Klinische Neurologie
Autoren
Martin W. Baumgärtel

Nierenerkrankungen und Hypertonie in der Neurologie

Die arterielle Hypertonie ist die häufigste internistische Erkrankung Deutschlands und wichtigster Risikofaktor für die Entstehung eines Schlaganfalls. Blutdruckhöhe und Dauer der Hypertonie korrelieren signifikant mit dem kardiovaskulären Risiko. Die arterielle Hypertonie steht in einem engen wechselseitigen Verhältnis mit der chronischen Nierenerkrankung (CKD). Entsprechend wächst der Anteil von CKD-Patienten in den westlichen Industrieländern kontinuierlich und liegt Schätzungen zufolge bei 10–15 %. Europaweit besteht die höchste Prävalenz der CKD in Nordostdeutschland (ca. 17 %). Neuere Erkenntnisse zur Prävalenz, Ätiologie und Bedeutung von Nieren- und Hochdruckerkrankungen und ihre Überschneidung mit zahlreichen neurologischen Krankheitsbildern geben Anlass zur Darstellung in diesem eigenständigen Kapitel. Neben der Thematik der akuten Nierenschädigung (AKI) und der CKD werden weitere Erkrankungen besprochen, die eine gemeinsame neurologische und nephrologische Betreuung erfordern. Wegen ihrer klinischen Relevanz wird auf die Problematik radiologischer Untersuchungen und Arzneimitteldosierungen bei Niereninsuffizienz eingegangen. Neu dargestellt wird der Einsatz der therapeutischen Apherese, mit der sich ein Feld der interdisziplinären Kooperation in der Therapie antikörperassoziierter neurologischer Erkrankungen etabliert hat.
Die arterielle Hypertonie ist die häufigste internistische Erkrankung Deutschlands und wichtigster Risikofaktor für die Entstehung eines Schlaganfalls. Blutdruckhöhe und Dauer der Hypertonie korrelieren signifikant mit dem kardiovaskulären Risiko. Die arterielle Hypertonie steht in einem engen wechselseitigen Verhältnis mit der chronischen Nierenerkrankung (CKD). Entsprechend wächst der Anteil von CKD-Patienten in den westlichen Industrieländern kontinuierlich und liegt Schätzungen zufolge bei 10–15 %. Europaweit besteht die höchste Prävalenz der CKD in Nordostdeutschland (ca. 17 %). Neuere Erkenntnisse zur Prävalenz, Ätiologie und Bedeutung von Nieren- und Hochdruckerkrankungen und ihre Überschneidung mit zahlreichen neurologischen Krankheitsbildern geben Anlass zur Darstellung in diesem eigenständigen Kapitel. Neben der Thematik der akuten Nierenschädigung (AKI) und der CKD werden weitere Erkrankungen besprochen, die eine gemeinsame neurologische und nephrologische Betreuung erfordern. Wegen ihrer klinischen Relevanz wird auf die Problematik radiologischer Untersuchungen und Arzneimitteldosierungen bei Niereninsuffizienz eingegangen. Neu dargestellt wird der Einsatz der therapeutischen Apherese, mit der sich ein Feld der interdisziplinären Kooperation in der Therapie antikörperassoziierter neurologischer Erkrankungen etabliert hat.

Beurteilung der Nierenfunktion und Diagnostik bei Nierenerkrankungen

Zentrale Funktion der Nieren ist die Ausscheidung von Stoffwechselprodukten. Diese wird vorwiegend ermöglicht durch die glomeruläre Filtration großer Flüssigkeitsmengen, dem Primärharn, mit den darin gelösten Substanzen. Im Tubulussystem der Nieren werden die für den Körper wichtigen Substanzen wie Glukose, Aminosäuren, Elektrolyte und v. a. das Wasser gezielt rückresorbiert, sodass die harnpflichtigen Substanzen mit dem Endharn ausgeschieden werden können.
Nierenerkrankungen unterschiedlichster Ätiologie entwickeln durch eine abnehmende Anzahl funktionstüchtiger Glomeruli und daraus resultierender Hyperfiltration der noch erhaltenen Glomeruli häufig eine Eigendynamik mit Progression in eine CKD mit Nierenschwäche.
Beurteilung der Nierenfunktion
Das Ausmaß der Nierenschwäche wird durch die sog. glomeruläre Filtrationsrate (GFR) angegeben.
Im klinischen Alltag wird die Nierenfunktion meist durch die Serumkonzentration der Markersubstanz Kreatinin abgeschätzt. Dies ist fehleranfällig, da die inverse Beziehung zwischen GFR und Serumkreatinin im unteren Bereich nicht linear verläuft (sog. kreatininblinder Bereich). Insbesondere bei Menschen mit extrem hoher Muskelmasse oder älteren kachektischen Patienten bestehen große Abweichungen zur exakt gemessenen GFR.
Näherungsweise kann die GFR durch die Clearance der glomerulär frei filtrierten und tubulär nur gering sezernierten Markersubstanz Kreatinin (oder Cystatin C) ermittelt werden. Die Kreatinin-Clearance gibt dabei an, wie viel Plasmavolumen die Nieren pro Zeiteinheit vom Kreatinin befreien können. Für die klinische Routine ist die Kreatinin-Clearance zu umständlich und wegen der möglichen Sammelfehler nur in Ausnahmefällen sinnvoll. Es wird aktuell empfohlen, zusätzlich zur Kreatininbestimmung die GFR mit einer empirischen Formel als eGFR („estimated GFR“) zu berechnen (KDIGO 2013). Die eGFR aus der MDRD-Formel, in die Alter, Rasse und Geschlecht eingehen, wird mittlerweile von vielen Labors automatisch berechnet (cave: wenn die Rasse nicht angegeben wird, wird die GFR der Afroamerikaner in deutschen Labors deutlich unterschätzt). Die MDRD-Formel sollte zukünftig wegen einer größeren Genauigkeit in oberen GFR-Bereichen durch die sog. CKD-EPI-Formel ersetzt werden (KDIGO 2013). Unter physiologischen Bedingungen sinkt die GFR mit jeder Lebensdekade um einen relativ konstanten Wert (ca. 5 ml/min/1,73 m2).
Für die klinische Praxis ist bedeutsam, dass bereits ein geringer Anstieg des Serumkreatininspiegels über den Normbereich einem erheblichen Funktionsverlust entsprechen kann („kreatininblinder Bereich“).
Urindiagnostik
Die Urindiagnostik ist ein wesentliches diagnostisches Verfahren in der Nephrologie. Der Urin sollte als Morgenurin oder zweiter Morgenurin in der Mittelstrahltechnik gewonnen werden. Basis der Urindiagnostik sind Streifentests zur semiquantitativen Bestimmung von Eiweiß sowie Erythrozyten und Leukozyten. Letztere sollten im positiven Fall durch die Mikroskopie des Harnsediments oder auch eine Urinkultur ergänzt werden. Zur Basisdiagnostik, Einteilung und Prognose der CKD gehört heute die Quantifizierung der Albuminausscheidung. Wichtige Informationen kann auch die Bestimmung der Elektrolytausscheidung im Urin, insbesondere der fraktionellen Natrium-, Kalium- und Harnstoffausscheidung bei akutem Nierenversagen (ANV), Hyponatriämie und Hyperaldosteronismus geben.
Urinmikroskopie
Die Mikroskopie des Urinsediments kann bei unklarer Hämaturie gelegentlich Tumorzellen nachweisen und hilft, zwischen renaler (glomerulärer) und postrenaler Hämaturie oder der Myoglobinurie zu differenzieren. Der Nachweis von Erythrozytenzylindern und dysmorphen Erythrozytenformen spricht für eine glomeruläre Hämaturie. Insbesondere sog. Akanthozyten sind sehr spezifisch für eine Glomerulonephritis.
Proteinurie
Die Proteinurie ist ein häufiges Leitsymptom von Nierenerkrankungen und von großer diagnostischer und prognostischer Bedeutung. Sie ist ein eigenständiger pathogenetischer Faktor in der Progression von Nierenerkrankungen, und Art und Menge der Proteine können Rückschluss auf die zugrunde liegende Nierenerkrankung geben. Daher ist die Quantifizierung und Differenzierung in der speziellen nephrologischen Diagnostik sinnvoll.
Mit dem Streifentest ist eine semiquantitative Aussage möglich. Die genauere Quantifizierung ist sowohl mit der 24-Stunden-Messung als auch näherungsweise aus dem Spontanurin unter Bezug auf das ausgeschiedene Kreatinin (sog. Eiweiß-Kreatinin-Quotient in mg/g Kreatinin), möglich. Pathologisch ist dabei eine Gesamtproteinurie >200 mg/l (>300 mg/24 h). Die Auftrennung der ausgeschiedenen Eiweiße nach ihrem Molekulargewicht (s. oben) lässt Rückschlüsse auf den Schädigungsort zu und ermöglicht die Einteilung der Eiweißausscheidung in eine glomeruläre Proteinurie, rein tubuläre oder gemischte Proteinurie.
Albuminurie
Die Mikroalbuminurie ist früher Indikator der glomerulären Hyperfiltration und klinischer Hinweis auf die Entwicklung einer diabetischen oder hypertensiven Nephropathie. Anstelle der Mikroalbuminurie wird heute der Begriff der Albuminurie, ausgedrückt als „Albumin-Kreatinin-Ratio“ (ACR), verwendet. Dabei wird im Spontanurin die Albumin- und Kreatininkonzentration bestimmt und in Beziehung gesetzt, um eine Urinverdünnung zu korrigieren. Der Quotient aus der Albuminkonzentration (in mg/l) und der Kreatininkonzentration (in g/l) entspricht etwa der Albuminurie in 24 Stunden.
Die ACR ist u. a. Grundlage der Stadieneinteilung der CKD (vgl. Abb. 1). Als starker Prädiktor der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität, bei dem sogar eine Korrelation zu mikrovaskulären Hirnschäden hergestellt werden konnte, dient er aber auch zur Therapiekontrolle. So konnte nachgewiesen werden, dass eine Reduktion der ACR, selbst bei einer vorbestehend relativ geringen Albuminurie, die Zahl kardiovaskulärer Komplikationen reduzieren (Ibsen et al. 2005) und die Progressionsrate der CKD verringern kann.
Bildgebende Verfahren
Sonografie und Duplexsonografie sind die zentralen bildgebenden Verfahren in der Nephrologie. Zu jeder Untersuchung gehört zunächst die Angabe der Nierengröße und der Parenchymbreite, da sie Auskunft über die Chronizität der Nierenerkrankung geben können. Auch Seitenunterschiede können bedeutsam sein.
Die Duplexsonografie ermöglicht dem geübten Untersucher Aussagen über das Ausmaß und die funktionelle Bedeutung einer Nierenarterienstenose (NAST). Auch in der akuten Nierentransplantatabstoßung ist die Duplexsonografie ein hilfreicher diagnostischer Baustein. Goldstandard zur Diagnose der NAST ist immer noch die selektive Angiografie mit Druckmessung vor und hinter einer Stenose. Als invasives Verfahren birgt sie jedoch unten genannte Gefahren (Cholesterinemboliesyndrom).
Kontrastmittelgaben zur Computertomografie (CT) und Magnetresonanztomografie (MRT) können bei Nierenkranken typische Komplikationen hervorrufen, auf die in Abschn. 2.1 und 4 näher eingegangen werden soll.
Nierenbiopsie
Die Nierenbiopsie ist das invasivste diagnostische Verfahren in der Nephrologie. Es dient der exakten Diagnosestellung von Nierenerkrankungen, insbesondere von Systemerkrankungen und genetischen Erkrankungen. Die Histologie kann Informationen über die Aktivität oder Chronizität der Erkrankung geben und dient der Therapiefestlegung und Prognoseabschätzung. Indikationen zur Nierenbiopsie sind in der folgenden Übersicht angegeben.
Absolute Indikationen zur Nierenbiopsie
  • Proteinurie >1–3,5 g/Tag
  • Niereninsuffizienz und Proteinurie >1 g/Tag
  • Nephritisches Syndrom
  • Nephrotische Diabetiker mit kurzer Krankheitsdauer und optimaler Therapie
  • Akutes Nierenversagen (ANV) nach Ausschluss prä- und postrenaler Ursachen
  • Renale Beteiligung einer monoklonalen Gammopathie/Leichtketten-Erkrankung
  • Transplantatmedizin (Funktionsverschlechterung, Lebendspende mit Erythrozyturie)

Niereninsuffizienz

Jede diagnostizierte GFR-Verminderung (Niereninsuffizienz) muss ätiologisch geklärt werden. Einfache Maßnahmen wie Anamnese (Kreatininvorwerte) und Sonografie (Nierengröße) ermöglichen eine rasche Unterscheidung zwischen einem akuten Nierenschaden (AKI) und der chronischen Nierenkrankheit (CKD) oder einem akut-auf-chronischem Nierenschaden.

Akutes Nierenversagen

Das akute Nierenversagen wird heute in der wissenschaftlichen Literatur als akute Nierenschädigung (AKI, „acute kidney injury“) bezeichnet. Es ist definiert als rasche Abnahme der Nierenfunktion mit einem Anstieg des Serumkreatinins um >0,3 mg/dl oder >50 % des Ausgangswertes innerhalb von 48 Stunden oder einer Reduktion des Urinvolumens von weniger als 0,5 ml/kg KG und h (entspricht Grad 1 von 3 der AKIN-Klassifikation des AKI) (Mehta et al. 2007). Obwohl das AKI in den meisten Fällen reversibel ist (ca. 95 %), liegt seine entscheidende Bedeutung darin, dass bereits geringe Anstiege des Serumkreatinins zu einer erheblichen Steigerung der Mortalität führen können. Insbesondere bei Intensivpatienten mit AKI besteht eine hohe Krankenhausmortalität von über 50 % (van Berendoncks et al. 2010). In zahlreichen Studien wurde zudem auf die ungünstigen Langzeitkonsequenzen bezüglich Morbidität und Lebensqualität hingewiesen (Villeneuve et al. 2016). Tatsächlich ist das AKI, von dem Patienten auf der Intensivstation in ca. 25 % betroffen sind, der stärkste unabhängige Prognosefaktor. Die entscheidende ärztliche Aufgabe beim AKI besteht daher in seiner Prophylaxe.
Die Einteilung des AKI erfolgt aus pathogenetischen Gesichtspunkten in ein prärenales, intrarenales und postrenales Nierenversagen. Die häufigste Form ist hämodynamisch-funktionell durch eine renale Hypoperfusion z. B. bei Volumendepletion, Sepsis und Hypotonie. Eine länger bestehende renale Hypoperfusion mündet in eine manifeste akute Tubulusnekrose.
Die Erkrankungen, die dem pathogenetischen Modell eines AKI zugrunde liegen können, sind der folgenden Übersicht zu entnehmen.
Ursachen des AKI
  • Prärenal:
    • Intravaskulärer Volumenmangel
    • Verminderte kardiale Auswurfleistung
    • Renale Perfusionsstörung
  • Intrarenal:
    • Glomeruläre Erkrankungen (rapid progressive Glomerulonephritis, RPGN)
    • Makrovaskuläre Komplikationen
    • Erkrankungen der kleinen Gefäße (thrombotische Mikroangiopathie, TMA)
    • Akute Tubulusnekrose
  • Postrenal:
    • Ureterobstruktion beidseitig (oder einseitig bei funktioneller Einzelniere)
    • Blasenhalsobstruktion
    • Abflussstörung im Bereich der Urethra
Symptome des akuten Nierenversagens können eine verminderte Urinausscheidung mit Volumenhypertonie und Ödemen sein. Bei schwereren Verläufen entwickeln sich Urämiesymptome wie Übelkeit, Erbrechen, Verwirrtheit und Lethargie und häufig auch Luftnot im Rahmen einer Hyperhydratation oder der begleitenden metabolischen Azidose. Im Rahmen der Hyperkaliämie kann es zu Störungen der Reizleitung kommen, die sich am Herzen durch lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen manifestieren. Peripher kann die Hyperkaliämie neuromuskuläre Symptome wie Schwäche oder passagere Lähmungen erzeugen.
Im Falle eines schweren AKI Grad 3 besteht die Indikation zur Akutdialyse bei folgenden, in der Übersicht aufgeführten Pathologika.
Absolute Indikationen zur Nierenersatztherapie beim AKI (Akutdialyse)
  • Refraktäre Hyperkaliämie
  • Urämiezeichen wie Enzephalopathie, Neuropathie, Perikarditis, Erbrechen
  • Diuretikarefraktäre Hyperhydratation („fluid lung“, therapierefraktäre Hypertonie)
  • Schwere Azidose (pH <7,2, BE <–10)
  • Serumnatrium >155 mmol/l oder <120 mmol/l
  • Serumharnstoff >160 mg/dl
  • Vergiftung mit dialysierbaren Medikamenten

Kontrastmittelinduziertes Nierenversagen

Die intravasale Verabreichung jodhaltiger Röntgenkontrastmittel kann zu einer – meist reversiblen – Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Die Kontrastmitteltoxizität betrifft alle radiologischen Verfahren und ist angesichts der großen, weiter zunehmenden Zahl radiologischer Untersuchungen ein Thema von klinischer Relevanz.
Häufigkeit und Vorkommen
Die Inzidenz des kontrastmittelinduzierten Nierenversagens variiert in Abhängigkeit von der untersuchten Patientenpopulation. Risikofaktoren für ein kontrastmittelinduziertes Nierenversagen sind der folgenden Übersicht zu entnehmen.
Die Gesamtinzidenz nach perkutaner Koronarintervention beträgt 3,3 %, bei erhöhtem Serumkreatinin >2 mg/dl sogar 25 % (Rihal et al. 2002) und >50 % bei niereninsuffizienten Patienten mit diabetischer Nephropathie CKD Grad 3–5.
Risikofaktoren für ein kontrastmittelinduziertes Nierenversagen
Ätiologie und Pathogenese
Ionische Röntgenkontrastmittel bewirken eine Hypoxie des Nierenmarks. Die medulläre Hypoxie kann durch Vasokonstriktion unter begleitender Komedikation (nichtsteroidale Antirheumatika [NSAR], Angiotensin-Converting-Enzym[ACE]-Hemmer etc.) verstärkt werden. Diskutiert wird auch ein direkter zytotoxischer Tubulusschaden durch Bildung freier Radikale bei verminderter NO- und Prostaglandinsynthese.
Klinik
Das akute kontrastmittelinduzierte Nierenversagen 48 h nach Kontrastmittelexposition entspricht der Definition des AKI (Abschn. 2.1). Das Maximum des Kreatininanstiegs wird zwischen dem 4. und 5. Tag und ein Abfall auf das Ausgangsniveau üblicherweise nach 10 Tagen gesehen. Insbesondere additive Kofaktoren können ein prolongiertes, selten auch terminales Nierenversagen erzeugen (0,8 %). Bedeutsam ist darüber hinaus die Beobachtung der deutlich erhöhten Krankenhausmortalität (22 % vs. 1,4 %) beim akuten kontrastmittelinduzierten Nierenversagen nach perkutaner Koronarintervention (McCullough et al. 1997) und deckt sich mit den Erfahrungen beim AKI anderer Ursachen.
Therapie
Eine kausale Therapie des kontrastmittelinduzierten Nierenversagens existiert nicht. Sämtliche Maßnahmen beschränken sich auf die Prophylaxe (s. folgende Übersicht). Der in den früheren Jahren vermutete positive Effekt von Acetylcystein konnte in Metaanalysen nicht bestätigt werden. Zahlreiche weitere Maßnahmen wurden klinisch erprobt. Lediglich die ausreichende Hydratation mit NaCl 0,9 %, nach neueren Untersuchungen eher Ringer-Laktatat-Infusionen, können als belegt und erforderlich angesehen werden.
Prophylaxe des akuten kontrastmittelinduzierten Nierenversagens
  • Restriktive Indikationsstellung (alternative Bildgebung für Hochrisikopatienten überdenken)
  • Prämedikation mit 0,9 % NaCl-Infusion (evtl. Ringer-Laktat-Infusion)
  • Kontrastmittelsparendes Vorgehen (zweizeitig, Verzicht auf Lävokardiografie etc.)
  • Rechtzeitiges Absetzen problematischer Komedikationen (ACE-Hemmer, NSAR, Diuretika etc.)
  • Wahl des Kontrastmittels (niedrigosmolar/isoosmolar)
  • Vermeidung wiederholter Kontrastmittelinjektionen innerhalb von 48 h
Therapieempfehlungen
Standard in der Prophylaxe ist die Hydratation, z. B. mit 0,9 % NaCl oder Ringer-Laktat 1 ml/kg KG und h 6 h vor und 6–12 h nach Kontrastmittelapplikation.

Chronische Nierenerkrankung und Urämie

Nach einer gängigen Definition der KDIGO-Leitlinien (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) wird die chronische Nierenerkrankung (CKD) definiert als eine über mehr als 3 Monate bestehende Störung der Nierenstruktur oder Funktion (KDIGO 2013). Die Klassifikation der CKD erfolgt nach Art der Nierenerkrankung, Schwere des Funktionsverlustes (G1–5) und dem Ausmaß der Albuminurie (A1–3). Die GFR- und Albuminurie-Kategorien werden zu Risikokategorien zusammengefasst, wobei die reduzierte GFR und die Albuminurie unabhängige, sich potenzierende Risikofaktoren sind (Abb. 1).
Definitionsgemäß entspricht eine Nierenerkrankung im Stadium G1 (normale GFR) dem Nachweis eines >3 Monate anhaltenden pathologischen Urinbefundes oder einer Auffälligkeit in der Bildgebung der Nieren. Stadium G5 bedeutet terminales oder dialysepflichtiges Nierenversagen.
Bei jeder Diagnose einer CKD sollte die Ursache genannt und durch die Stadieneinteilung ergänzt werden (z. B. CKD 4 A3 bei diabetischer Nephropathie).
In aller Regel handelt es sich der CKD um einen chronisch progredienten – und im Unterschied zum AKI – nicht reversiblen Prozess.
Häufigkeit
Die Inzidenz der CKD hat sich in den letzten 10 Jahren verdoppelt und für die nächste Dekade wird ein entsprechender Anstieg prognostiziert. Weltweit liegt die CKD-Prävalenz aktuell bei 10–15 % (GBD 2013), wobei innerhalb Europas erhebliche Unterschiede bestehen (geringste Prävalenz in Norwegen mit 3,3 % und höchste Prävalenz in Vorpommern mit 17,3 %). Klinisch relevant ist die Tatsache, dass die CKD-Prävalenz im Alter erheblich zunimmt und bei den über 80-Jährigen fast jeder zweite betroffen ist.
Ätiologie und Pathogenese
Zahlreiche Nierenerkrankungen, ob angeboren oder erworben, münden in eine CKD mit progredientem Nierenversagen. Am häufigsten führen gegenwärtig der Diabetes mellitus, vaskulär-hypertensive Schäden, chronisch tubulointerstitielle Nephropathien und die polyzystische Nierenerkrankung (PKD) zum terminalen Nierenversagen. In Deutschland sind aktuell der Diabetes mellitus und die hypertensive Nephropathie mit >50 % die häufigsten Ursachen der terminalen Niereninsuffizienz (Frei und Schober-Halstenberg 2006).
Die chronische Nierenerkrankung führt zur Verminderung der glomerulären, tubulären und endokrinen Funktionen mit der Folge einer Kumulation von Urämietoxinen, einer Dysbalance von Wasser und Elektrolyten sowie des Säure-Basen-Haushalts und zu veränderten Hormonspiegeln, wie Erythropoeitin, Vitamin-D-Hormon oder des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS).
Klinik
In frühen Stadien bleibt die CKD meist symptomlos, jedoch nicht folgenlos. Bereits bei einer leichten Einschränkung der GFR (Stadium 1–2) konnten deutlich mehr kardiovaskuläre Ereignisse nachgewiesen werden. Früh entstehen eine renale Anämie und Osteopathie sowie eine metabolische Azidose, die lange klinisch kompensiert werden kann. Mit zunehmender Nierenschwäche klagen die Patienten zunächst über Müdigkeit, Leistungsschwäche und Appetitlosigkeit. Im Weiteren entwickelt sich das Bild einer Urämie und häufig eine schwer kontrollierbare arterielle Hypertonie durch gesteigerte Sympathikusaktivität, Stimulation des RAAS-Systems und Volumenüberladung. Die zahlreichen Symptome des fortgeschrittenen Nierenversagens sind der folgenden Übersicht zu entnehmen.
Symptome der fortgeschrittenen CKD
Die wesentliche Bedeutung der CKD liegt neben der Morbidität und drohenden Dialysepflichtigkeit in dem exzessiven, bis zu 30-fach gesteigerten Risiko, an kardiovaskulären und zerebrovaskulären Komplikation zu versterben.
Besonderheiten der medikamentösen Therapie bei CKD
Im klinischen Alltag wird zu selten beachtet, welchen Einfluss die „Nierenschwäche“ (also die Reduktion der GFR) auf die Pharmakokinetik hat. Insbesondere bei älteren Patienten, die oft einer Polypharmakotherapie unterliegen, wird häufig übersehen, dass bereits die physiologische Abnahme der GFR zu einer bedeutsamen Einschränkung der Nierenfunktion bei älteren Patienten führt (cave: das Serumkreatinin liegt bei älteren Patienten, die oft eine geringere Muskelmasse haben, trotz fortgeschrittener CKD häufig noch im Normbereich).
Leber und Niere sind die wichtigsten Organe der Entgiftung. Ungefähr die Hälfte aller Pharmaka werden renal eliminiert oder metabolisiert (Aymanns und Keller 2004). Renal eliminierte Arzneimittel müssen in ihrer Dosis der Nierenfunktion angepasst werden, da deren Halbwertszeit umgekehrt proportional zur Clearance ist. Eine verlängerte Halbwertszeit führt zur Kumulation, wodurch das Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen begünstigt wird.
Zahlreiche Antibiotika, Immunsuppressiva, aber auch Digoxin oder Lithium erzeugen bei fehlender Dosisanpassung z. T. schwere Nebenwirkungen. Spiegelkontrollen können bei diesen kritischen Pharmaka gelegentlich helfen, wobei zwischen konzentrations- und zeitabhängig wirkenden Pharmaka, insbesondere Antibiotika zu unterscheiden ist. Zu Details der Dosisanpassung muss auf entsprechende Dosierungstabellen verwiesen werden (http://www.fachinfo.de oder http://www.dosing.de. Zugegriffen am 05.10.2017).
Besonderheiten der medikamentösen Therapie bei CKD und Vorhofflimmern
Patienten mit CKD haben ein stark erhöhtes Risiko für Vorhofflimmern (Alonso et al. 2011). Pathophysiologisch scheint neben einer erhöhten Prävalenz an Hypertonie und der damit assoziierten linksventrikulären Hypertrophie und diastolischen Dysfunktion die daraus resultierende linksatriale Dilatation zum Vorhofflimmern zu prädisponieren. Neben dieser bekannten Pathophysiologie und den weiteren klassischen Risikofaktoren finden sich bei der CKD offenbar bisher unbekannte Auslöser. Neueren Erkenntnissen zufolge scheint das bereits in den frühen Stadien der CKD exzessiv gebildete phosphaturische Hormon FGF-23 (Fibroblast growth factor 23) mit dem Vorhofflimmern unabhängig assoziiert zu sein (Metha et al. 2016).
Bei erhöhtem Schlaganfallrisiko gegenüber nierengesunden Patienten mit Vorhofflimmern (Zeng et al. 2015) zeigen sich auch in der Therapie und thromboembolischen Prophylaxe des Vorhofflimmerns im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung deutliche Unterschiede. Zum einen ist die Vorhofflimmerablation bei Patienten mit CKD mit einer niedrigeren Erfolgs- und erhöhten Rückfallrate verbunden. Zum anderen fehlen Daten einer Risikoreduktion von Embolien und embolischen Schlaganfällen unter einer üblichen Thromboembolieprophylaxe.
Von Bedeutung ist in diesem Kontext auch, dass die Indikation zur Antikoagulation bei schwerer CKD aufgrund des potenziellen Nebenwirkungsrisikos deutlich enger zu stellen ist. Neben einer per se erhöhten Rate an Blutungskomplikationen, insbesondere auch hämorrhagischen Insulten (Chan et al. 2009) besteht bei Dialysepatienten das Problem der fehlenden Erfahrung mit den sog. neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) (cave: Gefahr der unkontrollierten Verlängerung der Halbwertzeit mit Wirkungsverstärkung) und der fehlenden Zulassung. Auf der anderen Seite ist ein spezifisches Nebenwirkungspotenzial von Vitamin-K-abhängigen Antikoagulanzien bei der CKD bekannt. Zu nennen sind insbesondere die erhöhte Rate an Gefäßverkalkungen der Media bis hin zum lebensbedrohlichen Krankheitsbild der Kalziphylaxie und die Marcumar-Nephropathie. Der Marcumar-Nephropathie liegen intrarenale Mikroblutungen zugrunde, die insbesondere bei übertherapeutischen INR-Werten auftreten sollen.
Im Konsens mit der KDIGO sehen wir daher aktuell keine Indikation zur routinemäßigen Primärprophylaxe mit Vitamin-K-abhängigen Antikoagulanzien bei Dialysepatienten.
In der antimikrobiellen Pharmakotherapie bei CKD gilt folgende Faustregel, um die minimale Hemmkonzentration rasch und wirksam zu überschreiten: die Startdosis entspricht der Dosis eines Nierengesunden, erst die Erhaltungsdosis wird der GFR angepasst.
Die Indikation zur Antikoagulation bei Vorhofflimmern entspricht bei fortgeschrittener CKD nicht den Leitlinien in der Allgemeinbevölkerung und ist sehr restriktiv zu stellen.
Therapie
Das primäre Ziel ist die Progressionshemmung der CKD. In den seltensten Fällen ist die Therapie kausal. Sie besteht in erster Linie in der Beeinflussung der wesentlichen Progressionsfaktoren, also der arteriellen Hypertonie und des Diabetes mellitus. Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) zur Blutdrucksenkung sind der entscheidende Ansatz zur Minderung der Hyperfiltration und Proteinurie. Eine effektive Progressionsverzögerung ist für folgende Maßnahmen belegt.
Progressionsminderung der CKD
  • Blutdruckkontrolle: Zielblutdruck bei CKD <140/90 mmHg, bei Albuminurie <130/80 mmHg*
  • Proteinurie: RAAS-Inhibitoren zur Reduktion <1 g/Tag
  • Diät: Leichte Proteinrestriktion 0,8–1 g/kg KG und Tag, ggf. Gewichtsreduktion bei Adipositas, erhöhte Zufuhr von Obst und Gemüse, reduzierter Salzkonsum <7,5 g
  • Diabeteseinstellung: HbA1 <7,0 %
  • Nikotinkarenz
  • Korrektur der Azidose durch Natriumbikarbonat oder alkalisierende Diät
  • Ggf. dosisadaptiertes Allopurinol
* Anmerkung: In Abhängigkeit von der klinischen Einschätzung und Grundkrankheit auch deutlich tiefer.
Widersprüchliche Studien existieren zum Thema Dyslipidämie und Progressionshemmung der CKD. Eine jüngst publizierte große Metaanalyse konnte zwar eine signifikante Senkung der Proteinurie, Albuminurie und Mortalität zeigen, nicht aber eine Progressionsverzögerung der CKD (Zhang et al. 2016). Ausdrücklich sei darauf hingewiesen, dass eine gesicherte Indikation zur Statintherapie nur bei nicht dialysepflichtigen und nierentransplantierten Patienten besteht.
Absolute Indikationen zum Einsatz der Nierenersatzverfahren Peritonealdialyse oder Hämodialyse im Stadium 5 ähneln denen des AKI (vgl. Übersicht „Absolute Indikationen zur Nierenersatztherapie beim AKI“ unter Abschn. 2.1). Ein rechtzeitiger Beginn der Nierenersatztherapie verhindert heute meist das selten gewordene Vollbild einer urämischen Enzephalopathie. Diese oft letalen Verläufe gehören seit Einführung der Nierenersatzverfahren der Vergangenheit an und auch die Lebensqualität hat sich positiv für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz entwickelt. Einige CKD-typische neurologische Komplikationen (Baumgaertel et al. 2014) können allerdings trotz des Einsatzes von Nierenersatzverfahren nicht immer verhindert werden.

Neurologische Urämie-Komplikationen

Im Rahmen der urämischen Polyneuropathie kommt es bei langjährigen Dialysepatienten oft zu autonomen Störungen, die mit Herzfrequenzstarre und einer schweren orthostatischen Hypotonie einhergehen (sog. Positionshypotonie). Auch eine Gastroparese, wie sie klassisch bei der diabetischen Neuropathie bekannt ist, wird beobachtet. Als Spätsymptome einer urämischen Polyneuropathie entwickelt sich oft eine generalisierte Muskelschwäche und muskuläre Atrophie.
Ein Phänomen der Langzeitdialysetherapie ist die sog. β2-Mikroglobulin-assoziierte Amyloidose, die sich klinisch als Karpaltunnelsyndrom, Arthralgien bei zystischen Knochenveränderungen und einer typischen Verkürzung der Fingerflexoren manifestiert.
Das sog. Dialyseenzephalopathie syndrom ist Folge einer Aluminiumintoxikation durch aluminiumhaltiges Dialysat. Diese akute Intoxikaton endet häufig letal, ist aber in Zeiten moderner Wasseraufbereitung eine Rarität.
Die dialyseassoziierte Demenz ist Folge einer chronischen Aluminiumakkumulation durch orale Aluminiumzufuhr in Form aluminiumhaltiger Phosphatbinder, die in den letzten Jahren dank ausreichender Alternativen nur noch selten verordnet werden. Nichtsdestotrotz sind kognitive Defizite bei Dialysepatienten überproportional häufig zu beobachten. Sicher tragen dazu auch die hypertensive Enzephalopathie und die zerebrovaskulären Veränderungen im Rahmen der CKD, unabhängig von einem Nierenersatzverfahren, bei (Pereira et al. 2005).
Ein weiteres häufiges Problem im Terminalstadium der CKD ist das sekundäre Restless-Legs-Syndrom (RLS). Der Prozentsatz des RLS unter Dialysepatienten ist hoch und liegt bei 22–30 % (häufiger bei Peritonealdialyse- als bei Hämodialysepatienten). Das RLS geht mit dem unwiderstehlichen Drang einher, die Extremitäten zu bewegen, und ist mit Ein- und Durchschlafstörungen assoziiert. Eine mögliche Behandlungsform des RLS bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz stellt die intravenöse Eisen- und Erythropoetintherapie dar. L-Dopa und Dopaminagonisten werden, ebenso wie bei Nierengesunden, jedoch häufig mit dem Problem der Augmentation eingesetzt. Darüber hinaus hat sich Gabapentin bei Hämodialysepatienten bewährt. Wegen der hohen renalen Elimination ist allerdings eine deutliche Dosisreduktion erforderlich. Der initialen Gabapentin-Dosis von 300 mg folgt eine Erhaltungsdosis von 200–300 mg 3-mal pro Woche nach der Hämodialysebehandlung. Opioide und Clonidin sind weitere Therapieoptionen des RLS bei Nierenkranken.

Arterielle Hypertonie

Die arterielle Hypertonie ist im Erwachsenenalter die häufigste internistische Erkrankung. Ihre Prävalenz liegt in den westlichen Industrieländern bei über 30 % (Fields 2004; Wolf-Maier et al. 2003). Der Zusammenhang zwischen Hypertonie und einer erhöhten Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse ist bewiesen. Bluthochdruck ist der wichtigste Risikofaktor für einen Schlaganfall und über 75 % aller Schlaganfallpatienten leiden unter einer Hypertonie. Zwischen Niereninsuffizienz und Hypertonie besteht ebenfalls eine enge wechselseitige Beziehung. Mit zunehmender Niereninsuffizienz steigt die Prävalenz der arteriellen Hypertonie, die im fortgeschrittenen Stadium (GFR <30 ml/min/1,73 m2) nahezu 100 % beträgt (National Kidney Foundation 2002). Umgekehrt ist die hypertensive Nephropathie mittlerweile die zweithäufigste Ursache einer terminalen Niereninsuffizienz (Frei und Schober-Halstenberg 2006). Das relative Risiko einer terminalen Niereninsuffizienz und eines Schlaganfalls korrelieren mit der Blutdruckhöhe.

Primäre und sekundäre Hypertonie

Ätiologie und Pathogenese
Die primäre arterielle Hypertonie ist multifaktoriell. Insbesondere Genetik und Umwelteinflüsse sind verantwortlich. Faktoren wie Adipositas, Stress, Schlafstörungen, Fettstoffwechselstörungen sowie Alkohol-, Kochsalz- und Nikotinkonsum stehen in direkter Beziehung und gehören zu den beeinflussbaren Risikofaktoren der Hypertonie.
Davon abzugrenzen sind die sekundären Hypertonieformen, bei denen ein klarer, meist behandelbarer Auslöser gefunden werden kann. Eine sekundäre Hypertonie findet sich bei genauerer Betrachtung bei mehr als 10 % aller Hypertoniker. Neueren Untersuchungen zufolge wird mittlerweile der primäre Hyperaldosteronismus mit 5–12 % als häufigste Ursache der sekundären Hypertonie angesehen (Fogari et al. 2007; Schirpenbach et al. 2009), dicht gefolgt von renoparenchymatösen und renovaskulären Formen. Mögliche Ursachen einer sekundären Hypertonie sind der folgenden Übersicht zu entnehmen.
Ursachen der sekundären Hypertonie
Hinweise auf sekundäre Hochdruckformen ergeben sich gelegentlich durch die Anamnese, körperliche Untersuchung oder eine Therapieresistenz. Gezielt sollte nach sekundären Hochdruckursachen immer dann gesucht werden, wenn sich der Blutdruck trotz Allgemeinmaßnahmen und ausreichender Dosierung dreier Antihypertensiva (unter Einschluss eines Diuretikums) unzureichend senken lässt (sog. Therapieresistenz). Auch ein fehlender nächtlicher Blutdruckabfall eines Hypertonikers in der automatisierten 24-Stunden-Blutdruckmessung kann Hinweis auf eine sekundäre Hypertonie sein.
Klinik
Nationalen und internationalen Leitlinien entsprechend werden folgende Schweregrade der arteriellen Hypertonie unterteilt (Tab. 1; Mancia et al. 2013). Allen Einteilungen gemeinsam ist ein fließender Übergang zwischen Normotonie und Hypertonie in Abhängigkeit von Begleiterkrankungen bzw. Endorganschäden.
Tab. 1
Klassifikation der arteriellen Hypertonie
Kategorie
Systolisch (mmHg)
Diastolisch (mmHg)
Optimal
<120
<80
Normal
120–129
80–84
Hoch normal
130–139
85–89
Grad 1 Hypertonie (leicht)
140–159
90–99
Grad 2 Hypertonie (mittelschwer)
160–179
100–109
Grad 3 Hypertonie (schwer)
≥180
≥110
Isolierte systolische Hypertonie
≥140
<90
Klinische Symptome sind, mit Ausnahme des hypertensiven Notfalls (Abschn. 3.2), mild. Selten beklagen Patienten Kopfschmerzen oder innere Unruhe. Entsprechend selten führen diese Symptome zur ärztlichen Konsultation und daher sind zu wenige Betroffene mit ihrer Diagnose vertraut. Ältere Hypertoniker, die Hauptrisikogruppe für neuro- und kardiovaskuläre Folgekrankheiten, wissen nach aktuellen Erhebungen zu mehr als 40 % nicht von ihrem zu hohen Blutdruck.
Die entscheidende Symptomatik der arteriellen Hypertonie zeigt sich erst im Langzeitverlauf durch mikro- und makrovaskuläre Komplikationen der Endorgane Niere, Herz, Gehirn und durch verstärkte Atherosklerose der peripheren und hirnversorgenden Arterien.
Die hypertensive Nephropathie manifestiert sich in der Frühphase durch eine Mikroalbuminurie (s. oben). In der weiteren Folge entwickelt sich eine chronische Niereninsuffizienz bei Parenchymverschmälerung durch Nephrosklerose und konsekutiven Nierenmasseverlust.
Die hypertensive Herzerkrankung ist eine der Hauptursachen des Vorhofflimmerns und der Herzinsuffizienz, die sich anfangs überwiegend als diastolische Herzinsuffizienz manifestiert und deren morphologisches Korrelat die linksventrikuläre Hypertrophie darstellt.
Bei den Hochdruckschäden des Gehirns ist die akute hypertensive Enzephalopathie von den chronischen Veränderungen zu unterscheiden. Erstere stellt einen überwiegend reversiblen Zustand im Rahmen eines hypertensiven Notfalls dar. Die chronischen Hochdruckschäden führen zu strukturellen Veränderungen im Sinne einer subkortikalen arteriosklerotischen Enzephalopathie und funktionell zu Ischämiesymptomen und einer vaskulären Demenz (Nagal et al. 2010).
Diagnostik
So simpel die Aussage erscheint, ist es für die ärztliche Betreuung doch entscheidend, sich zu vergegenwärtigen, dass jede Praxis- oder Krankenhausmessung, die unter kontrollierten und standardisierten Bedingungen Blutdruckwerte ≥140 mmHg systolisch oder 90 mmHg diastolisch zeigt, der Diagnose einer arteriellen Hypertonie entspricht. Zur erweiterten Diagnostik und Therapieüberwachung dienen automatisierte 24-Stunden-Blutdruckmessungen, die ergometrische Belastungsuntersuchung und die Pulswellenanalyse. Die Grenzwerte des Bluthochdrucks verschiedener Messverfahren sind Tab. 2 zu entnehmen.
Tab. 2
Blutdruckgrenzwerte bei Praxismessung, Selbstmessung, automatisierter 24-Stunden-Blutdruckmessung und Belastungsuntersuchung
Messverfahren
Grenzwert (mmHg)
Praxismessung
140/90
Selbstmessung
135/85
24-h-Mittel
130/80
Tags
135/85
Nachts
120/75
Belastungsmessung
200/100 (5 min bei 100 Watt)
Therapie
Als Ziel der Hypertoniebehandlung wurde in der Vergangenheit die Verhinderung unmittelbarer Gefäßkomplikationen, im Sinne eines hypertensiven Notfalls (Abschn. 3.2) gesehen. Heutzutage stehen als längerfristige Ziele die Vermeidung von hypertensiven Endorganschäden, die kardiovaskuläre Gesamtmorbidität und insbesondere die Mortalität im Fokus der therapeutischen Überlegungen.
Basis sämtlicher Bemühungen sind Veränderung des Lebensstils und Allgemeinmaßnahmen wie Bewegung, Diät, Stressabbau etc., also die Beeinflussung der vermeidbaren und behandelbaren Risikofaktoren (Kap. „Primärprävention und Sekundärprävention des Hirninfarkts“). Der Zielblutdruck sollte bei allen Hypertonikern <140/90 mmHg liegen. Eine medikamentöse antihypertensive Therapie ist indiziert ab einem mäßig erhöhten Gesamtrisiko, das sich aus Blutdruckhöhe, Anzahl der Risikofaktoren und den subklinischen oder klinischen Endorganschäden bzw. manifesten kardiovaskulären Erkrankungen ergibt (Mancia et al. 2013). In Metaanalysen konnte im Vergleich zu Placebo eine hochsignifikante Risikoreduktion kardiovaskulärer Ereignisse, insbesondere tödlicher und nichttödlicher Schlaganfälle, bewiesen werden (Staessen et al. 2000). Bei Diabetikern, Patienten mit Niereninsuffizienz und sehr hohem kardiovaskulären Risiko ist eine weitere Risikoreduktion von Schlaganfällen durch Blutdrucksenkung <130/80 mmHg bewiesen (ACCORD Study Group 2010).
Die fünf Substanzklassen Diuretika, β-Blocker, Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer und AT1-Antagonisten werden nach den europäischen Leitlinien und der Deutschen Hochdruckliga zur initialen Monotherapie empfohlen. Im direkten Vergleich zeigt die Kombination aus einem retardierten Kalziumantagonisten und ACE-Hemmer bei Hochrisikopatienten eine 20 %ige Reduktion für Schlaganfall, Herzinfarkt und kardiovaskuläre Mortalität und einen besseren Erhalt der Nierenfunktion als die Kombination aus Thiaziddiuretikum und ACE-Hemmer (Jamerson et al. 2008). Aus neurologischer Indikation ist die primäre medikamentöse Monotherapie mit einem β-Blocker nicht zu empfehlen.
Ab einer Hypertonie Grad 2 sollte initial eine duale Kombinationstherapie dieser Substanzklassen durchgeführt werden. Aus Gründen der Compliance werden neuerdings die Kombinationsbehandlungen, bis zur Dreifachkombinationen, in einer Tablette angeboten. Dabei werden meistens ACE-Hemmer oder Angiotensinrezeptorblocker, ein Kalziumantagonist und ein Thiaziddiuretikum kombiniert. Bei den therapieresistenten Fällen hat sich als viertes Antihypertensivum der Mineralokortikoidrezeptorantagonist Spironolacton als günstig erwiesen. In der sog. PATHWAY-2-Studie erwies sich als vierte Kombinationssubtanz Spironolacton dem Bisoprolol oder Doxazosin, also Blockern des sympathischen Nervensystems, in einer Dosis von 25–50 mg deutlich überlegen (Williams et al. 2015).
Diskussion um Blutdruckzielwerte
Nachdem in den letzten Jahren die Empfehlung bestand, die Zielblutdruckwerte bei allen Hypertonikern nur auf Werte <140/90 mmHg zu senken und striktere Blutdruckabsenkungen, insbesondere bei Diabetikern und älteren Patienten, zu vermeiden, wurde Ende 2015 die SPRINT-Studie publiziert (Wright et al. 2015). Seither wird die Lockerung der Blutdruckzielwerte, wie in den europäischen und zuletzt 2014 publizierten amerikanischen Leitlinien empfohlen, in Frage stellt. Bei der in SPRINT intensiviert behandelten Gruppe wurde eine signifikante Risikoreduktion von Herzinsuffizienz, kardiovaskulärem Tod und Gesamtsterblichkeit beobachtet. Auch wenn diese Daten jüngst durch zwei rezente Metaanalysen bestätigt wurden, zeigten sich keine Unterschiede in Endpunkten für Nierenfunktion, Schlaganfälle und koronare Ereignisse. Einschränkend muss auch erwähnt werden, dass Diabetiker in der SPRINT-Studie nicht untersucht wurden und Nebenwirkungen wie Nierenfunktionsverschlechterungen, Synkopen, Hypotonie und Elektrolytstörungen in der intensivierten Gruppe deutlich häufiger auftraten. Die Diskussion um Zielblutdruckwerte wird auch in Zukunft anhalten.
Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass Hypertoniker mit hohem kardiovaskulärem Risiko von einer intensivierten Blutdrucksenkung hochsignifikant profitieren können. Patienten nach Schlaganfall, Diabetiker und ältere Gebrechliche sollten bis auf Weiteres von dieser strengeren Blutdrucksenkung ausgenommen werden.
Hypertonie und Nierenarterienstenose – Ist eine Revaskularisation sinnvoll?
Bei therapieresistenter Hypertonie entspricht es der klinischen Praxis, mittels Duplexuntersuchung der Nieren nach einer Nierenarterienstenose zu suchen. Während die Dilatation der fibromuskulären Nierenarterienstenose etabliert ist (Mancia et al. 2013), wurde der Nutzen einer Revaskularisation atherosklerotischer Nierenarterienstenosen in den letzten Jahren durch die Ergebnisse dreier hochwertiger Studien (CORAL-, STAR-und ASTRAL-Studie) in Frage gestellt. Weder ein nachhaltiger Effekt auf die Blutdrucksenkung noch auf die Renoprotektion konnte dabei gezeigt werden. Die größte der bisher durchgeführten Studien (CORAL) wurde an über 900 hypertensiven Patienten unter Einschluss von CKD-Patienten durchgeführt. Dabei zeigte sich nach 2 Jahren kein signifikanter Nutzen der Stentversorgung zusätzlich zur medikamentösen antihypertensiven und lipidsenkenden Therapie hinsichtlich Blutdrucksenkung, kardiovaskulären Ereignisseen (Schlaganfall, Infarkt oder Tod) oder Erhalt der Nierenfunktion (Cooper et al. 2014). Wegen des nicht unerheblichen periinterventionellen Risikos (Gefahr der Kontrastmittelexposition, Cholesterinemboliesyndrom, Gefäßdissektion) wird die Revaskularisation nur noch in seltenen klinischen Situationen zu vertreten sein. Dazu zählen Patienten mit sog. „flush pulmonary edema“ (einem rezidivierenden, plötzlich meist nächtlich auftretenden, nicht kardial bedingten Lungenödem) und bei einem >30 %igem GFR-Verlust innerhalb von 6 Monaten, um die drohende Dialysepflichtigkeit einer ischämischen Nephropathie zu verhindern.

Hypertensiver Notfall

Definition
Eine akute Blutdruckentgleisung geht mit unspezifischen Symptomen einher und ist häufig von Kopfschmerzen begleitet. Diese sog. hypertensive Dringlichkeit ist von einem hypertensiven Notfall abzugrenzen, der sich durch krisenhafte Blutdruckanstiege mit akuten Endorganschäden wie Angina pectoris, Lungenödem, disseziierendem Aortenaneurysma, hypertensiver Enzephalopathie, einer zentralen Hirnmassenblutung oder ischämischen Schäden der Retina auszeichnet. Meist sind die hypertensive Dringlichkeit wie auch der hypertensive Notfall Folge einer sich verschlechternden primären Hypertonie mit Blutdruckwerten über 220/120 mmHg. Zu betonen ist, dass akute hypertensive Organschäden bereits bei deutlich niedrigeren Werten auftreten können.
Therapie
Während bei hypertensiver Dringlichkeit eine nichtinvasive Blutdruckkontrolle und orale Blutdrucktherapie ausreicht, sollte der hypertensive Notfall intensivmedizinisch überwacht und sofort parenteral behandelt werden. Da eine zu abrupte Blutdrucksenkung mit der Gefahr zerebraler, kardialer und renaler Ischämien einhergeht, wird innerhalb der ersten Stunde lediglich eine milde Blutdruckabsenkung angestrebt. Der Blutdruck sollte zunächst 25 % systolisch und 15 % diastolisch nicht unterschreiten. In den folgenden Stunden sollten Werte um 160/100 mmHg nicht unterschritten und vor 24 Stunden nicht auf Ausgangsniveau abgesenkt werden.
Zur Therapie der hypertensiven Dringlichkeit bieten sich Medikamente wie rasch wirksame Kalziumantagonisten (z. B. Nifedipin 5 mg oral), Nitrate (z. B. Glycerotrinitrat 0,4 mg 2 Hübe), Clonidin (7,5–15 μg i.v.) oder ACE-Hemmer (z. B. Enalapril 1,25 mg i.v.) an. Die medikamentöse Therapie des hypertensiven Notfalls ist Tab. 3 zu entnehmen.
Tab. 3
Antihypertensiva zur Therapie des hypertensiven Notfalls
Wirkstoff
Dosierung
Wirkdauer
Unerwünschte Wirkung
Metoprolol
5–15 mg i.v.
8–15 h
Urapidil
12,5–25 mg i.v.
6 h
 
Clonidin
7,5–15 μg i.v.
6–8 h
Sedation, Mundtrockenheit, Bradykardie, verzögerte Wirkung
Natrium-Nitroprussid
  
Reservepräparat, ZVK erforderlich
Ergänzend können Nitrate sowie Schleifendiuretika bei einem Lungenödem oder Angina pectoris erforderlich sein. Wegen der Gefahr einer zu abrupten Blutdrucksenkung sind Nitrate und Kalziumantagonisten nicht Mittel der ersten Wahl.
Hypertensive Notfälle bedürfen einer raschen intensivmedizinischen Überwachung. Die Blutdrucksenkung sollte prompt, aber kontrolliert erfolgen, um weitere Organischämien zu vermeiden.

Weitere Erkrankungen mit neurologischer und nephrologischer Manifestation

Fabry-Krankheit

Die Fabry-Krankheit ist die zweithäufigste Speicherkrankheit nach dem Morbus Gaucher. X-chromosomal vererbte Gendefekte bedingen einen Mangel an α-Galaktosidase A, der zur lysosomalen und endothelialen Anreicherung von Sphingolipiden in den Zielorganen Haut, Herz, Nieren und Nervensystem führt. Männer erkranken früher und schwerer. Die verminderte Lebenserwartung wird durch ischämische kardiale und zerebrale Organveränderungen und eine progrediente Niereninsuffizienz bedingt. Die klinischen Zeichen der Fabry-Krankheit sind der folgenden Übersicht zu entnehmen.
Klinische Zeichen der Fabry-Krankheit
  • Angiokeratome (Stamm, Skrotum, umbilikal, Mundschleimhaut)
  • Akroparästhesien, verminderte Schweißneigung
  • Transitorisch ischämische Attacken (TIA), zerebrale Infarkte
  • Trübung der Kornea (Cornea verticillata)
  • Progrediente Niereninsuffizienz (20–40. Lebensjahr)
  • Linksventrikuläre Hypertrophie, Herzrhythmusstörungen
  • Abdominelle Schmerzen
Typisch sind die als brennend beschriebenen Akroparästhesien infolge der Spingolipidablagerungen in dermalen Axonen. Die schwerwiegendste neurologische Komplikation bei Morbus Fabry stellen TIA und Schlaganfälle dar. Knapp 25 % der Patienten entwickeln ein zerebrovaskuläres Ereignis (mittleres Alter bei Männern 34 Jahre, bei Frauen 54 Jahre). Sogenannte „white matter lesions“ werden bei der Hälfte der Patienten bereits im frühen Erwachsenenalter gesehen (Hoffmann und Mayatepek 2009). Als frühestes Zeichen der Nierenbeteiligung findet sich eine milde Proteinurie. Bereits im mittleren Erwachsenenalter entwickeln 50 % eine terminale Niereninsuffizienz. Histologisch und elektronenmikroskopisch können die typischen glomerulären Sphingolipiddepots in den Podozyten nachgewiesen werden.
Die Diagnose ergibt sich aus dem klinischen Bild, einer typischen Histologie (s. oben) und der Messung der Enzymaktivität im Plasma. Da die Höhe der Enzymaktivität bei Frauen nicht sicher verwertbar ist, muss bei ihnen ein molekulargenetischer Test erfolgen. Die Therapie besteht aus einem lebenslangen Ersatz des gentechnisch hergestellten Enzyms.
Die Diagnose der Fabry-Krankheit wird immer noch zu spät gestellt.

Polyzystische Nierenerkrankung

Der polyzystischen Nierenerkrankung (PKD) vom Erwachsenentyp liegt eine autosomal-dominante Erkrankung mit progredienter Zystenbildung ausgehend von den tubulären Strukturen der Niere zugrunde. Pathogenetisch liegt der autosomal-dominanten PKD (ADPKD) eine Mutation im ziliär exprimierten Protein Polycystin 1 und Polycystin 2 (Mutation im PKD1- und PKD2-Gen) zugrunde. Mutationen im Protein Polycystin 1 sind mit 85 % der Fälle die häufigere Variante und geht mit schwereren Verläufen einher (Torres et al. 2007). Charakteristisch ist die Entwicklung multipler flüssigkeitsgefüllter Nierenzysten. Entscheidender prognostischer Marker für das Fortschreiten der Nierenschwäche ist dabei die Zunahme des Nierenvolumens.
Neben den Nieren können weitere Organe wie Leber, Herz, Gehirn (Arachnoidea), Lunge und Pankreas beteiligt sein. Die ADPKD ist die häufigste monogenetische renale Erkrankung. Symptome treten meist nach dem 20. Lebensjahr auf. Die Patienten entwickeln eine renale Hypertonie und leiden wegen der progredienten Nieren- und Lebervergrößerung unter Inappetenz und Völlegefühl. Rezidivierende Flankenschmerzen infolge von Urolithiasis, Hämaturie und Zysteneinblutungen oder Harnwegsinfekten sind typische klinische Symptome. Gefährdet sind die Patienten durch Zysteninfekte und die progrediente Niereninsuffizienz, die im Alter von 50 Jahren nahezu alle Patienten betrifft. In rund 70 % der Fälle führt die ADPKD im medianen Alter von 58 Jahren zur terminalen Niereninsuffizienz und bei etwa 10 % der europäischen Dialysepatienten besteht eine ADPKD (Gansevoort et al. 2016).
Für den Neurologen bedeutsam ist, dass etwa 5–10 % der Patienten intrakranielle Aneurysmen entwickeln. Die gefürchtete Komplikation, die intrakranielle oder subarachnoidale Blutung, tritt gehäuft bei positiver Familienanamnese einer Blutung auf. Ein Screening auf zerebrale Aneurysmen ist daher nur bei diesen Familien zu empfehlen (Ring und Spiegelhalter 2007).
Therapeutisch steht bei den Patienten mit ADPKD ein niedrig eingestellter Blutdruck im Vordergrund, der die Nierenvolumenzunahme und damit auch der GFR-Verlust verzögert. Darüber hinaus ist Tolvaptan die erste pharmakologische Therapie, die zur Verlangsamung der Krankheitsprogression bei ADPKD zugelassen ist (Gansevoort et al. 2016).

Phakomatosen

Tuberöse Sklerose

Bei der autosomal-dominant vererbten tuberösen Sklerose (Kap. „Phakomatosen“) finden sich disseminierte Angiomyolipome und Hamartome der Haut, des Gehirns und weiterer Organe. An den Nieren entwickeln sich zystische Veränderungen bis zum Vollbild der polyzystischen Nieren und meist beidseitige Angiomyolipome. Selten können Adenokarzinome ein- oder beidseitig auftreten. Betroffene Patienten mit dem Vollbild polyzystischer Nieren entwickeln im mittleren Erwachsenenalter eine terminale Niereninsuffizienz.

Von-Hippel-Lindau-Krankheit

Renale Manifestationen der Von-Hippel-Lindau-Krankheit (VHL) (Kap. „Phakomatosen“) sind renale Zysten und Nierentumoren. Die Nierenzysten führen im Vergleich zur polyzystischen Nierenerkrankung nicht zur Organvergrößerung. Bei der VHL entarten die Nierentumoren selten vor dem 20. Lebensjahr. Da die Nierenzellkarzinome langsam wachsen, spät metastasieren und oft bilateral auftreten, ist man dazu übergegangen, die Tumoren erst ab einer Größe von 4 cm zu extirpieren. Regelmäßige Sonografien und MRT-Kontrollen sind notwendig, um den geeigneten Operationszeitpunkt zu erfassen. Das Risiko einer terminalen Niereninsuffizienz ist selbst bei sparsamer Operationstechnik relativ hoch.
Gehäuft sind Phäochromozytome mit der VHL vergesellschaftet. Bei entsprechenden klinischen Symptomen oder Nachweis einer Nebennierenraumforderung (selten auch im Bereich des Grenzstrangs) sollten die Metanephrine im Plasma bestimmt werden.

Cholesterinembolie-Syndrom

Das Cholesterinembolie-Syndrom (CES) ist eine schwerwiegende Komplikation der fortgeschrittenen Atherosklerose. Auslöser dieser Multisystemerkrankung sind meist angiografische oder gefäßchirurgische Eingriffe, die zu arteriellen Mikroembolien von Cholesterinkristallen aus rupturierten atherosklerotischen Plaques der Aorta oder der größeren Arterien führen. Mit Zunahme der diagnostischen und therapeutischen Gefäßeingriffe hat das CES in den letzten Jahren an Bedeutung gewonnen.
Ätiologie und Pathogenese
Embolisierte Cholesterinkristalle aus rupturierten atheromatösen Plaques okkludieren inkomplett kleinere Arterien und führen sekundär, durch immunologische Aktivierung an der Oberfläche, zur Fremdkörperreaktion mit Intimaproliferation, Riesenzellbildung und zum thrombotischem Gefäßverschluss mit konsekutiver Fibrosierung. Selten entwickelt sich ein CES spontan. In der Regel sind zusätzlich auslösende Faktoren notwendig (s. folgende Übersicht).
Auslöser des CES
1.
Spontan
 
2.
Manipulationen an der Aorta oder großen Arterien:
  • Angiografie
  • Perkutane transluminale Angioplastie (PTA)
  • Chirurgische Eingriffe an Gefäßen, Herz-Thorax, Transplantationen
  • Intraaortale Ballonpumpe
  • Reanimation
  • Chiropraktische Eingriffe (Rarität)
 
3.
Beeinflussung des Gerinnungssystems
  • Thrombolyse
  • Thromboembolieprophylaxe (Thrombozytenaggregationshemmer, Heparine, direkte Thrombininhibitoren)
  • Antikoagulation
 
Die meisten Fälle eines CES treten nach Angiografien auf. Risikopatient ist der ältere Mann mit schwerer Atherosklerose und Aortenaneurysma.
Klinik
Die typische Klinik des CES ist durch eine Livedo racemosa, Allgemeinsymptome wie Fieber und Abgeschlagenheit sowie ein langsam progredientes Nierenversagen 3–8 Wochen nach einem Gefäßeingriff gekennzeichnet. Grundsätzlich können Cholesterinkristalle in jedes Organ embolisieren und dadurch ein sehr buntes klinisches Bild erzeugen, wobei Haut, Nieren, Gastrointestinaltrakt und Nervensystem am häufigsten betroffen sind. Asymptomatische Formen (histologischer Zufallsbefund) bis fulminante Verläufe (Tod innerhalb von Tagen bis Wochen) sind möglich. Das klinische Spektrum ist abhängig vom Ausmaß und Ort der Embolisation (s. folgende Übersicht). Periphere Formen sind von den viszeralen Formen zu unterscheiden. Während periphere Formen ausschließlich auf Haut- und Muskel-Nerven-Befall beschränkt bleiben, gehen viszerale Formen mit Zeichen der Systemerkrankung (Allgemeinsymptome wie Fieber und Abgeschlagenheit) und Zeichen des Organbefalls einher.
Klinik des CES
  • Typische Symptome:
    • Subakutes, langsam progredientes Nierenversagen
    • Livedo racemosa
    • „Blue toe“ (trotz erhaltener Fußpulse)
  • Neurologische Beteiligung:
Diagnostik
Die Diagnose kann bei typischer Klinik und passender Anamnese klinisch gestellt werden. Im Labor finden sich unspezifische Entzündungszeichen, eine Eosinophilie (in der ersten Woche in bis zu 80 % der Fälle, im weiteren Verlauf selten) und ein langsam progredientes Nierenversagen. In 10–15 % der CES-Fälle zeigen sich in der Fundoskopie Cholesterinkristalle im Bereich der Gabelungen retinaler Gefäße (sog. Hollenhorst-Plaques). Beweisend für die Diagnose ist nur die Histologie. Der mikroskopische Nachweis von Cholesterinkristallen gelingt von allen Organen am häufigsten in der Niere.
Therapie
Die Therapie des CES basiert auf drei Säulen:
1.
weitere Embolien verhindern
 
2.
kausale pharmakologische Therapie
 
3.
supportive Therapie
 
Um weitere Embolien zu verhindern, müssen erneute Gefäßinterventionen vermieden werden und, wenn möglich, sollten gerinnungshemmende Mittel abgesetzt werden. Pharmakologisch ist der frühe Einsatz oraler Kortikosteroide (0,3 mg/kg KG Prednisolon) zur Reduktion der immunologischen Aktivierung und Fremdkörperreaktion belegt. Statine und ACE-Hemmer sollten zur Plaquestabilisierung gegeben werden. Supportiv ist auf die Blutdrucknormalisierung und eine ausreichende Kalorienzufuhr zu achten. Nierenersatzverfahren sind häufig erforderlich (bis zu 50 % entwickeln terminale Niereninsuffizienz).

Nephrogene systemische Fibrose

Besondere Beachtung erfuhr vor einigen Jahren eine erstmals im Jahr 2000 beobachtete Erkrankung (Cowper et al. 2000) mit unklarer Fibrosierung der Haut bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Im Jahr 2006 wurde dann der Zusammenhang zwischen Niereninsuffizienz und Exposition mit gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln beschrieben (Grobner 2006). Bei dieser sog. nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) handelt es sich um eine Fibrosierung der Haut und anderer Organe, die schwer invalidisierend verläuft und zum Tod führen kann.
Die klinische Symptomatik beginnt innerhalb von Tagen bis Wochen mit Schwellungen der Extremitäten. Im weiteren Verlauf zeigen sich teils hyperpigmentierte und auffällig derb indurierte Hautareale. Die Patienten klagen über Schmerzen, Spannungsgefühl und eine Steifigkeit der Gelenke. Verblüffend sind die sich innerhalb von Tagen bis Wochen entwickelnden Bewegungseinschränkungen und Kontrakturen. Sämtliche therapeutische Ansätze sind – mit Ausnahme einer intensiven Physiotherapie – experimenteller Natur. Gefährdet sind vor allem Patienten mit einer chronischen Niereninsuffizienz und einer GFR <30 ml/min/1,73 m2. Beim akuten Nierenversagen traten Fälle einer NSF nur bei hohen und repetitiven Dosen von gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln auf. Da Gadolinium in vivo ausgesprochen toxisch ist, werden zur Bildgebung Gadoliniumchelate eingesetzt. Gadoliniumhaltige Kontrastmittel werden überwiegend über die Niere ausgeschieden und die Halbwertszeit verlängert sich massiv mit zunehmender Niereninsuffizienz. Insbesondere lineare Gadoliniumchelate wurden mit der NSF in Verbindung gebracht.
Nach derzeit noch gültigen Empfehlungen sollten niereninsuffiziente Patienten ab einer GFR <30 ml/min/1,73 m2 nur nach einer entsprechenden Aufklärung mit gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln untersucht werden, wenn kein alternatives diagnostisches Verfahren existiert. Hohe Dosen und wiederholte Untersuchungen sind zu vermeiden. Die Anwendung der linearen Chelate Omniscan und Magnevist ist auch bei Patienten vor oder nach Lebertransplantation kontraindiziert. Dialysepatienten sollten nach erfolgter Gadoliniumexposition rasch einer Hämodialysebehandlung zugeführt und eine weitere Behandlung sollte am Folgetag erfolgen. Peritonealdialysepatienten sollten über einen passageren Dialysekatheter entsprechend behandelt werden, da über das Peritoneum keine ausreichende Gadoliniumentgiftung erfolgen kann.
Seit der Verwendung makrozyklischer Chelate (z. B. Gadovist oder Dotarem) und einer sehr restriktiven Indikation wurden in den letzten Jahren keine neuen NSF-Fälle beschrieben.

Thrombotische Mikroangiopathien

Die thrombotischen Mikroangiopathien (TMA) haben seit der sog. EHEC-HUS-Krise im Jahr 2011 großes wissenschaftliches und öffentliches Interesse erzeugt. Gemeinsames pathogenetisches Prinzip der TMA ist eine Endothelschädigung mit Aktivierung von Thrombozyten, die über Bildung von Mikrothromben zu thrombotischen Verschlüssen kleiner Gefäße und in der Folge zur Organischämie führen. Auslöser der verschiedenen Formen einer TMA sind Infekte (z. B. enterohämorhagische E. coli, EHEC), ein Mangel an oder eine Antiköperbildung gegen von-Willebrand-Faktor spaltender Protease (ADAMTS-13) oder selten auch ein angeborener oder erworbener Komplementmangel. Daneben sind zahlreiche sekundäre Auslöser bekannt. So können eine HIV-Infektion, ein systemischer Lupus erythematodes mit Antiphospholipid-Antikörpern, maligne Erkrankungen und deren Therapie (v. a. Mitomycin) aber auch andere Medikamente wie Calcineurinantagonisten, Ticlopidin/Clopidogrel eine TMA auslösen. Einen seltenen, in Vergessenheit geratenen, aber gut behandelbaren Auslöser einer TMA kann auch der Vitamin-B12-Mangel darstellen (Noël et al. 2013).
Drei Hauptformen der TMA werden unterschieden: die thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP) und das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS), wobei Letzteres sich in das sog. atypische HUS (aHUS) und das shigatoxin-induzierte (typische) HUS, auch STEC-HUS genannt, einteilen lässt (George und Nester 2014).
Die TTP wird durch verminderte Aktivität der Metalloprotease ADAMTS-13 oder weit häufiger durch eine Antikörperbildung gegen ADAMTS-13 verursacht. Dem aHUS liegt eine angeborene oder erworbene Störung der Komplementregulation zugrunde. Das STEC-HUS wird durch eine shigatoxin-induzierte enterohämoragische E.-coli(EHEC)-Kolitis ausgelöst, wobei die großen Toxinmengen zur Endothelschädigung führen.
Die Labordiagnostik zeigt neben einer Coombs-negativen hämolytischen Anämie und Thrombozytopenie eine Vermehrung der Fragmentozyten im Blutausstrich (>1 %). Durch die Organischämien erklärt sich die typische klinische Symptomatik des akuten Nierenversagens sowie der neurologischen Komplikationen wie Zephalgien, Desorientiertheit, Paresen, Krampfanfälle oder Koma. Differenzialdiagnosen der TMA sind die schwere Sepsis, die sich im Gegensatz zur TMA meist mit hypotensivem Blutdruck und eingeschränkter Gerinnung zeigt, eine maligne Hypertonie, ein HELLP-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes (SLE) oder und eine Hantavirusinfektion.
Klinische Folgen der TMA
  • Mikroangiopathische hämolytische Anämie: Coombs-negative hämolytische Anämie mit Zeichen der intravaskulären Hämolyse (LDH erhöht, Retikulozytose, erniedrigter Haptoglobinwert, erhöhter Fragmentozyennachweis)
  • Thrombozytenverbrauch mit mäßiger bis schwerer Thrombozytopenie
  • Renale Symptomatik v. a. beim HUS (AKI)
  • Neurologische Symptomatik v. a. bei der TTP (Zephalgien, Psychose, Verwirrtheitszustände, Krampfanfälle, Paresen, fokale neurologische Defizite, Koma)
Die Therapie orientiert sich am Auslöser der TMA. Mit Ausnahme der postinfektiösen Formen und den Fällen nach Organtransplantation erfolgen bei allen anderen TMA-Formen zunächst tägliche Plasmaaustauschbehandlungen (Plasmapheresen). Diese führen zur Elimination des ADAMTS-13-Antikörpers und zum Ersatz von ADAMTS-13 durch Substitution von Frischplasma. Wichtig ist es, auf die korrekte Labordiagnostik (Bestimmung der ADAMTS-13-Aktivität) vor Beginn der Plasmapheresetherapie zu achten, da sich daraus entscheidende Konsequenzen für die weitere Therapieplanung ergeben. Begleitend werden auch Glukokortikoide verabreicht. Bei fehlender Remission durch Plasmapheresen und nachgewiesener Antikörperbildung gegen ADAMTS-13 ist bei der TTP Rituximab als Alternative möglich. Bei gesicherter Diagnose eines aHUS hat sich bei Kindern in den letzten Jahren Eculizumab als Medikament der ersten Wahl etabliert, da hier eine TTP äußerst selten ist. Bei Erwachsenen ist Eculizumab, insbesondere bei nachgewiesener Mutation im Komplementsystem, im Rezidiv oder bei Therapieversagen der Plasmapherese möglich. Zu berücksichtigen sind hierbei die extrem hohen Jahrestherapiekosten von ca. 500.000 Euro.

Elektrolytstörungen

Verschiebungen der Konzentration aller Elektrolyte im Plasma können zu verschiedenen neurologischen Störungen führen. Wegen ihrer besonderen Bedeutung und Komplexität wird in diesem Abschnitt ausschließlich auf die Hyponatriämie eingegangen.

Hyponatriämie

Eine ausgeprägte Hyponatriämie kann schwere, z. T. bedrohliche neurologische Symptome auslösen. Sie kann aber auch Folge von Erkrankungen des zentralen Nervensystems sein, oder häufiger noch wird sie als unerwünschte Arzneimittelwirkung, insbesondere der Therapie von neurologisch-psychiatrischen Erkrankungen, beobachtet.
Häufigkeit
Eine Hyponatriämie, d. h. eine Serumnatriumkonzentration unter 136 mmol/l, ist mit einer Inzidenz von 5,5 % die häufigste Elektrolytstörung, die zur stationären Aufnahme führt (Zilberberg et al. 2008).
Ätiologie und Pathogenese
Als dominierendes Ion des Extrazellulärraums führt erhöhter oder verminderter Natriumbestand zu Ödemen bzw. Volumenkontraktion. Bei den Hyponatriämien unterscheidet man solche mit erhöhtem extrazellulärem Volumen, z. B. bei exzessiver Wasserzufuhr, Herz- oder Leberinsuffizienz, nephrotischem Syndrom oder schwerer Niereninsuffizienz. Davon abzugrenzen sind Hyponatriämien mit normalem extrazellulärem Volumen bzw. ohne Nachweis von Ödemen, insbesondere beim Syndrom der inadäquaten Sekretion von antidiuretischem Hormon (SIADH) oder Glukokortikoidmangel, und solche mit erniedrigtem extrazellulärem Volumen im Rahmen renaler oder extrarenaler Flüssigkeitsverluste. Zu nennen sind hierbei das zerebrale Salzverlustsyndrom (CSW) oder der Mineralokortikoidmangel.
Die Feineinstellung des Natrium- und Volumenhaushalts findet im distalen Tubulus und Sammelrohr unter Einfluss von Aldosteron und atrialem natriuretischem Peptid (ANP) statt. Die Feinabstimmung der Wasserrückresorption findet im Sammelrohr unter dem Einfluss von antidiuretischem Hormon (ADH) statt. Eine erniedrigte Natriumkonzentration beruht meist auf einem relativen Wasserüberschuss. Zahlreiche Medikamente können eine Hyponatriämie erzeugen, z. B. durch eine verstärkte ADH-Freisetzung, Wirkungsverstärkung oder eine ADH-analoge Wirkung (s. Übersicht).
Medikamenteninduzierte Hyponatriämie
  • Medikamente, die den Salzhaushalt beeinflussen:
    • Diuretika (insbesondere Thiazide)
  • Medikamente, die den Flüssigkeitshaushalt beeinflussen (verstärkte ADH-Produktion oder ADH-Wirkung):
    • Trizyklische Antidepressiva (Amitriptilin)
    • Selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer
    • Antipsychotika (Haloperidol)
    • Antiepileptika (Carbamazepin, Oxcarbamazepin, Valproinsäure, Lamotrigin)
    • Chemotherapeutika (Cisplantin, Vincristin, Melphalan, Methotrexat, Cyclophosphamid)
    • Nichtsteroidale Antirheumatika
Eine Hyponatriämie kann aber auch Folge von renalen (insbesondere Thiaziddiuretika, interstitielle Nephritis) oder extrarenalen Natriumverlusten (Diarrhö, Schwitzen, Erbrechen) sein.
Aus osmotischen Gründen führt die Hyponatriämie zu einem Wassereinstrom in die Zellen, insbesondere zum Hirnödem, da die Blut-Hirn-Schranke für Natrium schlechter permeabel ist als für Wasser. Vornehmlich rasche Änderungen der Natriumkonzentration können zu schweren neurologischen Symptomen führen.
Eine Hyponatriämie repräsentiert meistens einen relativen Überschuss freien Wassers (Verdünnungshyponatriämie).
Klinik
Bei moderater Hyponatriämie und chronischem Verlauf finden sich Müdigkeit, Lethargie, Kopfschmerzen, Muskelkrämpfe, Übelkeit und Gangunsicherheit.
Schwere Hyponatriämien und ein akuter Verlauf führen zu Stupor, Krampfanfällen bis zum Koma mit letalem Ausgang. Insbesondere ein zu rascher Ausgleich des Serumnatriums (>12 mmol/l in 24 h) gefährdet die Patienten durch osmotische Demyelinisierung (pontine Myelinolyse, Kap. „Bewusstseinsstörungen: Grundlagen“).
Diagnose
Der Nachweis eines verminderten Serumnatriums und die Beurteilung des Volumenstatus (Herzfrequenz, Blutdruckverhalten, Hautturgor, Jugularvenenfüllung, Ödemnachweis) helfen bei der Beurteilung der zugrunde liegenden Störung. Wichtig sind klinische oder anamnestische Hinweise auf Grunderkrankungen wie Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, Hypothyreoidismus oder Morbus Addison). Die Messung der Serumharnsäurekonzentration, der Natriumausscheidung im Urin und der Osmolalität im Urin und Serum ergänzen die Diagnostik.
Therapie
Bei chronischem Verlauf, geringer Symptomatik und moderater Ausprägung der Hyponatriämie erfolgt eine langsame Korrektur in Abhängigkeit von der auslösenden Ursache. Insbesondere verdächtige Medikamente sollten abgesetzt werden.
Bei akutem Verlauf und schwerer Symptomatik (Natriumkonzentration <115 mmol/l) wird der Natriumwert mittels Infusion einer 3 %-NaCl-Lösung angehoben und alle 2 Stunden kontrolliert. Die vorsichtige Gabe eines Schleifendiuretikums verbessert bei Verdünnungshyponatriämie die Ausscheidung freien Wassers.
Cave
Gefahr der zentralen pontinen Myelinolyse bei zu rascher Korrektur des Serumnatriums (>10 mmol/l in 24 h, >18 mmol/l in 48 h).
Bei eu- oder hypervolämen Patienten ist eine Flüssigkeitsrestriktion Mittel der Wahl. Bei Patienten mit Ödemen oder SIADH führt die Gabe von NaCl 0,9 % zu einer Verschlechterung, da die Osmolarität der zu infundierenden NaCl-Lösung höher sein muss als die des Urins. Auch führt die Gabe von isotonem Volumen (NaCl 0,9 %) zu einer Erhöhung des Extrazellulärvolumens und so reflektorisch zur Ausscheidung von Natrium.
Die Osmolarität der NaCl-Infusion muss höher sein als die des Urins (Ausnahme: Hypovolämie).
Cave
Bei den meisten neurologischen Patienten ist die Gabe einer isotonen Kochsalzlösung zur Behandlung der Hyponatriämie kontraindiziert.

Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)

Obwohl das SIADH die häufigste Ursache einer Hyponatriämie bei Hospitalisierten darstellt, ist es eine Ausschlussdiagnose. Die diagnostischen Kriterien sind eine Verminderung der Serumosmolalität <270 mOsm/kg H2O bei inadäquat hoher Urinosmolalität (>100 mOsm/kg 2O) und Urinnatriumkonzentration und fehlenden Ödemen (Euvolämie). Niereninsuffizienz, Diuretikaeinnahme und oben genannte endokrine Störungen sollten ausgeschlossen sein. Ursache dieses Defekts der Osmoregulation können maligne Erkrankungen, Lungenerkrankungen, Infektionen, zahlreiche neurologische Erkrankungen und insbesondere Medikamente sein. Die Therapie besteht in der strikten Flüssigkeitsrestriktion. Als relativ neue Substanzklasse wirken die sog. Vaptane (ADH-Rezeptorantagonisten) an der Niere antagonistisch zum ADH. Die vermehrte Ausscheidung freien Wassers führt zur Korrektur der Hypoosmolarität und Hyponatriämie. Im Gegensatz zu Diuretika wird der Elektrolythaushalt durch Vaptane nicht direkt beeinflusst.
SIADH
Ein 43-jähriger, bisher gesunder Raucher (30 Packungsjahre) beklagte seit einigen Tagen Unwohlsein und Sehstörungen. Beim Gang zur Toilette synkopierte er und zog sich eine Schädelprellung zu.
Im Rahmen der ambulanten Notfalldiagnostik konnte im Computertomogramm eine zerebrale Blutung ausgeschlossen werden. Laborchemisch zeigte sich eine Hyponatriämie von 118 mmol/l, die aber weiter keine Abklärung nach sich zog.
Neun Tage später wurde der Patient bei persistierendem Unwohlsein wegen eines thorakelen Druckgefühls und anhaltenden unsystematischen Schwindels, Kopfschmerzen und Visusstörungen stationär aufgenommen. Ein akutes Koronarsyndrom konnte ausgeschlossen werden. Laborchemisch zeigte sich weiterhin die schwere Hyponatriämie von 115 mmol/l bei erniedrigter Serumosmolalität von 242 mosmol/kg. Die Urinosmolalität war mit 560 mosmol/kg und einem Urinnatrium von 112 mmol/l inadäquat erhöht. Die Serumharnsäure war auf 2,4 mg/dl vermindert. In der klinischen Untersuchung fanden sich keine Ödeme. Der Blutdruck lag bei 152/94 mmHg und die Pulsfrequenz war mit 72/min regelmäßig.
Nach Ausschluss anderer Ursachen einer Hyponatriämie konnte ein SIADH diagnostiziert werden. Bei leerer Medikamentenanamnese und fehlenden Hinweisen für einen malignen Prozess zeigte die Computertomografie der Lunge ein schweres bullöses Lungenemphysem, sodass das SIADH im Rahmen der Lungenerkrankung erklärt werden konnte.
Durch konsequente Flüssigkeitsrestriktion (Trinkmenge maximal 1 l, zuvor mehr als 3–4 l) und Gabe eines Schleifendiuretikums konnte das Serumnatrium langsam bis auf niedrig normale Werte angehoben werden und die klinischen Beschwerden normalisierten sich dauerhaft. Interessant ist die Beobachtung, dass sich die Serumatrium-Werte erst nach Beendigung des Nikotinkonsums vollkommen normalisiert haben.

Zerebrales Salzverlustsyndrom (CSW)

Dieses erstmals beschriebene Phänomen des Salzverlustes nach Subarachnoidalblutung, zerebralem Trauma oder neurochirurgischen Eingriffen ist gekennzeichnet durch Flüssigkeitsmangel und Hyponatriämie aufgrund eines zunehmenden renalen Salzverlustes. Eine Interaktion mit dem Brain natriuretic peptide wird postuliert. Nach heutigen Vorstellungen ist die bessere Bezeichnung der Begriff des renalen Salzverlustsyndroms, da es neben neurologischen Erkrankungen auch weitere Störungen gibt, insbesondere wirbelsäulenchirurgische Eingriffe, die einen sog. zerebralen Salzverlust erzeugen können. Im Gegensatz zum SIADH besteht die Therapie des CSW in der Gabe von 0,9 % NaCl-Lösung. Die Unterschiede zwischen SIADH und CSW sind Tab. 4 zu entnehmen.
Tab. 4
Unterschiede zwischen SIADH und CSW. (Nach Albanese et al. 2001)
 
SIADH
CSW
Auslöser
Medikamente, Malignome, Infektionen
Neurochirurgie, Insult, Blutung
Extrazellulärvolumen
Euvolämie/Hypervolämie
Blutdruck
↑/↔
Urinnatrium
Na >20 mmol/l
Na >20 mmol/l
Plasmarenin
↑/↔
Hämatokrit
Harnsäure
Aldosteron nach Na-Korrektur
FE-Harnsäureexkretion nach Na-Korrektur
Na-Konzentration nach 0,9 % NaCL-Lösung
↑ erhöht; ↑ vermindert; ↔ normal; FE = fraktionelle Exkretion.

Lithiumnephropathie

Seit den 1950er-Jahren werden Lithiumsalze zur Therapie affektiver Störungen eingesetzt und gelten als Standard in der Therapie bipolarer Störungen.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen durch Lithium sind nicht selten, können aber durch konsequente Spiegelkontrollen (Zielbereich in der Phasenprophylaxe: 0,6–0,8 mmol/l) verhindert werden. Wegen der hohen renalen Elimination des Lithiums besteht bei eingeschränkter Nierenfunktion die Gefahr einer Lithiumintoxikation.
Symptome der akuten Lithiumintoxikation sind Müdigkeit, Verlangsamung, Tremor, Muskelschwäche, Muskelzuckungen, zunehmende Verwirrtheit, Krampfanfälle und Koma.
Bei Vorliegen einer Risikosituation wie bei
  • Flüssigkeitsverlust (Erbrechen, Diarrhö, Fieber, vermehrtes Schwitzen),
  • salzarmer Diät,
  • Narkosen, größeren Operationen,
oder der Verordnung oder Dosisänderung folgender Medikamente:
sind häufigere Kontrollen des Lithiumspiegels zur Vermeidung von Nebenwirkungen erforderlich (s. Fallbeispiel).
Das erhöhte Risiko einer CKD bei Lithiumlangzeittherapie gilt heute als gesichert (Ibbeken et al. 2012). Ein Serumkreatinin von >2,5 mg/dl gilt als schlechter prognostischer Marker. Trotz Beendigung der Lithiumtherapie schreitet bei den meisten Patienten dieser Gruppe die Nierenschwäche weiter fort (Grünfeld und Rossier 2009).
Eine weitere renale Nebenwirkung ist häufig eine ADH-Resistenz mit nephrogenem Diabetes insipidus, also der eingeschränkten Fähigkeit der Nieren zur Konzentration des Primärharns. Polyurie und Polydipsie lassen sich bei 40 % der mit Lithium behandelten Patienten nachweisen. Der durch Lithiumsalze ausgelöste Diabetes insipidus nimmt gewöhnlich einen benignen Verlauf und ist nach Beendigung der Therapie meist reversibel. Des Weiteren entwickelt sich häufiger eine chronische interstitielle Nephritis.
Charakteristikum der interstitiellen Nephritis unter Lithiumeinnahme sind renale Mikrozysten. Der Durchmesser der zystischen Veränderungen überschreitet selten 1–2 mm. Der Nachweis renaler Mikrozysten kann histologisch und durch eine Magnetresonanztomografie (MRT) erfolgen (Farres et al. 2003). Durch eine MR-Bildgebung können Mikrozysten bei nahezu allen Patienten nachgewiesen werden, die einer Langzeitlithiumtherapie unterzogen wurden und einen nephrogenen Diabetes insipidus entwickeln. Oft finden sich bilateral mehr als 60 Zysten (Farres et al. 2003).
Lithium kann darüber hinaus eine Hypothyreose und einen lithiumgetriggerten Hyperparathyreoidismus auslösen, der im Gegensatz zum sekundären Hyperparathyreoidismus mit einer Hyperkalzämie einhergeht.
Lithiumintoxikation
Ein 51-jähriger Patient mit schizoaffektiver Psychose, die seit über 5 Jahren mit Lithium behandelt wurde, wird wegen zunehmender Verwirrtheit und akutem Nierenversagen aus der ambulanten Sprechstunde einer psychiatrischen Klinik eingewiesen. Der Patient berichtete, seit Längerem unter einem vermehrten Durstgefühl und einer Polyurie gelitten zu haben. Vor einigen Tagen war ein gastrointestinaler Infekt mit Durchfällen und Erbrechen hinzugetreten. Aktuell litt er unter Inappetenz, Übelkeit und Konzentrationsstörungen. Der Patient zeigte eine Verlangsamung des Denkens, und die Sprache wirkte verwaschen. In der körperlichen Untersuchung fiel ein feinschlägiger Tremor auf. Die laborchemischen Untersuchungen zeigten einen Serumkreatininspiegel von 9,0 mg/dl (Vorwerte um 1,4 mg/dl), einen Harnstoff von 222 mg/dl und einen Lithiumspiegel von 1,82 mmol/l.
Bei vorbestehendem lithiuminduziertem Diabetes insipidus renalis kam es im Rahmen eines komplizierenden gastroenteritischen Infektes zu einem akuten, prärenalen Nierenversagen mit konsekutiver Lithiumintoxikation. Der Patient wurde positiv volumenbilanziert und vorübergehend dialysiert, wodurch sich die Lithiumintoxikation rasch besserte. In stabilem Zustand konnte der Patient nach 10 Tagen mit einem Serumkreatinin von 2,3 mg/dl entlassen werden. Die Lithiumtherapie wurde abgesetzt.

Therapeutische Apherese bei neurologischen Erkrankungen

Im Bereich der therapeutischen Apherese (TA) ist eine enge Kooperation zwischen Neurologie und Nephrologie entstanden. In den letzten Jahren konnten zahlreiche pathophysiologisch relevante Autoantikörper identifiziert werden, wodurch die TA mittlerweile einen festen Platz in der Behandlung zahlreicher autoimmunologischer Erkrankungen, insbesondere in der Neurologie eingenommen hat.
Als TA wird eine extrakorporale Behandlungsform bezeichnet, bei der Blutbestandteile, insbesondere Antikörper und proteingebundene Moleküle, entfernt werden können. Bei der TA werden selektive Verfahren von den unselektiven unterschieden. Bei beiden Verfahren wird über einen zentralen Venenkatheter, gelegentlich auch über großlumige periphere Venen, Blut in Plasma und seine korpuskulären Bestandteile getrennt. Dies geschieht mittels eines Plasmafilters oder über eine Zentrifugationsplasmaseparation. Zur Aufrechterhaltung der extrakorporalen Zirkulation ist die Zugabe von Antikoagulanzien, meist Heparin, erforderlich.
Bei dem unselektiven Aphereseverfahren, Plasmapherese oder auch therapeutischer Plasmaaustausch genannt, wird das Plasma verworfen und durch Fremdplasma oder eine Mischung aus Humanalbumin und Vollelektrolytlösung ersetzt. Die Immunadsorption (IA) gilt als selektives Aphereseverfahren. Hierbei werden aus dem Plasma gezielt Plasmabestandteile durch Adsorption, Filtration oder Präzipitation entfernt und das gereinigte Plasma wird reinfundiert. Als großer Vorteil des selektiven Verfahrens gilt, dass bei der IA kein Ersatz von Fremdeiweiß notwendig ist.
Probleme und Komplikationen der TA können sich durch den Gefäßzugang, durch die potenzielle Infektionsgefahr oder die Allergisierung durch die zugeführten Fremdeiweiße ergeben. Durch die TA wird auch das Gerinnungssystems beeinflusst (Blutungsneigung durch Absenkung von Gerinnungsfaktoren und der notwendigen Antikoagulanzien).
In der Neurologie werden neben neuromuskulären Erkrankungen mit ihrem Musterbeispiel der Myasthenia gravis auch zahlreiche Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems mittels TA behandelt. Eine Übersicht der wichtigsten neurologischen Indikationen ist der Tab. 5 zu entnehmen.
Tab. 5
Indikationen für eine TA in der Neurologie. (Mod. nach Schwartz et al. 2013)
Erkrankungen des zentralen Nervensystems
Akut disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM)
Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen
Erkrankungen des peripheren Nervensystems
Akute inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuropathie (AIDP, GBS)
Chronische inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuropathie (CIDP)
Neuromuskuläre Erkrankungen
Myasthenia gravis
Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom

Facharztfragen

1.
Welches sind die Blutdruckgrenzwerte bei Praxismessung, Selbstmessung und automatisierter 24-Stunden-Messung?
 
2.
Mit welchen unerwünschten Arzneimittelwirkungen muss bei einer Lithiumtherapie gerechnet werden? Wie sind sie vermeidbar?
 
3.
Welche Risikofaktoren für ein kontrastmittelinduziertes Nierenversagen kennen Sie und welche prophylaktischen Möglichkeiten müssen ausgeschöpft werden?
 
4.
Welche neurologischen Komplikationen können im Rahmen eines terminalen Nierenversagens beobachtet werden?
 
5.
Welche klassischen Manifestationen des Cholesterinemboliesyndroms kennen Sie und welche neurologischen Symptome sind möglich?
 
Literatur
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