Klinische Neurologie
Autoren
Karl Wessel und Tobias Weiland

Symptomatische Ataxien

Bei den symptomatischen Ataxien sind nichtdegenerative Ursachen, wie z. B. Tumoren, zerebrovaskuläre Erkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (z. B. Encephalomyelitis disseminata), von Kleinhirndegenerationen auf der Basis von z. B. toxischen, metabolischen oder paraneoplastischen Erkrankungen zu unterscheiden. Thema dieses Kapitels sind die symptomatischen Ataxien, die durch eine Kleinhirndegeneration charakterisiert sind; und, wegen der teilweisen Ähnlichkeit, die Zerebellitis. Am häufigsten ist die alkoholtoxische Kleinhirnvorderlappenatrophie, an zweiter Stelle stehen medikamentös-toxische Kleinhirnschädigungen, z. B. durch Antiepileptika. Die Therapie bei diesen symptomatischen degenerativen Ataxien besteht in der Behandlung der Grundkrankheit bzw. in der Vermeidung der toxischen Schädigung.
Bei den symptomatischen Ataxien sind nichtdegenerative Ursachen, wie z. B. Tumoren, zerebrovaskuläre Erkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (z. B. Encephalomyelitis disseminata), von Kleinhirndegenerationen auf der Basis von z. B. toxischen, metabolischen oder paraneoplastischen Erkrankungen zu unterscheiden. Thema dieses Kapitels sind die symptomatischen Ataxien, die durch eine Kleinhirndegeneration charakterisiert sind; und, wegen der teilweisen Ähnlichkeit, die Zerebellitis. Am häufigsten ist die alkoholtoxische Kleinhirnvorderlappenatrophie, an zweiter Stelle stehen medikamentös-toxische Kleinhirnschädigungen, z. B. durch Antiepileptika. Die Therapie bei diesen symptomatischen degenerativen Ataxien besteht in der Behandlung der Grundkrankheit bzw. in der Vermeidung der toxischen Schädigung.

Alkoholtoxische Kleinhirnvorderlappenschädigung

Neben der durch eine akute Alkoholintoxikation bedingten Ataxie kann es bei chronischem Alkoholismus zu einer Degeneration der Kleinhirnrinde, insbesondere im Bereich des Oberwurmes und medialer Anteile des Kleinhirnvorderlappens, mit dann auf Dauer bestehender ataktischer Symptomatik, kommen. Pathogenetisch spielt neben der direkten alkoholtoxischen Wirkung auch eine mit chronischem Alkoholismus vergesellschaftete Mangelernährung, insbesondere der Thiaminmangel, eine Rolle. Zum Symptomspektrum einer Wernicke-Enzephalopathie gehört deshalb auch in aller Regel eine zerebelläre Ataxie. Die Ursache für die topografische Betonung des degenerativen Prozesses im Bereich des Oberwurmes ist nicht klar. Dies erklärt jedoch die in typischen Fällen recht charakteristische klinische Symptomatologie. Im funktionellen MRT findet sich für Beinbewegungen eine Repräsentation im rostralen Oberwurm, während Armbewegungen weiter dorsokaudal und lateral im Lobus simplex des Kleinhirns repräsentiert sind (Nitschke et al. 1996). Eine alkoholtoxische Kleinhirnschädigung führt dementsprechend zu einer deutlich an den Beinen betonten Ataxie.
Klinik und Diagnostik
Die Patienten entwickeln bei fortbestehendem Alkoholismus eine progrediente Gang- und Standataxie bei meist deutlich ataktischem Knie-Hacke-Versuch, während okulomotorische Zeichen einer Kleinhirnschädigung oder eine ataktische Bewegungsstörung im Bereich der Arme fehlen oder wesentlich geringer ausgeprägt sind. Trotz ausgeprägter Ataxie stürzen die Patienten auffällig selten. Die zunächst progrediente zerebelläre Symptomatik kann im Verlauf über Jahre stabil bleiben; bei Alkoholabstinenz ist eine relativ rasche und weitgehend vollständige Rückbildung innerhalb weniger Wochen möglich. Bei einem Teil der Patienten steht die Kleinhirnschädigung als neurologische Alkoholfolgekrankheit ganz im Vordergrund, bei einem anderen Teil der Patienten hingegen eine alkoholtoxische Polyneuropathie. Der Grund für diese interindividuell unterschiedlichen Schädigungsprädilektionen ist unklar. Die bei der alkoholtoxischen Kleinhirnschädigung im Vordergrund stehende Gang- und Standataxie erlaubt in typischen Fällen die Unterscheidung von der rein zerebellären Form der idiopathischen, sporadischen Ataxie, bei der die ataktische Störung an Beinen und Armen meist gleich stark ausgebildet ist. Diese klinische Differenzierung ist jedoch nicht sicher, auch apparative Untersuchungen wie z. B. MRT unter der Frage einer differenziellen Schwerpunktbildung der Atrophie des Kleinhirns erlauben keine sichere Unterscheidung. Der entscheidende Schritt besteht darin, den chronischen Alkoholismus zu erkennen.
Therapie
Therapeutisch steht die strikte Alkoholkarenz ganz im Vordergrund. Wenn bei alkoholtoxischer Kleinhirnschädigung zusätzliche Hinweise für eine Wernicke-Enzephalopathie bestehen, ist eine sofortige parenterale Vitamin-B1(Thiamin)-Substitution erforderlich (initial je 50 mg Vitamin B1 i.v. und i.m. und daran anschließend Fortführung nur der i.m.-Gaben, bis der Patient in der Lage ist, wieder eine normale, ausgewogene Nahrung zu sich zu nehmen).

Medikamentös-toxische Kleinhirnschädigung

Eine persistierende Ataxie aufgrund einer Degeneration der Kleinhirnrinde kann durch eine Reihe von Medikamenten verursacht sein. Die meisten der genannten Medikamente führen bei akuter Intoxikation zu einer vorübergehenden Ataxie; bei langjähriger Einnahme kann es zu einer irreversiblen Kleinhirnrindendegeneration mit auf Dauer fortbestehender Ataxie kommen. Hierbei zeigen CT und MRT oft keine relevante Kleinhirnatrophie, auch wenn deutliche klinische Symptome bestehen.

Antiepileptika

Am häufigsten kommt dies bei Anfallskranken nach chronischer Einnahme von Phenytoin vor.
Cave
Phenytoin kann auch dann zu einer Kleinhirnrindendegeneration führen, wenn in gut dokumentierten Fällen über viele Jahre hinweg nie Hinweise für Überdosierungen vorgelegen haben.
Die Umstellung der antiepileptischen Therapie von Phenytoin auf ein anderes Präparat ist dann in jedem Fall indiziert. Da selten auch Carbamazepin eine Kleinhirnschädigung hervorrufen kann, sollte eine Umstellung von Carbamazepin auf ein anderes, z. B. neues Antiepileptikum erfolgen, wenn der zeitliche Zusammenhang zwischen einer progredienten Ataxie und einer chronischen Carbamazepineinnahme klar ist.

Zytostatika

Zu irreversibler Kleinhirnschädigung mit meist bleibender Ataxie kann es durch Zytostatika wie Fluorouracil, Vincristin und insbesondere durch Zytosin-Arabinosid kommen. Charakteristischerweise stellt sich subakut innerhalb der ersten Tage (2–7 Tage) nach Beginn der Chemotherapie mit Zytosin-Arabinosid ein z. T. schweres zerebelläres Syndrom ein. Nach Absetzen der Zytosin-Arabinosid-Gabe kann sich die Ataxie innerhalb einiger Wochen bessern, meist bleibt jedoch ein mehr oder weniger deutliches Residuum bestehen.
Der neurotoxische Effekt auf das Cerebellum scheint mit zunehmendem Alter der Patienten zuzunehmen.
Neuropathologisch kommt es vorwiegend zu einer Purkinje-Zellschädigung. Die Purkinje-Zellen sind das vulnerabelste Element im Cerebellum und werden deshalb durch die hier abgehandelten toxischen, metabolischen, immunologischen und physikalischen Einflüsse ganz besonders geschädigt. Der neurotoxische Effekt von Zytosin-Arabinosid auf das Cerebellum ist von der kumulativen Gesamtdosis abhängig; die meisten Fälle sind bei einer Gesamtdosis von 36 mg/m2 oder mehr beschrieben, wir haben aber auch Fälle gesehen, bei denen kumulative Gesamtdosen von knapp unter 20 mg/m2 eine Kleinhirnschädigung hervorgerufen haben.

Lithium

Ein weiteres Medikament mit neurotoxischer Wirkung auf die Kleinhirnrinde ist Lithium. Aufgrund der relativ geringen therapeutischen Breite kommen immer wieder akute oder chronische Lithiumintoxikationen vor. Persistierende Schädigungen in Form einer zerebellären Ataxie sind aber selten. Ein Zusammenhang mit Lithiumdosis und Lithiumspiegel besteht oft nicht, sodass eine individuelle Empfindlichkeit oder andere Faktoren wie fieberhafte Infekte, Dehydratation mit Elektrolytstörungen und Nierenfunktionsstörungen eine Rolle zu spielen scheinen. Nach Absetzen des Lithiums kann das zerebelläre Syndrom rückläufig sein, häufig verbleibt jedoch eine persistierende Ataxie. Neuropathologisch steht eine schwere Purkinje-Zellschädigung ganz im Vordergrund. In den bildgebenden Verfahren wie CT und MRT muss dabei keine deutliche Kleinhirnatrophie nachweisbar sein.

Antibiotika

Nitrofurantoin, das in der Therapie und zur Prophylaxe von Harnwegsinfekten teilweise als Langzeittherapie gegeben wird, kann ebenfalls zu einer toxischen Kleinhirnschädigung führen. Auch intravenöse Gabe von Co-Trimoxazol (z. B. Bactrim) in der Dosierung von 20 mg Trimethoprim/kg KG/Tag und 100 mg Sulfamethoxazol/kg KG/Tag führt in seltenen Fällen als Nebenwirkung zu einer Ataxie. In den wenigen mitgeteilten Fällen war diese neurotoxische Nebenwirkung nach Absetzen der Therapie weitgehend reversibel.

Weitere Medikamente

Eine chronische Bromeinnahme kann ein schweres, z. T. irreversibles zerebelläres Syndrom bedingen, bei einigen dieser Fälle war im CT eine deutliche Kleinhirnatrophie nachweisbar.
Auch Ciclosporin und Amiodaron können eine toxische Kleinhirnschädigung verursachen.

Toxische Kleinhirnschädigung durch Lösungsmittel und Schwermetalle

Der Frage einer neurotoxischen Schädigung durch Lösungsmittel kommt in letzter Zeit zunehmende Bedeutung zu. Neben psychoorganischen Beeinträchtigungen und einem Polyneuropathiesyndrom sind seltener auch Kleinhirnschädigungen mit Ataxie nach Exposition insbesondere gegenüber Dioxin, Benzol und Trimethyltin (TMT) beschrieben. Bei den Schwermetallen, die zu einer toxischen Kleinhirnschädigung führen können, ist insbesondere Quecksilber zu nennen. Weiterhin ist Thallium toxisch für das Cerebellum. Für alle der hier genannten Substanzen sind der Nachweis des engen zeitlichen Zusammenhangs zwischen Exposition und Schädigung sowie der Ausschluss anderer Ursachen für eine Kleinhirnschädigung, wie z. B. Alkoholismus, erforderlich.

Ataxie bei Hypothyreose

Eine Hypothyreose kann selten zu einer meist gering ausgeprägten zerebellären Ataxie führen. Bei den wenigen autopsierten Fällen wurden keine pathomorphologischen Veränderungen am Kleinhirn gefunden. Die Ataxie ist nach Behandlung der Hypothyreose reversibel. Die Sicherung der Diagnose erfolgt durch den Nachweis der hypothyreoten Stoffwechsellage und aufgrund des therapeutischen Ansprechens auf Substitution.

Ataxie mit Malabsorptionssyndrom/Immunvermittelte Ataxien

Ataxien mit Malabsorptionssyndrom bzw. immunvermittelte Ataxien (außer der paraneoplastischen zerebellären Degeneration) beziehen sich auf die sog. Gluten-Ataxien (Ataxie assoziiert mit Antigliadin-Antikörpern), auf die mit Schilddrüsenantikörpern assoziierte Ataxie (Hashimoto-Ataxie) sowie auf die mit Glutaminsäure-Decarboxylase(GAD)-Antikörpern assoziierte Ataxie.

Gluten-Ataxie

Bei diesen Patienten ist neben der zerebellären Ataxie eine sensorische Neuropathie vorhanden. Das Erkrankungsalter liegt um das 40. Lebensjahr. Es wird eine kryptische Glutensensitivität ohne Zöliakie mit chronischen Durchfällen vermutet. Bei duodenalen Biopsien sind bei etwa der Hälfte der Patienten aber Mukosaveränderungen vorhanden, die mit einer Zöliakie vereinbar sind. Antigliadin-Antikörper zeigen eine Kreuzreaktion mit Epitopen von Purkinje-Zellen. In der Behandlung werden eine glutenfreie Diät und Immunglobuline vorgeschlagen, kontrollierte Studien dazu gibt es nicht.

Steroidresponsive Enzephalopathie bei Autoimmunthyreoiditis (SREAT, früher Hashimoto-Ataxie)

Relativ aktuell wurde über Patienten mit Ataxie und Schilddrüsenantikörpern als Zeichen einer Hashimoto-Thyreoiditis berichtet (Hashimoto-Enzephalitis, Kap. „Endokrine und Stoffwechselerkrankungen in der Neurologie“). Der Symptomenkomplex ähnelt der Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung und besteht aus Ataxie, Demenz, Myoklonien, Pyramidenbahnzeichen, Epilepsie, Bewusstseinstrübungen und psychotischen Episoden.
Unter einer hochdosierten Kortisontherapie kommt es meist innerhalb weniger Tage zur dramatischen Besserung der Beschwerden.

Ataxie mit GAD-Antikörpern

Sehr selten kann eine Ataxie im Rahmen eines polyglandulären endokrinen Autoimmunsyndroms bei Patienten mit hohen GAD-Antikörpertitern im Serum auftreten. In einem Einzelfall wurde über Besserung durch die Gabe intravenöser Immunglobuline berichtet.

Paraneoplastische zerebelläre Degeneration (PCD)

Eine paraneoplastische Ataxie geht auf eine Kleinhirnrindendegeneration mit im Vordergrund stehendem Verlust von Purkinje-Zellen bei Bronchial- und Ovarialkarzinomen, seltener auch bei Lymphomen oder Mammakarzinom zurück. Klinisch entwickelt sich rasch innerhalb von Wochen bis wenigen Monaten ein generalisiertes zerebelläres Syndrom. Selten tritt zusätzlich ein letztlich aber nicht spezifischer Opsoklonus (rasche, konjugierte, vorwiegend horizontale Sakkaden unterschiedlicher Amplitude ohne intersakkadisches Intervall) mit „chaotischen“ Augenbewegungen auf. Es gibt Befunde, die dafür sprechen, dass sich bei mehr als einem Drittel der Patienten mit Bronchialkarzinom im Erkrankungsverlauf langsam und schleichend ein leichtes zerebelläres Syndrom einstellt und dass bei der Mehrzahl dieser Fälle autoptisch ein signifikanter Verlust von Purkinje-Zellen in der Kleinhirnrinde nachweisbar ist. Es ist unklar, ob es sich hierbei um ein sehr häufiges und nur leicht ausgeprägtes paraneoplastisches Syndrom oder um eine unspezifische Folge der malignen Grunderkrankung handelt (Wessel et al. 1988). Dies macht jedoch deutlich, dass beim Auftreten eines zerebellären Syndroms ohne sonst erkennbare Ursache an eine zugrunde liegende neoplastische Erkrankung gedacht werden muss. Eine paraneoplastisch bedingte Ataxie kann der Manifestation des zugrunde liegenden Tumorleidens um Jahre vorausgehen. Bei der typischen, subakut auftretenden paraneoplastischen zerebellären Degeneration fällt häufig eine Diskrepanz zwischen der sehr deutlichen Ataxie und den fehlenden oder nur sehr geringen Atrophiezeichen im Bereich des Kleinhirns im CT oder MRT auf. Histopathologisch sind zwei Typen der paraneoplastischen zerebellären Degeneration zu unterscheiden: ein Typ mit rein degenerativen und ein zweiter mit sowohl degenerativen als auch entzündlichen Veränderungen. Der teilweise inflammatorische Charakter im akuten Krankheitsstadium wird auch im Liquorbefund mit häufig erhöhtem Liquoreiweiß und pathologischen Immunglobulinkonzentrationen (intrathekale IgG-Produktion) deutlich, gelegentlich ist auch eine leichte lymphozytäre Pleozytose nachweisbar. Vieles spricht dafür, dass eine Autoimmunpathogenese zugrunde liegt. Ein Teil der paraneoplastischen Ataxien ist mit dem Auftreten von Autoantikörpern verbunden; bei gynäkologischen Tumoren in erster Linie Anti-Yo, bei kleinzelligem Bronchialkarzinom Anti-Hu und bei Mamma- und Bronchialkarzinom mit Ataxie und Opsoklonus Anti-Ri. Meist bleibt das zerebelläre Syndrom im Verlauf weitgehend unverändert; es sind allerdings Fälle beschrieben, bei denen die Ataxie nach der erfolgreichen Behandlung des zugrunde liegenden Tumors weitgehend regredient war.

Ataxie mit physikalischer Genese

Es gibt Hinweise dafür, dass eine Erhöhung der Körperkerntemperatur auf über 41 °C zu einer Kleinhirnschädigung führen kann. So wurden reversible und irreversible Ataxien nach Hitzschlag, Sepsis und malignem neuroleptischem Syndrom beobachtet. Pathogenetisch liegt wahrscheinlich eine Schädigung der hitzeempfindlichen Purkinje-Zellen zugrunde. Da die Purkinje-Zellen jedoch auch gegenüber anderen Noxen wie z. B. Hypoxie ganz besonders empfindlich sind, muss letztlich offenbleiben, ob es sich hierbei um einen spezifischen Hitzeeffekt oder um einen eher unspezifischen Effekt der zugrunde liegenden schweren Erkrankung handelt.

Zerebellitis/zerebelläre Enzephalitis

Eine Zerebellitis kann als Komplikation unterschiedlicher viraler Infektionen auftreten. In typischen Fällen besteht ein zweigipfeliger Verlauf: Einige Tage oder wenige Wochen nach einem grippalen oder gastrointestinalen Infekt kommt es mehr oder weniger akut zum Auftreten des zerebellären Syndroms. Symptome von Seiten des Hirnstamms, das Bild einer Enzephalitis oder Hirnnervenausfälle können hinzukommen.
Häufigkeit und Ätiologie
Kinder
Bei Kindern sind Varizellen die häufigste Ätiologie (bis zu 0,05 % aller Kinder mit einer Varizelleninfektion sollen zerebelläre Symptome entwickeln). Die Prognose der Varizellenzerebellitis bei Kindern ist günstig, nur selten kommt es zu persistierenden zerebellären Defiziten. Andere Ursachen für eine Zerebellitis bei Kindern sind Masern, Mumps und Röteln.
Erwachsene
Bei Erwachsenen ist eine Zerebellitis seltener als bei Kindern. Mögliche Erreger sind Influenza-, Parainfluenza-, Polio-, Coxsackie-, Herpes-simplex-, Zytomegalie-, Varicella-Zoster- und Epstein-Barr-Virus. Differenzialdiagnostisch muss auch an eine Listerieninfektion gedacht werden. Es scheint eine Prädominanz für das männliche Geschlecht zu geben.
Klinik
In der Regel besteht eine mehrere Tage bis wenige Wochen anhaltende unspezifische Prodromalphase, ein vorausgehendes und auf eine Virusinfektion zu beziehendes Exanthem ist bei Erwachsenen die Ausnahme. Relativ plötzlich entwickelt sich dann das zerebelläre Syndrom mit Stand- und Gangataxie, Extremitätenataxie und Dysarthrie. Zerebelläre Okulomotorikstörungen mit sakkadierter Blickfolge, gemindertem optokinetischem Nystagmus, gestörter Fixationssuppression des vestibulookulären Reflexes, Blickrichtungsnystagmus und dysmetrischen Sakkaden sind häufig; es kann ein Opsoklonus (rasche konjugierte, vorwiegend horizontale Sakkaden unterschiedlicher Amplitude ohne intersakkadisches Intervall) hinzutreten. Extremitätenmyoklonien, die wie der Opsoklonus z. T. durch Reize provoziert werden (Reflexmyoklonien), können Begleitsymptom sein. Derartige klinische Syndrome sind unter verschiedenen synonymen Bezeichnungen in die Literatur eingegangen, wie z. B. akute zerebelläre Enzephalitis, Kinsbourne-Enzephalitis, Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom. Bei Letzterem muss – insbesondere im Kindesalter – ein Neuroblastom als paraneoplastische Ursache ausgeschlossen werden. Wie bei der kindlichen Zerebellitis ist die Pathophysiologie nicht klar; einerseits gibt es Hinweise auf eine autoimmunologische postinfektiöse Enzephalitis, andererseits sprechen Befunde auch für einen direkten Virusbefall des Cerebellums. Auch bei Erwachsenen ist die Prognose eher günstig, in der Regel kommt es zu einer weitgehend vollständigen Rückbildung der Symptome innerhalb von Wochen; funktionsrelevante, persistierende zerebelläre Syndrome sind die Ausnahme.
Diagnostik
In der Regel bestehen eine leicht- bis mäßiggradige lymphozytäre Pleozytose und eine Eiweißerhöhung im Liquor. CT und kranielles MRT sind insbesondere bei den Fällen mit guter Rückbildung der Symptomatik meist normal; bei Patienten mit persistierender Kleinhirnsymptomatik kann selten eine zerebelläre Atrophie nachweisbar sein.

Symptomatische Ataxien bei weiteren seltenen entzündlichen neurologischen Erkrankungen

Ataxie kann Symptom eines CLIPPERS-Syndroms („chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids“) und Autoimmunenzephalitiden sein (Kap. „Autoimmunenzephalitiden“). Insbesondere in Zusammenhang mit Demenz, Myoklonien und extrapyramidalmotorischen Symptomen ist bei zusätzlicher Ataxie an eine Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung (CJD) zu denken (Kap. „Prionerkrankungen“).

Facharztfragen

1.
Welche Extremitäten sind typischerweise bei der alkoholtoxischen Kleinhirnschädigung von der Ataxie betroffen?
 
Literatur
Nitschke MF, Kleinschmidt A, Wessel K, Frahm J (1996) Somatotopic organization of the human anterior cerebellum as detected by functional magnetic resonance neuroimaging. Brain 119:1023–1029CrossRefPubMed
Wessel K, Diener HC, Dichgans J, Thron A (1988) Cerebellar dysfunction in patients with bronchogenic carcinoma: clinical and posturographic findings. J Neurol 235:290–296CrossRefPubMed