallsmuster der Klasse II.
Myasthene Krise
Als myasthene Krise wird eine innerhalb weniger Tage (mitunter auch Stunden) auftretende generalisierte Muskelschwäche bezeichnet, die durch eine neuromuskuläre Ventilationsstörung mit der Gefahr der akuten Ateminsuffizienz und/oder Dysphagie mit tracheobronchialem Sekretstau und Aspiration gekennzeichnet ist. 20 % der Myastheniepatienten entwickeln mindestens eine krisenhafte Verschlechterung, wobei ca. 75 % in den ersten 2 Jahren der Erkrankung auftreten. Auslösefaktoren sind häufig Infektionen, operative Eingriffe, hormonelle Veränderungen, unzureichende Immunsuppression neben Medikationsfehlern bei Myasthenikern oder auch Gesunden (Tab. 6). Insbesondere Patienten mit MuSK-Antikörper-MG neigen zu bulbärer Beteiligung und rezidivierenden respiratorischen Krisen (Tab. 1).
Die myasthene Krise gilt als neurologischer Notfall und erfordert eine intensivmedizinische Behandlung und rasch wirksame Immuntherapie (Prednisolon-Puls, Plasmapherese, Immunadsorption, intravenöse Immunglobulintherapie). Bei Schluckstörungen sollte die Aspirationsgefahr durch die Anlage einer Magensonde limitiert werden. Die Indikation zur Intubation sollte möglichst vorausschauend bei drohender respiratorischer Insuffizienz gestellt werden.
Cholinerge Krise
Eine cholinerge Krise tritt bei Überdosierung eines Acetylcholinesterasehemmers auf. Die nikotinerge Blockade der neuromuskulären Endplatte führt zu einer generalisierten Muskelschwäche. Häufig handelt es sich hierbei um schwer einstellbare Myastheniepatienten, bei denen wiederholt Dosiserhöhungen der Acetylcholinesterasehemmer vorgenommen wurden. Wenn muskarinerge Überdosierungszeichen der glatten Muskulatur durch Parasympatholytika korrigiert werden, können Zeichen einer drohenden cholinergen Krise übersehen werden.
Insensitive Krise
Eine lang andauernde Medikation mit Cholinesterasehemmern führt sehr selten zu einer Degeneration der motorischen Endplatte, die damit vorübergehend unempfindlich gegenüber Acetylcholin ist. Dabei bestehen myasthene und cholinerge Symptome nebeneinander. Das sofortige Absetzen des Pyridostigmins und die Einleitung einer effektiven Immuntherapie sind erforderlich.
Charakteristische und gemeinsame Symptome der bei Myasthenia gravis auftretenden Krisen
  • Myasthene Krise: Mydriasis, Ptosis, Tachykardie, blasse Haut
  • Cholinerge Krise: Miosis, Bradykardie, Bronchialsekretion, gerötete und warme Haut, Faszikulationen, Bronchialsekretion, Harn-und Stuhldrang
  • Gemeinsame Symptome: Muskelschwäche, Dyspnoe, Hyperhidrose, ängstliche Unruhe, Verwirrtheit
Besondere Myasthenieformen
Myasthenie und Schwangerschaft
Eine Erstmanifestation der MG in der Schwangerschaft ist selten. Bei 30 % der Patientinnen remittiert die Erkrankung während der Schwangerschaft, 25 % bleiben unverändert, ca. 30 % verschlechtern sich im ersten Trimenon oder nach der Entbindung. Bei MG bestehen somit keine grundsätzlichen Bedenken gegen eine Schwangerschaft. Bei instabilen Verläufen können dann IVIG gegeben oder plasmapheriert werden. Auch niedrig dosierte Glukokortikoide und die Fortsetzung von Azathioprin sind in besonderen Fällen möglich (s. unter http://www.embrytox.de, Stand: 12.09.2017). Pyridostigmin kann weiter eingenommen werden, führt jedoch manchmal zum Singultus des Embryos und in höheren Dosen zur Uteruskontraktion mit vorzeitigen Wehen. Die Entbindung kann spontan erfolgen. Stillen ist auch unter Einnahme von Pyridostigmin und Kortikosteroiden möglich (Norwood et al. 2014).
Transiente neonatale Myasthenie
Bei etwa 10–20 % der Kinder von Müttern mit Myasthenie kommt es zu einer transienten neonatalen MG. Dies ist im transplazentaren Durchtritt der IgG-Antikörper begründet, der jedoch auch bei gesunden Neugeborenen nachgewiesen werden kann. Klinisch besteht bei den Neugeborenen eine Ptosis, Saug-und Trinkschwäche neben einer generalisierten Muskelschwäche, mitunter können auch eine Ateminsuffizienz oder Ptose auftreten. Jedes Kind muss 24 h postpartal überwacht werden.
Thymom-Myasthenie
Unter onkologischem Aspekt ist die maximale Resektion des Tumors anzustreben. Die Rezidivrate (häufig Lokalrezidive) hängt von der histologischen Klassifikation (WHO Typ A, AB, B1–B3), der biologischen Invasivität (Klassifikation nach Masaoka) und dem Resektionsstatus ab (Detterbeck et al. 2014). Bei unvollständiger Resektion sollte nachbestrahlt werden.
Mehrheitlich benötigen auch Patienten mit thymomassoziierter MG eine lebenslange Immunsuppression, die unter Berücksichtigung der mitunter paraneoplastisch vermittelten Infektneigung, des Risikos eines Zweitmalignoms, begleitender paraneoplastischer Symptome (wie Neuromyotonie, Polymyositis, Anämie) sorgfältig geführt werden muss (Jordan und Zierz 2016).

Facharztfragen

1.
Welche serologischen Subgruppen der Myasthenia gravis existieren?
 
2.
Woraus besteht die Basistherapie der Myasthenia gravis?
 
3.
Was ist bei Behandlung von Patienten mit thymomassoziierter Myasthenie zu beachten?
 
Literatur
Berrih-Aknin S, Le Panse R (2014) Myasthenia gravis: a comprehensive review of immune dysregulation and etiological mechanisms. J Autoimmun 52:90–100CrossRef
Besinger UA, Toyka KV, Homberg M, Heininger K, Hohlfeld R, Fateh-Moghadam A (1983) Myasthenia gravis: long-term correlation of binding and bungarotoxin blocking antibodies against acetylcholine receptors with changes in disease severity. Neurology 33(10):1316–1321CrossRef
Binks S, Vincent A, Palace J (2016) Myasthenia gravis: a clinical-immunological update. J Neurol 263(4):826–834CrossRef
Dalakas MC (2015) Future perspectives in target-specific immunotherapies of myasthenia gravis. Ther Adv Neurol Disord 8(6):316–327CrossRef
Della Marina A, Trippe H, Lutz S, Schara U (2014) Juvenile myasthenia gravis: recommendations for diagnostic approaches and treatment. Neuropediatrics 45(2):75–83CrossRef
Detterbeck FC, Stratton K, Giroux D, Asamura H, Crowley J, Falkson C, Filosso PL, Frazier AA, Giaccone G, Huang J, Kim J, Kondo K, Lucchi M, Marino M, Marom EM, Nicholson AG, Okumura M, Ruffini E, Van Schil P, Staging and Prognostic Factors Committee, Members of the Advisory Boards, Participating Institutions of the Thymic Domain (2014) The IASLC/ITMIG Thymic Epithelial Tumors Staging Project: proposal for an evidence-based stage classification system for the forthcoming (8th) edition of the TNM classification of malignant tumors. J Thorac Oncol 9(Suppl 2):S65–S72
Evoli A (2010) Acquired myasthenia gravis in childhood. Curr Opin Neurol 23(5):536–540CrossRef
Evoli A, Iorio R, Bartoccioni E (2016) Overcoming challenges in the diagnosis and treatment of myasthenia gravis. Expert Rev Clin Immunol 12(2):157–168CrossRef
Fang F, Sveinsson O, Thormar G, Granqvist M, Askling J, Lundberg IE, Ye W, Hammarstrom L, Pirskanen R, Piehl F (2015) The autoimmune spectrum of myasthenia gravis: a Swedish population-based study. J Intern Med 277(5):594–604CrossRef
Gilhus NE, Verschuuren JJ (2015) Myasthenia gravis: subgroup classification and therapeutic strategies. Lancet Neurol 14(10):1023–1036CrossRef
Grob D, Brunner N, Namba T, Pagala M (2008) Lifetime course of myasthenia gravis. Muscle Nerve 37(2):141–149CrossRef
Hohlfeld R, Toyka KV, Besinger UA, Gerhold B, Heininger K (1985) Myasthenia gravis: reactivation of clinical disease and of autoimmune factors after discontinuation of long-term azathioprine. Ann Neurol 17(3):238–242CrossRef
Jaretzki A 3rd, Barohn RJ, Ernstoff RM, Kaminski HJ, Keesey JC, Penn AS, Sanders DB (2000) Myasthenia gravis: recommendations for clinical research standards. Task Force of the Medical Scientific Advisory Board of the Myasthenia Gravis Foundation of America. Neurology 55(1):16–23CrossRef
Jordan B, Zierz S (2016) Myasthenie und Thymus. Nervenheilkunde 10:665–672
Jordan B, Eger K, Zierz S (2009) Polymyositis associated with thymoma. Nervenarzt 80(6):708–711CrossRef
Jordan B, Kellner J, Jordan K, Bahre M, Behrmann C, Zierz S (2016) Thymic pathologies in myasthenia gravis: a preoperative assessment of CAT scan and nuclear based imaging. J Neurol 263(4):641–648CrossRef
Leite MI, Jacob S, Viegas S, Cossins J, Clover L, Morgan BP, Beeson D, Willcox N, Vincent A (2008) IgG1 antibodies to acetylcholine receptors in ‚seronegative‘ myasthenia gravis. Brain 131(Pt 7):1940–1952CrossRef
Marx A, Pfister F, Schalke B, Saruhan-Direskeneli G, Melms A, Strobel P (2013) The different roles of the thymus in the pathogenesis of the various myasthenia gravis subtypes. Autoimmun Rev 12(9):875–884CrossRef
Nacu A, Andersen JB, Lisnic V, Owe JF, Gilhus NE (2015) Complicating autoimmune diseases in myasthenia gravis: a review. Autoimmunity 48(6):362–368CrossRef
Nicolaou S, Muller NL, Li DK, Oger JJ (1996) Thymus in myasthenia gravis: comparison of CT and pathologic findings and clinical outcome after thymectomy. Radiology 201(2):471–474CrossRef
Norwood F, Dhanjal M, Hill M, James N, Jungbluth H, Kyle P, O’Sullivan G, Palace J, Robb S, Williamson C, Hilton-Jones D, Nelson-Piercy C (2014) Myasthenia in pregnancy: best practice guidelines from a U.K. multispecialty working group. J Neurol Neurosurg Psychiatry 85(5):538–543CrossRef
O’Donovan P, Perrett CM, Zhang X, Montaner B, Xu YZ, Harwood CA, McGregor JM, Walker SL, Hanaoka F, Karran P (2005) Azathioprine and UVA light generate mutagenic oxidative DNA damage. Science 309(5742):1871–1874CrossRef
Oosterhuis HJ (1989) The natural course of myasthenia gravis: a long term follow up study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 52(10):1121–1127CrossRef
Palace J, Newsom-Davis J, Lecky B (1998) A randomized double-blind trial of prednisolone alone or with azathioprine in myasthenia gravis. Myasthenia Gravis Study Group. Neurology 50(6):1778–1783CrossRef
Priola AM, Priola SM (2014) Imaging of thymus in myasthenia gravis: from thymic hyperplasia to thymic tumor. Clin Radiol 69(5):e230–e245CrossRef
Rodriguez Cruz PM, Huda S, Lopez-Ruiz P, Vincent A (2015) Use of cell-based assays in myasthenia gravis and other antibody-mediated diseases. Exp Neurol 270:66–71CrossRef
Sanders DB, Wolfe GI, Benatar M, Evoli A, Gilhus NE, Illa I, Kuntz N, Massey JM, Melms A, Murai H, Nicolle M, Palace J, Richman DP, Verschuuren J, Narayanaswami P (2016) International consensus guidance for management of myasthenia gravis: executive summary. Neurology 87(4):419–425CrossRef
Shin HY, Park HJ, Lee HE, Choi YC, Kim SM (2014) Clinical and electrophysiologic responses to acetylcholinesterase inhibitors in MuSK-Antibody-positive Myasthenia Gravis: evidence for Cholinergic neuromuscular hyperactivity. J Clin Neurol 10(2):119–124CrossRef
Skeie GO, Romi F (2008) Paraneoplastic myasthenia gravis: immunological and clinical aspects. Eur J Neurol 15(10):1029–1033CrossRef
Weksler B, Lu B (2014) Alterations of the immune system in thymic malignancies. J Thorac Oncol 9(Suppl 2):S137–S142CrossRef
Wiendl H, Hohlfeld R, Melms A, Melzer N, Tackenberg B, Schalke B, Schneider-Gold C, Zimprich F (2015) Diagnostik und Therapie der Myasthenia gravis und des Lambert Eaton Syndroms. In: Diener H, Gerloff C (Hrsg) Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, 5. Aufl. (2012). Thieme Verlag, Berlin
Wolfe GI, Herbelin L, Nations SP, Foster B, Bryan WW, Barohn RJ (1999) Myasthenia gravis activities of daily living profile. Neurology 52(7):1487–1489CrossRef
Wolfe GI, Kaminski HJ, Aban IB, Minisman G, Kuo HC, Marx A, Strobel P, and M. S. Group et al (2016) Randomized Trial of Thymectomy in Myasthenia Gravis. N Engl J Med 375(6):511–522CrossRef
Wong SH, Huda S, Vincent A, Plant GT (2014) Ocular myasthenia gravis: controversies and updates. Curr Neurol Neurosci Rep 14(1):421CrossRef