Paraneoplastische Syndrome in der Neurologie

Bei 50–70 % aller Patienten mit LEMS lässt sich ein assoziiertes Neoplasma nachweisen, wobei es sich in über 80 % der Fälle um ein kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC) handelt. Weitere Tumorassoziationen umfassen sonstige Lungenkarzinome, das Prostatakarzinom, Lymphome, und Thymome. Meist gehen die neurologischen Symptome der Tumordiagnose voraus, wobei das Intervall in der Regel kürzer als 1 Jahr ist, jedoch bis zu 5 Jahre betragen kann. Auch wenn das kleinzellige Bronchialkarzinom der häufigste mit dem LEMS assoziierte Tumor ist, tritt ein paraneoplastisches Syndrom nur bei 5 % aller Erkrankten mit diesem Tumor auf. Das Geschlechtsverhältnis Männer zu Frauen beträgt 5:1; die Manifestation erfolgt üblicherweise nach dem 40. Lebensjahr. Vor allem bei Frauen im jüngeren Lebensalter ist eine nichttumorassoziierte autoimmune Genese eines LEMS wahrscheinlich. Klinisch und neurophysiologisch lassen sich allerdings paraneoplastisches und nichtparaneoplastisches LEMS nicht differenzieren.

Etwa 90 % aller LEMS-Patienten weisen im Serum VGCC-Antikörper gegen die spannungsgesteuerten Kalziumkanäle in der präsynaptischen Membran der neuromuskulären Synapse auf. Durch die Autoantikörper kommt es zu einer Läsion der aktiven präsynaptischen Zonen mit gestörter Acetylcholinfreisetzung. Im Tierversuch lässt sich der Effekt der Autoantikörper reproduzieren (Abb. 1).

Die limbische Enzephalitis zeigt sich als subakuter Verwirrtheitszustand mit epileptischen Anfällen und Gedächtnis- und Verhaltensstörungen. Das amnestische Syndrom wird begleitet von einer Aufmerksamkeitsstörung und affektiven Symptomen, wobei eine Anosognosie für die Ausfallserscheinungen mit Konfabulationen häufig ist. Ein Korsakow-Syndrom wird oft imitiert. Affektiv stehen eine vermehrte emotionale Labilität mit depressiver Verstimmung, Angst und Persönlichkeitsveränderung im Vordergrund, ein paranoides Syndrom mit Halluzinationen kommt vor. Die Temporallappenepilepsie kann therapieresistent sein. Zu den assoziierten hypothalamischen Funktionsstörungen zählen Hyperthermie und endokrine Auffälligkeiten (Tüzün und Dalmau 2007).

Etwa zwei Drittel der Patienten entwickeln multifokale Symptome bei paraneoplastischer Enzephalomyelitis (PEM). Die Hirnstammbeteiligung der PEM zeigt sich mit Störungen der Okulomotorik, Dysarthrie und zentralen Atemstörungen.

Die seltene Vorderhornläsion im Rahmen der PEM (subakute Motoneuronopathie) führt zu atrophischen Paresen, vornehmlich der oberen Extremitäten, und muss in der Differenzialdiagnose der amyotrophen Lateralsklerose bedacht werden.

Die sensible Neuronopathie manifestiert sich subakut mit asymmetrischen sensiblen Missempfindungen von Gesicht, Rumpf und proximalen Extremitäten, wobei spontane, z. T. lanzinierende Schmerzen und brennende Dysästhesien charakteristisch sind. Die klinische Untersuchung zeigt v. a. Hinterstrangsymptome mit sensibler Ataxie, herabgesetztem Lageempfinden und Pallhypästhesie, Pseudoathetose und verminderte oder ausgefallene Muskeleigenreflexe. Nur ein Viertel aller Patienten mit PEM weist keine Symptome einer Beteiligung der sensiblen Rückenmarkganglien auf.

Die Mitbeteiligung der autonomen Ganglien führt zu orthostatischer Dysregulation, Sicca-Syndrom, Verdauungs- und Blasenstörungen (s. Übersicht).

Neuropathologisch kommt es zu multifokalem Neuronenuntergang im Bereich des limbischen Systems. Immunhistologisch lassen sich perivaskuläre und leptomeningeale Infiltrate von Plasmazellen, T- und B-Lymphozyten dokumentieren.

Am häufigsten ist ein kleinzelliges Bronchialkarzinom der assoziierte Tumor (50 %), seltener Seminom (20 %), Thymom, Mamma-, Prostata, Lymphom, Neuroblastom.

Die paraneoplastische zerebellare Degeneration (PZD) stellt etwa die Hälfte aller sporadischen Kleinhirnerkrankungen im höheren Lebensalter – sie kann der Diagnose des zugrunde liegenden Malignoms (kleinzelliges Bronchialkarzinom, Ovarial- oder Mammakarzinom, Hodgkin-Lymphom) um mehrere Jahre vorausgehen.

Im Rahmen verschiedener Syndrome kann es zu einer Muskeltonuserhöhung kommen.

Sehstörungen können bei der paraneoplastischen Retinopathie und im Rahmen einer Optikusneuritis auftreten.

Leitsymptome der „Cancer-associated retinopathy“ (CAR) sind Lichtempfindlichkeit, ringförmige Skotome und prominente retinale Arteriolen. Zugrunde liegt die selektive Degeneration äußerer Retinaschichten aufgrund von Antikörpern gegen Recoverin, einem kalziumbindenden Fotorezeptorprotein, das in der Phototransduktionskaskade wirkt. Dieses Krankheitsbild geht klinisch der Diagnose des assoziierten Tumors (meist kleinzelliges Bronchialkarzinom oder gynäkologische Tumoren) um durchschnittlich 2 Jahre voraus. Klinisch stehen Nachtblindheit, asymmetrisches Verschwommensehen und visuelle Phänomene wie Verzerrungen, Flimmern oder Obskurationen im Vordergrund. Bei der Untersuchung zeigen sich Visusminderung, Farbsinnstörung, Skotome und afferente Pupillenstörung.

Sehr selten ist die paraneoplastische Optikusneuritis, meist im Rahmen einer paraneoplastischen Enzephalomyelitis beim kleinzelligen Bronchialkarzinom mit CRMP5-(anti-CV2-)Antikörpern.

Therapeutisch wird neben der Tumorbehandlung Prednison eingesetzt.

Klinisch und neurophysiologisch unterscheidet sich die paraneoplastische Myositis nicht von der nichttumorassoziierten Dermato- (DM) oder Polymyositis (PM). 9 % aller PM- und 15 % aller DM-Patienten zeigen eine Tumorassoziation. Vor allem bei weiblichen Patienten im Alter von über 40 Jahren und der klinischen Manifestation einer Dermatomyositis ist die wiederholte Tumorsuche erforderlich (s. Übersicht). Während bei Männern am häufigsten kleinzellige Bronchialkarzinome, Hodgkin-Lymphome oder Magen-Darm-Tumoren assoziiert sind, muss bei Frauen nach Karzinomen von Mamma oder Ovar gesucht werden. Neben der Tumortherapie kommt, wie bei den idiopathischen Myositiden, therapeutisch die Gabe von Kortikosteroiden, Immunsuppressiva oder Immunglobulinen in Frage.

Am häufigsten ist die bereits besprochene sensible Neuronopathie im Rahmen der PEM, die Frauen mehr betrifft als Männer, assoziiert ist mit kleinzelligem Bronchialkarzinom und seltener Tumoren des weiblichen Genitales und mit ausgeprägten Schmerzen, sensiblen Missempfindungen und afferenter Ataxie einhergeht. Die Antikörper richten sich gegen intrazelluläre Antigene: Hu, CV2/CRM5

Daneben kommt eine sensomotorische Polyneuropathie (PNP) vor, die Männer mehr betrifft als Frauen und sich vor allem bei Bronchialkarzinomen, ggf. assoziiert mit CV2-Antikörpern, manifestiert (s. Übersicht). Der Liquor kann, muss aber nicht, pathologisch sein. Bei der neurophysiologischen Untersuchung können sich sowohl demyelinisierende als auch axonale Manifestationsformen zeigen, auch vorwiegend autonome Neuropathien kommen vor.

In Assoziation mit einer Paraproteinämie tritt die paraneoplastische Polyneuropathie bei Plasmozytom und Morbus Waldenström auf. Spezielle Manifestationen sind die Amyloidneuropathie mit lanzinierenden Schmerzen, Temperaturempfindungsstörungen und autonomen Symptomen, das POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie [Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie], Endokrinopathie, monoklonales Protein und „skin changes“) sowie die sensomotorische Polyneuropathie bei benigner Gammopathie.

Vaskulitische Polyneuropathien mit asymmetrischer Manifestation (Mononeuropathia multiplex) werden beim malignen Lymphom, Prostatakarzinom und Hypernephrom beschrieben (s. Übersicht).

In allen Fällen sind Tumorsuche und -therapie entscheidend. In der Behandlung werden darüber hinaus Kortikosteroide und Immunsuppressiva (Azathioprin, Methotrexat, Cyclophosphamid) eingesetzt. Vor allem bei paraproteinämischer Polyneuropathie kommen auch Plasmaseparation und die Gabe von Immunglobulinen in Frage.

Auch wenn es wichtig ist, im Einzelfall an die Möglichkeit einer paraneoplastischen Genese zu denken und gezielt nach Autoantikörpern zu fahnden, so muss doch bedacht werden, dass die Mehrzahl der klinischen Manifestationen möglicher paraneoplastischer Syndrome wesentlich häufiger nichttumorassoziiert auftritt. Eine Übersicht über differenzialdiagnostisch relevante Ursachen entsprechender klinischer Bilder gibt Tab. 4. In der Regel werden Anamnese, klinische Untersuchung, Liquordiagnostik und MRT zur Klärung führen.