Klinische Neurologie

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Publiziert am: 19.10.2017

Prionerkrankungen

Verfasst von: Inga Zerr

Die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) tritt mit einer Inzidenz von ca. 1–2 Erkrankungsfällen pro 1 Mio. Einwohner beim Menschen meist sporadisch auf. In etwa 10 % der Fälle ist die Erkrankung genetisch bedingt und es finden sich Mutationen im Prionproteingen. Daneben sind iatrogene Formen (iCJK), die mit BSE assoziierte Variante der CJK (vCJK) und iatrogene vCJK-Formen bekannt. Die sporadische Creutzfeldt-Jakob-Krankheit tritt im mittleren und hohen Alter auf, typischerweise zwischen dem 60. und 70 Lebensjahr und endet stets letal.

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Creutzfeldt-Jakob-Krankheit
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Die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) tritt mit einer Inzidenz von ca. 1–2 Erkrankungsfällen pro 1 Mio. Einwohner beim Menschen meist sporadisch auf. In etwa 10 % der Fälle ist die Erkrankung genetisch bedingt und es finden sich Mutationen im Prionproteingen (Ladogana et al. 2005). Daneben sind iatrogene Formen (iCJK), die mit BSE assoziierte Variante der CJK (vCJK) und iatrogene vCJK Formen bekannt (s. folgende Übersicht) (Brown et al. 2000; Will et al. 1996). Die sporadische Creutzfeldt-Jakob-Krankheit tritt im mittleren und hohen Alter auf, typischerweise zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr und endet stets letal (Ladogana et al. 2005; Pocchiari et al. 2004).

Transmissible spongiforme Enzephalopathien (TSE) bei Mensch und Tier

Idiopathisch
- Sporadische Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (sCJK)
- Sporadische letale Insomnie (SFI)
Erworben
- „Mensch zu Mensch“
  
  Kuru
  
  Iatrogene Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (iCJK)
  
  Iatrogene Variante der CJK
- „Rind zu Mensch“
  
  Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vCJK)
Hereditär
- Genetische Creutzfeldt-Jakob Erkrankung (gCJK)
- Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS)
- Letale familiäre Insomnie (FFI)
Prionerkrankungen bei Tieren
- Scrapie bei Schafen und Ziegen
- Bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE) bei Rindern
- Chronic Wasting Disease (CWD) bei Rotwild
- Übertragbare Enzephalopathie bei Nerzen (TME)
- Feline spongiforme Enzephalopathie (FSE) bei Katzen
- Exotische Enzephalopathie (EUE) bei exotischen Huftieren

Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

Pathogenese

Verantwortlich für das Auftreten der CJK sind die sog. Prionen, die im Wesentlichen aus Aggregaten einer abnormen Isoform des zellulären Prionproteins (PrP^c), bekannt als Scrapie-Variante (PrP^Sc), bestehen (Prusiner et al. 1984). Eine Nukleinsäure konnte bisher in den infektiösen Fraktionen nicht nachgewiesen werden, deshalb gehen die derzeitigen Vorstellungen über die Pathogenese der Erkrankung von einer Konformationsänderung des physiologischen zellulären Prionproteins (PrP^c) aus. Das PrP^Sc zeichnet sich durch einen hohen Anteil an β-Faltblattstruktur, verminderte Löslichkeit in Detergenzien, erhöhte Aggregationsneigung und eine relativ höhere Resistenz gegenüber Proteolyse aus (Meyer et al. 1986; Oesch et al. 1985). Das zelluläre Prionprotein (PrP^c) hingegen hat eine Tertiärstruktur, die reich an α-Helices ist. Die Funktion des physiologisch in Neuronen stark exprimierten Glykoproteins PrP^c ist noch unklar. Möglicherweise spielt es eine Rolle bei der synaptischen Übertragung (Parchi und Gambetti 1995), kann neuroprotektive Eigenschaften haben (Chiarini et al. 2002; Mclennan et al. 2004; Weise et al. 2004; Si 2015; Bakkebo et al. 2015), reguliert die β-Sekretase-Aktivität (Parkin et al. 2007) und bindet Aβ-Oligomere (Jarosz-Griffiths et al. 2016; Goedert 2015). Die posttranslationale Konformationsänderung von α-Helices in β-Faltblätter scheint für die Entstehung von PrP^Sc und somit auch in der Pathogenese von Prionkrankheiten entscheidend zu sein.

Klinik

Das klinische Bild der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit ist heterogen. Typische Symptome sind eine rasch fortschreitende demenzielle Entwicklung, zerebelläre Ataxie, kortikale Sehstörung, Beteiligung von motorischen Systemen (Pyramidenbahn/extrapyramidal), Myoklonien und in späten Stadien das Auftreten des akinetischen Mutismus. Die Erkrankung kann mit kognitiven, psychiatrischen oder fokal-neurologischen Defiziten beginnen. Innerhalb kurzer Zeit (Wochen bis Monate) kommt es zu einer dramatischen Verschlechterung und es entwickeln sich weitere Symptome bis zum Vollbild der Erkrankung. Im Verlauf verlieren die Betroffenen in der Regel die Fähigkeit, sich selbstständig zu ernähren, zu sprechen, sich zu bewegen sowie die Blasen-Mastdarm-Kontrolle. Die mittlere Krankheitsdauer, von Symptombeginn bis zum Tod, beträgt 6 Monate (Heinemann et al. 2007a).

Die beschriebene phänotypische Heterogenität beruht auf den Eigenschaften des PrP^Sc und auf dem genetischen Hintergrund des Erkrankten (Parchi et al. 1996, 2012). Bei der sporadischen CJK sind zwei PrP^Sc-Typen beschrieben (Typ 1 und Typ 2) (Parchi et al. 1996), die sich nach ihrer elektrophoretischen Mobilität und anhand des Verhältnisses unterschiedlich stark glykosylierter PrP^Sc-Isoformen differenzieren lassen. Das Prionprotein ist beim Menschen auf dem kurzen Arm des Chromosoms 20 als PRNP-Gen kodiert (Sparkes et al. 1986). Das Codon 129 des PRNP-Gens zeigt einen häufigen Polymorphismus kodierend für die Aminosäuren Methionin (M) oder Valin (V) (Abschn. 2.3) (Owen et al. 1990). Anhand des Codon-129-Polymorphismus (MM, MV und VV) und der PrP^Sc-Typen wurden sechs verschiedene Subtypen (MM1, MM2, MV1, MV2, VV1, VV2) definiert, die sich in der Symptomatik und dem neuropathologischen Läsionsprofil unterscheiden. Die klinischen Tests (EEG, Liquorbiomarker und das Läsionsmuster im cMRT) variieren nach Subtyp (Tab. 1; Heinemann et al. 2007a; Parchi et al. 1999, 2009, 2012; Sanchez-Juan et al. 2006).

Tab. 1

Molekulare CJK-Subtypen. (Nach Parchi et al. 1999; Meissner et al. 2009; Gmitterová et al. 2009)

	Molekularer Subtyp	Klinische Besonderheiten	Neuropathologie	EEG	Liquor	MRT-charakteristische Signalalterationen in DWI und/oder FLAIR
Häufig	MM1/MV1	Demenz, kortikale Anopsie, Myoklonien, kurze Krankheitsdauer (um 4 Monate)	Ausgeprägte Schädigung des okzipitalen Kortex, PrP-Ablagerungen vom synaptischen Typ	PSWC	14-3-3 ↑↑↑ Tau ↑↑↑	Nucleus caudatus, Putamen, Kortex oft asymmetrisch (frontal, parietal, Gyrus cinguli)
	MV2	Ataxie, Demenz, extrapyramidale Bewegungsstörung, lange Krankheitsdauer (um 18 Monate)	Fokale Schädigung des Kortex, Amyloid-(„Kuru“-) Plaques, fokale plaqueartige PrP-Ablagerungen	AV	14-3-3 ↑↔ Tau ↑↔	Nucleus caudatus, Putamen, Thalamus, Kortex selten
	VV2	Ataxie zu Beginn, Demenz spät, mittlere Krankheitsdauer (um 7 Monate)	Ausgeprägte Schädigung der subkortikalen Strukturen sowie des Hirnstamms, Spongiose oft nur in den tiefen Rindenschichten, plaqueartige sowie perineuronale PrP-Ablagerungen	AV	14-3-3 ↑↑↑ Tau ↑↑↑	Nucleus caudatus, Putamen, Thalamus, Kortex selten
Selten	MM2-thalamisch (sFI)	Insomnie, Dysautonomie, später Ataxie und kognitive Beeinträchtigung	Atrophie des Thalamus und des Nucleus olivaris, Spongiose kann fehlen	AV	14-3-3 ↔ Tau ↔	Normal
	MM2-kortikal	Demenz für mehrere Monate	Große konfluierende Vakuolen mit perivakuolären PrP-Ablagerungen		14-3-3 ↑↔ Tau ↑↔	Kortex oft isoliert
	VV1	Demenz zu Beginn, später Ataxie und extrapyramidale Störungen	Spongiose, Gliose und Nervenzellverlust der kortikalen Strukturen unter Aussparung des Hirnstamms und des Cerebellums	AV	14-3-3 ↑↑ Tau ↑↑	Kortex (Gyrus cinguli, Insel, Temporallappen) Hippocampus

↑↑↑ sehr stark erhöht; ↑↑ stark erhöht; ↑ erhöht; ↔ normal

PSWC periodische Sharp-and-slow-wave-Komplexe; AV Allgemeinveränderung

MM1/MV1-Subtyp

Diese Subtypen stellen die klassische Verlaufsform der sCJK dar und liegen in etwa 70 % aller sCJK-Fälle vor. Die mediane Erkrankungsdauer beträgt 4 Monate und das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 65 Jahren. Klinisch eine rasch progrediente demenzielle Entwicklung führend. Im Verlauf entwickeln Betroffene oft eine Ataxie, Myoklonien, Inkontinenz sowie pyramidale und extrapyramidale Störungen (Gambetti et al. 2003).

VV2-Subtyp

Dieser Subtyp liegt in etwa 16 % aller sCJK-Fälle vor und stellt den zweithäufigsten Subtyp dar. Die mediane Erkrankungsdauer beträgt 6 Monate und das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 60 Jahren. Klinisch charakteristisch sind der Beginn mit Ataxie und eine erst später im Verlauf auftretende demenzielle Entwicklung (Gambetti et al. 2003).

MV2-Subtyp

Dieser Subtyp liegt in etwa 9 % aller sCJK-Fälle vor. Die mediane Erkrankungsdauer vom Symptombeginn beträgt 12 Monate. Das mittlere Erkrankungsalter beträgt 64 Jahre. Klinisch charakteristisch sind v. a. eine demenzielle Entwicklung, zerebelläre Ataxie und extrapyramidale Symptome. Dieser Subtyp weist oft eine atypische Verlaufsform auf (Krasnianski et al. 2006b).

MM2-Subtyp

Dieser Subtyp liegt in etwa 4 % aller sCJK-Fälle vor. Die mediane Erkrankungsdauer vom Symptombeginn beträgt 14 Monate, das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 67 Jahren. Klinisch charakteristisch sind v. a. über lange Zeit führende isolierte neuropsychologische Störungen (Krasnianski et al. 2006a).

VV1-Subtyp

Dieser Subtyp liegt in etwa 1 % aller sCJK-Fälle vor und ist damit sehr selten. Die mediane Erkrankungsdauer beträgt 21 Monate. Das mittlere Erkrankungsalter liegt mit 41 Jahren deutlich unter dem typischen Erkrankungsalter der sCJK. Klinisch sind bei diesem Subtyp v. a. Persönlichkeitsveränderungen, eine relativ langsam fortschreitende demenzielle Entwicklung und extrapyramidale Störungen führend (Meissner et al. 2005).

Diagnostik

Die Diagnostik umfasst folgende Bereiche:

Neuropathologie

Gesichert wird die Diagnose durch Hirnbiopsie oder post mortem durch Autopsie. Dabei finden sich neben dem ausgeprägten Nervenzellverlust und astrozytärer Gliose Ablagerungen des PrP^Sc. Im Westernblot wird die abnorme Proteinase-K-resistente Isoform des PrP^Sc detektiert (Schulz-Schaeffer et al. 2000).

EEG

Sehr typisch sind periodische Entladungen im EEG, die aus meist triphasischen Sharp-wave-Komplexen bestehen. Allerdings sind diese periodischen EEG-Veränderungen nur in bestimmten Krankheitsphasen nachweisbar. Deshalb werden mindestens 4 EEG-Untersuchungen im Verlauf gefordert. Die Spezifität dieser EEG-Veränderungen wird mit etwa 75 % bei einer Sensitivität von 66 % angegeben. Des Weiteren treten diese nur bei bestimmten Formen der CJK auf (s. auch molekulare Subtypen, Tab. 1).

Liquordiagnostik

Die Routineliquorparameter (Zellzahl, Proteingehalt, intrathekale Immunglobulinsynthese, Laktat) sind bei Patienten mit Prionerkrankungen unauffällig (Green et al. 2007; Jacobi et al. 2005).

Bei der Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vCJK) kann das pathologische Prionprotein in lymphatischen Geweben nachgewiesen werden (Hill et al. 1997). Bei der sporadischen CJK war es bisher nicht möglich, PrP^Sc außerhalb des Gehirns direkt zu detektieren. Dies änderte sich mit der Einführung einer neuen Methode, die erlaubt, das fehlgefaltete PrP aus dem Liquor zu amplifizieren und nachfolgend zu detektieren: „real-time quaking-induced conversion“, RT-QulC (Orrú et al. 2015). Diese Methode ist inzwischen ein wichtiger Bestandteil der klinischen Diagnostik und erlaubt den Nachweis des abnorm gefalteten PrP bei ca. 85 % der Erkrankten mit sporadischer CJK (Schmitz et al. 2016; McGuire et al. 2016; Cramm et al. 2016).

Eine Reihe von neuronalen und astrozytären Proteinen, die durch den zugrunde liegenden Prozess entweder freigesetzt oder in den Zellen dysreguliert werden, können im Liquor cerebrospinalis in abnormen Konzentrationen gemessen werden und so in der differenzialdiagnostischen Abgrenzung helfen. Die am besten untersuchten Proteine sind 14-3-3 und Tau (Gesamtwerte und phosphorylierte Isoformen) (Sanchez-Juan et al. 2006; Puoti et al. 2012).

Der Nachweis der Proteine 14-3-3 im Liquor von sCJK-Patienten ist in die diagnostischen Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) eingegangen und erfolgt routinemäßig mittels Gelelektrophorese („sodium dodecylsulfate polyacrylamide gel electrophoresis“, SDS-PAGE) und Westernblot (WB) oder ELISA von Patientenliquores. Die Aufnahme des 14-3-3-Nachweises in die Diagnosekriterien führte zu einer starken Zunahme der Sensitivität klinisch gestellter Diagnosen (97 % vs. 66 %) (Brandel et al. 2000). Der Nachweis von 14-3-3 bei Verdacht auf sCJK unterstützt die Diagnosestellung bei einer insgesamt sehr hohen Sensitivität (94 % bzw. 96 %) und Spezifität (93 % bzw. 99 %) in der engen Differenzialdiagnose der CJK (Stoeck et al. 2012).

Biologische Faktoren beeinflussen die Testsensitivität: Protein 14-3-3 ist häufiger erhöht bei älteren Patienten, bei einem raschen Verlauf, wenn die Lumbalpunktion in späten Krankheitsverlauf erfolgte und wenn Patienten homozygot am Codon 129 des PRNP sind und PrP^Sc Typ 1 haben (Meissner et al. 2009; Sanchez-Juan et al. 2007; Van Everbroeck et al. 2003, 2005; Gmitterova et al. 2016).

Das Alter bei Krankheitsbeginn beeinflusst ebenfalls die Sensitivität des Nachweises von 14-3-3-Proteinen, wobei jüngere Patienten (<40 Jahre) eine geringere Sensitivität aufweisen als Ältere (76 % vs. 95 %) (Heinemann et al. 2007a; Sanchez-Juan et al. 2007). Zusätzlich wurde gezeigt, dass bei längerer gesamter Krankheitsdauer die 14-3-3-Proteine niedriger sind (Van Everbroeck et al. 2003) bzw. hohe Konzentrationen im Liquor mit einer kurzen Krankheitsdauer einhergehen (Sanchez-Juan et al. 2007). Weiterhin konnte gezeigt werden, dass mit zunehmendem Krankheitsprogress und wiederholter Lumbalpunktion die Sensitivität für 14-3-3-Proteine im Liquor zunimmt, wobei es in der Literatur diesbezüglich widersprüchliche Angaben gibt und ein endgültiger Abfall im terminalen Krankheitsstadium nicht ausgeschlossen werden kann (Mollenhauer et al. 2003; Sanchez-Juan et al. 2006, 2007; Van Everbroeck et al. 2003).

Ähnliches ist für andere Liquorparmeter zu sagen, sowohl Tau, α-Synuclein, S100b als auch neuronenspezifische Enolase (NSE) steigen im Liquor massiv an (Sanchez-Juan et al. 2006; Kasai et al. 2014; Llorens et al. 2016). Die Wertigkeit der einzelnen Marker ist unterschiedlich, die Sensitivität und Spezifität des Tau ist dem Protein 14-3-3 vergleichbar. Markerkombinationen bringen neue Vorteile (Sanchez-Juan et al. 2006). Insbesondere der Tau/Ptau-Quotient scheint ein guter weiterer Parameter zu sein (Buerger et al. 2006).

Bei der sporadischen CJK war es bisher nicht möglich, PrPSc außerhalb des Gehirns direkt zu detektieren. Dies änderte sich mit der Einführung einer neuen Methode, die erlaubt, das fehlgefaltete PrP aus dem Liquor zu amplifizieren und nachfolgend zu detektieren: „real-time quaking-induced conversion“, RT-QulC (Orrú et al. 2015). Diese Methode ist inzwischen ein wichtiger Bestandteil der klinischen Diagnostik und erlaubt den Nachweis des abnorm gefalteten PrP bei ca. 85 % der Erkrankten mit sporadischer CJK (Schmitz et al. 2016; McGuire et al. 2016; Cramm et al. 2016).

Bildgebung

Typisch für die sCJK sind bilaterale symmetrische hyperintense Basalganglien sowie Signalanhebungen im Kortex und Thalamus, die v. a. in der Diffusionswichtung (DWI), aber auch in der T2- und FLAIR-Wichtung („fluid attenuated inversion recovery“) sichtbar werden (Finkenstaedt et al. 1996; Kallenberg et al. 2006; Schröter et al. 2000; Meissner et al. 2009) (Abb. 1). Dabei folgen die Veränderungen einem charakteristischen Muster und nehmen kein Kontrastmittel auf. Während die Signalerhöhung auf T2-gewichteten, Protonen- und FLAIR-Aufnahmen Ausdruck der Astrogliose des Gewebes sind, geben die Veränderungen in DWI vermutlich die spongiformen Gewebsveränderungen wieder. DWI-Veränderungen finden sich in Basalganglien und Kortex in 60 % der Fälle, isoliert im Kortex in 30 %, isoliert in den Basalganglien in 2 %, nur wenige Patienten haben ein völlig unauffälliges MRT (Beispiele s. http://www.cjd-goettingen.de, Stand: 13.09.2017). Das MRT geht in die diagnostischen Kriterien der Variante der CJK (Will et al. 2000) und inzwischen auch der sporadischen CJK (s. folgende Übersicht) ein (Zerr et al. 2009).

Erweiterte klinische Kriterien der sporadischen CJK

Wahrschetnliche CJK

• progressive Demenz

und

• mindestens 2 der folgenden klinischen Erscheinungen:

1. Myoklonus

2. visuelle Oder zerebelläre Symptome

3. pyramidale/extrapyramidale Störtingen

4. akinetischsr Mutismus

• sowie zummdest eine der folgenden technischen Zusatzuntersuchungen

• pehodische Sharp-Wave-Komplexe im EEG,

• Nachweis der Proteine 14–3-3 im Liquor

• hyperintense Basalganglien und/oder mindestens 2 kortikale Regionen (temporalparietal – okziprtal) im MRT in FLAIR und/oder DWI

oder

progressives neurologisches Syndrom mit positivem RT QuIC-Test im Liquor oder anderen Gewebe

Mögliche CJK

• progressive Demenz < 2 Jahns und

• 2 der oben genannten 4 klinischen Erscheinungen, jedoch

• o. g. Zusatzuntersuchungen nicht wegweisend

Das Verteilungsmuster der kortikalen und subkortikalen Signalhyperintensitäten ist variabel, jedoch gibt es Hinweise, dass es charakteristisch für den Subtyp der CJK ist. So ist die Beteiligung der Basalganglien ein typisches neuroradiologisches Merkmal für den MM1- und MV2-Subtyp und ist ebenfalls sehr häufig bei VV2-Patienten. Auf der anderen Seite ist die Thalamusbeteiligung signifikant häufiger für den MV2- und VV2-Subtyp (Meissner et al. 2009) (Abb. 2).

Hygienemaßnahmen

Berichte über die iatrogene Übertragung des extrem resistenten CJK-Erregers auf Patienten haben dazu geführt, dass das Robert Koch-Institut in Zusammenarbeit mit einem Expertengremium bereits im Jahr 1996 bzw. 1998 „Empfehlungen zur Desinfektion und Sterilisation von chirurgischen Instrumenten bei Verdacht auf Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung“ (Bundesgesundheitsblatt 8/96, S. 282–283) und „Krankenversorgung und Instrumentensterilisation bei CJK-Patienten und CJK-Verdachtsfällen“ (Bundesgesundheitsblatt 7/98, S. 279–285) erarbeitet hat. Der aktuelle Stand der Empfehlungen kann unter http://www.rki.de abgerufen werden.

Fallbeispiel

Die Freunde des 70-jährigen Patienten bemerkten im Juni des Erkrankungsjahres, dass er zunehmend ruhiger wurde, gewöhnlich war er ein redseliger Mensch. Es trat eine leichte Vergesslichkeit hinzu. Im Juli war seine körperliche Belastbarkeit eingeschränkt und seine Sprache wurde undeutlich. Er konnte Gesprächen nicht mehr wie gewohnt folgen. Hinzu kamen aggressive Ausbrüche. Im August waren seine Gedächtnisstörungen sehr ausgeprägt. Er wurde gangunsicher und hatte Koordinationsstörungen; während der Autofahrt kam es zu ruckartigen unwillkürlichen Lenkbewegungen. Im September berichtete er über optische Halluzinationen. Er wurde zunächst beim Augenarzt vorstellig. Dieser stellte ein eingeschränktes Gesichtsfeld fest. Erst Mitte September wurde er in einer neurologischen Praxis vorstellig, dort wurde ein unauffälliges EEG abgeleitet und eine regelrechte Computertomografie des Kopfes befundet. Zu diesem Zeitpunkt hatte der Patient Einschlafstörungen, ausgeprägte Gedächtnisstörungen, apraktische Störungen, Myoklonien und zeigte stereotypes Nesteln. Der behandelnde Neurologe äußerte zunächst den Verdacht auf eine vaskuläre Demenz.

Im Oktober wurde der Patient in einer neurologischen Klinik stationär aufgenommen. Zu diesem Zeitpunkt war er zur Person orientiert, wobei er zur Zeit und Ort desorientiert war. Der Sprachfluss war ungebremst, es fehlte jedoch der sinnvolle Zusammenhang. Er wurde als agitiert und enthemmt beschrieben. Er hatte einen allgemein gesteigerten Muskeltonus und armbetonte Myoklonien und war nicht mehr steh- und gehfähig. Am Aufnahmetag wurde ein weiteres EEG abgeleitet: Es zeigten sich eine schwere Allgemeinveränderung und generalisierte triphasische Komplexe. Die zu diesem Zeitpunkt durchgeführte Lumbalpunktion zeigte in der Routinediagnostik keine Veränderungen. Sein Zustand verschlechterte sich innerhalb einer Woche rapide, eine Woche später war der Patient akinetisch-mutistisch. Auf Berührung und laute Geräusche reagierte er mit Myoklonien („startle response“). Im weiteren Verlauf nahm er keinen Kontakt mehr zur Umwelt auf und öffnete nur noch selten seine Augen. Er entwickelte Schluckbeschwerden. Schließlich verstarb der Patient an Herz-Kreislauf-Versagen bei Verdacht auf eine Pneumonie Anfang November nach einem Krankheitsverlauf von 6 Monaten. Es erfolgte eine Autopsie. Histologisch ließ sich eine geringe bis mäßige spongiforme Veränderung im Bereich des Neuropils erkennen. Es war ein ausgeprägter Nervenzellverlust zu sehen, während nur eine geringe bis mäßige Gliose bestand. Auffallend war eine ausgeprägte Gliose okzipital. Immunhistochemisch wurden diffuse feingranuläre Prionproteinablagerungen im zerebralen Neokortex und im Kleinhirn Prionproteinablagerungen in der Körnerschicht und im Stratum molekulare detektiert.

Andere Prionerkrankungen

Neben der sporadischen CJK, die scheinbar spontan entsteht, sind weitere Erkrankungsformen beim Menschen bekannt. Sie können erworben (wie die iatrogene CJK, Kuru oder die einzige nachgewiesene Zoonose, die Variante der CJK) oder genetisch bedingt sein (Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom [GSS], letale familiäre Insomnie, [„fatal familial insomnia“, FFI] oder genetische CJK, vgl. Übersicht unter Abschn. 1).

iCJK

Die iatrogene CJK wird akzidentell durch direkte Exposition mit dem infektiösen Agens verursacht, d. h. durch kontaminierte Gewebe, die mit dem ZNS in Verbindung standen (Will 2003). Dazu gehören iatrogene Erkrankungen durch Dura-mater-Plastik, Wachstumshormone und Gonadotropine und Cornea-Transplantate. Es existieren vereinzelte Berichte von Übertragung über neurochirurgische Instrumente.

vCJK

Seit der Erstbeschreibung wurden weltweit bislang rund 200 vCJK-Patienten registriert, die meisten davon in Großbritannien, gefolgt von Frankreich, aber vereinzelt auch in Irland, Italien, Portugal, Spanien, den Niederlanden, den USA, Kanada, Saudi-Arabien und Japan (http://www.cjd.ed.ac.uk, Stand: 13.09.2017). In Deutschland wurde die Erkrankung bis heute nicht beobachtet (Heinemann et al. 2007b, http://www.cjd-goettingen.de, Stand: 13.09.2017).

vCJK kann im Gegensatz zu anderen CJK-Formen durch Blut übertragen werden: Seit 2003 wurden 3 vCJK-Patienten und ein weiterer subklinischer Fall beschrieben, die wahrscheinlich über Transfusionen von Blutprodukten subklinischer vCJK-Spender infiziert wurden (Llewelyn et al. 2004; Peden et al. 2004; Wroe et al. 2006). Ein besonderes Problem dabei ist, dass die Blutspender offensichtlich bereits einige Jahre vor Ausbruch der Erkrankung, also in einer komplett asymptomatischen Phase, den Erreger in sich trugen. Bei der Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vCJK) kann das pathologische Prionprotein in lymphatischen Geweben nachgewiesen werden (Hill et al. 1997).

Die diagnostischen Kriterien der vCJK zeigt die folgende Übersicht.

Diagnostische Kriterien der neuen Variante der CJK (Nach Heath et al. 2010)

I	a) fortschreitende neuropsychiatriscne Erkrankung
	b) Krankheitsdauer >6 Monate
	c) Routineuntersuchungen weisen auf keine alternative Diagnose hin
	d) kein Hinweis auf mögliche iatrogene Ursache
	e) kein Hinweis auf familiäre Prionerkrankung
II	a) psychiatrische Symptome früh im Verlauf*
	b) persistierende schmerzhafte Dysästhesien
	c) Ataxie
	d) Myoklonien oder choreatiforme Bewegungen oder Dystonie
	e) Demenz
III	a) keine periodischen scharfen Wellen im EEG bzw. kein EEG
	b) Signalanhebungen im posterioren Thalamus („pulvinar sign“) im MRT
IV	a) Tonsillenbiopsie positly**
Sicher:
1 a) und neuropathologische Bestätigung einer vCJK
Wahrscheinlich:
1 und 4/5 von II und III a) und III b)
Oder 1 und IV a)
Möglich:
1 und 4/5 von 11 und III a)

*Depression, Angst, Apathie, Rückzug, Wahn

**Die Tonsillenbiopsie wird nicht routinemäßig empfohlen, auch nicht in fällen mlt CJK-typischem EEG, aber sie mag hilfreich sein in Verdachtsfällen mit klinischen Symptomen, die mit CJK vereinbar sind, ohne dass im MRT etn bilaterales „pulvinar sign“ zu sehen ist.

gCJK und andere genetische Prionerkrankungen

Genetische Prionerkrankungen werden durch verschiedene Mutationen im Prionproteingen (PRNP) verursacht (mehr als 20 bekannt) und autosomal-dominant vererbt. Die genetischen TSE machen, je nach Land, einen Anteil von 1 % in der Schweiz bis 70 % in der Slowakei aus (Kovács et al. 2005; Ladogana et al. 2005). Es finden sich pathogene Mutationen in dem für das Prionprotein kodierenden Gen (PRNP), die phänotypisch zu gCJK, FFI oder GSS führen (Tab. 2). Es wird angenommen, dass aufgrund der Mutation im kodierenden Gen ein instabiles Prionprotein PrP gebildet wird, welches eine erhöhte Anfälligkeit zur spontanen Umfaltung zu PrP^Sc aufweist (Windl et al. 1999). Die genetischen Prionerkrankungen weisen eine verhältnismäßig große Heterogenität hinsichtlich des Krankheitsverlaufs und des Erkrankungsalters auf. Während z. B. eine auf einer E200K-Mutation basierende gCJK im Verlauf einer sporadischen Form ähnelt, werden beim GSS eine deutlich längere Überlebenszeit und eine abweichende klinische Präsentation beobachtet. Die häufigsten Mutationen betreffen das Codon 102 (Prolin zu Leucin, dies ist die wichtigste Mutation, die zum GSS führt), das Codon 178 (in Verbindung mit Methionin am Codon 129 des mutierten Allels führt die Mutation zu FFI, gleichzeitig die häufigste genetische Prionerkrankung in Deutschland (Krasnianski et al. 2009)) und das Codon 200, die häufigste genetische CJK-Variante mit einem Cluster in der Slovakei, Lybien und Israel.

Tab. 2

Abweichungen in der kodierenden Region des humanen Proteingens. (Aus Kovács et al. 2002)

Polymorphismus		Mutation
Stumm	Einfluss	Punktmutation		Insertionmutation
P68P	M129V	P102L	T188A	24bp
A117A	N171S?	P105L	T188K	48bp
G124G	E219K?	A117V	E196K	96bp
V161V	24bp deletion?	G131V	F198S	120bp
N173N		I138M	E200K	144bp
H177H		G142S	D202N	168bp
T188T		Y145s	V203I	192bp
D202D		Q160s	R208H	216bp
Q212Q		D178N-129V	V210I
R228R		D178N-129M	E211Q
S230S		V180I	Q212P
		V180I+M232R	Q217R
		T183A	M232R
		H187R	M232T
		T188R	P238S

Fett: CJK-Phänotyp; unterstrichen: GSS; kursiv: FFI. Andere sind zurzeit nicht kategorisiert. Literatur: Kovács et al. 2000

Therapie der CJK

Derzeitig existiert für die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit keine effektive Behandlung. Allerdings wurden in den vergangenen Jahren mehrere Verbindungen identifiziert, die in den Prionreplikationszyklus eingreifen (Zerr 2009). Die erste Verbindung dieser Art war das Kongorot, für welches Anfang der 1990er-Jahre nachgewiesen konnte, dass es in vitro die Prionvermehrung zu antagonisieren vermag, wegen der hohen Toxizität der Substanz verbietet sich jedoch die Anwendung beim Menschen. Darauf folgend wurden andere Substanzen, wie z. B. sulfatierte Polyanionen wie Pentosan-Polysulfat, Polyen-Antibiotika, Tetrapyrrole, verzweigte Polyamine, Anthrazykline und trizyklische Derivate wie Quinacrin (Barret et al. 2003) als Therapeutika im Tier- oder Zellmodell getestet (Trevitt und Collinge 2006). Jedoch ist der Nutzen dieser Verbindungen beim Menschen wegen geringer ZNS-Gängigkeit oder Toxizität begrenzt (Ludewigs et al. 2007).

Quinacrin und Flupirtin, die unter anderen Indikationen bereits im klinischen Gebrauch waren, das Erstere als Malariatherapeutikum, das Letztere als Nicht-Opioid-Analgetikum, zeigten keine Wirkung auf die Überlebenszeit. Lediglich für Flupirtin konnte eine Verzögerung des kognitiven Abbaus gegenüber der Kontrollgruppe nachgewiesen werden (Otto et al. 2004). Pentosan-Polysulfat wurde bei einzelnen Patienten in Großbritannien eingesetzt. Berichten zufolge soll es den Progress der Krankheit verlangsamen, muss aber kontinuierlich per infusionem intrathekal appliziert werden, mit entsprechenden Risiken und Komplikationen (Ludewigs et al. 2007).

Doxycyclin bei CJK

Einige tetrazyklische Verbindungen wie Iododoxorubicin und Tetrazykline sind in der Lage, mit PrP^Sc in vitro zu interagieren, die Infektiosität zu senken und das Überleben von prioninfizierten Tieren zu verlängern (De Luigi et al. 2008; Forloni et al. 2002; Tagliavini et al. 2000). Die Antiprionwirkung wurde in randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudien geprüft. Die Studie in Italien und Frankreich fand keine Verbesserung der Überlebenszeit, allerdings wurden Patienten in späten Krankheitsstadien eingeschlossen (Haik et al. 2014). Eine offene Beobachtungsstudie in Kombination mit einer Kontrollstudie aus Deutschland fand eine Verbesserung der Überlebenszeit, wenn die Medikation früh begonnen wurde (Varges et al. 2016).

Facharztfragen

Es werden sporadische, genetische und erworbene Formen der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit unterschieden. Wie werden genetische Formen der Prionerkrankungen verursacht?

Die iatrogene CJK wurde akzidentell durch direkte Exposition mit dem infektiösen Agens verursacht. Welche Übertragungswege sind bekannt?

Die phänotypische Heterogenität der sporadischen CJK beruht auf den Eigenschaften des PrP^sc und auf dem genetischen Hintergrund es Erkrankten. Wie wirken sich diese auf die klinische und pathologische Heterogenität aus?

Welche bildmorphologischen Veränderungen kommen bei CJK vor?

Literatur

Bakkebo MK, Mouillet-Richard S, Espenes A, Goldmann W, Tatzelt J, Tranulis MA (2015) The cellular prion protein: a player in immunological quiescence. Front Immunol 6:450CrossRef

Barret A, Tagliavini F, Forloni G et al (2003) Evaluation of quinacrine treatment for prion diseases. J Virol 77:8462–8469CrossRef

Brandel JP, Delasnerie-Laupretre N, Laplanche JL, Hauw JJ, Alperovitch A (2000) Diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease: effect of clinical criteria on incidence estimates. Neurology 54:1095–1099CrossRef

Brown P, Preece M, Brandel J-P et al (2000) Iatrogenic Creutzfeldt-Jakob disease at the millennium. Neurology 55:1075–1081CrossRef

Buerger K, Otto M, Teipel SJ, Zinkowski R, Blennow K, DeBernardis J, Kerkman D, Schröder J, Schönknecht P, Cepek L, McCulloch C, Möller HJ, Wiltfang J, Kretzschmar H, Hampel H (2006) Dissociation between CSF total tau and tau protein phosphorylated at threonine 231 in Creutzfeldt-Jakob disease. Neurobiol Aging 27:10–15CrossRef

Chiarini LB, Freitas AR, Zanata SM, Berntani RR, Martins VR, Linden R (2002) Cellular prion protein transduces neuroprotective signals. EMBO J (13):3317–3326CrossRef

Cramm M, Schmitz M, Karch A, Mitrova E, Kuhn F, Schroeder B, Raeber A, Varges D, Kim YS, Satoh K, Collins S, Zerr I (2016) Stability and reproducibility underscore utility of RT-QuIC for diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. Mol Neurobiol 53:1896–1904CrossRef

De Luigi A, Colombo L, Diomede L et al (2008) The efficacy of tetracyclines in peripheral and intracerebral prion infection. PLoS One 3:e1888CrossRef

Finkenstaedt M, Szudra A, Zerr I et al (1996) MR imaging of Creutzfeldt-Jakob disease. Radiology 199:793–798CrossRef

Forloni G, Iussich S, Awan T et al (2002) Tetracyclines affect prion infectivity. Proc Natl Acad Sci 99:10849–10854CrossRef

Gambetti P, Kong Q, Zou W, Parchi P, Chen S (2003) Sporadic and familial CJD: classification and characterisation. Br Med Bull 66:213–239CrossRef

Gmitterová K, Heinemnann U, Bodemer M, Krasnianski A, Meissner B, Kretzschmar HA, Zerr I (2009) 14-3-3 CSF levels in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease differ across molecular subtypes. Neurobiol Aging 30:1842–1850CrossRef

Gmitterova K, Heinemann U, Krasnianski A, Gawinecka J, Zerr I (2016) Cerebrospinal fluid markers in the differentiation of molecular subtypes of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Eur J Neurol 23:1126–1133CrossRef

Goedert M (2015) NEURODEGENERATION. Alzheimer’s and Parkinson’s diseases: the prion concept in relation to assembled Aβ, tau, and α-synuclein. Science 349:1255555CrossRef

Green A, Sanchez-Juan P, Ladogana A et al (2007) CSF analysis in patients with sporadic CJD and other transmissible spongiform encephalopathies. Eur J Neurol 14:121–124CrossRef

Haik S, Marcon G, Mallet A, Tettamanti M, Welaratne A, Giaccone G, Azimi S, Pietrini V, Fabreguettes JR, Imperiale D, Cesaro P, Buffa C, Aucan C, Lucca U, Peckeu L, Suardi S, Tranchant C, Zerr I, Houillier C, Redaelli V, Vespignani H, Campanella A, Sellal F, Krasnianski A, Seilhean D, Heinemann U, Sedel F, Canovi M, Gobbi M, Di Fede G, Laplanche JL, Pocchiari M, Salmona M, Forloni G, Brandel JP, Tagliavini F (2014) Doxycycline in Creutzfeldt-Jakob disease: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 13:150–158CrossRef

Heath CA, Cooper SA, Murray K et al (2010) Validation of diagnostic criteria for variant Creutzfeldt-Jakob disease. Ann Neurol 67:761–70

Heinemann U, Gloeckner F, Varges D, Meissner B, Krasnianski A, Zerr I (2007a) Differenzialdiagnose rasch progredienter Demenzen. Z Gerontopsychologie Psychiatrie 20:17–26CrossRef

Heinemann U, Krasnianski A, Meissner B et al (2007b) Creutzfeldt-Jakob disease in Germany: a prospective 12-year surveillance. Brain 130:1350–1359CrossRef

Hill A, Zeidler M, Ironside J, Collinge J (1997) Diagnosis of new variant Creutzfeldt-Jakob disease by tonsil biopsy. Lancet 349:99–100CrossRef

Jacobi C, Arlt S, Reiber H, Westner I et al (2005) Immunoglobulins and virus-specific antibodies in patients with Creutzfeldt-Jakob disease. Acta Neurol Scand 111:185–190CrossRef

Jarosz-Griffiths HH, Noble E, Rushworth JV, Hooper NM (2016) Amyloid-β receptors: the good, the bad, and the prion protein. J Biol Chem 291:3174–3183CrossRef

Kallenberg K, Schulz-Schaeffer W, Jastrow U et al (2006) Creutzfeldt-Jakob disease: comparative analysis of MR

Kasai T, Tokuda T, Ishii R, Ishigami N, Tsuboi Y, Nakagawa M, Mizuno T, El-Agnaf OM (2014) Increased α-synclein levels in the cerebrospinal fluid of patients with Creutzfeldt-Jakob disease. J Neurol 261:1203–1209CrossRef

Kovács GG, Head MW, Bunn T, Laszlo L, Will RG, Ironside JW (2000) Clinicopathological phenotype of codon 129 valine homozygote sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Neuropathol Appl Neurobiol. 26:463–472. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11054187CrossRef

Kovács GG, Trabattoni G, Hainfellner JA, Ironside JW, Knight RS, Budka H (2002) Mutations of the prion protein gene phenotypic spectrum. J Neurol 249(11):1567–1582CrossRef

Kovács GG, Puopolo M, Ladogana A et al (2005) Genetic prion disease: the EUROCJD experience. Hum Genet 118:166–174CrossRef

Krasnianski A, Meissner B, Schulz-Schaeffer W et al (2006a) Clinical features and diagnosis of the MM2 cortical subtype of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Arch Neurol 63:876–880CrossRef

Krasnianski A, Schulz-Schaeffer WJ, Kallenberg K et al (2006b) Clinical findings and diagnostic tests in the MV-2 subtype of sporadic CJD. Brain 129:2288–2296CrossRef

Krasnianski A, Von Ahsen N, Heinemann U et al (2009) Increased frequency of positive family history of dementia in sporadic CJD. Neurobiol Aging 30:615–621CrossRef

Ladogana A, Puopolo M, Croes EA et al (2005) Mortality from Creutzfeldt-Jakob disease and related disorders in Europe, Australia, and Canada. Neurology 64:1586–1591CrossRef

Llewelyn CA, Hewitt PE, Knight RSG, Amar K, Cousens S, Mackenzie J, Will RG (2004) Possible transmission of variant Creutzfeldt-Jakob disease by blood transfusion. Lancet 363:417–421CrossRef

Llorens F, Schmitz M, Varges D, Kruse N, Gotzmann N, Gmitterova K, Mollenhauer B, Zerr I (2016) Cerebrospinal α-synuclein in α-synuclein aggregation disorders: tau/α-synuclein ratio as potential biomarker for dementia with Lewy bodies. J Neurol 263:2271–2277CrossRef

Ludewigs H, Zuber C, Vana K, Nikles D, Zerr I, Weiss S (2007) Therapeutic approaches for prion disorders. Expert Rev Anti Infect Ther 5:613–630CrossRef

McGuire LI, Poleggi A, Poggiolini I, Suardi S, Grznarova K, Shi S, de Vil B, Sarros S, Satoh K, Cheng K, Cramm M, Fairfoul G, Schmitz M, Zerr I, Cras P, Equestre M, Tagliavini F, Atarashi R, Knox D, Collins S, Haik S, Parchi P, Pocchiari M, Green A (2016) Cerebrospinal fluid real-time quaking-induced conversion is a robust and reliable test for sporadic Creutzfeldt-Jakob disease: an international study. Ann Neurol 80:160–165CrossRef

Mclennan NF, Brennan PM, McNeill A et al (2004) Prion protein accumulation and neuroprotection in hypoxic brain damage. Am J Pathol 165:227–235CrossRef

Meissner B, Westner I, Kallenberg K et al (2005) Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease: clinical and diagnostic characteristics of the rare VV1 type. Neurology 65:1544–1550CrossRef

Meissner B, Kallenberg K, Sanchez-Juan P et al (2009) MRI lesion profiles in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology 72:1994–2001CrossRef

Meyer RK, McKinley MP, Bowman KA, Braunfeld MB, Barry RA, Prusiner SB (1986) Separation and properties of cellular and scrapie prion proteins. Proc Natl Acad Sci U S A 83:2310–2314CrossRef

Mollenhauer B, Serafin S, Zerr I et al (2003) Diagnostic problems during late course in Creutzfeldt-Jakob disease. J Neurol 250:629–630CrossRef

Oesch B, Westaway D, Walchli M et al (1985) A cellular gene encodes scrapie PrP 27-30 protein. Cell 40:735–746CrossRef

Orrú CD, Groveman BR, Hughson AG, Zanusso G, Coulthart MB, Caughey B (2015) Rapid and sensitive RT-QuIC detection of human Creutzfeldt-Jakob disease using cerebrospinal fluid. MBio 6:e02451-14CrossRef

Otto M, Cepek L, Ratzka P et al (2004) Efficacy of flupirtine on cognitive function in patients with CJD: a double-blind study. Neurology 62:714–718CrossRef

Owen F, Poulter M, Shah T et al (1990) An in-frame insertion in the prion protein gene in familial Creutzfeldt-Jakob disease. Mol Brain Res 7:273–276CrossRef

Parchi P, Gambetti P (1995) Human prion diseases. Neurodegeneration (4):117–129CrossRef

Parchi P, Castellani R, Capellari S et al (1996) Molecular basis of phenotypic variability in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Ann Neurol 39:767–778CrossRef

Parchi P, Giese A, Capellari S et al (1999) Classification of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease based on molecular and phenotypic analysis of 300 subjects. Ann Neurol 46:224–233CrossRef

Parchi P, Strammiello R, Notari S et al (2009) Incidence and spectrum of sporadic Creutzfeldt-Jacob disease variants with mixed phenotype and co-occurence of PrP(Sc) types: an updated classification. Acta Neuropathol 118:659–671CrossRef

Parchi P, Boni L de, Saverioni D, Cohen ML, Ferrer I, Gambetti P, Gelpi E, Giaccone G, Hauw JJ, Höftberger R, Ironside JW, Jansen C, Kovacs GG, Rozemuller A, Seilhean D, Tagliavini F, Giese A, Kretzschmar HA (2012) Consensus classification of human prion disease histotypes allows reliable identification of molecular subtypes: an inter-rater study among surveillance centers in Europe and USA . Acta Neuropathol 124:517-529CrossRef

Parkin ET, Watt NT, Hussain I et al (2007) Cellular prion protein regulates beta-secretase cleavage of the Alzheimer’s amyloid precursor protein. Proc Natl Acad Sci 104:11062–11067CrossRef

Peden A, Head MW, Ritchie D, Bell JE, Ironside JW (2004) Preclinical vCJD after blood transfusion in a PRNP codon 129 heterozygous patient. Lancet 364:527–529CrossRef

Pocchiari M, Poupolo M, Croes EA et al (2004) Predictors of survival in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease and other human transmissible spongiform encephalopathies. Brain (10):2348–2359CrossRef

Prusiner SB, Groth DF, Bolton DC, Kent SB, Hood LE (1984) Purification and structural studies of a major scrapie prion protein. Cell 38:127–134CrossRef

Puoti G, Bizzi A, Forloni G, Safar JG, Tagliavini F, Gambetti P (2012) Sporadic human prion diseases: molecular insights and diagnosis. Lancet Neurol 11:618–628CrossRef

Sanchez-Juan P, Green A, Ladogana A et al (2006) CSF tests in the differential diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology 67:637–643CrossRef

Sanchez-Juan P, Sanchez-Valle R, Green A et al (2007) Influence of timing on CSF tests value for Creutzfeldt-Jakob disease diagnosis. J Neurol 254:901–906CrossRef

Schmitz M, Cramm M, Llorens F, Müller-Cramm D, Collins S, Atarashi R, Satoh K, Orrú CD, Groveman BR, Zafar S, Schulz-Schaeffer WJ, Caughey B, Zerr I (2016) The real-time quaking-induced conversion assay for detection of human prion disease and study of other protein misfolding diseases. Nat Protoc 11:2233–2242CrossRef

Schröter A, Zerr I, Henkel K, Tschampa HJ, Finkenstaedt M, Poser S (2000) Magnetic resonance imaging (MRI) in the clinical diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. Arch Neurol 57: 1751–1757CrossRef

Schulz-Schaeffer WJ, Tschoke S, Kranefuss N et al (2000) The paraffin-embedded tissue blot detects PrP(Sc) early in the incubation time in prion diseases. Am J Pathol 156:51–56CrossRef

Si K (2015) Prions: what are they good for? Annu Rev Cell Dev Biol 31:149–169CrossRef

Sparkes RS, Simon M, Cohn VH et al (1986) Assignment of the human and mouse prion protein genes to homologous chromosomes. Proc Natl Acad Sci U S A 83:7358–7362CrossRef

Stoeck K, Sanchez-Juan P, Gawinecka J et al (2012) Cerebrospinal fluid biomarker supported diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease and rapid dementias: a longitudinal multicenter study over 10 years. Brain 135:3051–3061CrossRef

Tagliavini F, Forloni G, Colombo L et al (2000) Tetracycline affects abnormal properties of synthetic PrP peptides and PrPSc in vitro. J Mol Biol 300:1309–1322CrossRef

Trevitt CR, Collinge J (2006) A systematic review of prion therapeutics in experimental models. Brain 129:2241–2265CrossRef

Van Everbroeck B, Quoilin S, Boons J, Martin JJ, Cras P (2003) A prospective study of CSF markers in 250 patients with possible Creutzfeldt-Jakob disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 74:1210–1214CrossRef

Van Everbroeck B, Boons J, Cras P (2005) Cerebrospinal fluid biomarkers in Creutzfeldt-Jakob disease. Clin Neurol Neurosurg 107:355–360CrossRef

Varges D, Manthey H, Heinemann U, Ponto C, Schmitz M, Schulz-Schaeffer WJ, Krasnianski A, Breithaupt M, Fincke F, Kramer K, Friede T, Zerr I (2016) Doxycycline in early CJD: a double-blinded randomised phase II and observational study. J Neurol Neurosurg Psychiatry https://doi.org/10.1136/jnnp-2016-313541 (Epub vor Druck)

Weise J, Crome O, Sandau R, Schulz-Schaeffer W, Bahr M, Zerr I (2004) Upregulation of cellular prion protein (PrPc) after focal cerebral ischemia and influence of lesion severity. Neurosci Lett 372:146–150CrossRef

Will RG (2003) Acquired prion disease: iatrogenic CJD, variant CJD, kuru. Br Med Bull 66:255–265CrossRef

Will RG, Ironside JW, Zeidler M et al (1996) A new variant of Creutzfeldt-Jakob disease in the UK. Lancet 347:921–925CrossRef

Will RG, Zeidler M, Stewart GE et al (2000) Diagnosis of new variant Creutzfeldt-Jakob disease. Ann Neurol 47:575–582CrossRef

Windl O, Giese A, Schulz-Schaeffer W et al (1999) Molecular genetics of human prion diseases in Germany. Hum Genet 105:244–252CrossRef

Wroe SJ, Pal S, Siddique D et al (2006) Clinical presentation and pre-mortem diagnosis of variant Creutzfeldt-Jakob disease associated with blood transfusion: a case report. Lancet 368:2061–2067CrossRef

Zerr I (2009) Therapeutic trails in human transmissible spongiform encephalopaths: recent advances and problems to address. Infect Disord Drug Targets 1:92–99CrossRef

Zerr I, Kallenberg K, Summers DM et al (2009) Updated clinical diagnostic criteria for sporadic CJD incorporating MRI findings. Brain 132:2659–2668CrossRef