Klinische Neurologie
Autoren
Reinhard Kaiser

Neuroborreliose und FSME

Die beiden häufigsten durch Zecken übertragenen Erkrankungen des Nervensystems in Europa sind die Neuroborreliose und die Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME). Abgesehen vom Übertragungsmodus und der Verursachung neurologischer Symptome weisen beide Erkrankungen mehr Unterschiede als Gemeinsamkeiten auf. Die Neuroborreliose ist kausal behandelbar, gegen die FSME kann man sich durch eine Impfung schützen. Die Gesamtprognose ist bei der behandelten Neuroborreliose wesentlich günstiger als bei der FSME.
Die beiden häufigsten durch Zecken übertragenen Erkrankungen des Nervensystems in Europa sind die Neuroborreliose und die Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME). Abgesehen vom Übertragungsmodus und der Verursachung neurologischer Symptome weisen beide Erkrankungen mehr Unterschiede als Gemeinsamkeiten auf. Die Neuroborreliose ist kausal behandelbar, gegen die FSME kann man sich durch eine Impfung schützen. Die Gesamtprognose ist bei der behandelten Neuroborreliose wesentlich günstiger als bei der FSME.
Übertragung
Sowohl die FSME-Viren als auch Borrelia burgdorferi sensu lato werden durch verschiedene Zeckenspezies der Gattung Ixodes (Familie: Ixodidae – Schildzecken) übertragen. Häufigste Vektoren sind in Mitteleuropa Ixodes ricinus („Holzbock“), in Osteuropa und Asien I. persulcatus sowie in den Vereinigten Staaten I. scapularis und I. pacificus. Eine Übertragung durch Fliegen, Mücken und Flöhe konnte bislang nicht schlüssig nachgewiesen werden. Je nach Region sind etwa 5–35 % der I.-ricinus-Zecken mit B. burgdorferi s.l., jedoch nur 0,1–5 % mit dem FSME-Virus infiziert. I. ricinus nimmt in sämtlichen Entwicklungsstadien von der Larve über die Nymphe zum adulten Imago von jeweils einem anderen Wirt Blut auf. Wesentliche Voraussetzung ist allerdings eine lokale Luftfeuchtigkeit von >80 %, womit die jahreszeitliche Häufung der beiden Erkrankungen in Mitteleuropa von Frühjahr bis Herbst erklärt ist. Der Saugakt dauert stadienabhängig etwa 3–10 Tage. Im Gegensatz zur Übertragung der FSME-Viren, die innerhalb der ersten Stunden über die Sekretion von Speichel erfolgt, gelangen Borrelien erst einige (meist >8) Stunden nach Beginn des eigentlichen Zeckenstichs aus dem Darm in den Wirt. Die Übertragungsrate von Borrelia burgdorferi s.l. während eines Zeckenbisses steigt mit der Dauer des Saugaktes und erreicht ihr Maximum nach 2–3 Tagen. Das allgemeine Risiko einer Infektion mit B. burgdorferi s.l. nach einem Zeckenstich beträgt etwa 3–6 %, das mit dem FSME-Virus dagegen nur etwa 1 %. Für die klinischen Manifestationsraten liegen nur begrenzt Daten vor: Aufgrund von Seroprävalenzdaten (>10 Jahre Serodiagnostik im Risikogebiet) liegt diese bei der FSME bei etwa 30 %, aufgrund prospektiver Studien bei der Borreliose jedoch nur bei 1–3 %. In entsprechenden Endemiegebieten ist die Seroprävalenz von Antikörpern gegen B. burgdorferi s.l. (bei klinisch gesunden Personen) ca. 25-mal höher als die von Antikörpern gegen das FSME-Virus. Bei der FSME ist einer Erkrankung auch nach dem Genuss infizierter unpasteurisierter Ziegenmilch möglich.
Häufigkeit und Vorkommen
Die Inzidenz der Borreliose ist in Deutschland nur in wenigen Bundesländern bekannt und liegt bei maximal 35 Fällen/100.000 Einwohner und Jahr, die der FSME variiert je nach Landkreis (Risikogebiet) zwischen 0,5 und 41 Fällen/100.000 Einwohner und Jahr (RKI).
Während die Lymeborreliose in sämtlichen gemäßigten Klimazonen auf der Nordhalbkugel vorkommt, sind die Verbreitungsgebiete für die FSME regional deutlich begrenzter, da das Erregervorkommen an bestimmte Wirtstiere gebunden ist. Eine exakte Definition für sog. FSME-Risikogebiete gibt es nur in Deutschland. Hierbei handelt es sich um Landkreise, in denen die Anzahl der übermittelten FSME-Erkrankungen signifikant (p<0,05) höher liegt als die bei einer Inzidenz von 1 Erkrankung pro 100.000 Einwohner/Jahr erwartete Fallzahl. Aktualisierte Karten zu den Verbreitungsgebieten der FSME in Europa finden sich auf: http://www.rki.de und https://www.zecken.de/de/fsme/fsmerisikogebiete-europa (Stand: 20.02.2018) (Abb. 1).
Erreger
Neuroborreliose
Die Gattung Borrelia gliedert sich in die Erreger des Rückfallfiebers B. recurrentis, B. duttonie, B. hermsii u. a. und in die Erreger der Lymeborreliose, B. burgdorferi sensu lato. Die Erreger der Lymeborreliose lassen sich mittels molekularbiologischer Methoden derzeit in mindestens 20 Genospezies weiterdifferenzieren, wovon fünf für den Menschen pathogen sind (B. burgdorferi sensu stricto, B. afzelii, B. bavariensis, B. garinii, B. spielmanii) (Stanek und Reiter 2011). B. burgdorferi s.l. besitzt ein lineares Chromosom und zusätzlich 20 lineare und zirkuläre Plasmide. Von den 853 Genen kodieren 132 für Oberflächenproteine („outer surface protein“, Osp).
FSME
Der Erreger der FSME ist ein gleichnamiges, neurotropes +RNA-Virus aus der Familie der Flaviviridae. Die RNA kodiert für die drei Strukturproteine (Capsidprotein C, Membranprotein M und Hüllprotein E) und sieben weitere Proteine für die Virusreplikation. Das Glykoprotein E induziert die Bildung neutralisierender und damit schützender Antikörper. Da die drei Subtypen eine hohe Kreuzantigenität des Glykoproteins E (Aminosäurensequenzhomologie >95 %) aufweisen, schützt die Impfung gegen die FSME gegen eine Erkrankung durch alle drei Varianten (Ecker et al. 1999). Die FSME wird in Mitteleuropa durch die westliche Variante, in Osteuropa und Asien durch zwei östliche Varianten des FSME-Virus verursacht. Die Erkrankungen nach Infektion mit dem fernöstlichen Subtyp verlaufen oft schwerwiegender und mit einer höheren Letalität als die mit dem westlichen Subtyp.
Pathogenese
Neuroborreliose
Nur ein kleiner Teil der mit B. burgdorferi s.l. infizierten Personen erkrankt klinisch manifest, wobei es hier auch ohne Antibiotikagabe zur spontanen Abheilung kommen kann (z. B. Erythema migrans, Meningopolyneuritis) (Kruger et al. 1989). In selteneren Fällen – z. B. bei der Acrodermatitis chronica atrophicans (ACA) und der chronischen Neuroborreliose – kann die Infektion jedoch auch chronisch aktiv persistieren und wird in diesen Fällen erst durch eine geeignete Antibiotikatherapie beendet. Welche Mechanismen für die Erregerpersistenz primär verantwortlich sind, ist bislang ungeklärt. Neben Defekten in der Immunabwehr des Erkrankten werden auch plasmidkodierte Eigenschaften von B. burgdorferi s.l. diskutiert, welche nur bei einzelnen Subspezies zu finden sind. Fehler in der Immunabwehr (z. B. im Komplementsystem) könnten dagegen von wesentlicherer Bedeutung sein. Durch die Bindung der Borrelienproteine OspE bzw. Erp an den Faktor H im menschlichen Blut kann die Komplementaktivierung zur Beseitigung des Erregers verhindert werden.
Eine chronische Infektion wird durch den DNA-Nachweis in der Haut (bei der ACA), im Gelenkpunktat (bei der Arthritis) und im Liquor von Patienten mit chronischer Neuroborreliose (bzw. hier durch den erhöhten Antikörperindex) nachgewiesen. Kriterien der chronischen Infektion sind neben dem Erreger- bzw. DNA-Nachweis im Gewebe oder in Körperflüssigkeiten eindeutige Zeichen einer organbezogenen Entzündung. Die Annahme einer chronischen Borreliose mit nur unspezifischen, nicht organbezogenen Beschwerden ist durch mikrobiologische Kriterien nicht zu unterstützen.
Für die Pathogenese der Neuroborreliose werden verschiedene Immunmechanismen diskutiert: die Induktion von Autoantikörpern gegen neuronale und gliale Proteine, eine Kreuzreaktivität von Borrelienantikörpern mit neuronalen Antigenen und eine T-Zell-vermittelte Autoimmunreaktionen. Von wesentlicher Bedeutung dürfte jedoch die Induktion einer überschießenden Produktion von Immunmediatoren durch antigenpräsentierende Zellen (Gliazellen) im ZNS sein (Bernardino et al. 2008; Rupprecht et al. 2008).
FSME
Die FSME-Virusinfektion verläuft immer akut. Zielzellen für die FSME-Virusreplikation sind die Epithelzellen der Hirnhäute, die Purkinje-Zellen im Kleinhirn, die motorischen Kerne im Hirnstamm und Rückenmark sowie die Neuronenverbände im Thalamus. Die Infektion führt zu einer lytischen Zerstörung der Zellen, wobei nur die Epithelien der Hirnhäute regeneriert werden können. Dies erklärt die relativ hohe Rate von Defektheilungen. Die Gründe für die unterschiedlich schweren Verläufe einer FSME sind bislang nicht bekannt: Diskutiert werden eine unterschiedlich hohe Zahl von übertragenen Viren beim Zeckenstich und eine genetisch bedingte individuell unterschiedliche Geschwindigkeit des Aufbaus einer spezifischen Immunabwehr.
Inkubationszeit
Die mittlere Inkubationszeit beträgt bei der Neuroborreliose einige Wochen (Spannbreite: ca. 3–16 Wochen), bei der FSME dagegen nur ca. 10 Tage (Spannweite: 1–4 Wochen).
Klinik der Neuroborreliose
Die Borrelieninfektion des Nervensystems manifestiert sich in Europa am häufigsten im frühen disseminierten Stadium als Meningopolyradikuloneuritis (Garin-Bujadoux-Bannwarth-Syndrom) (Garin und Bujadoux 1922). Eine isolierte Meningitis ist dabei eher selten: Im Vordergrund stehen hierbei lang anhaltende und in ihrer Intensität wechselnde Kopfschmerzen, Begleitsymptome in Form von Fieber, Übelkeit und Meningismus kommen nur gelegentlich vor.
Stadien bei der Borreliose
1.
Frühes lokalisiertes Stadium: Die frühe Borrelieninfektion manifestiert sich bei 80–90 % der Patienten als lokales Erythema migrans. Es kann wenige Tage bis Wochen nach der Borrelieninfektion zu Allgemeinsymptomen wie Krankheitsgefühl, Arthralgien, Myalgien, subfebrilen Temperaturen oder Nachtschweiß kommen.
 
2.
Frühes disseminiertes Stadium: Wochen bis Monate nach dem Zeckenstich kann eine disseminierte Infektion auftreten, die überwiegend das Nervensystem, die Gelenke und das Herz betrifft.
 
3.
Späte Manifestationen: In seltenen Fällen kann es nach Monaten bis Jahren zu einer späten bzw. chronischen Manifestation kommen mit Beteiligung der Haut, des Nervensystems und der Gelenke.
 
Die Radikulitis beginnt meist mit nächtlich betonten heftigsten Schmerzen im Bereich von Extremitäten und/oder Rumpf, deren Intensität innerhalb von wenigen Tagen bis Wochen deutlich zunimmt. Im weiteren Verlauf treten dann meist Paresen und gelegentlich auch Parästhesien auf. Gelegentlich ist das Segment, in dem die Schmerzen am intensivsten empfunden wurden, später eine Zeit lang taub. Häufig sind die Parese an der Extremität am stärksten ausgeprägt, an der die Zecke entfernt wurde oder das Erythema migrans (EM, Abb. 2) beobachtet wurde. Kernspintomografisch lassen sich bei der Radikulitis nur selten pathologische Befunde erheben.
Bei etwa 60 % der Patienten mit einem Garin-Bujadoux-Bannwarth-Syndrom treten Hirnnervenparesen auf. Beschrieben wurden Affektionen aller Hirnnerven bis auf den N. olfactorius. Am häufigsten (>80 %) ist der N. facialis betroffen, wobei die Paresen sehr häufig bilateral auftreten (akute > chronische Verläufe). Gelegentlich kommt die Fazialisparese bei der Neuroborreliose auch isoliert vor, sodass die Borrelienserologie auch bei der scheinbar „idiopathischen Fazialisparese“ zu empfehlen ist. An zweiter Stelle folgt die Abduzensparese, welche in 10 % beidseitig auftreten kann. Die übrigen Hirnnerven sind deutlich seltener betroffen. Die Bedeutung einer Borrelieninfektion für eine Erkrankung des N. vestibulocochlearis ist eher gering. Von Ausnahmefällen abgesehen konnte in mehreren großen epidemiologischen Studien keine sichere Kausalität zwischen einer akuten Schwindelsymptomatik oder einem Hörsturz und serologisch nachweisbaren Antikörpern gegen B. burgdorferi s.l. hergestellt werden. Lediglich bei der chronischen Neuroborreliose wurde in Einzelfällen eine ausgeprägte Hörminderung beschrieben (u. a. eigene Beobachtungen).
Polyneuritis
Eine distale symmetrische Polyneuritis als Folge einer Borrelieninfektion findet sich bei den europäischen Patienten meist nur in Assoziation mit einer ACA, was pathogenetisch gut durch die lokale chronische Entzündung in der Subcutis zu erklären ist (Kindstrand et al. 2000). In den seltenen publizierten Fällen einer Mononeuritis multiplex, einer Plexusneuritis oder einer symmetrischen Polyneuritis ließ sich die Kausalität mit einer Borrelieninfektion bislang mit den Labormethoden der Mikrobiologie nicht beweisen. In einer großen schwedischen Studie fanden sich bei Patienten mit Polyneuropathie (PNP) nicht häufiger Antikörper gegen B. burgdorferi s.l. als bei Blutspendern, auch konnte bei diesen Patienten kein signifikanter Erfolg einer Antibiotikatherapie im Hinblick auf die Beschwerden nachgewiesen werden (Mygland et al. 2006), sodass diese Erreger als Ursache einer PNP nur äußerst selten – wenn überhaupt – in Betracht zu ziehen sind. Solange die Nervenwurzeln unbeteiligt sind, müssen im Liquor allerdings keine pathologischen Veränderungen nachweisbar sein, sodass allein die positive Serologie Hinweise auf die Ätiologie geben könnte. Die Diagnose kann letztlich nur dann als wahrscheinlich gelten, wenn andere häufigere Ursachen einer PNP ausgeschlossen wurden und eine 3-wöchige Behandlung mit einem geeigneten Antibiotikum nach weiteren 3–6 Monaten einen sicheren Erfolg zeigt.
Sehr selten kann die Borrelieninfektion ein sympathisch unterhaltenes Schmerzsyndrom verursachen (Kohler und Thoden 1987). Ebenso selten kann sich nach einer zunächst erfolgreich behandelten Neuroborreliose eine wahrscheinlich autoimmun vermittelte sekundäre Neuropathie entwickeln, die nicht auf eine erneute Antibiotikabehandlung anspricht, jedoch auf eine immunsuppressive Behandlung (u. a. eigene Beobachtung) (Rupprecht et al. 2008).
Klinische Symptome von Seiten des zentralen Nervensystems werden bei der Borreliose nur selten beobachtet und dann häufiger beim chronischen als beim akuten Verlauf (Reik 1991). Die Enzephalitis weist bei der Borreliose keine Charakteristika auf, welche spezifisch für diese Ätiologie wären. Die akute Enzephalitis geht eher mit Fieber einher als die chronische Verlaufsform. Beschrieben wurden quantitative und qualitative Bewusstseinsstörungen, fokale und generalisierte Anfälle, Paresen, Gesichtsfeldausfälle, Aphasien und Dysarthrien, Koordinationsstörungen und in Einzelfällen auch choreatiforme und dystone Bewegungsstörungen. Eine Parkinson-Symptomatik ist keine typische Folge einer Neuroborreliose.
Die Myelitis kann sich akut mit Fieber und Querschnittssymptomatik entwickeln und ist in dieser Form klinisch nicht von anderen erregerbedingten Formen zu unterscheiden. Daneben existiert auch eine langsam chronisch progrediente Verlaufsform mit spastisch-ataktischer Gangstörung und Blasenentleerungsstörung, die klinisch zunächst eher an eine primär chronisch progrediente Encephalomyelitis disseminata oder eine langsam wachsende spinale Raumforderung denken lässt. Kernspintomografisch lassen sich nur selten diagnoseweisende Befunde erheben.
Einzelfallbeschreibungen einer Neuroborreliose umfassen: Pseudotumor cerebri, Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom, internukleäre Ophthalmoplegie, zerebrales Lymphom → Lymphozyteninfiltrat, Geniculatumneuralgie, Phrenikusparese und Avellis-Syndrom.
Zerebrale Vaskulitis
In seltenen Fällen einer Neuroborreliose kann die zerebrale Symptomatik auch durch eine borrelieninduzierte zerebrale Vaskulitis, vornehmlich im hinteren Stromgebiet, verursacht sein. Mehr als ein Drittel der publizierten Patienten war jünger als 30 Jahre. In einem Einzelfall wurde auch eine Subarachnoidalblutung (SAB) als Folge einer Vaskulitis beschrieben. Die Diagnose ergibt sich aus der positiven Serologie, dem entzündlichen Liquorsyndrom und der Bildgebung (MRT und Angio-MR). Aufgrund der Seltenheit der borrelieninduzierten zerebralen Vaskulitis ist eine regelmäßige Antikörpertestung bei Insulten nicht erforderlich.
Myositis
Die Myositis gilt als sehr seltene Manifestation der Borreliose am Bewegungsapparat. Die Schmerzen und Paresen sind meist fokal betont, die Muskelenzyme sind nur selten erhöht. Histopathologisch zeigt sich eine noduläre oder eine interstitielle Myositis mit nur geringer Degeneration von Muskelfasern und wenigen Makrophagen, jedoch zahlreichen CD4-positiven T-Lymphozyten (Muller-Felber et al. 1993). Durch diesen Befund unterscheidet sich die Borrelienmyositis von anderen entzündlichen Myopathien, bei denen häufig B-Lymphozyten überwiegen. Die Diagnose der Myositis stützt sich bei passender klinischer Symptomatik auf die Serologie, den EMG-Befund und den immunologischen oder molekularbiologischen Nachweis von B. burgdorferi s.l. in der Biopsie (Holmgren und Matteson 2006).
Keine offensichtliche Kausalität mit einer Borrelieninfektion
Bei einer borrelieninduzierten Myeloradikulitis kann sich die klinische Symptomatik in sehr seltenen Fällen ohne Schmerzen und Sensibilitätsstörungen wie eine Motorneuronerkrankung präsentieren (Hemmer et al. 1997). Die von einzelnen Autoren spekulierte Kausalität einer Borrelieninfektion mit der Entwicklung einer amyotrophen Lateralsklerose basierte allerdings lediglich auf Seroprävalenzdaten und konnte in keinem Falle durch entsprechende Liquorbefunde oder Therapieversuche bestätigt werden.
Bei einzelnen Patienten mit einer demenziellen Entwicklung wurde B. burgdorferi s.l. als deren mögliche Ursache diskutiert. Bei fehlendem Nachweis des Erregers bzw. dessen DNA oder einer Lymphozyteninfiltration im Hirnparenchym bzw. Fehlen einer intrathekalen Synthese von borrelienspezifischen Antikörpern im Liquor ist ein solcher Zusammenhang jedoch äußerst fraglich, sodass die Borrelienserologie nicht zur Abklärung einer Demenz empfohlen wird.
Prognose
Die Prognose der meisten Patienten mit einer Neuroborreliose ist günstig. Dennoch berichtet ein Teil von ihnen über persistierende oder neu aufgetretene Beschwerden, die in einem Kausalzusammenhang mit der ursprünglichen Erkrankung stehen können, jedoch nicht müssen. Für anhaltende Beschwerden nach einer klinisch gesicherten Neuroborreliose gibt es verschiedene Erklärungen:
Persistierende Beschwerden nach klinisch manifester Borreliose mit Bezug zur primären Organerkrankung
a) Langsame Symptomrückbildung
Die Antibiotikagabe führt in der Regel zwar zu einer raschen Beendigung der Erregervermehrung, der lokale Entzündungsprozess in der Haut, den Gelenken oder dem Nervensystem klingt jedoch erst nach vielen Wochen bis Monaten ab. Speziell für die Neuroborreliose konnte gezeigt werden, dass sich die Entzündungsparameter im Liquor (Zellzahl und Blut-Liquor-Schrankenfunktion) in Abhängigkeit von der Symptomdauer während der akuten Erkrankung erst nach 6–12 Monaten normalisieren.
b) Defektheilung
Die Infektion des Nervensystems im frühen Stadium der Dissemination kann folgende Residuen hinterlassen:
  • Hirnnerven:
    • Fazialisparese: Rückbildung meist innerhalb von 3 Monaten, danach gleiches Risiko für Defektheilung (in 5–10 %) wie bei der idiopathischen Fazialisparese
    • Persistierende Hörminderung bis zum Hörverlust möglich (sehr selten)
  • Radikulitis: Rückbildung der Paresen, Sensibilitätsstörungen und Schmerzen innerhalb von 6–12 Monaten, danach hohes Risiko für Defektheilung; selten persistierende Paresen, Parästhesien und Taubheitsgefühle (3–18 %).
  • Chronische Meningitis: Keine Langzeitdaten vorhanden, da zu selten. Nach eigenen Erfahrungen meist vollständige Erholung innerhalb von Wochen.
  • Enzephalitis und Myelitis: Defektheilungen je nach Ausprägung und Dauer der Symptome möglich, keine Langzeitstudien publiziert. Eigene Erfahrungen: Paresen, Blasenstörungen, Ataxie, Konzentrationsstörungen v. a. bei der Spätmanifestation möglich (Kaiser 2004).
Die aufgeführten Defektheilungen sind insgesamt relativ selten, oranbezogen und biologisch plausibel. Eine ggf. notwendige Behandlung erfolgt symptomatisch, organbezogene Defektzustände sind gutachterlicherseits mit einer entsprechenden Invalidität zu berücksichtigen.
c) Erregerpersistenz wegen Fehlbehandlung
In der Vergangenheit wurde wiederholt über eine Persistenz von B. burgdorferi s.l. in der Haut von Betroffenen trotz antibiotischer Behandlung berichtet. Als Ursachen für den Behandlungsmisserfolg wurden eine falsche Wahl des Antibiotikums (z. B. Erythromycin), eine zu niedrige Dosierung, eine zu kurze Behandlungsdauer (<14 Tage) und in Einzelfällen auch Immundefekte von Patienten angeschuldigt. Unter Berücksichtigung der aktuellen Therapieempfehlungen lassen sich solche Ursachen für einen fehlenden Behandlungserfolg weitestgehend vermeiden.
Persistierende Beschwerden nach klinisch manifester Borreliose ohne Bezug zur primären Organerkrankung
Lyme-Enzephalopathie
Der Begriff „Enzephalopathie“ beschreibt eine bezüglich der Ätiologie unspezifische diffuse Schädigung des Gehirns und wurde in Zusammenhang mit der Borreliose erstmals 1985 von Reik verwendet (Reik et al. 1985). Es folgten zahlreiche weitere Publikationen, in denen verschiedene unspezifische Beschwerden wie verminderte Leistungsfähigkeit, vermehrte Müdigkeit, Reizbarkeit und emotionale Labilität sowie Schlaf-, Konzentrations- und Gedächtnisstörungen sowie Kopfschmerzen als klinisches Korrelat der Lyme-Enzephalopathie beschrieben wurden. Eine Kausalität zwischen diesen Symptomen und einer lediglich serologisch nachgewiesenen Borrelieninfektion ließ sich bei fehlendem Nachweis von Entzündungszeichen im Liquor und Persistenz der Symptome nach einer Antibiotikatherapie nicht nachweisen. Die Mehrheit der publizierten Patienten litt eher unter einer „toxisch-metabolischen“ Enzephalopathie, wie sie bei systemischen (nichtneurologischen) Infektionen oder entzündlichen und toxischen Erkrankungen beschrieben wird (Sepsis, Harnwegsinfektionen, Pneumonie, aktive rheumatoide Arthritis, Leber- oder Niereninsuffizienz etc.). Von manchen Autoren wurde der Begriff „Lyme-Enzephalopathie“ auch als Korrelat für kognitive Beschwerden benutzt ähnlich wie bei Patienten mit einem „Post-Treatment Lyme Disease Syndrome“. Da es sich um eine relativ diffuse Beschreibung einer kognitiven Beeinträchtigung ohne Hinweis auf die Ätiologie handelt, sollte der Begriff Lyme-Enzephalopathie lediglich im Zusammenhang mit den oben zitierten historischen Publikationen benutzt werden.
Post-Treatment Lyme Disease Syndrome (PTLDS)
Epidemiologische Aspekte
Ein kleiner Teil der Patienten mit durchgemachter Lymeborreliose berichtet im weiteren Verlauf trotz antibiotischer Behandlung über persistierende oder neu aufgetretene Beschwerden. Hierbei handelt es sich allerdings um Beeinträchtigungen, die nicht ohne Weiteres durch die primäre Organerkrankung zu erklären sind: allgemeines Unwohlsein, vermehrte Müdigkeit, Gelenkschmerzen, Myalgien, Kopfschmerzen, Ängstlichkeit, Konzentrations- und Gedächtnisstörungen, Depression und Schlafstörungen. Bujak und Mitarbeiter definierten diesen Beschwerdekomplex, wenn er über einen Zeitraum von mehr als 6 Monaten nach einer lege artis behandelten Lyme-Erkrankung aufgetreten war, als „Post Lyme Syndrome“ (Bujak et al. 1996). Diese Definition wurde später durch die „Infection Disease Society of America“ (IDSA) inhaltlich und sprachlich modifiziert zu „Post-Treatment Lyme Disease Syndrome“ (PTLDS) (Wormser 2006):
  • Vorausgegangene, erwiesene Lymeborreliose (entsprechend der CDC-Kriterien) und Rückbildung oder Stabilisierung der objektiven Lymeborreliose-Symptome unter einem generell akzeptierten antibiotischen Behandlungsregime
  • Auftreten der subjektiven Symptome innerhalb von 6 Monaten nach Diagnose der Lymeborreliose und Anhalten der Beschwerden (oder chronisch-rezidivierendes Auftreten) über mindestens 6 Monate
  • Die subjektiven Symptome führen zu einer relevanten Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens
  • Keine andere, die Symptomatik erklärende Erkrankung vorliegend
Um valide Studien zur Prüfung der Existenz dieses Syndroms durchzuführen, fehlen bislang praktikable Methoden zur Erfassung der subjektiven Symptome und zur Messung der Auswirkungen auf die Lebensqualität und soziale Funktionsfähigkeit des Patienten. Dementsprechend ergeben die vorliegenden Studien kein einheitliches Bild im Hinblick auf die Existenz eines eigenständigen PTLDS. So finden sich beispielsweise Muskelschmerzen und eine vermehrte Müdigkeit nach einem Erythema migrans nicht häufiger als bei Kontrollpersonen. Die Existenz eines eigenständigen PTLDS wird im Weiteren auch durch Untersuchungen zur Hintergrundmorbidität der einzelnen Symptome in Frage gestellt. Auch zu Häufigkeit und Existenz neuropsychologischer Defizite nach Neuroborreliose liegen sehr widersprüchliche Daten vor, sodass eine abschließende Beurteilung nicht möglich ist. Letztere wird auch dadurch erschwert, dass unterschiedliche Testverfahren angewandt wurden und der prämorbide Status in aller Regel nicht bekannt war.
Zusammenfassend ist der Grad der Wahrscheinlichkeit einer Kausalität der aufgeführten subjektiven, unspezifischen Beschwerden mit der vorausgegangenen Borrelieninfektion allein aufgrund der epidemiologischen Daten zur Hintergrundmorbidität als sehr gering einzustufen.
Pathophysiologische Aspekte
Auch unter Berücksichtigung der Pathophysiologie ist es äußerst unwahrscheinlich, dass die oben aufgeführten Beschwerden direkte oder indirekte Folgen einer vorausgegangenen oder persistierenden Borrelieninfektion sind: Bei kritischer Durchsicht der zahlreichen bislang publizierten Studien gibt es keine plausiblen Beweise für eine chronische Lyme-Erkrankung ohne Erreger- oder Entzündungsnachweis. Folgende Argumente sprechen gegen eine persistierende Borrelieninfektion: Keine begleitenden objektiven klinischen Krankheits- und/oder Entzündungszeichenzeichen mit Progression; Persistenz der Symptomatik unabhängig von einer positiven Borrelienserologie; kein Erregernachweis mittels Kultur und/oder PCR; keine nachgewiesenen Resistenzen von B. burgdorferi s.l. gegen die üblicherweise eingesetzten Antibiotika.
Auch immunologischen Untersuchungen wie erhöhte Konzentrationen von Antikörpern gegen bestimmte Epitope von B. burgdorferi s.l. (VlsE, p28, p30, p31, p34), gegen neuronale Proteine, und erhöhte Konzentrationen von Interleukin-23 im Serum von Patienten mit vermutetem PTLDS im Vergleich zu Personen mit durchgemachter Borreliose, jedoch ohne Folgebeschwerden bieten keine Erklärung für die Existenz dieses Syndroms. Insbesondere in der eigenen Untersuchung zu Autoantikörpern gegen neuronale und gliale Proteine fand sich keine Korrelation zur Symptomausprägung oder Prognose (Kaiser 1995). Ein latenter Autoimmunprozess konnte bislang ebenfalls nicht belegt werden.
Da bislang keine Hinweise für eine Erregerpersistenz oder Entwicklung einer Autoimmunität als Ursache für die Symptome des PTLDS vorliegen, können die entsprechenden Beschwerden nur als persönliche Verhaltensweise des Immun-/Nervensystems nach exogener Schädigung interpretiert werden. Dabei ist eine Borrelieninfektion als eine mögliche unter vielen anderen potenziellen Ursachen zu betrachten.
Therapeutische Aspekte
In einem prospektiven Screening von insgesamt 5846 Patienten mit durchgemachter Borreliose fanden sich nur 222 Probanden (3,8 %) mit den möglichen Symptomen eines PTLDS. Von diesen nahmen 150 Personen an prospektiven Studien mit einer Therapiedauer zwischen 28 und 90 Tagen teil, um den Effekt von intravenös oder oral verabreichten Antibiotika zu prüfen. Eine signifikante Besserung subjektiver und auch objektiver Parameter (neuropsychologische Testung) im Vergleich zu Placebo war nicht festzustellen, allerdings gaben 40 % der Probanden eine Besserung ihres Befindens unter Placebo an. Da in allen drei Studien Nebenwirkungen mit z. T. lebensbedrohlichem Ausmaß auftraten, empfahl keine der drei Autorengruppen, das PTLDS mit dem jeweils untersuchten Antibiotikaregime zu behandeln (Dersch et al. 2014).
Unter gutachterlichen Aspekten ist es daher kaum möglich, nicht organbezogene Beschwerden – wie sie beim PTLDS geäußert werden – mit ausreichender Sicherheit kausal auf eine Borrelieninfektion zurückzuführen.
Unter therapeutischen Aspekten wird von einer wiederholten Antibiotikagabe oder einer Antibiotikalangzeitgabe über mehr als 3 Wochen eindeutig abgeraten. Einzige Ausnahme ist die Lyme-Arthritis, bei der eine maximal vierwöchige Antibiotikagabe (4-mal 5 Tage 2 g Ceftriaxon intravenös) indiziert ist. Stattdessen wird eine symptomorientierte Therapie, z. B. mit Serotoninwiederaufnahmehemmern, empfohlen.
Ungeklärte Beschwerden in Zusammenhang mit einer positiven Borrelienserologie ohne Hinweis auf abgelaufene klinisch manifeste Borreliose
Chronische, meist unspezifische Beschwerden (Fatigue, muskuloskeletale Schmerzen, kognitive Störungen) werden bei positiver Borrelienserologie und fehlender anderweitiger Erklärung gerne von Betroffenen und Ärzten – quasi im Ausschlussverfahren – in kausalen Zusammenhang mit der durch Antikörper nachgewiesenen Infektion gebracht und als behandlungsbedürftig eingestuft. Obwohl sich in den meisten Fällen mit den Methoden der Labordiagnostik kein entzündlicher bzw. infektiologischer Prozess nachweisen lässt und eine für eine Borreliose typische Organbeteiligung fehlt, wird von manchen Behandlern die Diagnose einer chronischen Lymeborreliose oder Neuroborreliose gestellt und eine Wochen bis Monate andauernde Antibiotikabehandlung empfohlen. Wissenschaftliche Untersuchungen liefern dagegen keine Hinweise für die Annahme einer persistierenden Infektion mit B. burgdorferi s.l. oder deren morphologischer Varianten. In all diesen Fällen, speziell bei ungeklärten Schmerzsyndromen, wird eine sorgfältige differenzialdiagnostische Abklärung der Leitsymptome empfohlen, wobei auch seltene Erkrankungen (Paraneoplasien, Amyloidose, Sarkoidose etc.) berücksichtigt werden müssen. Bei fehlender Klärung der Ursache kann eine probatorische (orale) antibiotische Therapie erwogen werden. Allerdings sollten diese Patienten darauf hingewiesen werden, dass die Diagnose einer Lymeborreliose in ihrer Situation sehr unsicher ist, da der prädiktive Wert der Borrelienserologie bei unspezifischen Beschwerden sehr niedrig ist und vorübergehend auftretende „Therapieeffekte“ sowohl durch Suggestiveffekte (Benedetti 2014) als auch durch antientzündliche Nebenwirkungen der Antibiotika erklärt werden können (Leite et al. 2011; Nieman und Zerler 2001; Tikka et al. 2001).
Klinik der FSME
In ca. 70 % der Fälle beginnt die FSME mit den unspezifischen Symptomen einer „Sommergrippe“ (Fieber, Kopf-, Hals- und Bauchschmerzen). Diese Phase dauert ca. 1 Woche, danach folgt meist ein beschwerdefreies Intervall von wenigen Tagen, anschließend entwickelt sich die eigentliche Erkrankung: Im Vordergrund steht fast immer eine deutliche Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens mit hohem Fieber und Kopfschmerzen als Zeichen der Meningitis, der häufigsten Manifestationsform der FSME (47 %) (Kaiser 1999). Eine Nackensteifigkeit ist nicht regelmäßig festzustellen. Als zweithäufigste Manifestation präsentiert sich die Enzephalitis (43 %) zumeist mit qualitativen und quantitativen Bewusstseinsstörungen, einer ausgeprägten Ataxie (Leitsymptom), mit Lähmungen von Extremitäten und Hirnnerven und gelegentlich auch mit Anfällen. Weitere typische Symptome sind ein „mimisches Beben“ der Gesichtsmuskulatur, ein Zittern der Stimmlippen, ein Tremor der Extremitäten und des Kopfes sowie gelegentlich eine Hörminderung. In der Regel tritt die Enzephalitis zusammen mit der Meningitis auf.
Die Myelitis (10 %) manifestiert sich primär im Bereich der Vorderhörner und geht daher mit schlaffen Lähmungen der Extremitätenmuskulatur einher. Da sie häufig in Assoziation mit einer Hirnstammenzephalitis auftritt, finden sich meist auch Schluck- und Sprechstörungen, Lähmungen der Gesichts- und Halsmuskulatur (Kopfheberschwäche) sowie Atemlähmungen. In seltenen Fällen kann das Fieber einziges klinisches Merkmal der FSME sein, ebenso selten sind das Auftreten einer isolierten Myelitis oder Radikulitis, einer autonomen Regulationsstörung und Verläufe mit anfänglichem Fehlen von Fieber oder einer Pleozytose.
Prognose
Die FSME zeigt mit zunehmendem Alter einen schwereren Verlauf. Knapp 60 % der erwachsenen Patienten mit einer FSME weisen nach der akuten Erkrankung langwierige und z. T. auch dauerhafte Funktionsstörungen auf (Gunther et al. 1997; Kaiser 1999; Kaiser et al. 1997). Häufig ist ein neurasthenisches Syndrom mit emotionaler Labilität und verminderter Stresstoleranz, das sich erst nach Monaten zurückbildet. Zum Teil bestehen auch schwere Störungen der Informationsverarbeitung, der Konzentration und des Gedächtnisses. Organische Schäden wie Hör- und Gleichgewichtsstörungen sowie Paresen von kranialen und spinalen Nerven bilden sich häufig nur teilweise oder gar nicht zurück. Patienten mit einer Enzephalomyelitis haben die schlechteste Prognose mit einer Letalität von ca. 30 % (Kaiser 2011).
Die Prognose zeigt eine gute Korrelation zum akuten klinischen Verlauf: Folgende Befunde weisen auf einen ungünstigen Verlauf hin: Alter >50 Jahre, frühzeitiges Auftreten von Atemlähmungen, Bewusstseinsstörungen, Paresen und eine schwere Ataxie. Da das Ausmaß der Veränderungen von Labor- und MRT-Befunden keine Rückschlüsse auf die Prognose erlaubt, sind – unter gutachterlichem Aspekt – frühzeitige und detaillierte Dokumentationen von neurologischem und neuropsychologischem Befund von großer Bedeutung.
Neuere Studien bei Kindern und Jugendlichen weisen auf die auch in dieser Altersgruppe häufigen kognitiven Störungen hin. Dennoch ist die Gesamtprognose bei Kindern und Jugendlichen günstiger als im Erwachsenenalter. Die Letalität der FSME liegt – bezogen auf alle Verlaufsformen – bei 1 %.
Diagnostik
Die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens einer Neuroborreliose lässt sich in Abhängigkeit von verschiedenen Befunden abschätzen (Kaiser 1998):
  • Mögliche Neuroborreliose
    • Typisches klinisches Bild (Hirnnervenausfälle, Meningitis/Meningoradikulitis, fokale neurologische Ausfälle)
    • Borrelienspezifische IgG- und/oder IgM-Antikörper im Serum
    • Liquorbefund nicht vorliegend
  • Wahrscheinliche Neuroborreliose: wie „mögliche Neuroborreliose“, jedoch zusätzlich
    • positiver Liquorbefund mit lymphozytärer Pleozytose, Blut/Liquor-Schrankenstörung und/oder intrathekaler Immunglobulinsynthese und
    • Ausschluss anderer Ursachen für die vorliegende Symp tomatik
  • Gesicherte Neuroborreliose: wie „wahrscheinliche Neuroborreliose“, jedoch zusätzlich
    • intrathekale Synthese borrelienspezifischer Antikörper (IgG und/oder IgM) im Liquor
    • oder positive PCR im Liquor
    • Ausschluss anderer Ursachen für die vorliegende Symptomatik
Serologie
Neuroborreliose
Die Diagnose einer Borreliose ist primär klinisch zu stellen. Bei einer frühen Lymeborreliose finden sich borrelienspezifische IgM-Antikörper ab der 3. Woche post infectionem und IgG-Antikörper ab der 6. Woche p.i. Durch den Einsatz des VlsE- bzw. des C6-Testantigens lassen sich IgG-Antikörper inzwischen oft ähnlich früh wie IgM-Antikörper nachweisen. Bei den Spätmanifestationen der Lymeborreliose finden sich i. d. R. hohe IgG-Antikörperkonzentrationen. Das Antikörperverhalten bei der Borreliose zeigt häufig jedoch Abweichungen vom erwarteten Verlauf: So kann bei der frühen lokalisierten Manifestation (Erythema migrans) die messbare Antikörperantwort (noch) fehlen; bei Reinfektionen und sehr früher antibiotischer Behandlung kann die messbare IgM-Antwort ganz ausbleiben.
Der positive Nachweis borrelienspezifischer Antikörper allein beweist keine aktive Infektion mit B. burgdorferi s.l., da Borrelieninfektionen mit asymptomatischer Serokonversion häufig vorkommen und über Jahre anhaltende, erhöhte IgG- und IgM-Antikörpertiter (im Serum oder Liquor) nach ausreichend behandelter Borreliose bei gesunden Personen keine Seltenheit darstellen (Hilton et al. 1997; Hammers-Berggren et al. 1993b; Maiwald et al. 1998). Die Bedeutung eines positiven Ergebnisses wird durch die Seroprävalenz von ca. 10–30 % erheblich relativiert. Daher sollten Laboruntersuchungen nur bei einem konkreten klinischen Verdacht veranlasst werden, d. h. wenn die A-priori-Wahrscheinlichkeit der richtigen klinischen Diagnose mindestens 20 % beträgt (Bunikis und Barbour 2002).
Die Serodiagnostik der systemischen Borrelieninfektion erfolgt nach einem Zweistufenschema: Zunächst wird als Suchtest ein empfindlicher Enzym-Immuno-Assay (EIA) durchgeführt. Ein zweifelhaftes oder positives Ergebnis wird durch einen Bestätigungstest (Immunoblot) überprüft. Wegen der höheren Sensitivität und Spezifität sollte der Immunoblot möglichst mit rekombinanten Borrelienproteinen durchgeführt werden.
Die Bewertung serologischer Befunde erfordert immer die Zusammenschau mit klinischen und anamnestischen Daten. Zum Beispiel spricht ein negativer IgG-Test – selbst bei positivem IgM – gegen eine chronische Lymeborreliose. Wiederholte serologische Untersuchungen sind nicht indiziert. Bei Verdacht auf eine frühe Neuroborreliose ist dagegen ein isoliert positives IgM gut vereinbar mit der Verdachtsdiagnose, sollte in Zweifelsfällen aber durch eine Folgeuntersuchung mit der Fragestellung einer IgG-Konversion gesichert werden. Ursachen für falsch-positives IgM umfassen u. a oligoklonale Stimulation (Epstein-Barr-Virus-Infektion!), Zustand nach überwundener Infektion, autoimmunologische Erkrankungen oder Schwangerschaft. In diesen Fällen findet sich bei Folgeuntersuchungen keine IgG-Konversion bzw. kein signifikanter IgG-Titeranstieg.
FSME
Die Diagnose der FSME basiert auf der Anamnese mit Aufenthalt in einem Risikogebiet, einem fakultativ erinnerlichen Zeckenstich, einer Prodromalphase mit grippeähnlichen Symptomen bei 70 % der Betroffenen, einer typischen neurologischen Symptomatik mit Fieber, dem Nachweis von entzündlichen Veränderungen in Blut und Liquor und dem Nachweis FSME-spezifischer IgM- und IgG-Antikörper im Blut (Holzmann 2003). Die meisten Patienten weisen im Blut eine Leukozytose mit mehr als 10.000 Zellen/μl, eine Beschleunigung der Blutsenkungsgeschwindigkeit über 10 mm in der ersten Stunde und/oder eine Erhöhung des C-reaktiven Proteins auf.
Liquordiagnostik
Neuroborreliose
Der Liquor zeigt bei der Neuroborreliose typischerweise eine lymphozytäre Pleozytose mit zahlreichen Plasmazellen und aktivierten Lymphozyten sowie eine deutliche Schrankenstörung (erhöhter Albumin Quotient, erhöhtes Gesamtprotein). Zusätzlich findet sich bei der akuten Verlaufsform meist eine ausgeprägte intrathekale IgM- und IgG-Synthese und bei der chronischen Verlaufsform eine IgG- und IgA-Synthese. Abgesichert wird die Diagnose durch den Nachweis einer borrelienspezifischen intrathekalen Antikörpersynthese, welche mit verschiedenen Testverfahren gemessen wird (Kaiser und Lucking 1993). Der Cut-off für einen positiven Antikörperindex (AI) variiert je nach Empfindlichkeit der Messmethode zwischen ≥1,5 und ≥2.
$$ \, AI\, =\frac{Spezifische\ AK- Liquor\ (Einheiten)\div SpezifischeAK- Serum\ (Einheiten)}{IgG- Konzentration\ Liquor\ \left( mg/l\right)\div IgG- Konzentration\ Serum\ \left( mg/l\right)} $$
Die Berechnung des (AI) darf nur bei sicher positivem Nachweis von borrelienspezifischen Antikörpern im Liquor erfolgen, bei Zahlenwerten unterhalb des Cut-off des jeweiligen Testes wird die AI-Berechnung ad absurdum geführt. Eine intrathekale erregerspezifische Antikörpersynthese kann bei gleicher Immunglobulinkonzentration in Serum und Liquor auch durch ein unterschiedliches Bandenmuster im Immunoblot aufgezeigt werden (Kaiser und Lucking 1993). Die Borrelia-burgdorferi-spezifische intrathekale Antikörperproduktion entwickelt sich bei unbehandelten Patienten ab etwa der 2. Krankheitswoche und ist nach 6–8 Wochen bei über 99 % der Patienten nachweisbar. Die spezifische Antikörperproduktion kann viele Jahre persistieren und ist ohne gleichzeitig vorhandene Pleozytose im Liquor nicht als Aktivitätsmarker zu interpretieren.
Da der AI im Frühstadium der Erkrankung noch unauffällig sein kann, kann die Bestimmung des Chemokins CXCL13 im Liquor zur Diagnosesicherung herangezogen werden, sofern noch nicht antibiotisch behandelt wurde (Rupprecht et al. 2014). Unmittelbar nach Beginn der Antibiotikagabe fällt der Chemokinspiegel sehr rasch wieder ab, noch lange bevor sich die Liquorpleozytose zurückbildet. Zu berücksichtigen ist außerdem, dass der CXCL13-Wert nicht spezifisch für die Neuroborreliose ist; so wurden erhöhte Liquorwerte auch bei der Neurolues, der tuberkulösen Meningitis und ZNS-Lymphomen gefunden.
FSME
Bei der FSME findet man im Liquor regelmäßig eine Zellzahlerhöhung mit anfänglichem Vorherrschen von Granulozyten und fakultativ eine Störung der Blut-Liquor-Schranke sowie eine intrathekale Synthese von Immunglobulinen der Klassen M, A und G. Innerhalb von 2 Wochen nach Erkrankungsbeginn lassen sich fast immer intrathekal gebildete Antikörper gegen das FSME-Virus nachweisen. Für die Differenzialdiagnostik gegenüber einer bakteriellen Meningitis ist ein normaler Laktatwert (<3,5 mmol/L) im Liquor bei der FSME von großer Bedeutung.
Polymerase-Kettenreaktion (PCR)
Die PCR-Diagnostik hat für die Diagnostik weder der Neuroborreliose noch der FSME eine Bedeutung. Sie kann hilfreich sein bei sehr frühen Manifestationen der Neuroborreliose, wenn noch keine spezifische Antikörperantwort generiert wurde, bei immunsupprimierten Patienten und bei Patienten, die antibiotisch oder mit Kortikosteroiden vorbehandelt wurden. Allerdings beträgt die Sensitivität des Erregernachweises mittels Kultur oder PCR bei der akuten Neuroborreliose im Liquor nur 10–30 %. Die Sensitivität und Spezifität der PCR-Diagnostik aus dem Urin zeigt eine erhebliche Methodenabhängigkeit und kann daher für die Diagnose der Lymeborreliose nicht empfohlen werden. Die Spezifität der PCR ist in hohem Maße von der Qualität des durchführenden Labors abhängig. Deshalb sollte die Untersuchung in einem akkreditierten mikrobiologischen Labor erfolgen.
Bildgebende Diagnostik
Die zerebrale Bildgebung mittels Magnetresonanztomografie (MRT) und/oder Computertomografie spielt für die Diagnostik beider Erkrankungen keine wesentliche Rolle. Nur in Einzelfällen, speziell bei der borrelieninduzierten zerebralen Vaskulitis, zeigt die MRT – meist passagere – Veränderungen v. a. in der FLAIR-Wichtung, welche jedoch nicht mit der Prognose korrelieren. Bei der FSME finden sich typischerweise Veränderungen im Bereich der Thalami, oft beidseitig. Eine Bildgebung ist nur bei diagnostischen Unsicherheiten erforderlich.
Nicht empfohlene Untersuchungsmethoden zur Diagnostik der Borreliose
Für die nachfolgend genannten Methoden liegen keine ausreichend gesicherten Daten vor, die einen Nutzen für die Routinediagnostik der Neuroborreliose belegen würden. Sie sind damit nicht für die Diagnostik einer Neuroborreliose zu empfehlen: Antigennachweis aus Körperflüssigkeiten; PCR aus Serum und Urin; Lymphozytentransformationstests (LTT); Enzyme-linked Immunospot Assay (ELISPOT); „Xenodiagnose“ → Schildzeckenlarven lässt man Blut von vermeintlichen Borreliosepatienten saugen, anschließend werden die Larven auf Borrelien untersucht; „Visual Contrast Sensitivity Test“ (VCS-Test oder Graustufen-Test): Durch die Messung des Erkennens von Grautönen soll indirekt ein lipophiles Neurotoxin von Borrelien nachgewiesen werden; Nachweis sog. L-Formen oder Sphäroblasten; Nachweis von Immunkomplexen als Marker von Krankheitsaktivität; CD57-positive/CD3-negative Lymphozytensubpopulation; kommerziell erhältliche serologische Schnelltests.
Therapie
Neuroborreliose
Von potenziell bei der Neuroborreliose wirksamen Medikamenten wurden bislang Beta-Laktam-Antibiotika (Pencillin G, Ceftriaxon und Cefotaxim) und Doxycyclin in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Nach einer Metaanalyse weisen das oral applizierbare Doxycyclin und die intravenös zu verabreichenden Beta-Laktam-Antibiotika nach einem Untersuchungszeitraum von bis zu 12 Monaten keinen statistisch signifikanten Unterschied im Hinblick auf die Rückbildung der neurologischen Symptomatik auf und sind somit als gleich gut wirksam einzustufen (Dersch et al. 2015). Auch in sekundären Endpunkten wie Lebensqualität, Fatigue und Rückbildung der Pleozytose im Liquor fand sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Patienten, die mit den o. g. Antibiotika behandelt wurden. Allerdings wurden in diesen Studien ganz überwiegend Patienten mit einer Meningoradikulitis eingeschlossen, sodass sich die Empfehlung für die orale Doxycyclin-Therapie als Alternative zur intravenösen Therapie nur auf diese Manifestationsform beschränkt. Zur Behandlung der Enzephalitis, der Myelitis und der borrelieninduzierten zerebralen Vaskulitis sollten weiterhin Ceftriaxon oder Cefotaxim eingesetzt werden. Bei der akuten Neuroborreliose wird meist eine Therapiedauer von 2 Wochen, bei der späten Neuroborreliose eine solche von 3 Wochen empfohlen. Für eine Therapiedauer von mehr als 3 Wochen gibt es keine wissenschaftlich fundierte Empfehlungen (Dersch et al. 2015). Eine Übersicht über die Therapiemöglichkeiten gibt Tab. 1.
Tab. 1
Therapie der Neuroborreliose
Antibiotikum
Dosis (pro Tag)
Applikation
Akute Neuroborreliose (Wochen)
Späte Neuroborreliose (Wochen)
Ceftriaxon
1-mal 2 g
i.v.
2–3
3
Cefotaxim
3-mal 2 g
i.v.
2–3
3
Penicillin G
2-mal 10 Mio. E
i.v
2–3
3
Doxycyclin
200–300 mg
oral
2–3
3
Nicht zu empfehlende Therapien umfassen: Cholestyramin, Vancomycin, Metronidazol, Trimethoprim-Sulfamethoxazol, Isoniazid, Fluconazol, Amantadin, gepulste Therapien, Kombinationstherapien, Langzeittherapien. Für diese Substanzen gibt es keine verlässlichen Studien.
Zeigen bei der akuten Neuroborreliose die oft erheblichen Schmerzen unter der Antibiotikagabe nicht sehr bald eine deutliche Rückbildungstendenz, kann dies durch die Gabe von Prednisolon in einer Dosierung von 50 und 100 mg pro Tag meist sehr wirksam erreicht werden.
Neuroborreliose
Ein 30-jähriger Patient bemerkt 2 Tage nach einer Wanderung im Schwarzwald in der rechten Leiste eine Zecke, die er kurz darauf entfernt. Einen Monat später verspürt er im rechten Bein zunehmend Schmerzen, die ihm nach wenigen Nächten schließlich den Schlaf rauben. Behandlungsversuche mit Acetylsalicylsäure und Paracetamol sind erfolglos. Nach wenigen Tagen verspürt er im selben Bein Kribbelparästhesien. Etwa 10 Tage nach Beginn der Symptomatik entwickelt er zunehmend eine Schwäche im rechten Bein. Wenige Tage später tritt zusätzlich eine Fazialisparese links auf, woraufhin er sich beim Hausarzt vorstellt. Nach Einweisung in die Klinik wird dort aufgrund der Anamnese, des klinischen Befundes, des entzündlichen Liquorsyndroms und der positiven Borrelienserologie die Diagnose einer Neuroborreliose gestellt und über 2 Wochen mit Doxycyclin 200 mg oral behandelt. Die Kontrolle des anfänglich normalen borrelienspezifischen Antikörperindex ergibt 3 Wochen nach Beginn der Behandlung einen deutlich erhöhten Wert. Gleichzeitig ist als Hinweis für den Behandlungserfolg ein Rückgang der Zellzahl von über 50 % verzeichnen.
FSME
Für die FSME existiert keine kausale Therapie. Insbesondere auf eine Gabe von immunmodulierenden Medikamenten wie z. B. Glukokortikoide oder i.v.-Immunglobuline sollte wegen der Gefahr einer Verschlechterung der Immunabwehr zumindest während der Fieberphasen verzichtet werden. Fieber, Kopfschmerzen und Anfälle werden symptomatisch behandelt. Eine generelle Fiebersenkung wird unter Abwehraspekten nicht empfohlen, erfolgt jedoch meist bei der Behandlung der Kopfschmerzen mit z. B. Paracetamol oder Metamizol (Novalgin). Bei hartnäckigen Kopfschmerzen können auch Antiphlogistika wie Diclofenac (z. B. Voltaren) oder Ibuprofen eingesetzt werden. Bei etwa 5 % der Patienten ist wegen einer Atemlähmung oder schweren Bewusstseinsstörung eine Behandlung auf der Intensivstation notwendig. Bestimmte neurologische Funktionsstörungen erfordern krankengymnastische, ergotherapeutische und gelegentlich auch logopädische Behandlungsmaßnahmen.
FSME
Eine 64-jährige Patientin wird wegen eingeschränkter Kontaktfähigkeit, starker Müdigkeit und Fieber vorgestellt. Von den Angehörigen wird über einen Aufenthalt im mittleren Schwarzwald vor ca. 14 Tagen berichtet. Ein Zeckenstich ist nicht erinnerlich, vor wenigen Tagen habe sie jedoch schon einmal kurzzeitig leichtes Fieber, Unwohlsein und Bauchschmerzen gehabt. In der Aufnahmesituation findet sich ein reduzierter Allgemeinzustand, die Körpertemperatur ist auf 39,5° erhöht, die Patientin ist somnolent, nicht kooperationsfähig. Bis auf einen leichten Meningismus findet sich kein fokales neurologisches Defizit. Das Notfalllabor ergibt eine Leukozytose von 16.000/μl, ein C-reaktives Protein von 15 mg/dl, in der Liquoranalyse findet sich eine Pleozytose von 75/μl mit einem Vorherrschen von Granulozyten. Unter der Vorstellung einer Herpesenzephalitis und der Möglichkeit einer bakteriellen Meningoenzephalitis wird die Patientin mit Aciclovir und Ceftriaxon an behandelt. Die wenige Tage später eintreffende Serologie ergibt den Nachweis von FSME-spezifischen IGM- und IgG-Antikörpern im Serum, sodass die antivirale und antibiotische Therapie beendet wird. Nach 4 Tagen einer zunächst progredienten Bewusstseinstrübung wird die Patientin wacher, zeigt jetzt jedoch eine deutliche situative, örtliche und zeitliche Desorientiertheit. Nach insgesamt 7 Tagen mit hohem Fieber kommt es dann innerhalb einer Woche zu einer Rückbildung der gesamten neurologischen Symptomatik, die Patientin weist jedoch noch eine gewisse Gangunsicherheit auf, sodass eine Reha-Maßnahme indiziert ist.
Prophylaxe
Eine Impfung gegen die Borreliose ist beim Menschen bislang nicht möglich.
Die aktive Immunisierung gegen FSME schützt vor Erkrankungen durch alle drei Subtypen. Eine komplettierte Grundimmunisierung schützt zunächst für die Dauer von 3 Jahren. Nach einer ersten Auffrischimpfung besteht bei Erwachsenen bis 50 Jahre ein Impfschutz von 5 Jahren, bevor weitere Auffrischimpfungen empfohlen werden. Für Erwachsene über 50 Jahre werden 3-Jahres-Intervalle empfohlen. Die Grundimmunisierung umfasst drei Teilimmunisierungen, von denen die ersten beiden im Abstand von 1–3 Monaten und die dritte 9–12 Monate nach der zweiten appliziert werden sollten.
Eine nach einer lege artis durchgeführten vollständigen Grundimmunisierung vergessene Auffrischimpfung ist kein Grund für eine erneute Grundimmunisierung. In einer solchen Situation reicht auch noch nach bis zu 10 Jahren eine einzelne Auffrischimpfung zur Erlangung des Impfschutzes.
Die FSME-Impfstoffe sind nicht nur bei Auffrischimpfungen, sondern auch bei der Grundimmunisierung gegenseitig austauschbar. Allerdings sollten die unterschiedlichen Empfehlungen der Impfstoffhersteller für die jeweiligen Altersgruppen beachtet werden (Kinderimpfstoffe: FSME Immun Junior: 1–15 Jahre, Encepur Kinder 1–11 Jahre).
Gemäß der ständigen Impfkommission (STIKO) gelten für die FSME-Impfung in Deutschland folgende Empfehlungen:
  • Reiseimpfung für Aufenthalte in FSME-Risikogebieten außerhalb Deutschlands,
  • Indikationsimpfung für Personen in Deutschland, die sich in FSME-Risikogebieten aufhalten, und für Personen, die durch FSME beruflich gefährdet sind (z. B. Forstarbeiter, Exponierte in der Landwirtschaft, exponiertes Laborpersonal).
Kontraindikationen für die Impfung sind eine akute Erkrankung, eine anaphylaktische Reaktion auf eine frühere Impfung oder einen Impfstoffbestandteil. Während der Schwangerschaft ist eine sorgfältige Risikoabwägung vorzunehmen. Es liegen keine Erfahrungen zur Impfung von schwangeren Frauen vor.
Expositionsprophylaxe
Wer sich in Zeckengebieten aufhält, sollte möglichst helle, geschlossene Kleidung tragen, auf der die Zecken gut zu erkennen sind. Körper und Kleidung sollten nach dem Besuch eines Endemiegebietes gründlich nach Zecken untersucht werden. Da sich die FSME-Viren in den Speicheldrüsen der Zecken aufhalten, ist die Latenz zwischen Zeckenbiss und Infektion meist sehr kurz, sodass auch ein frühzeitiges Entfernen der Zecken vor einer Infektion mit den FSME-Viren nur sehr bedingt schützt. Repellents (z. B. Autan) haben gegen Zecken zwar eine gewisse Wirkung, diese hält meist jedoch nur für wenige Stunden an.
Die früher nach Zeckenstich durchgeführte postexpositionelle Prophylaxe mittels Gabe eines Hyperimmunglobulins (passive Immunisierung) ist in Deutschland nicht mehr möglich, da die Firmen dessen Herstellung eingestellt haben. Eine aktive Immunisierung direkt nach einem Zeckenstich in einem Risikogebiet kann mangels klinischer, epidemiologischer und experimenteller Daten nicht empfohlen werden.
Meldepflicht
Der serologische Nachweis einer Infektion mit dem FSME-Virus, nicht jedoch mit Borrelia burgdorferi ist in Deutschland nach dem Infektionsschutzgesetz vom diagnostizierenden Labor dem örtlichen Gesundheitsamt namentlich zu melden (§ 7 IfSG) (http://www.rki.de). Nur in Sachsen und Bayern gilt eine länderbezogene Meldepflicht für die Borreliose. Bei einem Antikörpernachweis muss ein zeitlicher Zusammenhang mit einer FSME-Impfung anamnestisch ausgeschlossen sein.
Sowohl die Erkrankung an Borreliose als auch FSME ist bei den entsprechenden Berufsgenossenschaften als Berufskrankheit Nr. 3102 meldepflichtig.

Facharztfragen

1.
Bei welchen Beschwerden/Symptomen ist grundsätzlich an eine Neuroborreliose zu denken?
 
2.
Bei welcher Anamnese und Beschwerdeschilderung ist eine FSME differenzialdiagnostisch zu berücksichtigen?
 
3.
Welche Laborkriterien stützen die klinische Verdachtsdiagnose einer Neuroborreliose?
 
4.
Wie lange wird die Neuroborreliose längstens antibiotisch behandelt?
 
5.
Wie erfolgt die Behandlung der FSME?
 
6.
Vor welcher der beiden Erkrankungen kann man sich durch eine Impfung schützen?
 
Literatur
Benedetti F (2014) Placebo effects: from the neurobiological paradigm to translational implications. Neuron 84(3):623–637CrossRef
Bernardino AL et al (2008) Toll-like receptors: insights into their possible role in the pathogenesis of Lyme neuroborreliosis. Infect Immun 76(10):4385–4395CrossRef
Bujak DI et al (1996) Clinical and neurocognitive features of the post Lyme syndrome. J Rheumatol 23:1392–1397PubMed
Bunikis J, Barbour AG (2002) Laboratory testing for suspected Lyme disease. Med Clin North Am 86(2):311–340CrossRef
Dersch R et al (2014) Efficacy and safety of pharmacological treatments for neuroborreliosis – protocol for a systematic review. Syst Rev 3:117CrossRef
Dersch R et al (2015) Efficacy and safety of pharmacological treatments for acute Lyme neuroborreliosis – a systematic review. Eur J Neurol 22(9):1249–1259CrossRef
Ecker M et al (1999) Sequence analysis and genetic classification of tick-borne encephalitis viruses from Europe and Asia. J Gen Virol 80(Pt 1):179–185CrossRef
Garin C, Bujadoux C (1922) Paralysie par les tiques. J Med Lyon 71:765–767
Gunther G et al (1997) Tick-borne encephalitis in Sweden in relation to aseptic meningo-encephalitis of other etiology: a prospective study of clinical course and outcome. J Neurol 244(4):230–238CrossRef
Hemmer B et al (1997) Generalised motor neuron disease as an unusual manifestation of Borrelia burgdorferi infection. J Neurol Neurosurg Psychiatry 63:257–258CrossRef
Holmgren AR, Matteson EL (2006) Lyme myositis. Arthritis Rheum 54(8):2697–2700CrossRef
Holzmann H (2003) Diagnosis of tick-borne encephalitis. Vaccine 21(Suppl 1):S36–S40CrossRef
Kaiser R (1995) Intrathecal immune response in patients with neuroborreliosis: specificity of antibodies for neuronal proteins. J Neurol 242:319–325CrossRef
Kaiser R (1998) Neuroborreliosis. J Neurol 245:247–255CrossRef
Kaiser R (1999) The clinical and epidemiological profile of tick-borne encephalitis in southern Germany 1994–98: a prospective study of 656 patients. Brain 122(Pt 11):2067–2078CrossRef
Kaiser R (2004) Clinical courses of acute and chronic neuroborreliosis following treatment with ceftriaxone. Nervenarzt 75(6):553–557CrossRef
Kaiser R (2011) Long-term prognosis of patients with primary myelitic manifestation of tick-borne encephalitis: a trend analysis covering 10 years. Nervenarzt 82(8):1020–1025CrossRef
Kaiser R, Lucking CH (1993) Intrathecal synthesis of specific antibodies in neuroborreliosis. Comparison of different ELISA techniques and calculation methods. J Neurol Sci 118:64–72CrossRef
Kaiser R et al (1997) Follow-up and prognosis of early summer meningoencephalitis. Nervenarzt 68(4):324–330CrossRef
Kindstrand E et al (2000) Polyneuropathy in late Lyme borreliosis – a clinical, neurophysiological and morphological description. Acta Neurol Scand 101:47–52CrossRef
Kohler J, Thoden U (1987) Pain syndromes in tick-borne neuroborreliosis. Clinical aspects and differential diagnosis. Schmerz 1(2):107–113CrossRef
Kruger H et al (1989) Meningoradiculitis and encephalomyelitis due to Borrelia burgdorferi: a follow-up study of 72 patients over 27 years. J Neurol 236:322–328CrossRef
Leite LM et al (2011) Anti-inflammatory properties of doxycycline and minocycline in experimental models: an in vivo and in vitro comparative study. Inflammopharmacology 19(2):99–110CrossRef
Muller-Felber W et al (1993) Myositis in Lyme borreliosis: an immunohistochemical study of seven patients. J Neurol Sci 118:207–212CrossRef
Mygland A et al (2006) Chronic polyneuropathy and Lyme disease. Eur J Neurol 13(11):1213–1215CrossRef
Nieman GF, Zerler BR (2001) A role for the anti-inflammatory properties of tetracyclines in the prevention of acute lung injury. Curr Med Chem 8(3):317–325CrossRef
Reik L (1991) Lyme disease and the nervous system. Thieme Medical Publishers, New York
Reik L et al (1985) Demyelinating encephalopathy in Lyme disease. Neurology 35:267–269CrossRef
Rupprecht TA et al (2008a) Autoimmune-mediated polyneuropathy triggered by borrelial infection? Muscle Nerve 37(6):781–785CrossRef
Rupprecht TA et al (2008b) The pathogenesis of Lyme neuroborreliosis: from infection to inflammation. Mol Med 14(3–4):205–212PubMed
Rupprecht TA et al (2014) CXCL13: a biomarker for acute Lyme neuroborreliosis: investigation of the predictive value in the clinical routine. Nervenarzt 85(4):459–464CrossRef
Stanek G, Reiter M (2011) The expanding Lyme Borrelia complex – clinical significance of genomic species? Clin Microbiol Infect 17(4):487–493CrossRef
Tikka T et al (2001) Tetracycline derivatives and ceftriaxone, a cephalosporin antibiotic, protect neurons against apoptosis induced by ionizing radiation. J Neurochem 78(6):1409–1414CrossRef
Wormser GP (2006) Clinical practice. Early Lyme disease. N Engl J Med 354(26):2794–2801CrossRef