Klinische Neurologie
Autoren
Martin Glas, Björn Scheffler und Sied Kebir

Primäre ZNS-Lymphome

Primäre ZNS-Lymphome sind aggressive Non-Hodgkin-Lymphome, die das Gehirnparenchym, die Meningen und das Rückenmark betreffen können.
Primäre ZNS-Lymphome sind aggressive Non-Hodgkin-Lymphome, die das Gehirnparenchym, die Meningen und das Rückenmark betreffen können.
Primäre ZNS-Lymphome (PZNSL) sind primär auf das Hirnparenchym, das Rückenmark, seltener auch auf die Leptomeningen und/oder den hinteren Augenabschnitt beschränkte extranodale Non-Hodgkin-Lymphome (Schlegel et al. 2009; Schäfer et al. 2012; Grommes und DeAngelis 2017).
Häufigkeit und Vorkommen
Das PZNSL macht 2–5 % aller primären intrakraniellen Tumoren aus mit einem Häufigkeitsgipfel im 5.–7. Lebensjahrzehnt. Die Inzidenzrate beträgt ca. 0, 5/100.000 Einwohner pro Jahr. Es wurde allerdings eine Zunahme der Inzidenz v. a. bei immunkompetenten Personen beschrieben. Häufig besteht eine Assoziation mit einem angeborenen oder erworbenen Immundefekt. Bei Patienten mit AIDS treten PZNSL bei 0, 4–1 % aller Erkrankten auf (Schlegel et al. 2009; Schäfer et al. 2012; Grommes und DeAngelis 2017).
Pathologie
PZNSL sind in mehr als 95 % der Fälle Non-Hodgkin-Lymphome vom B-Zell-Typ, die nach der WHO-Klassifikation in der Regel den hochmalignen diffus-großzelligen B-Zell-Lymphomen zugeordnet werden (Schlegel et al. 2009, Schäfer et al. 2012, Grommes und DeAngelis 2017).
Diagnostik
Die MRT ist die sensitivste Nachweismethode der in der Regel intensiv kontrastmittelaufnehmenden, oft periventrikulär lokalisierten unilokulären oder multilokulären Raumforderungen. Weit mehr als 90 % der Tumoren bei immunkompetenten Patienten zeigen eine homogene Kontrastmittelaufnahme mit etwas unscharfem Randsaum, wohingegen es nur Einzelfälle ohne jegliche Kontrastmittelaufnahme gibt. Bei immungeschwächten Patienten ist oft eine ringförmige Kontrastmittelaufnahme zu sehen. PZNSL haben im Gegensatz zu Metastasen oder Gliomen oft nur ein geringes perifokales Ödem. Im Liquor finden sich bei vielen Patienten (70–90 %) eine leicht bis mäßiggradige Eiweiß- und Laktaterhöhung. Zum Zeitpunkt der Diagnose finden sich bei ca. der Hälfte der Fälle auch eine Pleozytose, bei ca. 10–30% maligne Zellen. Maligne Zellen sind besonders bei geringer Zellzahl oder reaktiver Lymphozytose oft schwierig nachzuweisen. Der immunzytologisch oder mittels FACS-Analyse geführte Nachweis eines monoklonalen Oberflächen-Immunglobulins auf der Mehrzahl der Zellen im Liquor oder der mit PCR geführte Nachweis eines monoklonalen Rearrangements des Immunglobulin-Schwerketten-Gens in Liquorzellen kann diagnostisch sein. Die Liquoranalytik sollte daher eine Immunzytochemie mit Antikörpern gegen B-Zell-, T-Zell-Oberflächenantigene und gegen membranständige κ/λ-Leichtketten umfassen (als Durchflusszytometrie sinnvoll bei erhöhter Zellzahl).
Nach den Empfehlungen einer internationalen Expertengruppe werden zur Diagnostik bei Verdacht auf ein PZNSL die in der folgenden Übersicht aufgeführten Untersuchungen empfohlen.
Empfohlenes Staging bei PZNSL
  • Knochenmarkpunktion mit Zytologie, Immunzytologie und Histologie
  • Computertomografie (CT) von Thorax und Abdomen
  • Körperliche Untersuchung mit Lymphknotenpalpation
  • Palpation und Ultraschall der Hoden
  • Ophthalmologische Untersuchung inklusive Spaltlampenuntersuchung
  • Liquordiagnostik:
    • Zytomorphologie
    • Immunzytochemie mit Antikörpern gegen B-Zell-, T-Zell-Oberflächenantigene und gegen membranständige κ/λ-Leichtketten, als Durchflusszytometrie sinnvoll bei erhöhter Zellzahl
  • HIV-Serologie, Serumlaktatdehydrogenase (LDH) (Schlegel et al. 2009)
Grundsätzlich muss dann eine histologische Diagnosesicherung, vorzugsweise mittels stereotaktischer Biopsie, durchgeführt werden. Vor der Stereotaxie muss die Gabe von Steroiden, wenn möglich, vermieden werden, da diese die histologische Diagnose eines Lymphoms erschwert oder verhindert. Nur in Ausnahmefällen kann die Diagnose aus dem Liquorzellsediment oder, bei Nachweis einer Glaskörpertrübung, aus dem Glaskörperaspirat allein gestellt werden. Erst bei Ausschluss eines systemischen Lymphoms durch dieses Staging wird die Diagnose eines PZNSL gestellt (Abrey et al. 2005).
Klinik
Klinisch zeigen mehr als 50 % der Patienten ein hirnorganisches Psychosyndrom, seltener sind fokale neurologische Symptome, epileptische Anfälle und Hirnnervensymptome. In ca. 10–20 % der Fälle sind initial oder im Verlauf die Augen im Rahmen eines intraokulären Lymphoms als Glaskörper- oder Uveainfiltration betroffen (Schlegel et al. 2009).
Therapie und Prognose
Die neurochirurgische Exstirpation eines zerebralen Lymphoms ist nicht indiziert. Bei einzelnen Läsionen kann, falls diese mit niedrigem Risiko eines postoperativen neurologischen Defizits zu entfernen sind, eine Resektion diskutiert werden. In einer Subgruppenanalyse einer großen deutschen PZNSL-Studie (German PCNSL Study Group-1 Trial) ergaben sich Hinweise, dass Patienten mit einer komplett resezierten singulären Läsion im Vergleich zu Patienten mit einer biopsierten singulären Läsion länger überlebt hatten (Weller et al. 2012).
Die Therapie bei Erstdiagnose besteht in einer Hochdosis(>1 g/m2 KOF)-Methotrexat (MTX)-basierten Chemotherapie (Abb. 1). Die Hochdosis-Methotrexat-Therapie scheint ein starker positiver prognostischer Faktor zu sein. Für eine optimale Wirkung sollte Hochdosis-MTX möglicherweise mit einer Dosis von ≥3 g/m2 über 4–6 Stunden infundiert werden. Bei kompletter Remission des Tumors nach Chemotherapie wird eine anschließende „konsolidierende Strahlentherapie“ in Deutschland außerhalb von Studien praktisch nicht mehr durchgeführt. Zum einen birgt die Kombination einer MTX-basierten Therapie mit einer Ganzhirnbestrahlung ein hohes Neurotoxizitätsrisiko, zum anderen legen retrospektive Serien nahe, dass eine für den Fall des Rezidivs „zurückgestellte“ Ganzhirnbestrahlung ebenso effektiv im Hinblick auf die Überlebenszeit ist, wie die unmittelbar nach Chemotherapie eingesetzte Bestrahlung (Ekenel et al. 2008). Eine MTX-basierte Polychemotherapie, z. B. unter Einschluss von hoch dosiertem Cytarabin (AraC) und/oder Ifosfamid (Ifo) ist wirksamer als eine MTX-Monotherapie. Das optimale Protokoll ist dabei noch nicht definiert und wird derzeit kontrovers diskutiert. Mehr als 95 % der PZNSL sind hochmaligne B-Zell-Lymphome, deren Tumorzellen CD20 exprimieren und die sich daher als Ziel für den zytotoxischen CD20-Antikörper Rituximab eignen. Diese Therapie hat mittlerweile ebenfalls Einzug in die Primärbehandlung der PZNSL gehalten. Der Antikörper erreicht allerdings nur in einer Fraktion von weniger als 3 %, bei systemischer Applikation gegeben, den Liquorraum. Dies ist als indirekter Hinweis für eine sehr schlechte Penetration in das Hirnparenchym zu verstehen (Shah et al. 2007). Die sog. IELSG32-Studie zeigte jedoch (Ferreri et al. 2016), dass sich mit zusätzlichem Rituximab die Komplettremissionsrate nach Induktionstherapie (Hochdosis-MTX/AraC) erhöhen ließ.
Derzeit kann man zusammenfassend für die Behandlungssituation für jüngere PZNSL-Patienten unter 65(–70) Jahren festhalten, dass es zwei etablierte Protokolle gibt, für die die klinischen Studienergebnisse auf eine hohe Wirksamkeit hinweisen. Beide Protokolle kommen ohne konsolidierende Ganzhirnbestrahlung aus: das Bonn-Bochumer Protokoll inklusive intraventrikulärer Chemotherapie und das Freiburger-Protokoll mit Hochdosistherapie und Stammzellrescue.
Das Bonn-Bochumer Protokoll besteht aus Hochdosis-MTX, AraC, Cyclophosphamid, Ifo, Steroiden und intrathekaler Therapie mit MTX und AraC kombiniert (Pels et al. 2003; Juergens et al. 2010). Mit dieser Therapie wird bei etwa 50 % der Patienten unter 60 Jahren ein rezidivfreies Langzeitüberleben und damit eine potenzielle Heilung erreicht (mediane Follow-up-Zeit 100 Monate). Das Erreichen einer Komplettremission nach 2 von 6 Zyklen ist hoch prädiktiv für Langzeitüberleben nach Therapie mit dem Bonn-Bochumer Protokoll (Pels et al. 2010). Eine derzeit häufig eingesetzte modifizierte Form des Bonn-Bochumer Protokolls enthält zusätzlich auch die Gabe von Rituximab. Beim Freiburger Protokoll wird in der Induktionsphase zunächst mit Rituximab, Hochdosis-MTX und AraC behandelt, gefolgt von einer Hochdosistherapie mit BCNU und Thiotepa sowie einem Stammzellrescue.
Ein höheres Lebensalter ist immer mit einer schlechteren Prognose verbunden. Bei Patienten über 65(–70) Jahre bestehen in der Regel keine kurativen Therapiemöglichkeiten. Es können jedoch z. T. mit ganz verschiedenen MTX-basierten Chemotherapien bezüglich des Langzeitüberlebens ähnliche Therapieergebnisse wie bei jüngeren Patienten erreicht werden. Für Patienten in gutem Allgemeinzustand und guter Nierenfunktion ist daher auch die Therapie nach Bonn-Bochumer Protokoll (Hochdosis-MTX + Ifo + AraC) ohne intraventrikuläre Therapie eine gute Option. Die Überlegenheit einer Kombination aus Hochdosis-MTX und AraC wird auch durch Daten aus einer französischen Studie unterstützt (Omuro et al. 2015). Voraussetzung für eine Hochdosis-MTX-basierte Chemotherapie ist jedoch u. a. eine adäquate Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >50 ml/min), die gerade bei älteren Patienten nicht immer vorliegt.
Eine Strahlentherapie (Ganzhirnbestrahlung, 36–45 Gy) ist gerade bei Patienten, die keine Chemotherapie bekommen können, möglich, wird in der Regel jedoch nur wenige Monate überlebt und führt möglicherweise bei langem Überleben zu relevanter Neurotoxizität. Andere Chemotherapieprotokolle (z. B. Procarbazin, CCNU und Vincristin) oder Temozolomid allein können im Einzelfall versucht werden. Allgemeingültige Therapieempfehlungen sind nicht möglich.
Für Patienten mit einer HIV-Infektion kann keine verbindliche Therapieempfehlung gegeben werden. Die Spontanprognose und die therapeutischen Erfolge sind bei PZNSL im Rahmen der HIV-Infektion schlechter als bei immunkompetenten Patienten. Sofern jedoch günstige prognostische Faktoren bezüglich der Grunderkrankung vorliegen (ohne opportunistische Infektion, in gutem klinischem Zustand und mit einer CD4-Zellzahl von >200/mm3) ist eine Behandlung analog zu immunkompetenten mit einer Hochdosis-MTX-Therapie zu erwägen. Wahrscheinlich profitieren jedoch nur einzelne Patienten von dieser Therapie. Ist noch keine oder nur eine unzureichende antiretrovirale Therapie eingeleitet, wird die Initiierung bzw. die Optimierung einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) empfohlen. Die Ganzhirnbestrahlung, die z. T. noch als Therapie der Wahl diskutiert wird (z. B. mit 10-mal 3 Gy) verbessert das mediane Überleben wahrscheinlich nur um 2–3 Monate (Chamberlain 1994). Bei Schwerstkranken ist die Beschränkung auf rein palliative Maßnahmen vertretbar.
Nach Abschluss der Therapie sprechen MR-Läsionen in der Primärtumorlokalisation oder in einer Region chirurgischer Manipulation, die wenige Millimeter groß sind und fakultativ Kontrastmittel aufnehmen, jedoch nicht von einem Ödem umgeben sind, nicht gegen eine komplette Remission (Abrey et al. 2005). MRT und neurologische Untersuchung sollen nach Expertenkonsens in den ersten beiden Jahren nach Abschluss der Therapie alle 3 Monate, dann 3 Jahre lang alle 6 Monate und schließlich jährlich durchgeführt werden. Augenärztliche Untersuchungen sind nur abhängig vom klinischen Verdacht erforderlich. Die Häufigkeit einer Liquoruntersuchung in der Verlaufskontrolle wird jährlich empfohlen. Insbesondere bei initialem Nachweis einer Meningeosis lymphomatosa erscheint dies empfehlenswert.
Eine verbindliche Empfehlung zur Rezidivtherapie ist nicht möglich. Die Wahl der Strategie hängt wesentlich von der Primärtherapie ab. Ein langes Zeitintervall bis zum Eintritt des Rezidivs ist prognostisch günstig. Wenn bei einem jüngeren Patienten nach abgeschlossener Primärtherapie keine Komplettremission erreicht werden konnte, der Tumor primär progredient ist oder nach Remission innerhalb von Monaten rezidiviert, sollte, sofern nicht schon primär durchgeführt, eine Hochdosistherapie mit Stammzellrescue nach Freiburger Protokoll (s. oben) mit kurativer Intention durchgeführt werden. Eine erneute Hochdosis-MTX-Therapie ist insbesondere nach einem langen rezidivfreien Intervall und initialer Komplettremission häufig effektiv. Es kann also bei einem Rezidiv, das z. B. Jahre nach Erstapplikation des Bonn-Bochumer Protokolls auftritt, das gleiche Regime nochmals eingesetzt werden. Beim Rezidiv bei ausschließlich chemotherapierten Patienten oder bei weiteren Rezidiven ist eine Ganzhirnbestrahlung möglich.

Facharztfragen

1.
Bei welchen primären intrakraniellen Tumoren ist die Liquordiagnostik Teil des Stagings?
 
2.
Welche Therapiemöglichkeiten gibt es bei primären ZNS-Lymphomen und welche Therapiefolgen sind zu beachten?
 
Literatur
Abrey LE, Batchelor TT, Ferreri AJM et al (2005) Report of an international workshop to standardize baseline evaluation and response criteria for primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 23:5034–504
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Ekenel M, Iwamoto FM, Ben-Porat LS et al (2008) Primary central nervous system lymphoma: the role of consolidation treatment after a complete response to high-dose methotrexate-based chemotherapy. Cancer 113(5):1025–1031CrossRef
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