Klinische Neurologie
Autoren
Eva Neuen-Jacob

Nervenbiopsien

Dieses Kapitel gibt einen Überblick über die für den klinisch tätigen Neurologen relevante neuropathologische Nervenbiopsiediagnostik. Dabei liegt der Schwerpunkt auf der Darstellung der Indikation und des Stellenwerts der neuropathologischen Untersuchungsmethoden.
Das folgende Kapitel gibt einen Überblick über die für den klinisch tätigen Neurologen relevante neuropathologische Nervenbiopsiediagnostik. Dabei liegt der Schwerpunkt auf der Darstellung der Indikation und des Stellenwerts der neuropathologischen Untersuchungsmethoden.

Neuropathologische Untersuchungsmethoden

Von jeder Nervenbiopsie sollte ein ausreichend großes Präparat in gepuffertem Glutaraldehyd fixiert werden für Semidünnschnitte, die für die histologische Untersuchung essenziell sind. Zum Nachweis von krankheitsspezifischen ultrastrukturellen Befunden oder zur Beurteilung der primär marklosen Axone ist eine elektronenmikroskopische Untersuchung erforderlich.
Bei ausreichend großen Biopsien sollte ein Teil für die Anfertigung von Kryostatschnitten schockgefroren sowie ein weiterer Teil formalinfixiert und in Paraffin eingebettet werden. Sowohl Kryostat- als auch Paraffinschnitte erlauben nur eine relativ grobe Einschätzung der Nervenschädigung. Entzündliche Infiltrate oder pathologische Gefäßwandveränderungen lassen sich aber besser als in den Semidünnschnitten beurteilen. Außerdem ist der Einsatz von immunhistochemischen Spezialuntersuchungen zur Typisierung von Entzündungszellen, zum Nachweis einer Blut-Nerv-Schrankenstörung oder zum Nachweis bzw. der Charakterisierung von Amyloid möglich. Mögliche Speicherprodukte können am Kryostatpräparat mittels histochemischer Färbungen nachgewiesen werden.

Indikation zur Nervenbiopsie und Stellenwert der molekulargenetischen Diagnostik

In Kap. „Polyneuropathien“ wird ausführlich über Klinik und Morphologie von Neuropathien berichtet. An dieser Stelle wird daher bewusst nur sehr kurz aus neuropathologischer Sicht die Indikation zur Nervenbiopsie dargestellt.
Die „Klassifikation“ der hereditären Neuropathien ist relativ verwirrend, weil der gleiche klinische Phänotyp durch Mutationen in unterschiedlichen Genen bedingt sein kann und umgekehrt Mutationen in einem Gen unterschiedliche Krankheitsbilder hervorrufen können. Um den Rahmen dieses Kapitels nicht zu sprengen, wird auf eine genaue Auflistung an dieser Stelle verzichtet und auf andere Quellen verwiesen (Vallat und Weis 2014).
Aus neuropathologischer Sicht lassen sich die hereditären motorischen und sensorischen Neuropathien (HMSN) in folgende Hauptkategorien einteilen:
1.
Tomakulöse Neuropathie als Korrelat der hereditären Neuropathie mit Neigung zu Drucklähmungen („hereditary neuropathy with liability to pressure palsy“, HNPP)
 
2.
HMSN I (demyelinisierende Formen), wobei diese nach genetischen Gesichtspunkten weiter in Charcot-Marie-Tooth-Neuropathien Typ 1 (CMT1) mit autosomal-dominantem Erbgang, Charcot-Marie-Tooth-Neuropathien Typ 4 (CMT4) mit autosomal-rezessivem Erbgang und Charcot-Marie-Tooth-Neuropathien Typ X (CMTX) mit X-chromosomalem Erbgang klassifiziert werden
 
3.
HMSN II (axonale Formen), die als Charcot-Marie-Tooth-Neuropathien Typ 2 (CMT2) genauer eingeteilt werden
 
4.
HMSN III (Dejérine-Sottas-Syndrom), das auch als CMT3 bezeichnet wird
 
Bei einem Teil der hereditären Neuropathien, wie der HMSN I oder der Neuropathie mit Neigung zur Drucklähmung (HNPP), steht eine molekulargenetische Routinediagnostik zur Verfügung, die am Blut durchgeführt werden kann, und eine Nervenbiopsie unnötig macht.
Bei vielen Neuropathien ist weder eine rein morphologische noch eine rein molekulargenetische Diagnostik ausreichend, um die Neuropathie eindeutig zu klassifizieren. Aus neuropathologischer Sicht empfiehlt sich folgendes Vorgehen: Bei klinischem und morphologischem Phänotyp einer CMT1A und fehlendem Nachweis einer Mutation im PMP22-Gen sollte eine Mutation im Connexin32-Gen abgeklärt werden, um so eine CMTX1 auszuschließen. Bei den übrigen Formen sollte zunächst eine demyelinisierende von einer axonalen Neuropathie abgegrenzt und unter Berücksichtigung der Familienanamnese und des Erbgangs ggf. eine ergänzende molekulargenetische Untersuchung zum Nachweis des Gendefekts angeschlossen werden. Es muss an dieser Stelle aber betont werden, dass molekulargenetische Untersuchungen bei der Nervenbiopsie – im Gegensatz zur Muskeldiagnostik – mit Ausnahme der Untersuchungen auf eine Mutation im PMP22-Gen noch nicht in der Routineuntersuchung etabliert sind, sondern eher Einzelfällen bzw. wissenschaftlichen Fragestellungen vorbehalten bleiben.
Die Nervenbiopsie ist in erster Linie indiziert bei systemischen Erkrankungen, die mit einer Neuropathie vom Multiplextyp einhergehen, d. h. entzündlichen bzw. vaskulitischen Neuropathien, aber auch der Amyloidose. Mit immunhistochemischen Methoden lassen sich die entzündlichen Infiltrate typisieren. Bei einer Amyloidose kann nicht nur das Amyloid in der Kongofärbung anhand der typischen Doppelbrechung mit orange-grünem Dichroismus nachgewiesen, sondern auch das Amyloid immunhistochemisch charakterisiert werden. Auf diese Weise kann morphologisch zwischen einer Amyloidose vom AL-Typ mit Ablagerungen von κ- oder λ-Leichtketten, einer Ablagerung von Amyloid A bei der Amyloidose vom AA-Typ oder einer hereditären Amyloidose vom Transthyretintyp mit Ablagerung von Transthyretin bzw. Präalbumin unterschieden werden.
Bei entzündlichen Neuropathien ist die Durchführung von Serienschnitten auf mehreren Stufen wichtig, da die Gefäße häufig nur herd- oder sektorförmig von der Entzündung betroffen sind. Die immunhistochemische Typisierung der entzündlichen Infiltrate kann zusätzliche Informationen liefern, die für die ätiologische Zuordnung wichtig sind. Bei systemischer Vaskulitis sind meist B-Lymphozyten oder Makrophagen neben T-Lymphozyten nachweisbar, während die Infiltrate bei einer HIV-induzierten Vaskulitis oder Neuritis fast ausschließlich aus CD8+-Zellen bestehen. Bei klinischem Verdacht auf eine Sarkoidose kann der Nachweis von Riesenzellen vom Langhans-Typ u. U. erst immunhistochemisch mit einem Makrophagenmarker möglich sein.
Der immunhistochemische Nachweis einer Blut-Nerv-Schrankenstörung kann trotz des Fehlens von entzündlichen Infiltraten für eine entzündliche Genese der Nervenschädigung sprechen; vorausgesetzt, es ist keine Mikroangiopathie nachweisbar, die ebenfalls zu einer vermehrten Durchlässigkeit der Blut-Nerv-Schranke führt.
Demyelinisierende Neuropathien sind durch unproportional dünne Myelinscheiden in Relation zum Axondurchmesser als Ausdruck einer Remyelinisierung, Ausbildung von Zwiebelschalenformationen oder im Längsschnitt an ungleichmäßig dicken Myelinscheiden aufeinander folgender Internodien zu identifizieren.
Für eine axonale Schädigung spricht der Verlust von Markfasern, wobei selektiv die großen oder kleinen Markfasern oder beide betroffen sein können, sowie das Vorkommen von Regeneratgruppen als Ausdruck eines Sproutings.
Häufig sind sowohl axonale als auch demyelinisierende Komponenten in der Biopsie nachweisbar.
Bei klinisch sicherer Diagnose, z. B. Diabetes mellitus, Alkoholismus, Guillain-Barré-Syndrom oder toxischen Neuropathien mit gesicherter Ätiologie, ist die Nervenbiopsie nicht unbedingt erforderlich. Es kann aber zusätzlich eine entzündliche Komponente nachweisbar sein, die erst durch die Biopsie erfasst und damit behandelt werden kann. Insbesondere bei HIV-positiven Patienten ist eine Suralisbiopsie sinnvoll, um eine medikamenteninduzierte Nervenschädigung von einem entzündlichen Prozess zu unterscheiden. Es ist bekannt, dass unter der antiviralen Kombinationstherapie (cART) der Einsatz von nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern zu einer mitochondrialen Schädigung der Axone und damit zu einer toxischen axonalen Neuropathie führen kann, die mit starken Schmerzen einhergehen kann. Ein gleiches Beschwerdebild wird durch eine HIV-assoziierte Vaskulitis oder Neuritis ausgelöst, sodass erst durch die Suralisbiopsie eine exakte Diagnose gestellt werden kann, von der das weitere Therapieregime (Umstellen der cART versus zusätzliche antiphlogistische Medikamente) abhängt.
In Fällen, wo keine eindeutige ätiologische Zuordnung der Neuropathie gelingt und nur eine grobe Einordnung in axonale, demyelinisierende oder entzündliche Nervenschädigung möglich ist, kann die Biopsie zumindest Informationen über den Schweregrad und das Ausmaß der Neuropathie, die Progredienz bzw. Akuität und den Grad an reparativen Veränderungen möglich.
Es ist zu berücksichtigen, dass die Veränderungen am biopsierten Nervus suralis nicht unbedingt repräsentativ für eine rein motorische Neuropathie oder eine armbetonte Läsion sein müssen. Das Ausmaß der entzündlichen Veränderungen kann ebenfalls in dem sehr weit distalen Nervus suralis sehr viel geringer sein als in proximalen Nerven- oder Wurzelabschnitten, die für die Biopsie nicht zur Verfügung stehen.
Letztlich muss darauf hingewiesen werden, dass bei klinischem Verdacht auf eine Vaskulitis der bioptische Nachweis einer Vaskulitis die klinische Diagnose eindeutig beweist. Der Umkehrschluss ist aber nicht zu ziehen, d. h. der fehlende Nachweis einer Vaskulitis in der Biopsie schließt die Diagnose einer Vaskulitis keinesfalls aus.
Bei den seltenen lysosomalen Speichererkrankungen können pathologische Speicherfiguren am peripheren Nerv nachweisbar sein; meist lässt sich die Diagnose aber einfacher durch biochemische Untersuchungen am Blut stellen. Eine infantile neuroaxonale Dystrophie oder eine Riesenaxon-Neuropathie lassen sich dagegen nur in der Nervenbiopsie abklären.
Bei Verdacht auf eine Ceroid-Lipofuszinose ist eine Blutuntersuchung, d. h. eine Leukozytenanreicherung mittels eines sog. „buffy coat“ oder eine Haut- oder Konjunktivalbiopsie vorzuziehen.

Facharztfragen

1.
Wie unterscheidet man morphologisch eine axonale von einer demyelinisierenden Neuropathie?
 
2.
Welche Formen der Amyloidose kennen Sie und wie unterscheiden Sie diese morphologisch?
 
3.
Wann ist eine die Durchführung einer Nervenbiopsie indiziert?
 
Literatur
Zitierte Literatur
Vallat JM, Weis J (Hrsg) (2014) Peripheral nerve disorders. Pathology and genetics, 1. Aufl. Wiley, Queensland
Weiterführende Literatur
Schröder JM (2001) Pathology of peripheral nerves. An atlas of structural and molecular pathological changes. Springer, Berlin/Heidelberg/New York/Tokio