Klinische Neurologie
Autoren
Torsten Kraya, Marcus Deschauer und S. Zierz

Progressive Muskeldystrophien und kongenitale Myopathien

Muskeldystrophien sind eine klinisch und pathogenetisch heterogene Gruppe progressiver Muskelerkrankungen, die zu einer primären Degeneration von Muskelfasern führen. Das Manifestationsalter reicht von der frühen Kindheit bis in das späte Erwachsenenalter. Bei vielen Formen ist der zugrunde liegende Gendefekt bekannt, und es erfolgt eine genetische Klassifikation. Auch die kongenitalen Myopathien, die bereits kurz nach der Geburt klinisch manifest werden, stellen mittlerweile eine große Gruppe von Myopathien dar.
Muskeldystrophien sind eine klinisch und pathogenetisch heterogene Gruppe progressiver Muskelerkrankungen, die zu einer primären Degeneration von Muskelfasern führen. Das Manifestationsalter reicht von der frühen Kindheit bis in das späte Erwachsenenalter. Bei vielen Formen ist der zugrunde liegende Gendefekt bekannt, und es erfolgt eine genetische Klassifikation.

Dystrophinopathien

Die Identifizierung des Dystrophins 1987, dem zugrunde liegenden Genprodukt für die Muskeldystrophien Typ Duchenne und Becker, führte zu einem detaillierten Verständnis der Pathogenese dieser Erkrankungen und der strukturellen Organisation der Muskelzellmembran.
Abb. 1 dokumentiert den Dystrophin-Glykoprotein-Komplex der Muskelzelle. Der Komplex sarkolemmaler Proteine und Glykoproteine der Skelettmuskelzelle ist an der zytoplasmatischen Seite lokalisiert. Die regelmäßige, wabenartige Anordnung des Dystrophins stabilisiert die Zellmembran und bedingt einen Schutz der Muskelzelle vor Schädigung bei mechanischer Beanspruchung. Dabei führen exzentrische Muskelkontraktionen bei dystrophindefizienten Muskelfasern zu einer ausgeprägteren Schädigung als bei gesunden Kontrollfasern.
Das Dystrophin (2500kB) kodierende Gen befindet sich auf dem kurzen Arm des X-Chromosoms (Xp21.2). Veränderungen in diesem Gen sind die Ursache der progressiven Muskeldystrophien Typ Duchenne und Typ Becker-Kiener.
Die Länge der Deletionen und die Stellung im Nukleoidraster entscheiden über den Phänotyp. Bei Unterbrechung des Leserasters durch „Out-of-frame-Mutationen“ fehlt Dystrophin, daraus resultiert die schwere Verlaufsform (Duchenne). Treten „In-frame-Mutationen“ auf, resultiert die milde Verlaufsform (Becker). Beide Phänotypen werden als „Dystrophinopathien“ bezeichnet.

Muskeldystrophie Typ Duchenne

Das typische Bild dieser X-chromosomal vererbten Erkrankung wurde 1861 von dem französischen Neurologen Duchenne beschrieben. Veränderungen im Dystrophin-Gen führen zu fehlendem oder stark vermindertem Dystrophin in der Muskelzelle. Der schwere Krankheitsverlauf dieser Dystrophinopathie ist gekennzeichnet durch Manifestation bei Jungen im 1.–6. Lebensjahr primär im Beckengürtel, Übergang im Verlauf auch auf den Schultergürtel, rasche Progredienz bis zur Gehunfähigkeit ca. 10 Jahre nach Erkrankungsbeginn und Tod in der 2. oder 3. Lebensdekade. Weitere typische Symptome sind Hypertrophien der Waden, Kontrakturen, Wirbelsäulendeformitäten und Kardiomyopathie.
Häufigkeit und Vorkommen
Die Erkrankung betrifft ca. 1:3500–4000 männliche Neugeborene. Die Prävalenz liegt bei ca. 4:100.000 Einwohner. Der Duchenne-Typ ist die häufigste Form der Muskeldystrophien.
Ätiologie und Pathogenese
Genort der Erkrankung ist das Dystrophin-Gen auf dem kurzen Arm des X-Chromosoms (Xp21). Bei Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie findet man „Out-of-frame-Mutationen“, die das Leseraster verschieben. Folge dieses Gendefektes ist das Fehlen von Dystrophin in der Muskelzelle (Abb. 1).
Klinik
Erste Symptome der initial bei der Geburt und während der frühkindlichen Entwicklung klinisch unauffälliger Kinder zeigen sich häufig vor dem 3. Lebensjahr beim Erlernen von Stehen und Gehen. Die Kinder zeigen eine verzögerte motorische Entwicklung. Die Folge sind plumpe und unsichere Bewegungen, häufiges Hinfallen, Nachlassen der motorischen Aktivität und scheinbare Ungeschicklichkeit beim Laufen und Treppensteigen. Die Kinder können anfangs besonders muskelkräftig erscheinen. Anfangs können einige erkrankte Kinder noch normal gehen lernen und verschlechtern sich danach zunehmend. Im weiteren Verlauf zeigt sich ein sog. Watschelgang, der durch seitliches Absinken des Beckens bei jedem Schritt (positives Trendelenburg-Zeichen) entsteht. Deutlich werden eine lumbale Hyperlordose mit stark vorgewölbtem Bauch, ein Zurückziehen der Schultern, ein nach hinten geneigter Kopf und ein breitbeiniger Gang. Rennen und Treppensteigen wird zunehmend schwieriger bzw. unmöglich. Beim Aufrichten vom Boden ziehen sich die Jungen an haltbietenden Gegenständen hoch oder benutzen ihre eigenen Oberschenkel, um sich an diesen mit den Händen beim Aufrichten abzustützen (Gowers-Manöver, Abb. 2). Die Beteiligung des Schultergürtels äußert sich früh in deutlich vorstehenden Schulterblättern, den Scapulae alatae. Später lassen sich auch Paresen der Muskulatur des Rumpfes und der distalen Extremitäten feststellen. Asymmetrien der Atrophien und Paresen sind im Krankheitsverlauf möglich, aber seltener als bei der fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie (FSHD). Eine leichte Facies myopathica kann in späten Krankheitsstadien vorkommen. Kontrakturen treten bei ca. 70 % der kranken Jungen vor dem 10. Lebensjahr auf – vor allem an Hüftbeugern, Tensor fasciae latae, Wadenmuskeln, M. tibialis anterior, Adduktoren sowie Knie- und Ellenbogenbeugern.
Muskelhypertrophien und Pseudohypertrophien sind häufig festzustellen. Sie betreffen vor allem die Waden-, Gesäß-, Kau- und Zungenmuskeln, den M. deltoideus und den M. quadriceps femoris (Abb. 2). In späten Krankheitsstadien sind Hypertrophien jedoch selten festzustellen. Dann steht eine diffuse Muskelatrophie oder eine Adipositas im Vordergrund.
Die proximalen Muskeleigenreflexe sind früh abgeschwächt oder nicht mehr auslösbar, so Bizeps- (BSR), Trizeps- (TSR) und Patellarsehnenreflex (PSR), während der Achillessehnenreflex (ASR) lange erhalten sein kann.
Im fortgeschrittenen Krankheitsstadium treten häufig Skoliosen auf.
Zu den endokrinen Störungen zählen kleine, unvollständig deszendierte Testes. Die Pubertät ist nicht selten verzögert, aber die Sexualentwicklung in der Regel normal.
Bei nahezu allen Patienten jenseits des 18. Lebensjahrs ist eine kardiale Beteiligung feststellbar. Frühe Hinweise darauf sind EKG-Veränderungen, die im Spätstadium bei über 90 % aller Betroffenen nachweisbar sind, u. a. in Form von sehr hohen Amplituden der R-Wellen in rechtspräkordialen Ableitungen und tiefen Q-Wellen in den linkspräkordialen Ableitungen. Arrhythmien und eine dilatative Kardiomyopathie sind bei nahezu allen Patienten vorhanden. Eine positive Korrelation zwischen der Schwere des dystrophischen Skelettmuskelprozesses und der begleitenden Herzerkrankung besteht nicht. Kardiale Symptome treten jedoch nur bei ca. 57 % der Erkrankten über dem 18. Lebensjahr auf. Dies ist am ehesten auf die paresebedingte geringe Belastung des Herzens zurückzuführen. Kardiale Komplikationen sind bei ca. 10 % der Patienten die Todesursache.
Pulmonale Komplikationen in Form von Ateminsuffizienz mit oder ohne Infektion sind die häufigste Todesursache der Erkrankung. In der Regel kommt es bereits zwischen dem 10. und 15. Lebensjahr unter Belastung zur respiratorischen Globalinsuffizienz mit Hyperkapnie. Die Vitalkapazität ist bei allen Patienten vermindert.
Röntgenologisch sind häufig Knochendichteminderungen, wahrscheinlich als Folge paresebedingter Minderbeanspruchung, feststellbar.
Bei etwa 30–40 % der Erkrankten liegt der IQ unter 75, bei 3 % unter 50. Die Intelligenzminderung ist nicht progredient und korreliert nicht mit der Schwere der Dystrophie. Ursache ist möglicherweise das Fehlen auch von hirnspezifischem Dystrophin in den postsynaptischen Regionen der Purkinje- und Pyramidenzellen.
Verlauf
Der Verlauf der Erkrankung ist progredient. Eine Remission oder längere Phasen des Stillstands der Erkrankung treten nicht auf. Zwischen dem 8. und 15. Lebensjahr werden die Betroffenen rollstuhlpflichtig. Der Tod tritt unbehandelt zwischen dem 18. und 25. Lebensjahr ein – progredienter Gewichtsverlust, Rückgang der Vitalkapazität, Hyperkapnie und zunehmende Somnolenz kennzeichnen die letzte Krankheitsphase.
Muskeldystrophie Typ Duchenne bei Mädchen/Frauen
Trotz des X-chromosomalen Erbgangs können auch Mädchen an der Duchenne-Dystrophie erkranken. Es bestehen verschiedene Möglichkeiten:
1.
Das Mädchen ist manifeste Konduktorin, d. h. sie trägt nur auf einem X-Chromosom das veränderte Gen und zeigt dennoch klinische Auffälligkeiten wie Wadenhypertrophie, Myalgien, langsam progrediente Paresen und Atrophien im Becken- oder Schultergürtel. Etwa 10 % der Konduktorinnen sind manifeste Konduktorinnen, d. h. sie werden symptomatisch. Die Symptome treten im Erwachsenenalter oder sogar bereits in der Kindheit auf. Die Serumkreatinkinase (CK) ist bei 95 % der Konduktorinnen erhöht. Eine kardiale Beteiligung ist möglich.
 
2.
Homozygotie für eine Mutation auf beiden X-Chromosomen im Bereich Xp21. Dazu müsste das Mädchen ein verändertes Gen von der Mutter (Konduktorin) und das andere Gen nach Spontanmutation vom Vater erben.
 
3.
Mädchen mit Turner-Syndrom (XO-Syndrom, XO/XX-Syndrom usw.).
 
4.
Mädchen mit reziproker Translokation zwischen einem Autosom und dem X-Chromosom (X/Autosom-Translokation). Das normale X-Chromosom ist dabei meist inaktiviert. Da durch die Translokation die Genregion Xp21 betroffen ist, entsteht der Duchenne-Phänotyp, selten der Becker-Phänotyp. Diese Veränderungen sind sehr selten.
 
Diagnostik
Die Diagnostik umfasst die folgenden Untersuchungen:
Labor
Die CK ist meist bereits vor Auftreten der ersten Symptome stark erhöht. Auch andere muskuläre Serumenzyme wie Pyruvatkinase, Aldolase, Alanin-Aminotransferase (ALAT), Aspartat-Aminotransferase (ASAT) und Laktatdehydrogenase (LDH) sind häufig pathologisch. Die höchsten CK-Werte werden um das 3. Lebensjahr erreicht, sie sinken tendenziell im Verlauf. Schon nach leichten körperlichen Anstrengungen sind deutliche Anstiege von CK und Myoglobin im Serum festzustellen.
Elektrophysiologie
Im EMG sind myopathische Veränderungen nachweisbar.
Muskelbiopsie
In der Muskelhistologie sind die typischen Veränderungen einer Dystrophie erkennbar (Abb. 3): diffus auftretende, ausgeprägte Kalibervariabilität der Muskelfasern mit hypertrophischen und atrophischen, rundlichen Fasern, hyaline, dunkle Fasern (HE-Färbung), Fasernekrosen, vakuolige Degeneration der Fasern, Phagozytose, regenerative Veränderungen (Basophilie des Sarkoplasmas), intrafaszikuläre und endomysiale Bindegewebs- und Fettvakateinlagerung, Fasersplitterung, vermehrt zentralständige Kerne, Veränderung der Kerne mit Aufquellung und Rundung.
Immunhistochemisch fehlt Dystrophin oder ist stark vermindert (Abb. 4). Nur sehr wenige Muskelfasern sind dystrophin-positiv („revertant fibers“). Im Westernblot ist das Dystrophin meist nicht darstellbar.
Molekulargenetische Untersuchungen
Bei über 60 % der Patienten liegt eine Deletion im Dystrophin-Gen auf dem kurzen Arm des X-Chromosoms vor. Eine Duplikation lässt sich bei etwa 5–10 % der Patienten nachweisen. Beim Rest der Patienten finden sich häufig Punktmutationen oder Mikrodeletionen, die zu einem Stopp-Kodon führen.
Pränatale Diagnostik
In über 90 % der Fälle ist mithilfe der Pränataldiagnostik eine verlässliche Beratung möglich.
Identifizierung von Konduktorinnen
Auch bei sporadisch erscheinenden Erkrankungsfällen muss die Mutter des Jungen (und deren evtl. vorhandene Schwester) zunächst als Konduktorin angesehen und in die Untersuchungen einbezogen werden. Bei ca. 10 % der Konduktorinnen werden klinische Symptome manifest, bei ca. 95 % der Konduktorinnen ist eine Erhöhung der CK nachweisbar. Eine normale CK schließt jedoch einen Konduktorinnenstatus nicht aus. Mittels EMG können bei einem Teil der Konduktorinnen myopathische Veränderungen gefunden werden. Molekulargenetisch kann der Heterozygotenstatus von Deletionen/Duplikationen sicher nachgewiesen werden. Der immunhistochemische Dystrophin-Nachweis in der Muskelbiopsie der Konduktorin kann hilfreich sein. Es ist hierbei mit einem Mosaik dystrophin-positiver und -negativer Muskelfasern zu rechnen.
Therapie
In der Frühphase der Erkrankung ist Bewegung wichtig, Immobilität sollte vermieden werden. In der Spätphase, wenn die Möglichkeit der spontanen Bewegung eingeschränkt ist, steht die Physiotherapie im Vordergrund. Insbesondere die Prophylaxe von Gelenkkontrakturen sowie die Atemtherapie sind von großer Bedeutung. Übergewicht sollte durch adäquate Ernährung vermieden werden.
Operative Eingriffe zur Lösung von Kontrakturen oder zur Korrektur von Skoliosen können erforderlich werden. Weitere orthopädische Maßnahmen (Nachtschienen zur Spitzfußprophylaxe, Anpassung von Beinorthesen oder eines Stützkorsetts) können im Verlauf hilfreich sein. Wichtig ist ein frühzeitiges Management kardialer Komplikationen. Die beginnende Ateminsuffizienz kann mit einer zunächst nächtlichen apparativen assistierten Beatmung mit positivem Atemwegsdruck über Nasen- und/oder Mundmaske behandelt werden; die Dauerbeatmung über Tracheostoma ist oft nicht zu vermeiden.
Mehrere Studien zeigten, dass Kortikoide auch langfristig zur Kraftverbesserung führen können. Es existieren drei Therapieregimes:
  • 0,75 mg/Tag Prednison,
  • 0,9 mg/kg und Tag Deflazacort oder
  • 0,75 mg/kg und Tag Prednison für 10 Tage und dann 10 Tage Pause.
Zu beachten ist, dass bei den Patienten mit einem erhöhten Narkoserisiko hinsichtlich einer malignen Hyperthermie zu rechnen ist und lebensbedrohliche Situationen mit Herzstillstand auftreten können. Für Patienten mit Stopp-Mutationen ist eine orale Gabe von Ataluren in Europa zugelassen, das ein Überlesen des Stopp-Kodons bewirkt und klinisch zu einer Verlangsamung der Progression der Muskelschwäche führt. Für Patienten mit bestimmten Deletionen wurde eine intravenöse Antisense-Oligonukleotid-Therapie entwickelt, die in einer kleinen Studie eine gewisse Verlangsamung der Progression gezeigt hat, in Europa aber bisher nicht zugelassen ist.

Muskeldystrophie Typ Becker-Kiener

Becker und Kiener beschrieben 1955 erstmals diese X-chromosomal vererbte Dystrophinopathie die durch Mutationen im Dystrophin-Gen verursacht wird. Im Gegensatz zur Duchenne-Muskeldystrophie ist sie durch einen späteren Beginn (zwischen dem 5. und 15. Lebensjahr) und eine langsamere Progredienz gekennzeichnet. Folge ist eine Gehfähigkeit bis in die 4.–6. Lebensdekade und eine höhere Lebenserwartung. Phänotypisch ist initial der Beckengürtel betroffen, später auch der Schultergürtel.
Häufigkeit und Vorkommen
Auf ca. 16.000 Geburten kommt ein betroffenes Neugeborenes. Die Inzidenz wird auf etwa 6 bis 7 × 10–5 geschätzt und beträgt ca. ein Viertel der Inzidenz der Duchenne-Dystrophie.
Ätiologie und Pathogenese
Ursache der Erkrankung ist wie bei der Duchenne-Muskeldystrophie ein Defekt im Dystrophin-Gen auf Chromosom Xp21. In ca. 80 % der Fälle handelt es sich um In-frame-Deletionen, sodass bei erhaltenem Leseraster ein noch teilweise funktionstüchtiges Dystrophin entsteht. Durch Deletionen, die eine Veränderung der N-terminalen Domäne des Dystrophins (Abb. 1) verursachen, entstehen schwerere Krankheitsbilder mit Gehunfähigkeit bereits um das 12. Lebensjahr. Deletionen mit Defekten der mittleren Region des Dystrophins haben einen sehr gutartigen Phänotyp zur Folge, Defekte der proximalen Stabregion gehen mit stärkeren Myalgien und Muskelkrämpfen einher. Distale Defekte verursachen eher einen „Durchschnittsphänotyp“ der Becker-Muskeldystrophie.
Klinik
Die Becker-Muskeldystrophie mit dem Erkrankungsbeginn im Beckengürtel und dem vergleichbaren Verteilungsmuster der Paresen ähnelt dem Duchenne-Typ. Allerdings ist der Verlauf deutlich milder. Zwischen dem 5. und 15. Lebensjahr (Median 12. Lebensjahr) beginnt der dystrophische Prozess in der Becken- und Oberschenkelmuskulatur. Auch ein deutlich späterer oder auch früherer Beginn ist möglich. Initial fallen Schwierigkeiten beim schnellen Laufen, beim Treppensteigen oder beim Aufstehen vom Stuhl auf. Frühsymptom kann auch eine Einschränkung der Dorsalflexion der Füße oder der Nackenbeugung sein. Der Krankheitsprozess breitet sich langsam progredient auf Oberarme und Schultergürtel aus, im späten Krankheitsstadium auch auf die distalen Extremitätenmuskeln und die vorderen Halsmuskeln. Allerdings bleibt die Gesichtsmuskulatur meistens ausgespart. Muskelatrophien werden im späten Krankheitsstadium auffällig. Eine Pseudohypertrophie der Waden und des M. deltoideus wird bei den meisten Patienten beobachtet. Die Muskeleigenreflexe sind abgeschwächt oder erloschen. Kontrakturen und Skoliosen entwickeln sich erst in fortgeschrittenen Krankheitsstadien. Oft besteht ein Pes cavus.
Zu beachten ist, dass auch in frühem bzw. noch mildem Krankheitsstadium plötzliche kardiale Probleme, eine Myoglobinurie oder Narkosezwischenfälle lebensbedrohlich werden können.
Durch Veränderungen an verschiedenen Stellen des sehr großen Dystrophin-Gens ist das klinische Spektrum der Becker-Dystrophie sehr breit. Die oben genannten klinischen Merkmale sind für die „klassische Form“ typisch. In der folgenden Übersicht sind weitere mögliche Manifestationsformen der Becker-Dystrophie genannt.
Klinisches Spektrum der Muskeldystrophie Typ Becker-Kiener
  • „Klassische Form“ mit proximalen Schwächen
  • Intermediäre Form zwischen Duchenne-Typ und Becker-Typ
  • Zusätzliche Beteiligung der distalen Muskulatur
  • Asymptomatische Erhöhung der CK
  • Belastungsinduzierte Myalgien und/oder Muskelkrämpfe
  • Belastungsinduzierte episodische Myoglobinurie
  • Quadrizepsmyopathie
  • Isolierte Kardiomyopathie
Bereits im 2. Lebensjahrzehnt sind bei fast der Hälfte der Patienten präklinische Zeichen einer Herzbeteiligung festzustellen. Diese sind vor allem im EKG in Form von verkürzter PQ- und verlängerter QT-Strecke nachweisbar. Eine Progredienz der kardialen Veränderungen führt zu Herzrhythmusstörungen und einer dilatativen Kardiomyopathie. Die kardialen Veränderungen korrelieren nicht mit der Schwere der Paresen. Möglicherweise ist eine Herzbeteiligung bei Patienten mit milder Muskelbeteiligung schwerer ausgeprägt. Da kardiale Komplikationen eine häufige Todesursache der Erkrankung sind, ist ihre Früherkennung u. a. mittels Kardio-MRT von großer Bedeutung.
Bei der X-chromosomal vererbten dilatativen Kardiomyopathie, deren Ursache ein Gendefekt auf Chromosom Xp21 ist, folgt daraus ein Fehlen von Dystrophin in der Herzmuskelzelle. Eine Beteiligung der Skelettmuskulatur tritt nicht oder nur in geringem Ausmaß in Form von Myalgien, Muskelkrämpfen, Myoglobinurie und Erhöhung der CK auf.
Als endokrine Störungen werden selten Kryptorchismus, Hypogonadismus oder Testesatrophie beobachtet. Die Fertilität ist bei den meisten Patienten erhalten.
Nur bei etwa 10 % der Patienten ist eine Intelligenzminderung mit einem IQ unter 70 festzustellen.
Eine schwere Beeinträchtigung der Lungenfunktion ist selten.
Verlauf
Der Verlauf der Erkrankung ist wesentlich langsamer als bei der Duchenne-Muskeldystrophie. Mit Gehunfähigkeit ist nach 25- bis 30-jährigem Krankheitsverlauf zu rechnen. Bei besonders benignen Verläufen können Patienten mit 40–60 Jahren noch geh- und berufsfähig sein und sogar eine Lebenserwartung bis in das 8. Lebensjahrzehnt haben. Insgesamt ist jedoch die Lebenserwartung reduziert und beträgt im Mittel 40–50 Jahre. Todesursache sind meistens kardiale Komplikationen.
Diagnostik
Die Diagnostik umfasst die folgenden Untersuchungen:
Labor
Die CK ist bereits vor Auftreten erster Symptome 10- bis 50-fach erhöht. Höhere oder auch normale CK-Werte wurden beobachtet, stellen jedoch die Ausnahme dar. Insgesamt ist die CK nicht so hoch wie bei der Duchenne-Muskeldystrophie und zeigt im Verlauf eher sinkende Tendenz.
Elektrophysiologie
Im EMG zeigen sich myopathische Veränderungen. Vereinzelte Berichte über neurogene Veränderungen liegen vor.
Muskelbiopsie
Bei typischen dystrophischen Veränderungen zeigt die immunhistochemische Untersuchung eine Verminderung der Dystrophin-Expression, jedoch kein Fehlen wie bei der Duchenne-Form, sodass die Untersuchung nicht so verlässlich ist. Bei den meisten Patienten mit Becker-Dystrophie findet sich im Westernblot ein verkürztes oder verlängertes Protein mit verminderter Intensität.
Molekulargenetische Untersuchungen
Initial sollte wie bei der Duchenne-Muskeldystrophie nach Deletionen gesucht werden (ca. 85 % der Patienten). Bei fehlendem Nachweis von Deletionen ist die Muskelbiopsie mit Westernblot und Immunhistochemie notwendig.
Therapie
Die Therapie beschränkt sich auf symptomatische Maßnahmen.
Cave
Auch beim Becker-Typ ist das erhöhte Narkoserisiko zu beachten (Gefahr akuter Rhabdomyolyse mit begleitender Hyperkaliämie und plötzlichem Herzstillstand bei Verwendung von Halothan und Succinylcholin bzw. verwandten Substanzen!).

Muskeldystrophie Typ Emery-Dreifuss

Die X-chromosomal vererbte Muskeldystrophie Typ Emery-Dreifuss (EDMD Typ 1) wurde erstmals 1966 beschrieben und beruht auf Mutationen im Emerin-Gen (Xq28). Typisch sind Frühkontrakturen, eine langsam progrediente Schwäche der humeroperonealen Muskeln sowie eine Kardiomyopathie mit Reizleitungsstörungen. Es existiert eine ähnliche Verlaufsform (EDMD Typ 2) mit autosomal-dominanter Vererbung mit zugrunde liegender Mutation im Lamin-A/C-Gen, die unter dem Eponym Hauptmann-Thannhauser (HTMD) geführt wird. Bei einem Teil der Patienten (ca. 50 %) mit EDMD-Phänotyp lassen sich aber keine Mutationen im Emerin oder Lamin A/C nachweisen. Ursache sind Mutationen in Proteinen, die mit Emerin und Lamin A/C an der Kernhülle interagieren, diese werden als „Nuclear envelopathies“ bezeichnet. Weiterhin wurden andere Mutationen nachgewiesen, die dann fortlaufend als EDMD3–7 klassifiziert werden, eine Übersicht ist in Tab. 1 dargestellt.
Tab. 1
EDMD-Typ
Vererbung
Chromosom
Genprodukt
EDMD1
XR
Xq28
Emerin
EDMD2 (HTMD1)
AD
1q21.2
Lamin A/C
EDMD3
AR
1q21.2
Lamin A/C
EDMD4
AD
6q25
Nesprin1
EDMD5
AD
14q23
Nesprin2
EDMD6
XR
Xq26.3
FHL1
EDMD7
AD
3p25
LUMA
AD autosomal-dominant, AR autosomal-rezessiv, HTMD Hauptmann-Thannhauser-Muskeldystrophie, XR X-chromosomal-rezessiv
Häufigkeit und Vorkommen
Genaue Angaben zur möglichen Prävalenz dieser seltenen Muskeldystrophie liegen nicht vor. Es wird eine Inzidenz von 1:100.000 vermutet.
Ätiologie und Pathogenese
Der Genort der Erkrankung liegt auf dem langen Arm des X-Chromosoms (Xq28). Das Genprodukt ist Emerin.
Klinik
Um das 4.–5. Lebensjahr betreffen erste Muskelschwächen die skapulohumerale und tibioperoneale Muskulatur (Mm. biceps brachii, triceps brachii, tibialis anterior, peronaei), Atrophien die Oberarmmuskulatur. Im Verlauf sind auch distale Extremitätenmuskeln an Hand und Fuß beteiligt. Eine Facies myopathica wird oft beobachtet. Eine subklinische Beteiligung kann im MRT der Extremitäten dokumentiert werden. Charakteristisch ist die Entwicklung von Frühkontrakturen in der 1.–2. Lebensdekade, z. T. bevor die Paresen bestehen. Sie treten vor allem als Beugekontrakturen der Ellenbogengelenke oder als Spitzfußstellung bei Verkürzung der Achillessehne auf. Eine verminderte Fähigkeit zur Kopfflexion ist ebenfalls häufig.
Alle Patienten entwickeln im Verlauf kardiale Auffälligkeiten, die sich in einer dilatativen Kardiomyopathie und in Reizleitungsstörungen äußern. Eine Korrelation zwischen dem Schweregrad der Paresen und Kontrakturen und dem Ausmaß der kardialen Probleme besteht nicht. Auch bei Konduktorinnen (ca. 10–20 %) kann eine kardiale Manifestation auftreten.
Eine Intelligenzminderung wird nicht beobachtet. Endokrine Funktionsstörungen kommen nicht vor.
Verlauf
Der Verlauf ist relativ gutartig mit erhaltener Gehfähigkeit bis in das 4. Lebensjahrzehnt oder länger. Die Lebenserwartung ist jedoch durch kardiale Komplikationen verkürzt. Ohne Schrittmacherimplantation sterben etwa 40 % der betroffenen Männer zwischen dem 25. und 50. Lebensjahr am plötzlichen Herztod!
Differenzialdiagnose
Als Typ Hauptmann-Thannhauser wird eine Form der Muskeldystrophie bezeichnet, die klinisch der Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie gleichen kann, jedoch autosomal-dominant vererbt wird. Die weiteren Formen der EDMD können der Tab. 1 entnommen werden.
Diagnostik
Folgende Untersuchungen bestätigen die Diagnose:
Labor
Die CK ist im Frühstadium bis 25-fach erhöht und im weiteren Verlauf nur noch gering erhöht oder sogar normal.
EKG
Nachweis von Reizleitungsstörungen mit Sinusbradykardie, Verlängerung des PR-Intervalls bis hin zum vollständigen atrioventrikulären Block.
Elektrophysiologie
Das EMG weist myopathische Veränderungen, auch mit Reinnervationen, auf.
Muskelbiopsie
Histologisch sind dystrophische Veränderungen nachweisbar; immunhistochemisch fehlt bei der EDMD1 Emerin.
Molekulargenetische Diagnostik
Mithilfe molekulargenetischer Methoden ist je nach Verlaufstyp eine Diagnose möglich.
Therapie
Im Vordergrund steht die physiotherapeutische und orthopädische Behandlung der Kontrakturen. Engmaschige kardiologische Diagnostik und entsprechende Therapie der Kardiomyopathie und der Herzrhythmusstörungen (Herzschrittmacherimplantation, ggf. auch Herztransplantation) erhöhen die Lebenserwartung. Konduktorinnen sind in die kardiologische Diagnostik einzubeziehen.

Fazioskapulohumerale Muskeldystrophie (FSHD)

Die autosomal-dominant vererbte fazioskapulohumerale Muskeldystrophie (FSHD) wurde von dem französischen Internisten Landouzy und dem französischen Neurologen Déjérine 1884 erstmals beschrieben. Die Erkrankung manifestiert sich zuerst in der Gesichts- und Schultergürtelmuskulatur. Im Verlauf ist auch die Bauch-, Unterschenkel- und Beckengürtelmuskulatur beteiligt. Äußere Augenmuskeln und Pharynxmuskeln bleiben ausgespart. Atypische Verteilungsmuster mit fehlender Gesichtsbeteiligung, distalen Paresen und axialer Betonung sind bekannt. Zu möglichen assoziierten Symptomen gehören retinale Gefäßveränderungen und Innenohrschwerhörigkeit. Die Symptomatik ist inter- und intrafamiliär sehr variabel. Der Verlauf ist meist langsam und die Lebenserwartung normal.
Häufigkeit und Vorkommen
Die FSHD gehört zu den häufigen Muskeldystrophien. Eine Schätzung der Häufigkeit der FSH-Muskeldystrophie ist aufgrund einer wahrscheinlich großen Zahl Betroffener mit abortiver Verlaufsform schwierig. Für die USA und Europa wird die Prävalenz auf 1:20.000 Einwohner geschätzt. Davon sind ca. 10–30 % Neumutationen.
Ätiologie und Pathogenese
Der Erbgang ist autosomal-dominant. Ursache ist eine Verkürzung eines Tandem-Repeat-Abschnitts auf dem langen Arm des Chromosoms 4 (D4Z4). Weder das Gen noch das Genprodukt konnten bisher identifiziert werden. Bezüglich der Pathogenese muss die Verkürzung auf einem sog. permissiven 4qA-Allel im FSHD1-Locus auf Chromosom 4 liegen.
Dieser 4qA-Haplotyp enthält ein Poly-A-Signal, welches für die Stabilisierung der DUX4-mRNA wichtig ist. Dies führt zu einer Expression des normalerweise stillen DUX4-Gens. DUX4 kodiert einen Transkriptionsfaktor, der eine Aktivierung von Genen bedingt und eine toxische Wirkung auf die Muskelzelle hat. Patienten mit FSHD-Phänotyp (ca. 5 %) ohne Nachweis der Veränderungen in D4Z4 werden als FSHD2 bezeichnet. Bei diesen Patienten ist eine Mutation im SMCHD1-Gen auf Chromosom 18 ursächlich.
Klinik
Der klinisch erkennbare Erkrankungsbeginn ist sehr variabel mit einem Erkrankungsgipfel zwischen dem 10. und 19. Lebensjahr. Die Penetranz wird mit 95 % im Alter von 20 Jahren angenommen. Aber auch vor dem 5. Lebensjahr bzw. erst im späten Erwachsenenalter sind Erstsymptome möglich. Bei der schweren infantilen Form findet sich eine besonders starke Verkürzung auf Chromosom 4. Frauen und Männer sind in gleicher Häufigkeit betroffen. Das klinische Bild kann innerhalb einer Familie sowohl gleichförmig als auch sehr variabel sein.
In der klinischen Untersuchung findet sich eine Schwäche der Gesichtsmuskulatur, die Facies myopathica. Unvollständiger Augenschluss bis hin zum Lagophthalmus, mangelhaftes Pfeifvermögen, Unfähigkeit, durch einen Strohhalm zu trinken und eine schwach artikulierte Sprache durch Schwierigkeiten bei der Bildung von Lippenlauten können die Folge sein. Eine mimische Schwäche kann bei Erstkonsultation des Patienten fehlen und erst im Verlauf deutlich werden. Wichtig ist, auch nach Angehörigen mit einer mimischen Schwäche zu fragen. Inzwischen sind auch Patienten mit FSHD ohne mimische Schwäche im Krankheitsverlauf beschrieben worden („facial sparing FSHD“). Bei kleinen Kindern am ehesten auffallende Zeichen sind das Schlafen mit offenen Augen bei einer Schwäche des M. orbicularis oculi, die Ptosis (ein- oder doppelseitig) und ein „Durchschlüpfphänomen“ beim Hochheben unter den Achseln („lose Schulter“). Möglicherweise manifestiert sich die FSHD2 später.
Die Schultergürtelschwäche mit Scapula alata führt durch die relative Aussparung des M. levator scapulae zu einer typischen Elevation der Scapulae bei Armabduktion; dieses Phänomen wird bereits in der Frontalansicht des Patienten deutlich (Abb. 5).
Der dystrophische Prozess manifestiert sich zwar immer beidseitig, setzt aber oft asymmetrisch ein, was auch für die Gesichtsmuskulatur gelten kann.
Im späteren Stadium ist der Beckengürtel fast immer mitbetroffen; eine zusätzliche Ausbreitung auf die Fußheber und gelegentlich auf die Unterarm- und Handmuskulatur ist möglich. Sehr selten wird auch eine primäre Manifestation im Beckengürtel in Familien beschrieben. Bei manchen Patienten steht eine axiale Muskelschwäche im Vordergrund. Dabei kann eine Kamptokormie mit Atrophie der paravertebralen Muskulatur auffällig sein oder aber auch eine Bauchwandparese (Jordan et al. J Neurol 2011). Bei etwa der Hälfte der Patienten mit FSHD ist das Beevor-Zeichen positiv: Beim Aufrichten aus dem Liegen kann der Bauchnabel nicht in Position gehalten werden, häufiger wandert er dabei nach oben als Zeichen einer unteren Bauchwandparese. Das Beevor-Zeichen ist relativ spezifisch für die FSHD.
Kaumuskulatur, äußere Augenmuskeln und Pharynxmuskulatur sind nicht betroffen.
Die Muskeleigenreflexe sind schwach auslösbar bzw. erlöschen im weiteren Verlauf: zunächst BSR und TSR, dann auch die Bauchdeckenreflexe und schließlich die der unteren Extremitäten.
Bei der Beurteilung der Muskeltrophik ist die Atrophie des Muskelparenchyms meistens deutlich sichtbar, gelegentlich verbirgt sie sich unter einem stark entwickelten Fettgewebe. Eine häufige Muskelhypertrophie betrifft den M. orbicularis oris und führt zum sog. Tapir- oder Schmollmund. Auch die Mm. deltoideus, pectoralis und quadriceps können hypertrophieren. Pseudohypertrophien der Waden oder anderer Muskeln, Kontrakturen und Gelenkdeformitäten sind selten.
Eine FSHD muss nicht das „klassische“ fazioskapulohumerale Verteilungsmuster der Atrophien und Paresen aufweisen. Eine faziale Beteiligung kann fehlen; auch beinbetonte, distal betonte Symptome oder Myalgien können vorkommen.
Haltungsanomalien der Wirbelsäule sind oft festzustellen.
Oft beklagen die Patienten Schmerzen, insbesondere in der Schulterregion. Eine Schultergelenkluxation kann die Ursache sein, andere Ursachen müssen jedoch ausgeschlossen werden.
Die Intelligenz ist bei den meisten Kranken normal.
Eine kardiale Beteiligung in Form einer erhöhten Neigung zu Vorhofflattern und -flimmern sowie anderen Reizleitungsstörungen ist selten. Eine Kardiomyopathie kommt im Rahmen der FSH-Dystrophie nicht vor.
Mögliche assoziierte Symptome sind retinale Gefäßveränderungen mit Teleangiektasien, Flüssigkeitsexsudation und Netzhautablösung (sog. Coats-Syndrom) sowie meist beidseitige Innenohrschwerhörigkeit mit Hochtonabfall.
Verlauf
Der Verlauf der klassischen FSHD ist meist langsam progredient und die Lebenserwartung normal. Die meisten Patienten bleiben bis ins fortgeschrittene Alter gehfähig. Circa 10–20 % der Patienten werden rollstuhlpflichtig. Rasch progrediente Verläufe mit Gehunfähigkeit in der 3. oder 4. Lebensdekade oder auch früher sind selten. Bei diesen Patienten ist die Lebenserwartung durch mögliche Ateminsuffizienz verkürzt.
Diagnostik
Die Diagnostik umfasst die folgenden Untersuchungen:
Labor
Die CK ist auch im frühen Krankheitsstadium nicht oder nur leicht (bis maximal 5-fach) erhöht.
Elektrophysiologie
Im EMG sind in betroffenen Muskeln myopathische Veränderungen nachweisbar. Motorische und sensible Nervenleitgeschwindigkeiten sind normal.
Muskelbiopsie
Die Muskelbiopsie zeigt die typischen Kriterien einer Myopathie; außerdem werden oft kleine atrophische, anguläre Fasern und „Mottenfraßfasern“ beobachtet. Stärkere entzündliche Zellinfiltrate perivaskulär oder endomysial werden häufig nachgewiesen.
Molekulargenetische Untersuchungen
Zur Sicherung der Diagnose ist eine molekulargenetische Untersuchung zur Suche nach einer Verkürzung eines Repeat-Abschnitts des D4Z4-Lokus auf Chromosom 4 mithilfe eines Doppelverdaus mit EcoRI und BInI gefolgt von der Pulsed-Field-Elektrophorese notwendig. Bei negativen Befunden sollte zur Frage einer FSHD2 nach Mutation im SMCHD1-Gen auf Chromosom 18 gesucht werden.
Differenzialdiagnose
Bei verschiedenen Erkrankungen kann eine fazioskapulohumerale Verteilung von Muskelschwächen auftreten. Da die Gesichtsbeteiligung bei der FSHD sehr variabel ist und in einzelnen Fällen auch kaum nachweisbar sein kann, umfasst die Differenzialdiagnose der FSHD vor allem die der Muskeldystrophie vom Gliedergürteltyp.
Therapie
Die therapeutischen Möglichkeiten beschränken sich auf symptomatische Maßnahmen wie Physiotherapie, ggf. orthopädische Operationen (skapulothorakale Fusion oder Fixation, Kriwalsky et al. 2008) und Analgetika bei Schmerzen. Kortikosteroide und Androgene haben sich nicht als wirkungsvoll erwiesen.

Muskeldystrophien vom Gliedergürteltyp

Walton und Nattrass prägten 1954 den Begriff der Gliedergürteldystrophie (Limb girdle muscular dystrophy, LGMD). Als Kriterien für diese Diagnose galten: Manifestation innerhalb der ersten 3 Lebensdekaden, Schwerpunkt der Symptomatik in der Schulter- und Beckengürtelmuskulatur, fehlende Beteiligung der Gesichtsmuskulatur, seltenes Auftreten von Pseudohypertrophie der Waden, gewöhnlich autosomal-rezessiver Erbgang, Betroffensein beider Geschlechter im Unterschied zu den X-chromosomal vererbten Muskeldystrophien. Lange war die Diagnose der LGMD eine Ausschlussdiagnose. Durch die Identifikation zahlreicher Gendefekte in den vergangenen zwei Jahrzehnten konnte eine Differenzierung innerhalb der Gruppe von Gliedergürteldystrophien vorgenommen werden.
Häufigkeit und Vorkommen
Die geschätzte Prävalenz aller LGMD-Formen liegt in Nordengland bei 2,3/100.000 (Norwood et al. 2009). Die autosomal-rezessiven Formen der LGMD, die sich manchmal als sporadische Fälle zeigen, sind wesentlich häufiger als die autosomal-dominanten LGMD. Die häufigsten Formen in Deutschland sind die LGMD2A, LGMD2I und LGMD2L.
Ätiologie und Pathogenese
Bei mehr als 30 Formen der LGMD konnte das verantwortliche Gen gefunden und so nach ätiologischen bzw. pathogenetischen Gesichtspunkten eine Einteilung vorgenommen werden (Vissing 2016) (Tab. 2). Dominante Formen werden dabei mit LGMD1 und rezessive Formen mit LGMD2 bezeichnet. Im Calpain- und Desmin-Gen wurden sowohl rezessive als auch dominante Mutationen identifiziert. Manche der Gendefekte sind allelisch mit anderen Myopathien. So können Mutationen im Dysferlin-, Myotilin- oder Anoctamin-5-Gen auch zu einer distalen Myopathie führen. Mutationen im FKRP-, Fukutin-, POMT1- und -2-Gen bedingen auch eine kongenitale Myopathie. Caveolin-3-Defekte führen auch zur „rippling muscle disease“. Myotilin- und Desmin-Mutationen bedingen auch eine myofibrilläre Myopathie.
Tab. 2
Klassifikation der Muskeldystrophien vom Gliedergürteltyp (Limb girdle muscular dystrophies, LGMD)
Muskeldystrophietypen
Gen
Autosomal-dominante Formen
LGMD1A
Myotilin
LGMD1B
Lamin A/C
LGMD1C
Caveolin 3
LGMD1D
DNAJB6
LGMD1E
Desmin
LGMD1F
Transportin 3
LGMD1G
HNRPDL
LGMD2H
TRIM32
LGMD2I
Calpain 3
Autosomal-rezessive Formen
LGMD2A
Calpain 3
LGMD2B
Dysferlin
LGMD2C
γ-Sarkoglykan
LGMD2D
α-Sarkoglykan (Adhalin)
LGMD2E
β-Sarkoglykan
LGMD2F
δ-Sarkoglykan
LGMD2G
Telethonin
LGMD2H
E3-Ubiquitin-Ligase (TRIM32)
LGMD2I
Fukutin-related protein (FKRP)
LGMD2J
Titin
LGMD2K
POMT1
LGMD2L
Anoctamin 5
LGMD2M
Fukutin
LGMD2N
POMT2
LGMD2O
POMGnT1
LGMD2P
Dystroglykan
LGMD2Q
Plektin
LGMD2R
Desmin
LGMD2S
TRAPPC11
LGMD2T
GMPPB
LGMD2U
ISPD
LGMD2V
α-Glukosidase
LGMD2W
PINCH2
LGMD2X
POPDC1
LGMD2Y
TOR1AIP1
LGMD2Z
POGLUT1
Die verschiedenen Proteindefekte der Muskeldystrophien vom Gliedergürteltyp betreffen nicht nur Proteine der Muskelmembran (z. B. Sarkoglykan-Komplex), sondern auch Proteine des Golgi-Apparates (z. B. Fukutin und Fukutin-related protein FKRP) oder der Kernhülle (Lamin A/C) (Abb. 1).
Klinik
Die verschiedenen Formen der LGMD haben eine ähnliche klinische Symptomatik: Paresen und Atrophien der Becken- oder Schultergürtelmuskulatur. Teils sind aber auch distale Paresen möglich. Geringe proximale Paresen der Beine können bei der Kniebeuge oder beim Hochsteigen auf einen Stuhl erkannt werden. In schweren Fällen sieht man ein Gowers-Zeichen oder einen Watschelgang. Unterschiedlich sind der Erbgang (autosomal-dominant oder autosomal-rezessiv), das Manifestationsalter (die ersten Lebensjahre, selten die 1. oder 2. Lebensdekade oder später) und der Verlauf. Manchmal findet sich aber auch eine oligosymptomatische Form ohne manifeste Paresen nur mit Myalgien oder HyperCKämie u. a. bei der LGMD1C, 2A und 2I (Hanisch et al. 2010). Bei manchen Patienten manifestiert sich die Erkrankung mit belastungsinduzierten Myoglobinurie-Attacken u. a. bei LGMD2C-2E, 2I und 2L.
Eine Beteiligung der Gesichtsmuskulatur kommt sehr selten vor. Kontrakturen finden sich besonders bei der LGMD1B (Hauptmann-Thannhauser-Muskeldystrophie) und auch bei der LGMD2A (Calpainopathie). Eine Pseudohypertrophie der Waden tritt bei manchen Formen auf (z. B. LGMD2I).
Bei mehreren Formen der LGMD ist mit Herzrhythmusstörungen und/oder einer dilatativen Kardiomyopathie zu rechnen. Dies trifft insbesondere auf die LGMD1B und -2I sowie die Sarkoglykanopathien zu.
Verlauf
Der Verlauf kann innerhalb einer Familie bzw. bei derselben Form der LGMD sehr variabel sein. Die Progredienz ist in der Regel langsam, es sind allerdings auch schwere, Duchenne-ähnliche Verläufe bekannt, bei denen die Lebenserwartung verkürzt ist.
Diagnostik
Die Diagnose stützt sich auf Anamnese und klinischen Befund mit typischer Verteilung der Paresen und Atrophien im Bereich des Becken- oder Schultergürtels. CK-Werte im Serum, EMG und Muskelbiopsie einschließlich immunhistochemischer Untersuchungen grenzen die vermutete Muskeldystrophie von anderen Myopathien und neurogenen Prozessen ab.
Die CK ist bei den autosomal-rezessiven Formen der LGMD 10- bis 100-fach erhöht. Bei den autosomal-dominanten Formen liegt eine leichte, allenfalls bis 25-fache Erhöhung des CK-Normwertes vor. Kennzeichnend für alle Formen ist, dass die CK im Krankheitsverlauf wieder sinkt, teilweise bis auf Normalwerte.
Das EMG zeigt myopathische Veränderungen.
Ein MRT der Muskulatur (vorwiegend Ober- und Unterschenkel) kann nicht nur für die richtige Lokalisation einer Muskelbiopsie hilfreich sein, sondern auch bei der Eingrenzung bestimmter LGMD-Formen helfen. Betroffene Muskeln zeigen in T1-Wichtung einen fettig-bindegewebigen Umbau, manchmal sieht man in einer fettunterdrückten T2-Wichtung auch ein Ödem. Bei manchen LGMD-Formen ist am Oberschenkel mehr das vordere Kompartiment betroffen (z. B. LGMD2B, LGMD2C-F), bei anderen mehr das hintere Kompartiment (z. B. LGMD2A, LGMD2I, LGMD2L). Eine deutliche Asymmetrie ist für die LGMD2L typisch (Deschauer et al. 2011).
Die Untersuchung (klinisch, CK, EMG, MRT) von Verwandten ist hilfreich, um Hinweise auf einen ein autosomal-dominanten Erbgang zu erhalten. In der Muskelbiopsie sind myopathische bis dystrophische Veränderungen festzustellen. Immunhistochemische Untersuchungen mit Antikörpern gegen das jeweils defekte Strukturprotein (α-Sarkoglykan, β-Sarkoglykan usw.) geben Aufschluss über die Form der LGMD: Das Protein fehlt oder ist stark reduziert. Andere Proteine des Dystrophin-Glykoprotein-Komplexes einschließlich Dystrophin können bei Fehlen eines Proteins sekundär reduziert sein. Der Proteindefekt kann aber nicht nur immunhistochemisch, sondern auch mittels Westernblot analysiert werden. Allerdings gelingt der Nachweis des Proteindefektes nicht bei allen LGMD-Formen.
Eine molekulargenetische Diagnosesicherung ist daher von großer Bedeutung. Aufgrund der genetischen Heterogenität (Tab. 2) bietet sich dabei „Next-Generation-Sequencing“ an (Kuhn et al. 2016), das als Gen-Panel-Diagnostik bis 25 Kilobasen jetzt auch Regelleistung der Krankenkassen ist.
Zum Nachweis einer kardialen Manifestation sind EKG und Langzeit-EKG sowie Herzecho, und noch sensitiver ein Kardio-MRT zu empfehlen (Gaul et al. 2006).
Differenzialdiagnose
Differenzialdiagnostisch sind sowohl Myopathien als auch Neuropathien mit proximaler Betonung der Paresen und Atrophien abzugrenzen. Sie sind in der folgenden Übersicht aufgeführt.
Differenzialdiagnosen der Muskeldystrophien vom Gliedergürteltyp (LGMD)
Therapie
Eine spezifische medikamentöse Therapie ist für die verschiedenen Formen der Muskeldystrophien vom Gliedergürteltyp nicht verfügbar, mit einer einzigen Ausnahme: Für die Pompe-Erkrankung (Kap. „Metabolisch-toxische Myopathien“), die auch als LGMD2V klassifiziert wird, gibt es eine Enzymersatztherapie. Bei einzelnen Kindern mit LGMD wurde eine Wirksamkeit einer Kortikoidgabe ähnlich der Duchenne-Erkrankung beobachtet. Eine Studie mit Patienten mit LGMD2B zeigte allerdings keinen Steroid-Effekt (Walter et al. 2013).Eine physiotherapeutische Betreuung ist wichtig, insbesondere um der Entstehung von Kontrakturen vorzubeugen und um die Leistung der Atemmuskulatur zu erhalten. Orthopädische Maßnahmen können bei Wirbelsäulendeformitäten oder Kontrakturen hilfreich sein.
Medikamente zur Therapie der Herzinsuffizienz bei Kardiomyopathie bzw. ein Schrittmacher können bei Herzrhythmusstörungen erforderlich werden.
Betroffenen Familien ist eine humangenetische Beratung zu empfehlen.
Fallbeispiel: LGMD
Eine 30-jährige Patientin klagt über Schwierigkeiten beim Treppensteigen und beim Arbeiten über Kopf seit einigen Monaten. Außerdem leidet sie unter Muskelschmerzen. Die Familienanamnese für Muskelerkrankungen ist leer, bei einem Bruder wurde jedoch eine Herzmuskelschwäche nach Myokarditis diagnostiziert. Die klinische Untersuchung zeigt ein Gliedergürtelsyndrom mit Parese im Schultergürtel und Beckengürtel Kraftgrad 4/5 sowie eine Wadenhypertrophie. Die CK ist 15-fach erhöht, das EMG myopathisch und in der Muskelbiopsie findet sich ein myopathisches Gewebssyndrom. Immunhistochemisch zeigt sich α-Dystroglykan vermindert. Molekulargenetisch wird die Mutation c.826C>A im Fukutin-related-Protein homozygot nachwiesen. Auch beim Bruder fand sich diese Mutation homozygot. Es liegt eine autosomal-rezessiv vererbte Muskeldystrophie vom Gliedergürteltyp 2I vor.

Distale Myopathien

Distale Myopathien sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die traditionell mit Eponymen benannt werden. Bei den meisten Formen ist der Gendefekt mittlerweile identifiziert. Klinisch ist der initiale Befall der distalen Extremitätenmuskeln ohne wesentliche Beteiligung der proximalen, der Gesichts- oder der Rumpfmuskulatur typisch. Erst im Verlauf können eine proximale Muskelschwäche oder eine Beteiligung der Rumpfmuskulatur hinzutreten. Die verschiedenen Formen unterscheiden sich hinsichtlich des Vererbungsmodus, des Manifestationsalters, des Verteilungsmusters der Paresen, des Verlaufs, der Prognose und des myopathologischen Befundes. Die häufigsten Formen werden in Tab. 3 dargestellt. Neuere Klassifikationen orientieren sich nur am Erkrankungsalter und Vererbungsmodus (Tab. 4). Aber auch bei anderen Myopathien kann sich phänotypisch eine distale Myopathie zeigen (Tab. 5)
Tab. 3
Klassifikation der distalen Myopathien
Klassische Formen:
Vererbungsmodus
Gen
Alter bei Beginn (Jahre)
CK
Initiale Muskelschwäche
Myopathia distalis tardia hereditaria Typ Welander
AD
TIA1
>30–40
+
Finger-, Handextensoren
Tibiale Muskeldystrophie Typ Udd
AD
Titin
>35
+
Anteriore Extensoren Unterschenkel
Late-onset distale Myopathie Typ Marksberry/Griggs
AD
ZASP
>40
+
Anteriore Extensoren Unterschenkel
Distale Myopathie mit Rimmed Vacuoles Typ Nonaka
AR
GNE
15–30
+
Anteriore Extensoren Unterschenkel
Early adult-onset distale Myopathie Typ Myoshi
AR
Dysferlin
15–25
++
Posteriore Wadenmuskeln
Early adult-onset Myopathie Typ 2 – Typ Laing
AD
MYH7
2–25
+
Anteriore Extensoren Unterschenkel
Distale Myopathie mit Schwäche des Larynx und Pharynx
AD
Matrin3
35–60
+
Posteriore Wadenmuskeln, Handextensoren, Dysfonie, Dysphagie
AD autosomal-dominant, AR autosomal-rezessiv
+ CK-Erhöhung 1- bis 10-fach, ++ CK-Erhöhung 10- bis 100-fach
Tab. 4
Distale Myopathien nach Erkrankungsalter und Vererbungsmodus
Late adult-onset autosomal-dominant
Distale Myopathie Typ Welander
Tibiale Muskeldystrophie (TMD, Udd-Myopathie)
Distale Myotilinopathie
ZASPopathie (Markesbery-Griggs)
Matrin3-related distale Myopathie (VCPDM, MPD2)
VCP-mutated distale Myopathie VCP
Alpha-B crystalline-mutated distale Myopathie
Adult-onset autosomal-dominant
Desminopathie
Distale ABD-Filaminopathie
Finnish MPD3
Italian 19p13-linked distal myopathy
US-Polish family
Okulopharyngeale distale Myopathie
Early-onset autosomal-dominant
Distale Myopathie Typ Laing (MPD1)
KLHL9-mutated distale Myopathie
Early-onset autosomal-rezessiv
Distale Nebulin-Myopathie
Early adult-onset autosomal-rezessiv
Miyoshi-Myopathie (MM)
Distale Anoctaminopathie
Distale Myopathie mit Rimmed Vacuoles (DMRV)
Okulopharyngeale distale Myopathie
Adult-onset autosomal-rezessiv
Calf myopathy non-DYSF/ANO5
Tab. 5
Distale Phänotypen bei anderen Myopathien (Auswahl)
Distale Phänotypen bei anderen Myopathien
Gendefekt
Myofibrilläre Myopathien
Desmin
a-B-Crystalin
ZASP
Myotilin
Repeat-Verkürzung D4Z4-Lokus
Zentronukleäre Myopathie
Dynamin-2
Myotone Dystrophie Typ 1(DM1)
CTG-Repeat-Expansion
DMPK
Nemaline-Myopathie
Nebulin
Hereditäre Einschlusskörpermyopathie (IBM)
GNE
Diagnostik
Die Diagnose stützt sich auf die Anamnese und den klinischen Befund mit typischer Verteilung der Paresen und Atrophien der distalen Extremitätenmuskulatur (Abb. 6). EMG, Neurografie, Muskel-MRT und Muskelbiopsie grenzen die vermutete Myopathie von neurogenen Prozessen ab. Das EMG zeigt myopathische Veränderungen, die Elektroneurografie zeigt normale Nervenleitgeschwindigkeiten (NLG), aber teilweise verminderte motorische Amplituden.
Die CK ist normal oder nur leicht erhöht. Lediglich bei der Myopathie durch Dysferlin oder Anoctamin-5-Mutation ist eine ausgeprägte (bis 150-fache) Erhöhung charakteristisch. Im Krankheitsverlauf kommt es in der Regel bei allen Formen zu einem Rückgang der CK-Werte. Im MRT der Extremitäten können für einzelne Formen spezifische Verteilungsmuster erhoben werden.
In der Muskelbiopsie finden sich neben myopathischem bis dystrophischem Muster bei einigen Formen vakuoläre oder myofibrilläre Veränderungen.
Differenzialdiagnostisch sind andere Myopathien zu bedenken, wie in Tab. 5 dargestellt. Neurogene Erkrankungen, die distal betonte Muskelatrophien und Paresen verursachen können, sind die progressive Muskelatrophie (PMA), die distale spinale Muskelatrophie, motorische Polyneuropathien (z. B. multifokal motorische Neuropathie [MMN], Bleiintoxikation, Arteriitis, Porphyrie) und die chronische Radikulitis.
Therapie
Die therapeutischen Möglichkeiten beschränken sich auf symptomatische Maßnahmen. Krankengymnastik und orthopädische Hilfsmittel, z. B. Spezialschuhe bei Fußheberschwäche, können langfristig hilfreich sein. In schweren Fällen ist wie bei anderen Formen der Muskeldystrophie vorzugehen.

Okulopharyngeale Muskeldystrophie

Die okulopharyngeale Muskeldystrophie (OPMD) manifestiert sich typischerweise nach dem 40. Lebensjahr mit einer progredienten beidseitigen Ptose und einer Dysphagie. Eine externe Ophthalmoplegie tritt meist nur in fortgeschrittenen Stadien auf. Zudem können die Schulter- und Beckenmuskulatur und distale Muskelgruppen betroffen sein.
Ätiologie und Pathogenese
Der Erbgang ist meist autosomal-dominant (selten autosomal-rezessiv) mit nahezu vollständiger Penetranz ohne Geschlechtsbevorzugung. Der Gendefekt t ist eine kurze Trinukleotid-Repeat-Expansion im Gen des Poly-A-bindenden Proteins, nuclear 1 (PABPN1).
Klinik
Das Manifestationsalter liegt typischerweise zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr, bei Homozygoten bereits im Alter von 20–35 Jahren. Erstsymptom ist meistens eine beidseitige Ptosis, selten die Dysphagie. Die Mm. orbiculares oculi können mitbetroffen sein. Die Augenmotilität ist oft nur in fortgeschrittenen Stadien eingeschränkt. Die inneren Augenmuskeln bleiben dagegen immer ausgespart. Die sog. Hutchinson-Trias ist ein charakteristisches Erscheinungsbild bei der OPMD: Die Patienten versuchen bei Überstrecken des Nackens (1.) durch Anspannung der Stirnmuskeln (2.) die Ptosis (3.) zu kompensieren (Abb. 7). Das Fortschreiten der Dysphagie führt häufig zu deutlicher Unterernährung. Aus einer Schwäche der Larynxmuskeln kann sich eine Dysfonie entwickeln. Häufig klagen Patienten über Wadenkrämpfe. Atrophien und Paresen können in fortgeschrittenem Stadium auch andere Muskelgruppen betreffen, vor allem die faziale, humeroskapuläre oder auch die Beckengürtelmuskulatur. Eine kardiale Beteiligung ist bei der klassischen Form der OPMD nicht bekannt. Selten wird eine Beteiligung des zweiten Motoneurons berichtet.
Verlauf
Der Verlauf ist in der Regel langsam progredient, die Lebenserwartung nicht oder gering verkürzt. Limitierend können jedoch die Komplikationen der Dysphagie durch Mangelernährung oder eine Aspirationspneumonie sein.
Diagnostik
Die CK ist meist normal oder leicht erhöht (2- bis 3-fache Erhöhung des Normwertes).
Das EMG zeigt myopathische Veränderungen in den pharyngealen, okulären, fazialen und vor allem proximalen Extremitätenmuskeln. Mischbilder mit myopathischen und neurogenen Veränderungen sind beschrieben. Eine Verlangsamung der motorischen und sensiblen Nervenleitgeschwindigkeiten wird gelegentlich festgestellt. Möglicherweise ist dies jedoch eher im Zusammenhang mit dem hohen Lebensalter oder der Unterernährung zu sehen.
In der Muskelbiopsie finden sich auch in Muskeln, die klinisch nur gering betroffen sind, typische dystrophische Veränderungen. Daneben finden sich 3 charakteristische Besonderheiten:
  • kleine angulierte Fasern, die eine starke Reaktion bei der Färbung für oxidative Enzyme zeigen,
  • Rimmed Vacuoles,
  • tubuläre Filamente.
Ragged-red-Fasern wurden gelegentlich bei der OPMD beschrieben.
Die molekulargenetische Diagnostik erlaubt heute eine sichere Diagnose durch den Nachweis einer (GCN-)Expansion im PABPN1-Gen.
Differenzialdiagnose
Die Diagnose stützt sich auf das klinische Bild mit Ptose und Dysphagie, das Manifestationsalter und die positive Familienanamnese und kann letztlich mittels molekulargenetischer Diagnostik bestätigt werden. Die Differenzialdiagnose einer mitochondrialen externen Ophthalmoplegie (CPEO) mit spätem Manifestationsalter kann schwierig sein, bei der CPEO ist aber typischerweise die Augenbewegung stärker eingeschränkt als bei der OPMD. Weitere Differenzialdiagnosen sind die Myasthenia gravis, die myotone Dystrophie, die Ptosis senilis sowie die spinobulbäre Muskelatrophie Typ Kennedy.
Therapie
Die Therapie besteht in der symptomatischen Behandlung der Dysphagie (Logopädie, Magensonde als PEG, krikopharyngeale Myotomie) und der Ptose (Blepharoplastik).

Kongenitale Muskeldystrophien

Die kongenitalen Muskeldystrophien („congenital muscular dystrophy“, CMD) bilden eine mittlerweile große Gruppe heterogener, meist autosomal-rezessiv vererbter Erkrankungen, deren klinische Gemeinsamkeit eine meist bei Geburt bestehende, generalisierte muskuläre Hypotonie und Schwäche ist und bei denen in der Muskelbiopsie dystrophische Veränderungen auffällig sind. Fakultativ bestehen Gelenkkontrakturen (Arthrogryposis). Zusätzliche Symptome wie geistige Retardierung, morphologische Veränderungen an den Augen sowie in der MRT erkennbare strukturelle Auffälligkeiten des Gehirns unterscheiden die einzelnen Formen. Die einzelnen Formen der Muskel-Augen-Gehirn-Erkrankung werden aktuell als Muskeldystrophie-Dystroglykanopathie (MDDGA)1–14 klassifiziert. Eine gute Übersicht bietet die Website: http://neuromuscular.wustl.edu/syncm.html (Zugegriffen am 23.08.2017).
Bei einigen Formen der CMD ist inzwischen der zugrunde liegende Gendefekt bekannt (Merosinmangel, Fukutinmangel, Integrinmangel, Tab. 6).
Tab. 6
Kongenitale Muskeldystrophien (CMD) – ausgewählte Beispiele
Typ
Genort
Genprodukt
Besonderheiten
CMD mit totalem Merosinmangel (MDC1A)
6q22-23
Laminin α2 (= Merosin)
Im MRT Veränderungen der weißen Substanz oder okzipitale Pachygyrie möglich
CMD mit partiellem Merosinmangel (MDC1B)
1q42
Nicht bekannt
Atemmuskelschwäche und Muskelhypertrophie
CMD mit FKRP-Mangel (MDC1C)
19q13.3
FKRP (= Fukutin-related protein)
ZNS unauffällig, allenfalls zerebelläre Zysten nachweisbar
Muskel-Augen-Gehirn-Krankheit („Muscle-Eye-Brain Disease“, MEBD, MDDGA3)
1p34-33
POMGnT1
Mentale Retardierung
Strukturelle Veränderungen des Gehirns
Veränderungen am Auge (Strabismus, Glaukom, Optikusatrophie, Retinaatrophie)
Walker-Warburg-Syndrom (MDDGA1)
9q34.1
14q24.3
POMT1
POMT2
Schwere mentale Retardierung
Schwere strukturelle Veränderungen des Gehirns
Veränderungen am Auge (wie MEBD)
CMD Typ Ullrich
21q22.3
Kollagen VIα1/2
Proximale Kontrakturen; distal Überstreckbarkeit möglich
2q37
Kollagen VIα3
ZNS unauffällig

Kongenitale Myopathien mit Strukturanomalien

Die kongenitalen Myopathien bilden eine Gruppe neuromuskulärer Erkrankungen, die durch charakteristische histologische Veränderungen in der Muskelbiopsie gekennzeichnet sind (Abb. 8). Erkrankungsbeginn in meist in der frühen Kindheit. Klinische Merkmale sind generalisierte Muskelhypotonie und Muskelschwäche bei langsam progredientem Verlauf. Nach den morphologischen Charakteristika werden die verschiedenen Formen in 4 Gruppen eingeteilt (Tab. 7).
Tab. 7
Einteilung der kongenitalen Myopathien (Auswahl): Erkrankungen mit typischer Strukturveränderung und bekannten Gendefekten
Myopathie
Gene
Nemalin-Myopathie
ACTA1, NEB, TPM2, TPM3, TNNT1, CFL2, KHBTBD13, KLHL-40, KLHL-41
Zentronukleäre (myotubuläre) Myopathie
DNM2, BIN1, RYR1, MTM1, MYF6
Multi-(Mini-)Core-Myopathie
RYR1, SEPN1
Central-Core-Myopathie
RYR1, ACTA1
Myofibrilläre Myopathien
DES, MYOT, ZASP, CRYAB, FLNC, BAC3, PLEC1
Spheroidkörperchen-Myopathie
MYOT
Hyalinkörperchen-Myopathie
MYH7
Reducing-Body-Myopathie
FHL1
Sarkotubuläre Myopathie
TRIM32
Kongenitale Fasertypendisproportion
ACTA1, TPM3, SEPN1
Cap-Myopathie
TPM2, TPM3, ACTA1
Der Verlauf der verschiedenen Erkrankungen kann variieren. So ist bei einigen Formen auch ein Beginn im Erwachsenenalter möglich. Die Erkrankung kann sehr langsam fortschreiten bis hin zum Stillstand der Symptome, sie kann aber auch rasch progredient sein und aufgrund der Beteiligung der Atemmuskulatur bis zur Ateminsuffizienz führen.
Zu beachten ist, dass bei der autosomal-dominant vererbten Central-Core-Myopathie (Abb. 8) eine Assoziation zur malignen Hyperthermie besteht, sodass bei diesen Patienten nur spezielle triggerfreie Narkoseverfahren angewandt werden dürfen. Auch bisher klinisch unauffällige Verwandte sollten dahingehend untersucht und aufgeklärt werden.

Facharztfragen

1.
Auf welche klinischen Zeichen sollten Sie bei der Untersuchung von Patienten mit Myopathien achten?
 
2.
Bei welchen hereditären Myopathien sollte man eine direkte molekulargenetische Diagnostik anstreben und keine Muskelbiopsie durchführen?
 
3.
Welche Myopathien kommen bei Patienten mit bilateraler Ptosis differenzialdiagnostisch in Frage?
 
Literatur
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