Klinische Neurologie
Autoren
Martin Glas, Björn Scheffler und Sied Kebir

Tumoren der Sellaregion

Die häufigsten Tumoren der Sellaregion sind die Hypophysenadenome. Darüber hinaus finden sich in dieser Lokalisation Kraniopharyngeome, Meningeome, Metastasen und seltenere nichtneoplastische Raumforderungen des Hypophysenstiels/Infundibulums wie Granulome oder Hamartome.
Die häufigsten Tumoren der Sellaregion sind die Hypophysenadenome. Darüber hinaus finden sich in dieser Lokalisation Kraniopharyngeome, Meningeome, Metastasen und seltenere nichtneoplastische Raumforderungen des Hypophysenstiels/Infundibulums wie Granulome oder Hamartome.
Häufigkeit und Vorkommen
Hypophysenadenom e entstehen aus Zellen des Hypophysenvorderlappens und machen in institutionellen Tumorserien etwa 10–15 % aller intrakraniellen Tumoren aus. Die Inzidenz ist in unselektierten Sektionsserien und unselektierten MRT-Serien höher, wobei diese auch asymptomatische Betroffene einschließen. Kindliche Tumoren sind selten, bei jüngeren Frauen werden etwas häufiger Prolaktinome diagnostiziert.
Kraniopharyngeome sind deutlich seltener als Hypophysenadenome und haben einen Anteil von 1–2 % an den intrakraniellen Tumoren. Der erste und bedeutsamere Altersgipfel liegt im Kindesalter, der zweite Gipfel in der 6. Lebensdekade.
Die Prognose der Hypophysenadenome ist abhängig von der Histologie und dem Erkrankungsstadium. Man unterteilt die Hypophysenadenome in klinisch hormoninaktive und hormonaktive Tumoren. Die inaktiven Adenome machen die größte Gruppe aus, danach kommen die Prolaktinome und die Wachstumshormon produzierenden Tumoren.
Diagnostik
Bei Vorliegen einer suprasellären Raumforderung erfolgt zunächst die sorgfältige endokrinologische Abklärung. Ein hochwertiges MRT in allen drei Ebenen ohne und mit Kontrastmittel ist ebenfalls Voraussetzung. Um die knöchernen Strukturen besser beurteilen zu können, kann ggf. eine Computertomografie zusätzlich erforderlich sein. Auch wenn mittels MRT die Diagnose näher eingegrenzt werden kann, lassen sich keine MRT-Befunde erheben, die pathognomonisch für eine bestimmte Tumorentität sind. Sowohl eine ophthalmologische als auch eine endokrinologische Diagnostik sind essenziell und sollten zwingend vor Einleitung einer Intervention durchgeführt werden.
Beim Prolaktinom ist der Nachweis einer Hyperprolaktinämie >200 ng/ml (>10-facher Normbereich) in Kombination mit einer kernspintomografisch nachgewiesenen Hypophysenraumforderung beweisend. Prolaktinwerte zwischen 100–200 ng/ml sind eher typisch für Mikroadenome (<1 cm). Differenzialdiagnostisch muss eine Begleithyperprolaktinämie, z. B. durch Medikamente (v. a. Neuroleptika, Metoclopramid), eine vorausgegangene Stimulation der Mamillen oder auch Stress abgegrenzt werden.
Bei Verdacht auf einen Wachstumshormon (hGH) produzierenden Tumor sollten die IGF-1-Bestimmung und ein oraler Glukosetoleranztest erfolgen. Bei Letzterem wird ein durch Glukose nicht supprimierbares Wachstumshormon beobachtet. In vielen Fällen finden sich bereits invasive Makroadenome, die nicht mehr komplett reseziert werden können.
Kortikotropin (ACTH) sezernierende Adenome sind nicht einfach zu diagnostizieren. Es handelt sich häufig um Mikroadenome, die oft nicht so leicht im MRT darstellbar sind. Bei hohen ACTH-Spiegeln kann es schwierig sein, zwischen hypophysärer und ektoper Genese zu unterscheiden. Die Diagnostik erfolgt insbesondere hier in enger Zusammenarbeit mit der Endokrinologie.
TSH sezernierende Adenome sind selten und sekundäre Hyperthyreosen eine Rarität. Die Kombination aus erhöhtem freiem Thyroxinspiegel und messbarem TSH stellt die Indikation für eine MRT der Sellaregion dar.
Bei Kraniopharyngeomen finden sich bildgebend oft zystische und solide Anteile, die häufig Verkalkungen aufweisen.
Klinik
Da die inaktiven Hypophysentumoren und Kraniopharyngeome keine klinisch symptombildende hormonelle Sekretionsaktivität haben, werden sie erst auffällig, wenn sie Nachbarstrukturen beeinträchtigen und zu Sehstörungen oder Augenmotilitätsstörungen führen. Nur bei fehlender Intervention führt ein ungebremstes Wachstum der inaktiven Tumoren zu fortschreitender suprasellärer Ausdehnung und Erblindung. Durch die Kompression der Hypophyse bis zum vollständigen Funktionsausfall kann es zu tödlichen Hormonmangelsyndromen kommen. Bei spontanen Einblutungen (Apoplexie) kann dies auch akut auftreten. Die Hypophyseninsuffizienz, die durch die Kompression des gesunden Hypophysengewebes entsteht, kann undiagnostiziert bis zur Addison-Krise fortschreiten. Ein Ausfall der neurohypophysären Funktion kann zum Diabetes insipidus und zu schweren Elektrolytstörungen mit vorübergehender oder dauerhafter Substitutionsbedürftigkeit führen. Zystische Kraniopharyngeome können rupturieren und den aggressiven Zysteninhalt in den Liquorraum entleeren, wodurch es zu einer abakteriellen Meningitis kommen kann. Die endokrinen Komplikationen der hormonaktiven Hypophysenadenome ergeben sich aus der Wirkung der jeweiligen Hormonüberproduktion. Der Spontanverlauf der hormonaktiven Tumoren ist ebenfalls aggressiv, wobei insbesondere bei der Akromegalie durch internistische Probleme (Kardiomyopathie) ein ungünstiger Verlauf eintreten kann. Bei der Cushing-Krankheit ist der Spontanverlauf besonders ungünstig und durch Kardiomyopathie, Steroidmyopathie, Osteoporose und Elektrolytstörungen geprägt.
Therapie und Prognose: Hypophysenadenome
Hypophysenadenome werden bei einem Durchmesser unter 1 cm zu den Mikroadenomen gezählt und ab 1 cm Durchmesser als Makroadenome eingestuft. Bei den Hypophysenadenomen handelt es sich bis auf Ausnahmen um gut differenzierte Tumoren, die sich mit Operation, ggf. Rezidivoperation und ggf. auch fokussierter Bestrahlung gut langfristig kontrollieren lassen. Seltener sind atypische Adenome mit erhöhter mitotischer und proliferativer Aktivität und Hypophysenkarzinome. Letztere werden dann diagnostiziert, wenn Metastasen (leptomeningeal oder solide Fernmetastasen) vorliegen. Mit der adäquaten und rechtzeitigen Therapie ist die Prognose auch für alle endokrin aktiven Adenome gut. Die inaktiven Hypophysenadenome werden in der Regel zeitnah zur Diagnose operiert. In der Regel erfolgt eine transnasale Resektion, bei der möglichst viel funktionelles Hypophysengewebe erhalten werden soll. Nur bei sehr großen parasellären oder intraventrikulären Anteilen erfolgt unter Umständen auch ein transkranieller Operationszugang. Nach der Operation erfolgt die Analyse der hypophysären Restfunktion und in Zusammenarbeit mit den Endokrinologen die Hormonsubstitution. Bei Tumorresten, die nicht reseziert werden können, wird eine Bestrahlung empfohlen, wobei eine konventionelle, fraktionierte, postoperative Bestrahlung oder die stereotaktische Radiochirurgie eingesetzt werden können. Die MR-basierte Beurteilung der Operabilität erfolgt gemäß Hardy-Klassifikation (Grad 0: kleiner Tumor innerhalb der Hypophyse; Grad IV: vollständige Infiltration des knöchernen Bodens der Sella turcica mit diffuser Infiltration des Sinus).
Die hormonaktiven Adenome werden in enger Zusammenarbeit mit den Endokrinologen therapiert.
Prolaktinome werden zunächst regelhaft mit Dopaminagonisten (z. B. Cabergolin, Bromocriptin) behandelt. 70–90 % der Prolaktinome werden medikamentös erfolgreich behandelt. Dadurch entfällt für einen großen Teil der Patienten die Notwendigkeit einer Operation, allerdings ggf. unter Inkaufnahme einer Dauertherapie. Die Therapie wird durch Messung der Serumprolaktinspiegel gesteuert. Sprechen Tumoren nicht ausreichend an oder werden die Medikamente nicht vertragen, erfolgt die transnasale selektive Adenomektomie.
Wachstumshormon (hGH) produzierende Tumoren können medikamentös durch langwirksame Somatostatinanaloga oder mit Growth-hormone-releasing-hormone(GH-RH-)Rezeptorantagonisten behandelt werden; diese sind sehr teuer, und eine vollständige Normalisierung tritt nicht immer ein, ebenso wenig wie eine vollständige Regression. Insbesondere bei großen Tumoren kann eine Vorbehandlung vor einer Operation sinnvoll sein. Wegen des oft unzureichenden dauerhaften Ansprechens auf die medikamentöse Therapie, der Notwendigkeit ihrer dauerhaften Fortsetzung und wegen der hohen Kosten erfolgt in den meisten Fällen die selektive transnasale Adenomektomie. Bei Mikroadenomen können in 80–90 % der Fälle radikale Entfernungen mit endokrinologischer Normalisierung erreicht werden. Bei Makroadenomen sinkt die Heilungsrate auf etwa 50 %. Sind also Tumorreste vorhanden oder ist der Patient nicht normalisiert, wird eine Bestrahlung angeschlossen, entweder konventionell fraktioniert oder als radiochirurgische Maßnahme.
Mischtumoren, die sowohl Prolaktin als auch hGH produzieren, werden ebenfalls zunächst medikamentös vorbehandelt und dann entsprechend dem Therapieerfolg chronisch weitertherapiert oder aber doch operiert.
Kortikotropin (ACTH) sezernierende Adenome sind die kleinste Gruppe der Tumoren. Ist die Diagnose gesichert, erfolgt die selektive transnasale Adenomektomie. Auch hier sind bei Mikroadenomen, sofern sie durch den erfahrenen Neurochirurgen gefunden werden, die Heilungsraten hoch, bei den Makroadenomen nur um etwa 50 %. Eine Bestrahlung oder eine radiochirurgische Nachbehandlung kommen z. B. bei invasivem Tumorrest infrage.
Thyreoidstimulierendes Hormon (TSH) produzierende Adenome sind sehr selten und werden ebenfalls selektiv transnasal entfernt, das Gleiche gilt für die noch selteneren Gonadotropin sezernierenden Tumoren.
Kraniopharyngeome
Kraniopharyngeome haben eine sehr variable Prognose, die entscheidend beeinflusst wird durch die Resezierbarkeit. Bei kleinen, kompakten, auch transnasal gut entfernbaren Tumoren ist die Prognose langfristig sehr gut, wobei allerdings die Notwendigkeit der Hormonsubstitution bestehen kann. Bei ausgeprägter Infiltration der Umgebungsstrukturen und Kapseladhärenzen an den Umgebungsstrukturen besteht eine sehr hohe Rezidivneigung. Auch bei nachfolgender Bestrahlung kann es zu erneuten Rezidiven ohne weitere Behandlungsoptionen kommen.
Viele Neurochirurgen sehen in der transnasalen oder transkraniellen Operation die Therapie der ersten Wahl. Dabei muss darauf geachtet werden, dass keine hypothalamischen Verletzungen erfolgen. Zurückbleibende Reste werden dann bei weiterem Wachstum bestrahlt. Dabei erfolgt die Bestrahlung heute stereotaktisch und hochpräzise der Tumorform angepasst. Alternativ kann bei großen zystischen Tumoren stereotaktisch ein Katheter eingelegt werden, über den eine intrakavitäre Strahlentherapie erfolgt, z. B. mit Yttrium-90, Phosphor-32 oder Gold-198 (Caceres 2005). Diese wirkt nur auf die Zystenwand und kann eine Stabilisierung der Zystengröße erreichen. Auch wenn die medikamentöse Tumortherapie nicht standardmäßig für die Behandlung von Kraniopharyngeomen eingesetzt wird, gab es in den vergangenen Jahren vielversprechende Ergebnisse einer zielgerichteten „targeted“ medikamentösen Therapie. So konnte bei wiederholt therapierefraktären BRAF-mutierten Kraniopharyngeomen durch eine Behandlung mit einem BRAF-Inhibitor mit und ohne MEK-Inhibitor in mehreren Fallberichten eine partielle Remission erreicht werden (Brastianos et al. 2015; Borrill et al. 2018; Himes et al. 2018).
Nachsorge
Die Nachsorge der Patienten mit Hypophysenadenomen und Kraniopharyngeomen erfordert die enge Zusammenarbeit von Neurochirurgen und Endokrinologen. Bei inaktiven Tumoren ist die Bildgebung in jährlichen Abständen sinnvoll. Bei hormonproduzierenden Tumoren erfolgen regelmäßige Messungen der Hormone und bei Anstieg eine erneute Bildgebung. Die regelmäßige Messung der Hypophysenfunktion dient der optimalen Steuerung der ggf. notwendigen und im zeitlichen Verlauf anzupassenden Substitution. Bei Kraniopharyngeomen ist ebenfalls eine regelmäßige Bildgebung nach Operation oder Kombinationstherapie erforderlich, zunächst halbjährlich im ersten Jahr, dann jährlich.

Facharztfragen

1.
Beschreiben Sie die Diagnostik hormonaktiver Hypophysenadenome.
 
2.
Welches ist die Therapie der Wahl beim Prolaktinom?
 
Literatur
Borrill R et al (2018) Papillary craniopharyngioma in a 4-year-old girl with BRAF V600E mutation: a case report and review of the literature. Childs Nerv Syst. https://​doi.​org/​10.​1007/​s00381-018-3925-4. [Epub vor Druck]CrossRef
Brastianos PK et al (2015) Dramatic response of BRAF V600E mutant papillary craniopharyngioma to targeted therapy. J Natl Cancer Inst 108(2). pii: djv310). https://​doi.​org/​10.​1093/​jnci/​djv310CrossRef
Caceres A (2005) Intracavitary therapeutic options in the management of cystic craniopharyngioma. Childs Nerv Syst 21:705–718CrossRef
Himes BT et al (2018) Recurrent papillary craniopharyngioma with BRAF V600E mutation treated with dabrafenib: case report. J Neurosurg:1–5. https://​doi.​org/​10.​3171/​2017.​11.​JNS172373. [Epub vor Druck]