Klinische Neurologie
Autoren
Markus Krämer und Peter Berlit

Vaskulitiden, rheumatoide Arthritis und Kollagenosen in der Neurologie

Vaskulitiden und Kollagenkrankheiten sind seltene Erkrankungen, die den Neurologen v. a. in der Differenzialdiagnose beschäftigen. An eine zerebrale Vaskulitis ist zu denken bei chronischen Kopfschmerzen, einer Enzephalopathie, rezidivierenden Hirninfarkten und epileptischen Anfällen. Für die Beteiligung des peripheren Nervensystems im Rahmen einer Vaskulitis spricht das klinische Bild der Mononeuropathia multiplex. Sowohl Vaskulitiden als auch Kollagenkrankheiten werden aufgrund der klinischen Befundkonstellation und laborchemischen Parameter diagnostiziert; die Diagnoseabsicherung erfolgt histologisch. In der Behandlung kommen Kortikosteroide und Immunsuppressiva zum Einsatz.

Die relevantesten Vaskulitiden für den Neurologen

Vaskulitiden und Kollagenkrankheiten sind seltene Erkrankungen, die den Neurologen v. a. in der Differenzialdiagnose beschäftigen. An eine zerebrale Vaskulitis ist zu denken bei chronischen Kopfschmerzen, einer Enzephalopathie, rezidivierenden Hirninfarkten und epileptischen Anfällen. Für die Beteiligung des peripheren Nervensystems im Rahmen einer Vaskulitis spricht das klinische Bild der Mononeuropathia multiplex. Sowohl Vaskulitiden als auch Kollagenkrankheiten werden aufgrund der klinischen Befundkonstellation und laborchemischen Parameter diagnostiziert; die Diagnoseabsicherung erfolgt histologisch. In der Behandlung kommen Kortikosteroide und Immunsuppressiva zum Einsatz.
Klassifikation, Ätiologie und Pathogenese
Die Entzündung der Gefäßwand wird als Vaskulitis bezeichnet. Erregerbedingt kann sie sowohl bei bakteriellen als auch bei viralen Infektionen auftreten; diese Formen werden ebenso wie Angiitiden durch andere exogene Einflüsse (Drogen, Strahlen) als sekundäre Vaskulitiden zusammengefasst. Primäre Angiitiden sind solche, die, nicht durch Erreger bedingt, immunvermittelt entstehen, wobei sich eine Unterscheidung gemäß der Gefäßgröße anbietet. Tab. 1 zeigt eine entsprechende Einteilung.
Tab. 1
Revidierte internationale Chapel-Hill-Consensus-Conference-Nomenklatur der Vaskulitiden 2012
Vaskulitis großer Gefäße
Takayasu Arteriitis
Riesenzell-Arteriitis
Vaskulitis mittelgroßer Gefäße
Polyarteriitis nodosa
Vaskulitis der kleinen Gefäße
ANCA-assoziierte Vaskulitis
Immunkomplexassoziierte Vaskulitis
– Anti-GBM-Antikörper Erkrankung
IgA-Vaskulitis (Schönlein-Hennoch)
– Hypokomplementäre urtikarielle Vaskulitis (Anti-C1q)
Vaskulitis variabler Gefäßgröße
Cogan-Syndrom
Ein-Organ-Vaskulitis
Kutane leukozytoklastische Angiitis
Kutane Arteriitis
Primäre ZNS-Vaskulitis
Isolierte Aortitis
Vaskulitis mit Systemerkrankung assoziiert
Lupus-Vaskulitis
Rheumatoide Vaskulitis
Vaskulitis bei Sarkoidose
Vaskulitis mit wahrscheinlicher ätiologischer Zuordnung
Hepatitis-C-Virus-assoziierte kryoglobulinämische Vaskulitis
Hepatitis-B-Virus-assoziierte Vaskulitis
Syphilisassoziierte Aortitis
Serumkrankheitassoziierte Immunkomplexvaskulitis
Medikamentenassoziierte Immunkomplexvaskulitis
Medikamentenassoziierte ANCA-assoziierte Vaskulitis
Krebsassoziierte Vaskulitis
ANCA antinukleärer zytoplasmatischer Antikörper; GBM glomeruläre Basalmembran
Während bei den Entzündungen großer und mittelgroßer Gefäße ausschließlich Arterien betroffen sind, umfasst die Small-vessel-Vaskulitis nicht nur Arteriolen, sondern auch Venolen und Kapillaren. Histologisch zeigen betroffene Gefäße entzündliche Infiltrate mit Ablagerungen von unterschiedlichen Immunkomplexen mit oder ohne Nekrosen bzw. Granulome. Eine erste grobe Unterscheidung klinisch relevanter Vaskulitiden ist anhand der betroffenen Gefäßgröße und histologischen Charakteristika möglich (Tab. 2). Bei einem Teil der Vaskulitiden gibt es Hinweise auf die Ätiopathogenese der Entzündung, bei einem Großteil sind die zugrunde liegenden pathogenetischen Mechanismen unklar.
Tab. 2
Pathohistologische Klassifikation der Vaskulitiden
Gefäßgröße
Granulom
Kein Granulom
Groß
RZA
Mittel
IAN
PAN, IAN
Klein
EGPA, GPA
mPAN
Vene
 
Behçet
RZA Riesenzellarteriitis; EGPA Churg-Strauss-Syndrom; GPA Wegener-Granulomatose; PAN klassische Panarteriitis nodosa; mPAN mikroskopische Panarteriitis nodosa; IAN isolierte Angiitis des ZNS

Primäre ZNS-Vaskulitis und Differenzialdiagnosen

Als Synonyme für die Bezeichnung „primäre ZNS-Vaskulitis “ (PCNSV) werden die Begriffe „Vaskulitis des zentralen Nervensystems“, „isolierte Angiitis des ZNS“ und „primäre Angiitis“ verwendet.
Die PCNSV ist eine sehr seltene, wenig verstandene inflammatorische Erkrankung, die nur das zentrale Nervensystem (Leptomeningen, Hirnparenchym, Rückenmark) betrifft. Per definitionem sind Gefäße außerhalb des ZNS nicht betroffen (Calabrese und Mallek 1988; Salvarani et al. 2007; Birnbaum und Hellmann 2009). Die Abgrenzung zu anderen Vaskulitiden mit ZNS-Befall ist wichtig, da bei diesen andere Ursachen und Erkrankungen zugrunde liegen. Letztere werden als sekundäre Vaskulitiden des zentralen Nervensystems bezeichnet.
Mittlerweile sind seit 1959 über 500 Fälle in der Literatur beschrieben, wobei sicherlich von einer hohen Fehldiagnoserate auszugehen ist. Die größte monozentrische Fallserie wurde an der Mayo Clinic, USA, mit 131 Patienten beschrieben (Giannini et al. 2012), die größte europäische Fallserie mit 52 Patienten in Frankreich (de Boysson et al. 2014). Jüngst wurde eine deutsche Fallserie mit 25 Patienten veröffentlich (Becker et al. 2017). Epidemiologische Studien fehlen wie bei vielen seltenen Erkrankungen. Die geschätzte jährliche Inzidenz beträgt 2,4 auf eine Million Personen/Jahr, wobei diese Zahl aus einem spezialisierten Zentrum stammt, sodass sich die reale Verteilung nur unzureichend ableiten lässt (Salvarani et al. 2007). Auch bezüglich der Geschlechtsverteilung und des Erkrankungsalters gibt es widersprüchliche Daten, wobei ein Erkrankungsalter zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr angegeben wird (Salvarani et al. 2007; de Boysson et al. 2014; Becker et al. 2017).
Klinik
Eine Diagnosestellung nur aufgrund der klinischen Präsentation ist nicht möglich. In der Literatur ist ein schleichender und langsam progressiver Verlauf mit einer durchschnittlichen Dauer bis zur Diagnose von 5–6 Monaten beschrieben (Birnbaum und Hellmann 2009; Giannini et al. 2012). Häufig werden Kopfschmerzen und kognitive Einschränkungen beschrieben (Salvarani et al. 2007; Kraemer und Berlit 2011; Giannini et al. 2012). Die dumpfen, anhaltenden Kopfschmerzen unterscheiden sich hinsichtlich Dauer und Intensität deutlich von den „Thunderclap Headaches“ der wichtigsten Differenzialdiagnose, dem reversiblen zerebralen Vasokonstriktionssyndrom (RCVS) (Calabrese et al. 2007a; Ducros 2012). Eine deutsche Studie konnte von 69 zugewiesenen Patienten mit vermuteter PCNSV nur bei 25 Patienten aufgrund einer Hirnbiopsie (72 %) oder Angiografie (28 %) eine zerebrale Vaskulitis sichern. In der klinischen Präsentation unterschieden sich die Vaskulitis-Patienten nicht von den 15 verschiedenen Differenzialdiagnosen (Becker et al. 2017).
Diagnostik
Aufgrund der unspezifischen klinischen Präsentation und der Vielzahl an Differenzialdiagnosen ist die Diagnosestellung schwierig und eine Herausforderung für den behandelnden Arzt. Obwohl kein allgemein gültiger Konsens bezüglich der Diagnosekriterien besteht, wird am häufigsten Gebrauch von den Kriterien von Calabrese und Mallek (1988) gemacht (Tab. 3 und Abb. 1).
Tab. 3
Diagnosekriterien für die primäre ZNS-Vaskulitis (PCNSV) nach Calabrese und Mallek 1988
Klinische Kriterien
In der Vorgeschichte oder im klinischen Untersuchungsbefund ein erworbenes fokal neurologisches Defizit, für welches sich nach einer eingehenden Basisuntersuchung keine Erklärung findet
Bildgebende/histopathologische Kriterien
Bei dem Patienten lassen sich entweder klassische angiografische Befunde erheben
oder
der histopathologische Befund spricht für eine Angiitis innerhalb des ZNS
Ausschlusskriterien
Es dürfen keine Anzeichen für eine systemische Vaskulitis
oder
einen anderen Umstand, der für das angiografische Bild oder den histopathologischen Befund ursächlich sein könnte, vorhanden sein
Im Jahre 2009 wurden erweiterte Diagnosekriterien von Birnbaum und Hellmann (2009) vorgeschlagen, um Fehldiagnosen, insbesondere im Hinblick auf das reversibel zerebrale Vasokonstriktionssyndrom (RCVS) zu vermeiden (Tab. 4). Eine definitive Diagnose ist demnach nur noch bioptisch gesichert möglich, eine wahrscheinliche Diagnose kann angiografisch, MR-tomografisch und liquordiagnostisch vermutet werden.
Tab. 4
Erweiterte Diagnosekriterien nach Birnbaum und Hellmann (2009)
Definitive Diagnose einer PCNSV
Die definitive Diagnose einer PCNSV kann nur dann gestellt werden, wenn diese bioptisch gesichert wurde
Wahrscheinliche Diagnose einer PCNSV
Wenn eine bioptische Sicherung der Diagnose einer PCNSV nicht erfolgt ist, so kann die wahrscheinliche Diagnose einer PCNSV nur dann gestellt werden, wenn angiografisch ein typischer und MR-tomografisch ein pathologischer Befund neben einem für die PCNSV charakteristischen Liquorprofil vorhanden sind
Elementaren Stellenwert hat also bei der Diagnostik die Biopsie, die eine zugrunde liegende systemische Infektion oder Entzündung ausschließen soll und idealerweise den histologischen Nachweis einer leptomeningealen oder parenchymatösen Vaskulitis erbringen kann. Trotzdem ist in diesem Fall der Ausschluss einer systemischen Vaskulitis mit zerebraler Beteiligung erforderlich.
Differenzialdiagnose
Von der Vielzahl der Erkrankungen (Molloy und Langford 2008; Hajj-Ali et al. 2011), die mit einer primär isolierten ZNS-Vaskulitis verwechselt werden können, sind besonders das reversible zerebrale Vasokonstriktionssyndrom (RCVS) sowie nichtentzündliche Vasopathien wie die Moyamoya-Erkrankung, das Sneddon-Syndrom, fibromuskuläre Dysplasien, Dissektionen und die CADASIL-Erkrankung hervorzuheben (Kraemer und Berlit 2010; Berlit und Kraemer 2014) (Tab. 5 und Abb. 1). Aber auch Stoffwechselerkrankungen wie der Morbus Fabry können mit rezidivierenden Schlaganfällen und entzündlichem Liquor einhergehen und mit der ZNS-Vaskulitis verwechselt werden. Auch ist zu bedenken, dass eine atypische multiple Sklerose sicherlich häufiger ist als die seltene ZNS-Vaskulitis.
Tab. 5
Differenzialdiagnosen der primären ZNS-Vaskulitis. (Adaptiert nach Hajj-Ali et al. 2011)
Erkrankungen mit pathologischem Angiografiebefund
Reversibles Vasokonstriktionssyndrom
Verfrühte intrakranielle Arteriosklerose
Fibromuskuläre Dysplasie
Dissektionen
Moyamoya-Erkrankung und Moyamoya-Syndrom
Strahlenvaskulopathie
Intravaskuläre lymphoproliferative Erkrankungen
Neurosarkoidose
Erkrankungen mit pathologischem MRT-Befund
Neoplasien des ZNS
Posteriores reversibles Leukenzephalopathiesyndrom
Multiple Sklerose und akute disseminierte Enzephalomyelitis
Susac-Syndrom
Morbus Fabry
Mikrovaskuläre Läsionen bei chronischer arterieller Hypertonie
Erkrankungen mit potenziell pathologischem Angiografie- und/oder MRT-Befund und/oder pathologischem Liquor cerebrospinalis
Infektionen
– Viral: VZV, HIV
– Bakteriell: Neuroborreliose, Syphilis, Tbc, Pneumokokken
– Fungal: Aspergillus, Kryptokokkus
Erkrankungen aus dem rheumatologischen Formenkreis
– Neurobehçet
– Polyarteriitis nodosa
– Kohlmeier-Degos-Erkrankung
– Cogan-Syndrom
Erkrankungen mit multilokulären zerebralen Thromboembolien
– Arterioarterielle Embolien infolge von Arteriosklerose
– Bakterielle Endokarditis
– Myxom
– Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom
Reversibles zerebrales Vasokonstriktionssyndrom
Beim RCVS handelt es sich um die häufigste Differenzialdiagnose der PCNSV. In der Vergangenheit wurde das RCVS auch „migränöse Angiitis“ oder „drogeninduzierte Angiitis“ genannt, was verdeutlicht, dass in der Literatur zahlreiche RCVS-Fälle als Vaskulitis fehlinterpretiert wurden. Klinisch kommt es beim RCVS zu donnerschlagartigen Kopfschmerzen und radiologisch zu multiplen Gefäßstenosierungen, die in der CT-/MR-Angiografie und noch eindrücklicher in der konventionellen Angiografie als vaskulitistypisch interpretiert werden. Als Komplikation kommt es zu ischämischen Infarkten (v. a. im Grenzstromgebiet) und auch zu kortikalen subarachnoidalen Blutungen. Die Abgrenzung zum posterioren reversiblen Leukenzephalopathiesyndrom ist oft schwierig und oft treten beide Entitäten zusammen auf. Als Trigger sind vasoaktive Substanzen wie Cannabis, Kokain, Antidepressiva, abschwellende Nasentropfen, aber auch die postpartale Periode und eine Migräne benannt worden (Calabrese et al. 2007a; Ducros 2012).
Obwohl das RCVS per definitionem eine nichtentzündliche Erkrankung ist und im Liquor nicht mehr als 10 Zellen/μl vorhanden sein sollten, ist in Einzelfällen auch eine deutliche Pleozytose beschrieben. Diagnostisch kann die Nimodipin-Gabe während der Angiografie (Linn et al. 2011; Kass-Hout et al. 2015) hilfreich sein. Therapeutisch wird Nimodipin per os gegeben. Definitionsgemäß sollte nach 12 Wochen das angiografische Bild normalisiert sein (Ducros 2012).
Moyamoya-Erkrankung
Die Moyamoya-Erkrankung ist eine weitere bedeutende Differenzialdiagnose, da sie zumeist nicht inflammatorisch besteht. Zwar sind selten auch Moyamoya-Syndrome im Rahmen einer Vaskulitis beschrieben, doch zumeist überwiegen die nichtinflammatorischen Gründe. Zu diesen zählen eine abgelaufene bakterielle Meningitis, die Assoziation mit einer Neurofibromatose von Recklinghausen sowie mit einer Trisomie 21 oder der Zustand nach einer Schädelbestrahlung. Angiografisch imponieren Stenosierungen in den intrakraniellen Abschnitten der A. carotis interna sowie im M1- und A1-Segment. Es bilden sich intrakranielle Kollateralen, die der Erkrankung ihren typischen Namen Moyamoya (japanisch für „Wölkchen“, „Rauchwolke“) gegeben haben. Trotz der ausgeprägten Moyamoya-Kollateralen kommt es häufig zu rezidivierenden hämodynamischen flüchtigen und manifesten zerebralen Ischämien, aber auch Blutungen. Bei einer Fehldeutung als zerebrale Vaskulitis können nichtindizierte Immuntherapien Folgeschäden anrichten (Kraemer und Berlit 2010; Berlit und Kraemer 2014). Therapeutisch werden revaskularisierende Operationen mit einer Verbindung zwischen der A. temporalis superficialis und einem distalen Mediaast (extraintrakranieller Bypass) zur Verbesserung der hämodynamischen Situation sowie eine Thrombozytenantiaggregation zur Verhinderung von embolischen Ischämien empfohlen (Kraemer et al. 2011).
Stellenwert der differenzialdiagnostischen Untersuchungsparameter
Die folgenden Untersuchungsmethoden kommen zur Sicherung der Diagnose zum Einsatz.
Anamnese und klinische Untersuchung
Zum Ausschluss einer anderen Ursache sind eine ausführliche Anamnese und gewissenhafte ganzkörperliche neurologische und allgemeinmedizinische Untersuchung erforderlich (Berlit und Kraemer 2014). Insbesondere sollte der Patient entkleidet untersucht werden und auf Hinweise auf eine andere Erkrankung (Angiokeratome bei Morbus Fabry, Livedo racemosa bei Sneddon-Syndrom) geachtet werden.
Laborchemische Untersuchungen
Umfangreiche laborchemische Untersuchungen dienen dem Ausschluss von systemischen Vaskulitiden, Kollagenosen, infektiösen oder bösartigen Erkrankungen sowie hyperkoagulatorischen Zuständen.
Liquoruntersuchung
Bei PCNSV ist der Liquor pathologisch verändert (Salvarani et al. 2007). Typischerweise wird von einer milden lymphozytären Pleozytose und einer Proteinerhöhung ohne oligoklonale Banden ausgegangen (Birnbaum und Hellmann 2009). Ein unauffälliger Liquor hat in Bezug auf das Vorliegen einer PCNSV einen hohen negativ-prädiktiven Wert (Stone et al. 1994).
Ein auffälliger Liquor kommt allerdings auch bei anderen Erkrankungen vor, z. B. RCVS, Morbus Behçet, systemische Vaskulitiden, Susac-Syndrom. Die Liquorzytologie kann auf maligne Ursachen (Lymphom!), ein positiver JC-Titer im Liquor auf die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), Antikörperindizes und PCR auf bestimmte infektiöse Ursachen hinweisen. Welchen Stellenwert die intrathekale Produktion von Interleukin-17 zur Differenzierung der zerebralen Vaskulitis von nichtinflammatorischen Erkrankungen hat, muss abgewartet werden (Thom et al. 2016).
MRT
Die MRT ist immer auffällig, jedoch nicht spezifisch für eine ZNS-Vaskulitis. Typischerweise kommt es zu bilateralen kortikalen und subkortikalen Infarkten in verschiedenen Gefäßterritorien (Salvarani et al. 2007). Intrazerebrale Massenläsionen können einen Tumor imitieren (Molloy und Langford 2008), ein leptomeningeales Enhancement kann auftreten (de Boysson et al. 2014). Die PCNSV kann sich nicht selten auch mit intrazerebralen Blutungen äußern (Salvarani et al. 2011). Die MRT des Gehirns inklusive MR-Angiografie erlaubt jedoch keine zuverlässige Abgrenzung von anderen entzündlichen ZNS-Erkrankungen oder non-inflammatorischen Vasopathien. Wenn zunächst angenommen wurde, dass die hochauflösende kontrastmittelverstärkte flusskompensierte und fettgesättigte MR-Tomografie der Gefäßwand („black blood imaging“) spezifisch eine Vaskulitis detektieren kann, zeigten sich nun auch ähnliche Kontrastmittelaufnahmen bei Arteriosklerose oder Gefäßspasmen bei dem reversiblen zerebralen Vasokonstriktionssyndrom (Pfefferkorn et al. 2013; Mossa-Basha et al. 2015).
Digitale Subtraktionsangiografie (DSA)
Die DSA ist aufgrund des besseren Auflösungsvermögens eine wichtige Untersuchung bei intrakraniellen Gefäßprozessen. Die Sensitivität für den Nachweis einer ZNS-Vaskulitis liegt jedoch nur zwischen 40 und 90 %, die Spezifizität wird mit 30 % angegeben (Hajj-Ali et al. 2011). Die Sensitivität kann auch deutlich geringer sein, wenn vorwiegend kleine Gefäße betroffen sind und die Gefäßgröße jenseits des Auflösungsvermögens der DSA liegt (<500 μm im Durchmesser). In diesen Fällen liefert die DSA falsch-negative Befunde. Andererseits kann das, z. B. bei der RCVS, beim nichtinflammatorischen Divry-van Bogaert-Syndrom und auch bei der Moyamoya-Angiopathie, vom Befunder falsch als Vaskulitis interpretiert werden. Trotz der Invasivität der diagnostischen konventionellen Angiografie hat diese weiterhin eine Schlüsselstellung in Diagnose und Differenzialdiagnose der zerebralen Vaskulitis.
Bioptische Sicherung
Die histologische Untersuchung einer Hirn- und leptomeningealen Biopsie stellt den heutigen Standard dar, um die Diagnose zu sichern. Selbstverständlich sollten aufgrund der Invasivität der Hirnbiopsie vorher alle anderen differenzialdiagnostischen Untersuchungen durchgeführt sein. Auf jeden Fall sollte eine Hirnbiopsie jedoch Vorrang vor einer blinden probatorischen Therapie haben, um Risiken einer nichtindizierten längerfristigen immunsuppressiven Therapie zu verhindern (Berlit 2009a). Problematisch ist es, wenn keine charakteristischen Hirnläsionen biopsierbar sind, da solche „blinden“ Biopsien selten einen positiven Befund ergeben (Miller et al. 2009).
Aufgrund des segmentalen Befalls und der teilweise fokalen Verteilung ist die Sensitivität der Hirnbiopsie insgesamt gering und die Sensitivität liegt lediglich bei 63 % (Miller et al. 2009). Neuropathologisch lassen sich granulomatöse Gefäßwandentzündungen mit und ohne β-Amyloid-Ablagerungen von vorwiegend transmuralen, lymphozytären Infiltraten oder überwiegend fibrinoiden Nekrosen der Gefäßwand unterscheiden (Salvarani et al. 2012a).
Therapie
Aufgrund der Seltenheit und der hohen Fehldiagnoserate sind naturgemäß Studien insbesondere zur Therapie der PCNSV schwierig, sodass sich das therapeutische Vorgehen lediglich auf Erfahrungswerte, Fallberichte und die EULAR-Empfehlung für das therapeutische Vorgehen bei primären systemischen Vaskulitiden der kleinen und mittleren Gefäße stützt (Mukhtyar et al. 2009). Die Initiierung einer Immuntherapie, auch nur mit einem Kortikoidstoß (!), macht eine ausreichende diagnostische Sicherheit erforderlich, da probatorische Immuntherapien die weitere Diagnostik fälschen können. Etabliert haben sich Induktionstherapien mit Prednisolon (initial 1 mg/kg Körpergewicht [KG] und Tag) und Cyclophosphamid als 6-malige Pulstherapie (15 mg/kg KG i.v. alle 3–4 Wochen), gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit beispielsweise Azathioprin, Mycophenolatmofetil oder Methotrexat für 12–18 Monate (Salvarani et al. 2015). In Analogie zu den positiven Ergebnissen bei den ANCA-assoziierten Vaskulitiden wurde auch Rituximab erfolgreich als Induktionstherapie eingesetzt (Stone et al. 1994; Salvarani et al. 2014). Auch Tumor-Nekrose-Faktor(TNF)-α-Blocker (Infliximab und Etanercept) wurden in Fallserien erfolgreich eingesetzt (Salvarani et al. 2008). In Zukunft wird vermutlich auch Tocilizumab, welches bei systemischen Großgefäßvaskulitiden erfolgversprechend ist, zunehmend eingesetzt werden (Salvarani et al. 2012b).
Prognose
Prognostische Daten leiten sich vorwiegend aus der Fallserie von Salvarani mit 101 Patienten ab (Salvarani et al. 2007). Die Rezidivrate lag zwischen 25 und 27 % (Salvarani et al. 2007; de Boysson et al. 2014), 6–17 % der Patienten starben (Salvarani et al. 2007; de Boysson et al. 2014).

Riesenzellarteriitis (RZA)

Definition
Die Bezeichnung Arteriitis temporalis oder cranialis sollte gemäß der Chapel-Hill-Consensus-Conference-Nomenklatur von 2012 nicht mehr verwendet werden, da nicht bei allen Riesenzellarteritiden die A. temporalis mitbetroffen und andererseits die A. temporalis auch von anderen Vaskulitiden betroffen sein kann, z. B. selten von der Granulomatose mit Polyangiitis (Dejaco et al. 2016). Bei der RZA sind klassischerweise die Aorta und ihre Äste einschließlich der A. carotis und A. vertebralis betroffen. Es gibt eine altersabhängige Häufigkeit bei über 50-jährigen Patienten mit einem Überwiegen von Frauen.
Klinik
Typischerweise kommt es zu kranialen und anderen neurologischen Symptomen mit in 3/4 der Fälle temporalen Kopfschmerzen, meist beidseitig, Druckdolenz und z. T. Schwellung der A. temporalis, Schmerzempfindlichkeit und selten auch Nekrosen der Kopfhaut. Anamnestisch sind eine Kiefer-Claudicatio und belastungsabhängige Zungenschmerzen sehr typisch. Gefährlich ist das erhöhte Insultrisiko durch Beteiligung der intrakraniellen Abschnitte von Aa. carotis interna, basilaris oder vertebralis. In etwa 15 % kann es zu einer Polyneuropathie kommen. Die Augenbeteiligung mit der anterioren ischämischen Optikusneuropathie sowie retinalen Mikroblutungen und Mikroinfarkten ist gefürchtet. Zu 40–60 % ist die Riesenzellarteriitis mit der Polymyalgia rheumatica assoziiert, die ein überlappendes Erkrankungsbild mit lediglich Schmerzen und Morgensteifigkeit der Schulter und des Beckengürtels, Ausstrahlung bis in die Ellenbogen und Kniegelenke darstellt. Anamnestisch sollte zudem nach systemischen Zeichen der Inflammation wie Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsabnahme, Abgeschlagenheit, Müdigkeit und auch nach depressionsähnlichen Symptomen gefragt werden – sog. B-Symptomatik (Dejaco et al. 2015).
Diagnostik
Bei der gezielten Anamnese und allgemeinmedizinischen Untersuchung müssen Differenzialdiagnosen wie multiples Myelom, virale Infekte, Endokarditis, Hepatitiden, Tumorerkrankungen, HIV, Lupus erythematodes und seronegative rheumatoide Arthritis bedacht werden. Laborchemisch sind die erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) mit mittleren Werten um 90 mm in der ersten Stunde sowie das erhöhte C-reaktive Protein (CRP) mit mittleren Werten um 9 mg/dl obligat, die beide sehr sensitiv, aber wenig spezifisch sind. Das CRP ist etwas sensitiver als die BSG (Dejaco et al. 2015). Weitere typische Laborbefunde sind ein erhöhtes Fibrinogen, eine normozytäre normochrome Anämie, Thrombozytose und diskrete Erhöhung der Lebertransaminasen.
Bei der duplexsonografischen Untersuchung sollten der Ramus frontalis und parietalis der A. temporalis superficialis und die A. occipitalis untersucht werden. Der hypoechogene Saum um die Arterie (Halo-Zeichen) ist charakteristisch (Abb. 2). Die Duplexsonografie zeigt eine Sensitivität von 54 % und eine Spezifizität von 81 % (Luqmani et al. 2016) und ist auch noch 2–3 Wochen nach Beginn einer Kortikoidtherapie sinnvoll (Luqmani et al. 2016). Erfahrene Untersucher können das Halo-Zeichen auch im Bereich der A. carotis communis, der A. vertebralis, der A. femoralis, der A. poplitea und insbesondere der A. axillaris im Bereich des Humeruskopfes suchen. Die Planung einer Temporalarterienbiopsie darf zeitlich bei anamnestisch klinischem und laborchemischem sowie im besten Fall duplexsonografisch gestütztem Verdacht auf eine RZA der Therapieeinleitung nicht im Wege stehen. Die Biopsie sollte, wenn die Duplexsonografie nicht verfügbar oder richtungsweisend ist, innerhalb von 3 Tagen nach Beginn der Kortikoidtherapie, spätestens jedoch innerhalb von 2 Wochen durchgeführt werden. Es sollte die klinisch dominante Seite gewählt und 1,5 cm Länge des Biopsates angestrebt werden (Oh et al. 2016).
Eine Biopsie unter Acetylsalicylsäure (ASS) 100 mg ist nach Risikoaufklärung in Lokalanästhesie vertretbar. Histologisch sind multinukleäre Riesenzellen nur in 50 % nachzuweisen, ansonsten finden sich Lymphozyten und Makrophagen. Es kann zu einer Fragmentation der Lamina elastica interna, interna und einer Lumeneinengung kommen. Die Sensitivität ist schlechter als die der Duplexsonografie mit 39 %, die Spezifizität ist jedoch mit 100 % besser.
Das 18-Fluor-2-Deoxyglucose-PET sowie die MRT der Gefäßwand sind v. a. bei Aortenbogenbeteiligung hilfreich.
Therapie
Bei klinischem Verdacht sowie typischem Laborbefund sollte eine Therapie mit Glukokortikoiden eingeleitet werden, nachdem infektiöse Kontraindikationen ausgeschlossen sind. Im besten Fall sollte, wenn verfügbar, zügig eine Duplexsonografie durchgeführt werden, die Planung der Biopsie oder das Warten auf eine Duplexsonografie sollte jedoch aufgrund der möglichen Komplikationen nicht der Therapieeinleitung im Wege stehen. Bei einer RZA ohne visuelle Symptome und andere Gefäßkomplikationen wird mit 60–80 mg Prednisolon begonnen. Bei einer isolierten Polymyalgia rheumatica sind Kortikoiddosen um 20 mg ausreichend (Dejaco et al. 2015). Kommt es zu visuellen Symptomen oder anderen Gefäßkomplikationen, werden für 3 Tage 1 g Methylprednisolon intravenös verabreicht. Die Reduktion der Glukokortikoidtherapie ist eine besondere Herausforderung des weiter betreuenden Arztes. Therapieziel ist keine aktive Entzündung und kein Rezidiv unter der Reduktion bei Vermeidung von Kortikoidkomplikationen. Die Dosis sollte innerhalb von 4 Wochen auf 30 mg Methylprednisolon reduziert sein. Wöchentliche Blutentnahmen sind empfehlenswert. Ab 30 mg ist eine Reduktion um 2,5 mg alle 2 Wochen bis zur täglichen Dosis von 15 mg empfehlenswert. Ab 15 mg ist eine Reduktion um 1 mg pro Monat sinnvoll. Kommt es zu einem klinischen oder laborchemischen Rezidiv, muss die letzte wirksame Dosis zuzüglich 10 mg Prednisolon verabreicht werden (Berlit et al. 2012). Als steroidsparende Therapie wird neben Methotrexat 15 mg pro Woche (+ Folsäure) aufgrund einer rezenten Studie Tocilizumab empfohlen und neu zugelassen (Trial of Tocilizumab in Giant-Cell Arteritis NEMJ 2017; 377: 317–328). Einen besonderen Stellenwert hat die Nebenwirkungsprophylaxe. Hierunter versteht man den Gefäßschutz mit ASS 100, die Osteoporoseprophylaxe mit Vitamin D, die Pneumocystis-carinii-Prophylaxe, und die Magenschutztherapie mit Pantoprazol.
Fallbeispiel
Ein 48-jähriger Mann stellte sich in einer auswärtigen Neurologie notfallmäßig vor und berichtete über mehrere Episoden von 30 bis 45 Minuten anhaltenden Sprachstörungen. Auch habe er ein Taubheitsgefühl beider Arme und eine Schwäche der rechten Hand seit dem Aufnahmetag bemerkt. Seit etwa 3 Wochen habe er unter unklaren Fieberepisoden und beidseitigen Kopfschmerzen gelitten.
Auswärts erfolgte bei dem Bild einer febrilen Aphasie und einer leichten Hemiparese rechts unter dem Verdacht auf eine Herpesenzephalitis (DD septisch-metastatische Herdenzephalitis) eine Kombinationstherapie mit Aciclovir, Penicillin und Gentamycin. Magnetresonanztomografisch hatten sich initial hyperintense T2-Signalgebungen periventrikulär ohne frische Diffusionsstörung dokumentieren lassen. Im Liquor fand sich eine Pleozytose von 115 Zellen/μl und eine leichte Eiweißerhöhung ohne oligoklonale Banden. Trotz der Therapie kam es im Verlauf zu keiner Besserung der Kopfschmerzen und der Pleozytose. Schließlich wurde unter dem Verdacht auf eine Autoimmunvaskulitis bei unauffälliger transösophagealer Echokardiografie ein intravenöses Kortikoidpräparat verabreicht, der Patient auf eine auszuschleichende orale Kortikoidmedikation umgestellt und entlassen.
Allerdings wurde nach einigen Tagen die Wiederaufnahme in das auswärtige Krankenhaus mit neuer Hemiparese links erforderlich, für die sich ursächlich im MRT eine Diffusionsstörung in der rechten Inselzisterne nachweisen ließ. Außerdem fanden sich bihemisphärisch kleine Schrankenstörungen.
Wir übernahmen den Patienten, ergänzten einige differenzialdiagnostische Untersuchungen und ließen eine konventionelle Katheterangiografie durchführen, in der das periphere Gefäßbild, insbesondere das der A. carotis interna rechts Kalibersprünge und Gefäßunregelmäßigkeiten aufwies. Zur Diagnoseabsicherung einer zerebralen Vaskulitis indizierten wir nach Pausieren der Kortikoidmedikation eine leptomenigeale und Hirnbiopsie. Diese wies eine zerebrale Riesenzellarteriitis nach.
Retrospektiv konnte selbstkritisch bemängelt werden, dass die umfangreiche neurologische und internistische Differenzialdiagnostik im auswärtigen Krankenhaus, aber auch bei uns, nie eine Duplexsonografie der Arteria temporalis superficialis beinhaltet hatte. Diese hatte im Nachhinein ein eindeutiges Halo-Zeichen aufgewiesen.
Unter der Therapie einer Riesenzellarteriitis besserte sich der Patient rasch. Lehrreich war der Fall deshalb, weil er illustriert, dass man stets die schnelle und unkomplizierte Duplexsonografie der Temporalartierie nicht vergessen sollte, ohne bioptische Sicherung einer Vaskulitis nicht „blind“ behandeln sollte und die Medikation bei der Riesenzellarteriitis nicht zu schnell reduzieren darf – wie es im geschilderten Fall erfolgt war.

Vaskulitiden mit Befall großer Arterien

Zur Gruppe der Riesenzellarteriitiden zählen auch das Takayasu-Syndrom (Berlit 1992). Die Riesenzellarteriitis wird in Abschn. 1.2 besprochen.

Takayasu-Arteriitis

Die Takayasu-Arteriitis ist eine Erkrankung junger Frauen und manifestiert sich bis spätestens zum 40. Lebensjahr. Die diagnostischen Kriterien der Takayasu-Arteriitis sind in Tab. 6 zusammengefasst. Mit einer Inzidenz von 2,6 auf 1 Mio. ist das Krankheitsbild sehr selten; in der asiatischen Bevölkerung, insbesondere in Japan, ist es häufiger.
Tab. 6
Diagnostische Kriterien der Takayasu-Arteriitis. Bei Vorliegen des obligaten Kriteriums berechtigen 2 Hauptkriterien, 1 Hauptkriterium und 2 oder mehr Nebenkriterien oder 4 oder mehr Nebenkriterien zur Diagnose
Obligat
Alter unter 40 Jahren
Hauptkriterien
Subklaviastenose rechts
Subklaviastenose links
Nebenkriterien
Hohe BSG
Hypertonus
Pulmonararterienstenose
Stenose der A. carotis communis links
Distale Stenose des Truncus brachiocephalicus
Stenose der deszendierenden thorakalen Aorta
Stenose der abdominellen Aorta
Klinik
Leitsymptome sind Kopfschmerzen, Benommenheit mit der Neigung zu Synkopen und zerebrale Ischämien. Während der Blutdruck an den Armen nicht messbar ist und häufig auch die Pulse der A. radialis nicht zu tasten sind („pulseless disease“), finden sich indirekte Hinweise auf eine Hypertonie: Augenfundusveränderungen, Herzgröße. Es ist oft erstaunlich, wie wenig klinische Symptome die Patientinnen auch mit weit fortgeschrittener Takayasu-Arteriitis aufweisen. So sahen wir eine junge Patientin mit lediglich flüchtiger Mediasymptomatik, bei der die gesamte Blutversorgung des Gehirns über die A. vertebralis links und Kollateralen des Truncus thyreocervicalis rechts erfolgte bei Verschluss der A. carotis communis links und des Truncus brachiocephalicus rechts (Abb. 3).
Diagnostik
Die Diagnose wird angiografisch gestellt; meist zeigen sich zum Zeitpunkt der Diagnosestellung keinerlei entzündliche Zeichen im Serum.
Therapie
Therapeutisch entscheidend ist die konsequente Behandlung der arteriellen Hypertonie. Oft werden gefäßchirurgische rekonstruktive Eingriffe erforderlich sein. Diese sollten genutzt werden, um eine Arterienbiopsie durchzuführen. Oft zeigen sich nämlich histologisch noch entzündliche Veränderungen, auch wenn die Blutbefunde vollkommen regelrecht sind. Bei entsprechenden histologischen oder laborchemischen Parametern sollte eine immunsuppressive Therapie mit Kortikosteroiden und Cyclophosphamid oder Methotrexat erfolgen. Die Mortalität des Krankheitsbildes wird bestimmt von der kongestiven Herzerkrankung, wobei Raten bis zu 15 % angegeben werden.

Vaskulitiden mit Befall mittlerer und kleiner Arterien

Panarteriitis nodosa (PAN)

Die Panarteriitis nodosa (PAN) wurde 1866 von Kussmaul und Maier als erstes Beispiel einer systemischen nekrotisierenden Arteriitis beschrieben. Mit einer Inzidenz von 0,2 auf 100.000 Einwohner und Jahr ist die Erkrankung selten, in der Regel manifestiert sich die PAN in der 4. Dekade, Männer sind doppelt so häufig betroffen wie Frauen.
Pathologie
Es handelt sich um eine nekrotisierende Vaskulitis mittlerer und kleiner Arterien mit fibrinoider Wandnekrose, polymorphnukleären Infiltrationen und Fragmentationen der Elastica interna. Charakteristisch sind auf der einen Seite ein segmentaler Befall der Gefäße und auf der anderen Seite unterschiedliche Stadien der Entzündung in ein und demselben Gefäß.
Klinik
Der Pathologie entspricht ein subakuter bis chronisch-fluktuierender Verlauf. Typische Organmanifestationen sind die Nephritis mit Proteinurie, Hämaturie und erhöhten Nierenretentionswerten, dermatologische Symptome mit Livedo und Erythema nodosum, Arthralgien, Myalgien sowie gastrointestinale und kardiopulmonale Beschwerden. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung zeigen die Kranken zumeist allgemeine Hinweise auf einen konsumierenden Prozess mit Inappetenz, Gewichtsabnahme, Abgeschlagenheit und subfebrilen Temperaturen.
Bei 60–70 % aller Patienten mit PAN ist das periphere Nervensystem miteinbezogen, wobei klinisch das Bild der Mononeuropathia multiplex dominiert. Motorische Nerven sind schwerpunktmäßig befallen, wobei trotz ausgeprägter Paresen oft die Reflexe noch lange erhalten bleiben – dies ist womöglich Ausdruck des segmentalen Nervenbefalls durch die Vaskulitis der Vasa nervorum. Von den Hirnnerven sind der N. facialis, der N. trigeminus und die Augenmuskelnerven am häufigsten miteinbezogen. Nach größeren Untersuchungsserien manifestiert sich die PAN in bis zu 20 % durch die Kombination allgemeiner Krankheitszeichen und einer Mononeuritis multiplex. In diesen Fällen ist der Neurologe für die Diagnosestellung besonders gefordert.
Zentralnervöse Symptome treten bei 30 % aller Patienten mit PAN auf, meist im Verlauf der Erkrankung. Klinisch kombinieren sich rezidivierende zerebrale Ischämien oder Blutungen, eine Enzephalopathie und Kopfschmerzen, ähnlich wie bei der isolierten Angiitis. Hinzutreten können symptomatische epileptische Anfälle.
Laborchemisch lassen sich neben den allgemeinen Hinweisen auf einen entzündlichen Prozess (BSG-Beschleunigung, CRP-Erhöhung) bei jedem zweiten Kranken Hepatitis-Reaktanten nachweisen. Das HBs-Antigen könnte bei der Formation von Immunkomplexen pathogenetisch eine Rolle spielen. Darüber hinaus bestehen bei etwa 30 % der Kranken positive antinukleäre Antikörper (ANA) und eine Kryoglobulinämie. In akuten Phasen sind die Komplementfaktoren C3 und C4 erniedrigt, es besteht eine Anämie.
Bei entsprechender neurologischer Manifestation stellen peripherer Nerv und Muskel ideale Entnahmeorte zur histologischen Sicherung der Diagnose dar (Abb. 4). Alternativ erfolgt die Nierenbiopsie nach angiografischer Darstellung, welche typischerweise multilokuläre segmentale Gefäßeinengungen und aneurysmatische Aussackungen zeigt. Entsprechende Befunde werden auch am Hirnkreislauf nachgewiesen, wenn eine ZNS-Beteiligung vorliegt.
Diagnostik
Die diagnostischen Kriterien des American College of Rheumatology zur Diagnose der PAN sind in der nachstehenden Übersicht zusammengestellt – die Neuropathie geht in diese Kriterien ein.
Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology für die PAN
Drei der zehn Kriterien sollten erfüllt sein (Spezifität: 86,6 %, Sensitivität: 82,2 %):
1.
Gewichtsverlust von über 4 kg, Allgemeinsymptome
 
2.
Livedo racemosa
 
3.
Hodenschmerz und -schwellung
 
4.
Myalgien, Schwäche, Druckschmerz der Beinmuskulatur
 
5.
Mono- oder Polyneuropathie, ZNS-Symptome
 
6.
Hypertonus (diastolischer Blutdruck von über 90 mmHg)
 
7.
Serumkreatinin von über 1,5 mg/dl
 
8.
Hepatitis-B-Carrier-Status
 
9.
Arteriografische Befunde: Aneurysmen, Verschlüsse
 
10.
Typische Histologie von gefäßwandinfiltrierenden Granulozyten oder Granulozyten mit mononukleären Leukozyten in kleinen und mittleren Arterien.
 
Therapie
Therapeutisch werden Kortikosteroide und Cyclophosphamid kombiniert eingesetzt in einer initialen Dosis von 1,5 mg Prednison/kg KG und 2 mg Cyclophosphamid/kg KG täglich. Diese hohe Dosis ist für einen Zeitraum von 3 Wochen zu geben, danach kann eine vorsichtige Reduktion nach Maßgabe von klinischem Befund und laborchemischer Konstellation erfolgen. Die Cyclophosphamidtherapie muss über mindestens 1 Jahr, die Kortikosteroidtherapie über mindestens 3 Jahre fortgeführt werden. Das Risiko von Exazerbationen, auch im Langzeitverlauf, ist hoch, sodass eine lebenslange Überwachung der Kranken obligat ist. Durch die konsequente immunsuppressive Therapie wurde die Fünfjahresmortalität der PAN von über 60 % auf unter 15 % gesenkt, wobei Patienten mit Nieren- oder gastrointestinaler Beteiligung zum Zeitpunkt der Diagnose auch heute noch eine Fünfjahresmortalität von über 40 % aufweisen! Ungünstige prognostische Kriterien sind eine Proteinurie von mehr als 1 g/Tag, eine Niereninsuffizienz mit einem Serumkreatinin von mehr als 1,58 mg/ dl, eine Beteiligung von Gastrointestinaltrakt oder ZNS sowie das Vorliegen einer Kardiomyopathie (Guillevin et al. 1996).
Bei der hepatitisassoziierten PAN werden Virustatika (Interferon α) bei zurückhaltender Immunsuppression mit Methotrexat oder Azathioprin gegeben.

Small-vessel-Vaskulitiden

Diese Krankheitsgruppe ist durch eine Vielzahl ätiopathogenetisch sehr unterschiedlicher Krankheitsbilder gekennzeichnet, denen laborchemische Entzündungszeichen und klinische Allgemeinsymptome (Fieber, Myalgien, Arthralgien, Inappetenz, Gewichtsabnahme) gemein sind. Charakteristisch sind wandernde Arthralgien, eine Purpura aufgrund einer leukozytoklastischen Angiitis, das Erythema nodosum der Unterschenkelstreckseiten oder eine Livedo racemosa. Bei allen Krankheitsbildern kann eine Mononeuritis multiplex auftreten: Die Entzündung der kleinen epineuralen Arterien und Arteriolen führt zur ischämischen Läsion sowohl sensibler als auch motorischer peripherer Nerven, wobei die Symptome oft subakut unter Schmerzen in Erscheinung treten. Ausgeprägte Paresen kontrastieren oft mit gut erhaltenen Muskeleigenreflexen. Typischerweise sind Myalgien assoziiert.
Seltener und bereits eher krankheitsbildspezifisch ist das Mitbetroffensein von ZNS, Gastrointestinaltrakt, oberen und unteren Luftwegen sowie Nieren.
Diese Organmanifestationen sollten ebenso wie labordiagnostische Kriterien und Anamnese (Infekt? Medikamente?) zur richtigen Einordnung des Krankheitsbildes führen.
In die Gruppe der ANCA-positiven Small-vessel-Vaskulitiden fallen die früher als Wegener-Granulomatose bezeichnete Granulomatose mit Polyangiitis, die mikroskopische Form der Panarteriitis und die früher als Churg-Strauss-Syndrom bezeichnete eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis. Typisches Erkrankungsalter ist die 5. und 6. Lebensdekade mit einer Gesamtinzidenz von 2 auf 100.000 Einwohner jährlich. Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen. Für die Differenzialdiagnose entscheidend sind pulmonale und renale Manifestationsformen sowie der histologische Befund.

Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, Wegener)

Die GPA zeigt eine Inzidenz von 0,1 auf 100.000 Einwohner jährlich, Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen (1,5:1). Die Erstmanifestation findet sich meist um das 40. Lebensjahr. Neben den allgemeinen Erkrankungszeichen stehen Symptome vonseiten des Respirationstraktes und der Nieren im Vordergrund. Typischerweise beginnt die GPA zunächst limitiert auf den HNO-Bereich mit Nasennebenhöhlenentzündungen, Ulzerationen der Nasenschleimhaut mit Epistaxis und Otitis media. Nekrosen des Nasenseptums können zur Sattelnase, Entzündungen der Trachea und der Subglottis zu inspiratorischem Stridor führen. Im Verlauf greift die granulomatöse Entzündung auf die Lunge über mit nodulären Verdickungen und irregulären Infiltraten in der Röntgendiagnostik der Lunge. Lebensgefährlich kann die Lungenblutung bei Kapillaritis sein.
Etwa 80 % der Patienten mit GPA haben im Verlauf eine Glomerulonephritis mit fokalen Nekrosen und nur geringen Immunglobulinablagerungen. Arthritiden, Haut- und Augenmanifestationen sowie eine Beteiligung des Magen-Darm-Traktes können hinzutreten.
Bei der auf die oberen Luftwege beschränkten Form der GPA kommen neurologische Symptome vorwiegend durch die raumfordernde Wirkung entzündlicher Granulome an der Schädelbasis zustande: Hirnnervenausfälle, Exophthalmus, Hypophysen- oder Hypothalamusdysfunktionen, aber auch aseptische Meningitiden kommen vor.
Im vaskulitischen Stadium der Erkrankung mit der typischen Triade HNO-Symptome, Lungen- und Nierenbeteiligung treten sowohl periphere neurologische Symptome unter dem Bild der Mononeuropathia multiplex als auch zentralnervöse Symptome (Enzephalopathie, Sinusvenenthrombose, zerebrale Ischämien, Blutungen) auf.
Die Frequenz neurologischer Manifestationen wird für die limitierte und die vaskulitische Form der GPA gemeinsam mit 50 % beziffert (Nishino et al. 1993). Eine ZNS-Beteiligung wird allerdings nur bei 0–10 % der Wegener-Patienten beschrieben (Ghinoi et al. 2010). Diagnostisch problematisch sind meist die Kompressionssyndrome im Rahmen der limitierten GPA. Insbesondere in diesen Fällen ist der Nachweis von c-ANCA wegweisend. Die diagnostischen Kriterien der GPA sind in der folgenden Übersicht aufgelistet.
Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology für die GPA
Zwei der vier Kriterien sollten erfüllt sein (Spezifität: 92,0 % Sensitivität: 88,2 %):
1.
Entzündung in Nase oder Mund (ulzerierend – hämorrhagisch – purulent)
 
2.
Infiltrationen der Lunge im Röntgenthoraxbild (Rundherde, Kavernen, „fixe“ Infiltrationen)
 
3.
Nephritisches Urinsediment (Erythrozyturie von mehr als 5 Erythrozyten pro Gesichtsfeld, Erythrozytenzylinder)
 
4.
Histologisch granulomatöse Entzündung (in der Gefäßwand, peri- und extravaskulär)
 
Therapie
Für die Erhaltungstherapie der ANCA-assoziierten Vaskulitiden (GPA/mikroskopische Polyangiitis) werden niedrig dosierte Glukokortikoide plus Azathioprin (auch für eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis, EGPA) oder Rituximab sowie etwas schwächer in Kombination mit Methotrexat bzw. Mycophenolatmofetil empfohlen. Nach dem Erreichen einer anhaltenden Remission sollte diese über mindestens zwei Jahre fortgeführt werden. Bei rezidivierender ANCA-assoziierter Vaskulitis wird wie bei einer Neuerkrankung die Kombination aus Glukokortikoiden und Cyclophosphamid oder Rituximab angeraten.

Mikroskopische Form der Panarteriitis

Im Unterschied zur klassischen Panarteriitis nodosa zeigt die mikroskopische Form keine Granulome oder Hepatitis-B-Reaktanten, ist jedoch oft ANCA-positiv (p-ANCA). Die mikroskopische Panarteriitis ist die häufigste Ursache des pulmorenalen Syndroms – etwa 90 % der Patienten zeigen eine Glomerulonephritis. Die alveoläre Kapillaritis kann zu lebensbedrohlichen Lungenblutungen führen. Weitere wichtige Manifestationen betreffen die Haut und die Muskulatur. Das Nervensystem ist am häufigsten in Form einer Mononeuropathia multiplex miteinbezogen. Nerven- und Nierenbiopsien belegen die Diagnose. Die Therapie erfolgt wie bei der GPA, in Akutsituationen kann auch die Plasmaseparation eingesetzt werden.

Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA, Churg-Strauss)

Die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) ist eine Small-vessel-Vaskulitis mit charakteristischen eosinophilen Granulomen perivaskulär und in den betroffenen Organen. Auch im peripheren Blut lässt sich eine Eosinophilie von mindestens 10 % nachweisen.
Klinik
Klinisch beginnt die Erkrankung mit einer allergischen Diathese mit Rhinitis und Asthma bronchiale. Im Verlauf von Monaten bis Jahren kommt es zur Entwicklung eosinophiler Infiltrate in der Lunge, mit rezidivierenden Bronchitiden oder Pneumonien oder im Gastrointestinaltrakt. Die Nieren sind im Vergleich zu den anderen Small-vessel-Vaskulitiden nur selten miteinbezogen. Wichtigste neurologische Manifestation der eigentlichen vaskulitischen Form der EGPA ist die Mononeuritis multiplex, welche bei 70 % der Kranken auftritt. Die Patienten entwickeln meist unter Schmerzen asymmetrische Paresen und Sensibilitätsausfälle, nicht selten sind die Augenmuskelnerven, der N. trigeminus und der N. facialis sowie der N. opticus in Form einer ischämischen Optikopathie miteinbezogen. Eine zerebrale Beteiligung mit Ischämien, Blutungen und/oder Enzephalopathie tritt bei 20–30 % der Patienten auf. Lebensgefährlich ist die Beteiligung des Herzens mit Arteriitis der Koronarien und Myokarditis.
Diagnostik
Laborchemisch ist die Eosinophilie nicht nur im Blut, sondern auch im Liquor nachweisbar. Hier zeigen sich oft auch eine milde lymphomonozytäre Pleozytose und Eiweißerhöhung. 70 % der Patienten zeigen p-ANCA. Das Immunglobulin E kann im Serum erhöht sein. Die Diagnose wird abgesichert durch den Nachweis der Vaskulitis und eosinophiler Granulome in einer Nerv-/Muskelbiopsie. Typischerweise manifestiert sich die vaskulitische Phase innerhalb von 3 Jahren nach Beginn der allergischen Symptomatologie; je länger das Intervall ist, desto günstiger ist die Prognose des Patienten. Die Kriterien für die Diagnose der EGPA sind in der folgenden Übersicht zusammengefasst.
Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology für die EGPA
Vier der sechs Kriterien sollten erfüllt sein (Spezifität: 99,7 %; Sensitivität: 85 %):
1.
Asthmaanamnese
 
2.
Eosinophilie von über 10 % im Differenzialblutbild
 
3.
Polyneuropathie oder Mononeuritis multiplex
 
4.
Flüchtige pulmonale Infiltrate
 
5.
Akute oder chronische Nasennebenhöhlenaffektionen
 
6.
Bioptischer Nachweis von Eosinophilen im extravaskulären Gewebe
 
Therapie
In Abhängigkeit von der Klinik kann zunächst ein Behandlungsversuch mit hoch dosierten Kortikosteroiden erfolgen. Bei der Mehrzahl der Patienten ist die Kombination mit einem Immunsuppressivum (Cyclophosphamid, Azathioprin, Mycophenolat oder Methotrexat) erforderlich.

Sonstige Vaskulitiden

Henoch-Schönlein-Purpura

Sie tritt im Kindesalter auf und entwickelt sich meist nach einem Infekt der oberen Luftwege. Leitsymptome sind Purpura, Arthralgien und krampfartige Magen-Darm-Beschwerden, gefürchtet ist die Nierenbeteiligung in Form einer Glomerulonephritis. Bei ansonsten guter Prognose entwickeln 10–20 % eine Niereninsuffizienz. Nur sehr selten kommt es zu einer Miteinbeziehung des peripheren Nervensystems.

Kryoglobulinämische Vaskulitis

Sie tritt meist in der 5. oder 6. Dekade mit den Leitsymptomen Purpura, Arthralgien und Nephritis auf, im Serum lassen sich die Kryoglobulinämie und eine positive Rheumaserologie nachweisen. Ätiologisch wird bei der Mehrzahl der Patienten die Assoziation mit einer Hepatitis-C-Virusinfektion angenommen. Typischerweise ist die Komplementkomponente C4 deutlich erniedrigt bei nur leichter Reduktion von C3. Eine Beteiligung des peripheren Nervensystems ist häufiger als die des ZNS. Histologisch kann die Polyneuropatie bei kryoglobulinämischer Vaskulitis mit der Polyarteriitis nodosa verwechselt werden (Steidl et al. 2010).

Immunkomplexvermittelte Vaskulitiden

Sie treten bei der rheumatoiden Arthritis, bei einer Reihe von Kollagenkrankheiten (systemischer Lupus erythematodes, Mixed connective tissue disease [MCTD], Sjögren-Syndrom), bei erregerbedingten Erkrankungen (Borreliose, Syphilis, Mononukleose) und v. a. nach Medikamenten oder Drogen (Antibiotika, Amphetamine, nichtsteroidale antiinflammatorische Substanzen, Allopurinol, Antikonvulsiva, Methotrexat, Amiodaron) auf.

Kawasaki-Syndrom

Eine direkt antikörpervermittelte Vaskulitis stellt das Kawasaki-Syndrom des Kindesalters dar. Histologisch liegt eine Panvaskulitis mit Endothelnekrosen, Infiltration von mononukleären Zellen in kleinen und mittelgroßen Gefäßen sowie Immunglobulinablagerungen vor. Im Serum lassen sich IgM- und IgG-Antikörper nachweisen, die zytotoxisch auf aktivierte Endothelzellen in Kultur wirken. Hierbei spielen Interleukin-1 und Tumor-Nekrose-Faktor eine wichtige Rolle.

Behçet-Syndrom

Das Behçet-Syndrom ist eine Small-vessel-Angiitis, welche vorwiegend Kapillaren und Venen betrifft. Die jährliche Inzidenz in Deutschland beträgt 1 auf 1 Mio., in der Türkei allerdings 300 auf 100.000 Einwohner. Das Haupterkrankungsalter ist die 4. Lebensdekade, Männer sind häufiger als Frauen betroffen.
Klinik
Die klinischen Hauptsymptome betreffen die Augen, die Haut und die Schleimhäute mit einer Konjunktivitis, Retinitis, Keratitis oder Iritis (ggf. mit Eiterspiegelbildung: Hypopyoniritis), oraler Aphthose (Stomatitis) und genitaler aphthöser Entzündung. Hinzu treten häufig Hautläsionen (Erythema nodosum, hyperergische Reaktionen, Thrombophlebitis), gastrointestinale Symptome und multilokuläre Arthralgien. Bei bis zu 50 % aller Patienten mit Behçet-Syndrom kommt es zu einer neurologischen Beteiligung, dem sog. Neuro-Behçet. Dabei dominiert klinisch das Bild der Meningoenzephalitis (80 %) mit Kopfschmerzen, Bewusstseinstrübung und multifokalen Symptomen, wobei sich die Entzündung besonders häufig infratentoriell im Bereich des Hirnstammes abspielt. Zweites Leitsyndrom ist das der Sinusvenenthrombose (20 %). Bei jedem Patienten mit Sinusvenenthrombose – nicht nur bei türkischer Abstammung! – sollte nach einem Behçet-Syndrom gefahndet werden (Hatzinkolaou et al. 1993).
Die fokalen Herdsymptome beim parenchymatösen Neuro-Behçet können jedoch mit einem Schlaganfall verwechselt werden. Beim vaskulären Behçet ist v. a. das venöse System mit dem zerebralen Sinus und Venen betroffen. Ein arterielles Betroffensein ist sehr selten und wird bei 1–5 % der Patienten mit Neuro-Behçet beschrieben (Kraemer und Berlit 2009). Bei diesen Patienten kann es sehr selten auch im Rahmen des Neuro-Behçet zu einem ischämischen Schlaganfall kommen.
Diagnostik
Spezifische Laborbefunde gibt es beim Behçet-Syndrom nicht. Neben den allgemeinen Entzündungszeichen ist der Nachweis zirkulierender Immunkomplexe (75 %) häufig. Eine Assoziation mit HLA-B51 ist in den Endemieländern des Mittelmeerraums und in Ostasien mit einem relativen Risiko von 4–37 enger als bei Mitteleuropäern. Im Liquor lässt sich oft eine mäßiggradige lymphomonozytäre Pleozytose nachweisen, oligoklonale Banden sind nur inkonstant nachweisbar, z. T. können in der radialen Immunodiffusion Immunglobulin(Ig) A und IgM oligoklonal im Liquor nachweisbar sein. Schwierig erscheint die Diagnose, wenn eine neurologische Beteiligung typisch für den Neuro-Behçet erscheint, die Kriterien für den okulomukokutanen Behçet jedoch nur inkomplett erfüllt werden. Die Unterscheidung eines parenchymatösen Neuro-Behçet von einer multiplen Sklerose (MS) kann schwierig sein (Akman-Demir et al. 2015). In einer Studie, die zwischen MS und Neuro-Behçet unterscheiden sollte, hatten MS-Patienten eher positive oligoklonale Banden und weniger Pleozytose sowie weniger Hirnstammsymptome als die Patienten mit Neuro-Behçet (Akman-Demir et al. 2015).
Kriterien der International Study Group for Behçet’s Disease
Obligates Symptom: Rezidivierende orale Aphthen (mindestens 3-mal jährlich) plus 2 der 4 folgenden Kriterien:
1.
Genitale Ulzera (ca. 100 %)
 
2.
Uveitis/Iritis mit Hypopyon, Retinitis (80 %)
 
3.
Hautveränderungen (Erythema nodosum, Follikulitis, sterile Pusteln) (80 %)
 
4.
Positiver Pathergietest (Auftreten einer papulopustulösen Effloreszenz an der Stelle eines einfachen Nadelstiches in die Haut oder einer intrakutanen Injektion von Kochsalz nach einer Latenzzeit von 24–48 Stunden) (25–75 %)
 
In einem anderen Kriterienvorschlag wurde unter die Hauptkriterien auch eine oberflächliche Thrombophlebitis, als Nebenkriterien eine Arthritis oder Arthralgien, eine Epididymitis, vaskuläre Symptome und eine ZNS-Beteiligung aufgenommen.
Therapie und Verlaufskontrolle
Die Prognose des Krankheitsbildes ist bei Vorliegen einer neurologischen Beteiligung deutlich schlechter (Mortalität 40 % gegenüber 4 %). Neurologische Symptome machen eine hoch dosierte immunsuppressive Therapie mit Kortikosteroiden, Azathioprin (150 mg täglich), Cyclophosphamid oder TNF-α-Antagonisten erforderlich. Bei Vorliegen einer Sinus- oder zerebraler Venenthrombose wird mit hoch dosierten Steroiden behandelt und der Patient zusätzlich antikoaguliert. Ciclosporin ist bei ZNS-Beteiligung wegen der neurotoxischen Nebenwirkungen ungünstig, es sei denn der okuläre Befall zwingt dazu. Infliximab wird bei retinaler Vaskulitis empfohlen. Die Therapiekontrolle erfolgt anhand der Klinik und des neuroradiologischen Befundes. Besonders aussagekräftig ist dabei die MRT, welche nicht nur in der Verlaufsbeurteilung einer Sinusvenenthrombose hilft, sondern auch bei der Meningoenzephalitis die hyperintensen Herde im Bereich der Hirnschenkel, des Pons oder subkortikal zeigt – im Langzeitverlauf resultiert nicht selten eine Atrophie von Hirnstammstrukturen (Nakamura et al. 1994).

Sonstige Formen der Small-vessel-Vaskulitiden

Mit Ausnahme seltener medikamenteninduzierter Small-vessel-Vaskulitiden sind alle anderen Formen ANCA-negativ. In der Pathogenese spielen in der Regel Immunkomplexe eine Rolle, so bei der Henoch-Schönlein-Purpura, bei der Kryoglobulinämie und beim Goodpasture-Syndrom. Eine Goodpasture-ähnliche Erkrankung kann dem Neurologen als Nebenwirkung der Alemtuzumab-Therapie der hochaktiven MS begegnen. Dasselbe gilt für die Serumkrankheit, die meisten medikamenten- und infektionsinduzierten Immunkomplexvaskulitiden (Hypersensitivitätsvaskulitis) und diejenigen Vaskulitiden, die im Rahmen von Kollagenkrankheiten (SLE, rheumatoide Arthritis, Sjögren) auftreten. Differenzialdiagnostisch sollte an die paraneoplastische Small-vessel-Vaskulitis, welche sowohl bei malignen Lymphomen und Leukosen als auch bei Karzinomen (v. a. kleinzelliges Bronchialkarzinom) in Erscheinung treten kann, gedacht werden.
Selten kommt es im Rahmen von entzündlichen Darmerkrankungen zu neurologischen Manifestationen, wobei Enzephalopathien, Kopfschmerzen und zerebrale Ischämien dominieren. Wir konnten entsprechende Syndrome sowohl bei der Crohn-Erkrankung als auch bei der Colitis ulcerosa beobachten. Dabei sind entzündliche Veränderungen magnetresonanztomografisch fassbar. Die Therapie erfolgt mit Kortikosteroiden, ggf. in Kombination mit Azathioprin.

Rheumatoide Arthritis und Kollagenosen

Die Kollagenkrankheiten zählen zu den häufigsten rheumatologischen Erkrankungen überhaupt. Die rheumatoide Arthritis zeigt eine jährliche Inzidenz von 15 auf 100.000, das Sjögren-Syndrom von 10 auf 100.000 und der systemische Lupus erythematodes (SLE) von 7 auf 100.000 Einwohner. Weitere Vertreter dieser Krankheitsgruppe sind die Sklerodermie und die Mischkollagenose (Mixed connective tissue disease [MCTD], Sharp-Syndrom). Die Mehrzahl der Kollagenkrankheiten ist durch serologisch nachweisbare Autoantikörper gekennzeichnet, wobei diese sich häufig gegen Zellkernstrukturen richten. Neben einer Affektion von Haut, Schleimhäuten, Muskulatur und Gelenken ist eine Miteinbeziehung des peripheren und zentralen Nervensystems häufig. Derartige neurologische Manifestationen resultieren nur selten aus einer immunkomplexvermittelten Small-vessel-Vaskulitis, weitaus häufiger handelt es sich um direkt antikörpervermittelte Manifestationen oder um neurologische Symptome im Rahmen von Beteiligungen anderer Organe. Wie bei den Vaskulitiden stützt sich die Diagnose auf die Analyse von Organbeteiligung, serologischen Befunden und die histologische Dokumentation der Autoimmunopathie.

Rheumatoide Arthritis (RA)

Leitsymptom der rheumatoiden Arthritis (RA) ist der Befall der kleinen Gelenke von Händen und Füßen mit Entzündungszeichen, positiver Rheumaserologie und ggf. Hautmanifestationen. Die Gelenkdeformierungen führen häufig zu Nervenkompressionssyndromen, insbesondere dem Karpaltunnelsyndrom. Solche an typischer Stelle lokalisierten mechanischen Beeinträchtigungen peripherer Nerven müssen abgegrenzt werden von der Mononeuropathia multiplex im Rahmen der vaskulitischen Verlaufsform der RA. Nur sehr selten kommt es zu einer zerebralen Beteiligung bei rheumatoider Vaskulitis. Für die Diagnose der rheumatoiden Vaskulitis sprechen neben den allgemeinen Entzündungszeichen im Serum eine Komplementerniedrigung und der Nachweis zirkulierender Immunkomplexe. Gegebenenfalls sind eine Angiografie und eine Nerv-/Muskelbiopsie erforderlich. In einer Metaanalyse konnten für die rheumatoide Vaskulitis drei spezifische Genotypen des HLA-DRB1 nachgewiesen werden: *0401/*0401, *0401/*0404 und *0101/*0401 (Gorman et al. 2004). Eine andere Studie konnte jedoch eine Assoziation mit HLA-C3 nachweisen (Turesson et al. 2006). Bei der RA kann der Rheumatologe mit Therapiekomplikationen, z. B. der demyelinisierenden toxischen Polyneuropathie unter Etanercept oder einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie als Therapiekomplikation in Berührung kommen. Die RA kann zu einer atlantoaxialen Instabilität mit Rückenmarkkompression führen.

Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine schubweise verlaufende, chronisch entzündliche Autoimmunerkrankung mit Befall zahlreicher Organsysteme. Typisch ist der Nachweis von Autoantikörpern gegen Zellkernbestandteile. Haupterkrankungsalter ist die 2. und 3. Lebensdekade, Frauen sind 10-mal häufiger betroffen als Männer. Die Diagnose wird auch heute noch erst durchschnittlich 2 Jahre nach dem ersten Symptom gestellt (Hiepe und Burmester 1996). Ursache ist die Vielgestaltigkeit der Symptomatologie – oft wird einfach nicht an die Diagnose gedacht. Auch das umgekehrte Phänomen, dass ein Lupus diagnostiziert wird, ohne dass er vorliegt, kommt vor. Besonders problematisch ist die Situation dann, wenn beispielsweise ein kutaner LE vorliegt und neurologische Symptome auftreten: Handelt es sich um einen SLE mit neurologischer Beteiligung, um neurologische Symptome aufgrund einer immunsuppressiven Therapie, um zwei voneinander unabhängige Krankheitsbilder oder um psychosomatische Symptome bei kutanem LE?
Beim SLE können Patienten eine systemische Vaskulitis, meist im Bereich der Nierengefäße und der Hautgefäße entwickeln. Obwohl beim juvenilen Schlaganfall im klinischen Alltag häufig an einen SLE gedacht wird, ist eine echte zerebrale Vaskulitis beim SLE sehr selten und umstritten. Ohne eine bioptische Sicherung sollte bei einem SLE nicht von einer zerebralen Vaskulitis ausgegangen werden, sondern dezidiert nach kardiogener Emboliequelle, Hyperkoagulabilitäten und Arteriosklerose gesucht werden. In der nachstehenden Übersicht sind die diagnostischen Kriterien für den SLE dargestellt.
Revidierte Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology für den SLE
Vier oder mehr Kriterien sprechen für die Diagnose eines SLE:
1.
Makulöses Exanthem (Schmetterlingserythem des Gesichtes)
 
2.
Diskoides Exanthem
 
3.
Photosensitivität
 
4.
Ulzerationen (oral oder nasopharyngeal, schmerzlos)
 
5.
Arthritis (nichterosiv; ≥2 Gelenke)
 
6.
Serositis (Pleuritis oder Perikarditis)
 
7.
Nierenerkrankung (Proteinurie >0,5 g, Zylinder oder Erythrozyturie)
 
8.
Neurologische Erkrankung (epileptische Anfälle, Psychose ohne Nachweis metabolischer Ursachen)
 
9.
Hämatologische Erkrankung (hämolytische Anämie mit Retikulozytose, Leukopenie <4000/mm3, Lymphopenie <1500/mm3 oder Thrombozytopenie <100.000/mm3)
 
10.
Immunologische Erkrankung (positiver LE-Zell-Nachweis, Anti-DNA, Anti-Sm, Antiphospholipid, falsch-positive Serologie für Syphilis)
 
11.
Pathologischer Titer der antinukleären Antikörper ohne Medikamente, die lupusähnliche Symptome auslösen können
 
Klinik
Leitsymptom des SLE sind häufig Hautmanifestationen. Vor allem nach Sonnenexposition kommt es in 50 % zum Schmetterlingserythem des Gesichtes oder makulopapulösen Effloreszenzen im Bereich der Extremitäten. 20 % der Patienten zeigen diskoide Hautveränderungen. Umschriebene Alopezien, Schleimhautulzera, eine Purpura und rezidivierende Dermatitiden mit ausgeprägter Fotosensitivität sind weitere dermatologische Manifestationen. Wechselnde Arthralgien (in 10 % mit Gelenkdeformitäten ähnlich wie bei der RA) und Myositiden sind wichtige Begleitsymptome. 50 % der Patienten entwickeln eine Glomerulonephritis. Typische klinische Symptome sind arterielle Hypertonie und Ödeme, laborchemisch finden sich eine Erythrozyturie, zelluläre Zylinder sowie eine Proteinurie. Eine Erhöhung der Nierenretentionswerte und ein nephrotisches Syndrom sind ungünstige Prognosefaktoren. Zum Komplex der Serositis zählen die Pleuritis und die Perikarditis. Die pulmonale Symptomatologie wird von Husten und Luftnot geprägt, alveoläre Hämorrhagien können zur Anämie führen. Die Perikarditis geht oft mit einer Myokarditis einher – im Verlauf kann sich eine Kardiomyopathie entwickeln. Klappenverdickungen und -dysfunktionen kommen nicht nur im Rahmen der Libmann-Sacks-Endokarditis vor und können zu kardiogenen Hirnembolien führen. Wegen einer Miteinbeziehung der Koronararterien kann es auch bei jungen Patienten bereits zum Auftreten eines Herzinfarktes kommen.
Weitere Manifestationen des SLE sind ophthalmologische Symptome (Konjunktivitis, Episkleritis, Retrobulbärneuritis), gastrointestinale Manifestationen (Hepato- und Splenomegalie, Pankreatitis) und akrale Durchblutungsstörungen (Raynaud-Symptomatik).
Bei bis zu 60 % aller SLE-Patienten kommt es zu einer neuropsychiatrischen Symptomatologie, wobei eine Enzephalopathie, psychopathologische Auffälligkeiten oder symptomatische Epilepsien am häufigsten sind. In Tab. 7 sind die neuropsychiatrischen Manifestationen des SLE zusammengestellt. Während sich mittels neuropsychologischer Tests bei bis zu 70 % der Patienten kognitive Einbußen dokumentieren lassen, liegt eine klinisch manifeste Enzephalopathie mit Beeinträchtigung des Alltagslebens in etwa 20 % vor. Symptomatische epileptische Anfälle treten meist in Form von Grands Maux in Erscheinung. Bei fokalen neurologischen Symptomen müssen differenziert werden: zerebrale Ischämien kardioembolischer Genese (z. B. bei Libmann-Sacks-Endokarditis), thrombembolische Ereignisse im Rahmen eines sekundären Antiphospholipid-Syndroms und antikörperassoziierte Symptome, welche in der Regel im Rahmen einer nichtentzündlichen Vasopathie auftreten. Hierzu zählt beispielsweise die halbseitige extrapyramidale Symptomatik, meist in Form einer Hemichorea. Die differenzialdiagnostisch in Erwägung zu ziehenden Ursachen einer neurologischen Symptomatik bei SLE sind in Tab. 8 aufgeführt. In der Psychopathologie von SLE-Kranken herrschen oft depressive Verstimmungen vor, welche sowohl reaktiv als auch Ausdruck einer Organmanifestation des Gehirns sein können. Psychotische Zustandsbilder mit lebhaften, vorwiegend optischen Halluzinationen wurden v. a. in Assoziation mit ribosomalen P-Antikörpern beschrieben. Seltene neurologische Manifestationen des SLE sind aseptische Meningitiden, Blutungen, Myelitiden und Kleinhirnfunktionsstörungen.
Tab. 7
Neuropsychiatrische Manifestationen des systemischen Lupus erythematodes
Symptomatik
Häufigkeit (%)
Psychosen, Depression, Demenz
bis 60
Epileptische Anfälle
bis 40
Hirnnervensymptome
bis 30
Zentrale Paresen
bis 20
Extrapyramidale Symptome
bis 20
Koordinationsstörungen
bis 20
Rückenmarksymptome
bis 10
bis 10
bis 10
Tab. 8
Pathogenetische Mechanismen neuropsychiatrischer Symptome beim systemischen Lupus erythematodes
Pathomechanismen
Symptomatik (Auswahl)
Vaskulopathie durch Immunkomplexe
Extrapyramidale (häufig halbseitige) Symptomatik
Direkte Antikörpereffekte
Thrombozytopenie, Antiphospholipid-Syndrom mit thrombembolischen Ereignissen
Metabolische Störungen
Multipel
Komplikationen anderer Organmanifestationen
Libmann-Sacks-Endokarditis mit kardioembolischen zerebralen Ischämien
Reaktive, psychosomatische Symptome
Fatigue, Depression, Angststörung
Medikamentennebenwirkungen
Multipel
Diagnostik
Etwa ein Drittel der Patienten mit Neuro-SLE zeigt ein entzündliches Liquorsyndrom mit Nachweis oligoklonaler Banden und leichter lymphomonozytärer Pleozytose. In der MRT zeigen sich bei den typischen Manifestationen des Neuro-SLE (Enzephalopathie, Psychose, Grand-Mal-Epilepsie) multilokulär Hyperintensitäten in der T2-Wichtung, welche in Abhängigkeit von der Aktivität zu- oder abnehmen und in akuten Phasen eine Kontrastmittelaufnahme zeigen können (Abb. 5). Bei diesen Patienten lassen sich im Liquor antineuronale Antikörper nachweisen. Weder CT oder MRT noch nuklearmedizinische Untersuchungen wie SPECT oder PET erlauben eine sichere Differenzierung zwischen neuropsychiatrischen Manifestationen des SLE und Symptomen aus anderer Ursache (Davie et al. 1995). Hierfür ist stets die laborchemische Diagnostik aus Serum und Liquor entscheidend.
Zu den diagnostischen Kriterien des SLE zählen neben dem letztlich unspezifischen Nachweis antinukleärer Antikörper (ANA: positiv in etwa 96 % der Fälle) hämatologische und immunologische Befunde. Anti-Doppelstrang-DNA-Antikörper (ds-DNA) sind mit einem aktiven SLE spezifisch assoziiert und v. a. bei ZNS- und Nierenmanifestationen nachweisbar. Stets sollte nach Antikardiolipinantikörpern und Lupusantikoagulans als Hinweis auf ein sekundäres Antiphospholipid-Syndrom gefahndet werden – dies ist insbesondere bei Kranken mit fokaler ZNS-Symptomatik wichtig! Das Lupusantikoagulans ist gekennzeichnet durch eine Verlängerung der partiellen Thromboplastinzeit.
Ein aktiver SLE zeigt in der Regel eine Anämie, häufig sind auch Leuko-, Lympho- und Thrombozytopenien. Ein erhöhtes Blutungsrisiko bei schwerer Thrombozytopenie wird in bis zu 10 % der Fälle beobachtet. Erniedrigte C3- und C4-Komplementfaktoren sowie der Nachweis von zirkulierenden Immunkomplexen sind neben einer Erhöhung der Akute-Phase-Proteine weitere Aktivitätsmarker. Wegen der Möglichkeit assoziierter Begleitkollagenosen sollte auch nach SSA- und SSB-Antikörpern, Anti-Sm-Antikörpern und Anti-U1-RNP-Antikörpern gefahndet werden (Tab. 9).
Tab. 9
Autoantikörper (AK) und klinische Assoziation bei Kollagenosen
AK gegen
Frequenz (%) beim SLE
Klinische Assoziation
Zellkerne (ANA)
≥95
Unspezifisch
dsDNA
80
SLE: Niere, ZNS
Rheumafaktor
15
RA, Sjögren
Proteine
Histon
70
Medikamentöser LE
Sm
20
SLE: Niere, ZNS
U1RNP
25
MCTD, Raynaud, SLE mit Myositis
Ro(SSA)
45
Sjögren, Haut-LE, Lunge
La(SSB)
25
Sjögren, neonataler LE
Ribosomales Protein
20
SLE: Psychose, Leber
PCNA (Cyclin)
<5
SLE: Nephritis
RA 33
20
SLE: Arthritis
Mi 2
Jo 1
PM-Scl
Myositis + Sklerodermie
Scl 70
Sklerodermie
Zentromer
Akrosklerodermie, CREST
Zellmembranen
Thrombozyten
80
Thrombozytopenie
Erythrozyten
60
Anämie
Lymphozyten
45
Lymphopenie
Neurone
35
Epilepsie, Enzephalopathie
Kardiolipin
25
Thrombosen (venös und arteriell), Hirninfarkt
Therapie
Lediglich bei milden Verlaufsformen mit ausschließlicher Haut-, Muskel- und Gelenkbeteiligung kann sich die Therapie des SLE auf nichtsteroidale Antiphlogistika und Antimalariamittel (Hydroxychloroquin) beschränken. Wenn die neuropsychiatrische Manifestation eines SLE gesichert ist, werden in der Regel Kortikosteroide und Immunsuppressiva in Kombination eingesetzt. Die Prednisondosis beträgt initial 1 mg/kg KG täglich, bei hochakuten Verläufen werden bis zu 1 g Kortikosteroide täglich als Infusion 3 Tage lang gegeben. Als Immunsuppressivum setzen wir bevorzugt Azathioprin (1–2 mg/kg KG nach Maßgabe der absoluten Lymphozytenzahl – Sollwert >1000) oder Mycophenolat ein. Alternativ kann Cyclophosphamid oral (1–2 mg/kg KG täglich) oder als Bolus (500–1000 mg/m2 KOF i.v. einmal monatlich über 6 Monate, danach vierteljährlich) eingesetzt werden.
Vor allem, wenn – womöglich aufgrund einer Langzeitimmunsuppression – parallel eine Infektion vorliegt, kommt auch die Gabe von Immunglobulinen in Frage (0,4 g/kg KG täglich über 5 Tage). Ein sekundäres Antiphospholipid-Syndrom sollte mit 100 mg Acetylsalicylsäure täglich behandelt werden. Wenn es zu venösen oder arteriellen Durchblutungsstörungen gekommen ist, ist die orale Antikoagulation indiziert. Zur Behandlung symptomatischer epileptischer Anfälle setzen wir Levetiracetam ein, psychotische Zustandsbilder werden mit neueren Neuroleptika in Abhängigkeit von der klinischen Ausprägung therapiert. Oft zeigen sich dramatische Besserungen bereits unter alleiniger immunsuppressiver Behandlung.

Sjögren-Syndrom (SS)

Das Sjögren-Syndrom (SS) ist die zweithäufigste Kollagenose nach der rheumatoiden Arthritis. Leitsymptom ist das Sicca-Syndrom mit Keratoconjunctivitis sicca (pathologischer Schirmer-Test, fokale Läsionen in der Spaltlampenuntersuchung nach Anfärbung mit Fluoreszin) und symptomatischer Xerostomie. Im Serum finden sich spezifische Autoantikörper aus der Gruppe der extrahierbaren nukleären Antikörper (ENA): die SSA-(Ro-)Antikörper mit einer Sensitivität von 97 % und die SSB-(La-)Antikörper mit einer Sensitivität von 87 %. Darüber hinaus sind oft antinukleäre Antikörper sowie die Rheumaserologie positiv. Die Diagnose wird abgesichert über eine Biopsie aus der sublabialen Speicheldrüse. Die diagnostischen Kriterien für das Sjögren-Syndrom sind in der nachfolgenden Übersicht zusammengestellt.
Klassifikationskriterien des Sjögren-Syndroms
Vier positive Kriterien oder drei positive objektive Kriterien (3, 4, 5, 6) sprechen für ein primäres SS
1.
Augensyptome: Eine positive Antwort auf eine der folgenden Fragen:
  • Leiden Sie täglich an anhaltend trockenen Augen seit mindestens 3 Monaten?
  • Haben Sie wiederholt ein Sand- oder Fremdkörpergefühl in den Augen?
  • Verwenden Sie mehr als 3-mal täglich Tränenersatzlösung?
 
2.
Orale Symptome: Eine positive Antwort auf eine der folgenden Fragen:
  • Haben Sie seit mehr als 3 Monaten täglich das Gefühl, einen trockenen Mund zu haben?
  • Haben Sie als Erwachsener wiederholt oder anhaltend geschwollene Speicheldrüsen?
  • Trinken Sie oft beim Essen, um trockene Speisen besser schlucken zu können?
 
3.
Augenbefunde: Ein objektiver Nachweis der Augenbeteiligung liegt vor, wenn einer der folgenden Befunde positiv ist:
  • Schirmer-Test, durchgeführt ohne Anästhesie (5 min)
  • Bengalrosa-Score oder andere entsprechende Scores
 
4.
Histopathologie: fokale lymphozytäre Sialoadenitis der kleinen Speicheldrüsen mit einem Fokusscore >1, der durch die Anzahl der lymphozytären Foci (mehr als 50 Lymphozyten) pro 4 mm2 glandulären Gewebes definiert wird
 
5.
Speicheldrüsenbeteiligung: Der objektive Nachweis einer Speicheldrüsenbeteiligung ist definiert durch mindestens einen positiven Befund der folgenden Tests:
  • Unstimulierter Speichelfluss >1,5 ml/15 min
  • Parotissialografie mit Nachweis einer diffusen Sialektasie ohne Hinweis auf einen Verschluss des Speicheldrüsenhauptgangs
  • Speicheldrüsenszintigrafie mit verspätetem Uptake, reduzierter Konzentration und/oder verlängerter Exkretion des Tracers
 
6.
Autoantikörper: serologischer Nachweis der folgenden Autoantikörper:
  • Autoantikörper gegen Ro (SS-A) oder La (SS-B) oder gegen beide
 
Wenn ein Sicca-Syndrom im Rahmen einer anderen Kollagenerkrankung auftritt, wird von einem sekundären Sjögren-Syndrom gesprochen. Ein solches kommt vor beim SLE, bei der rheumatoiden Arthritis, der Dermatomyositis und der Sklerodermie. Auch im Rahmen der gemischten Kryoglobulinämie kann es zu einem sekundären Sjögren-Syndrom kommen.
Hauptmanifestationsalter des Sjögren-Syndroms ist die 4. und 5. Dekade, wobei Frauen 9-mal häufiger betroffen sind als Männer.
Klinik
Eine neurologische Symptomatologie tritt bei 20–50 % der Patienten mit primärem Sjögren-Syndrom auf, wobei Manifestationen von Seiten des peripheren Nervensystems häufiger sind. Es dominieren sensible Neuronopathien mit Zeichen der Deafferentierung und Hirnnervenneuropathien. Hierbei sind der N. trigeminus und der N. facialis besonders häufig betroffen. Ohne dass dies den Patienten beeinträchtigt, lässt sich oft eine tonische Pupillenstörung dokumentieren. Deutlich überdurchschnittlich häufig bestehen Kompressionssyndrome peripherer Nerven an typischer Stelle, insbesondere ein Karpaltunnelsyndrom.
Problematisch sind die Symptome von Seiten des ZNS, sie werden bei etwa 20 % der Patienten mit primärem Sjögren-Syndrom beobachtet und sind häufig klinisch relativ unspezifisch. So steht oft das Bild einer Enzephalopathie mit leichtgradigen amnestischen und kognitiven Störungen im Vordergrund, hinzutreten können affektive Auffälligkeiten mit Neigung zu Depression und Dysphorie sowie Hypochondrie. Naturgemäß sind diese Symptome oft schwer von reaktiven Symptombildungen abzugrenzen. Ähnlich wie beim SLE kann es jedoch auch zu symptomatischen Epilepsien, multifokalen Herdsymptomen, extrapyramidalen Bewegungsstörungen, einer Myelopathie oder einer aseptischen Meningitis kommen.
Diagnostik
Fokale klinische Bilder gehen mit vorwiegend subkortikal und an der Rinden-Mark-Grenze gelegenen Herdbildungen in der MRT einher; typischerweise ist der Liquor mit einer leichten lymphomonozytären Pleozytose entzündlich verändert, wobei sich auch positive oligoklonale Banden nachweisen lassen. Bei den oft jungen Patienten ergibt sich dann die Differenzialdiagnose zur multiplen Sklerose. Im Unterschied zur MS sind die oligoklonalen Banden des Patienten mit primärem Sjögren-Syndrom auch im IgA- und IgM-Band positiv. Meist weisen Patienten mit primärem Sjögren-Syndrom und ZNS-Symptomatologie auch peripher-neurologische pathologische Befunde auf, sodass die neurophysiologische Diagnostik für die Differenzialdiagnose wichtig ist. Die routinemäßige Bestimmung von SSA- und SSB-Antikörpern bei Patienten mit Verdacht auf MS ist sicher nicht erforderlich; jedoch sollte diese Bestimmung veranlasst werden, wenn ein Patient mit MS die Symptome eines Sicca-Syndroms bietet.
Therapie
Die isolierte Sicca-Symptomatik wird mit Augentropfen (künstliche Tränen) und künstlichem Speichel behandelt – regelmäßige zahnärztliche Kontrollen sind wegen des Kariesrisikos bei Xerostomie wichtig. Neuropsychiatrische Manifestationen machen eine immunsuppressive Therapie erforderlich, wobei wir Kortikosteroide (1 mg/kg KG Prednison) und Azathioprin (100–200 mg täglich) in Kombination einsetzen. Alternativ kommen Mycophenolat oder Cyclophosphamid in Frage. Das klinische Bild der chronisch inflammatorischen demyelinisierenden oder axonalen Polyneuropathie im Rahmen des primären Sjögren-Syndroms spricht auch auf die Gabe von Immunglobulinen an. In der Regel ist hier jedoch eine Dauertherapie mit Kortikosteroiden und Immunsuppressiva zusätzlich erforderlich.

Sonstige Kollagenosen

Sklerodermie

Im Rahmen der progressiven Sklerodermie kann es zu Bildern kommen, die der Acrodermatitis atrophicans der Borreliose ähneln und durch entsprechende Antikörperdiagnostik abgegrenzt werden müssen (Antizentromerantikörper positiv bei der limitierten Form der Sklerodermie; Anti-SCL-70-Antikörper positiv bei der diffusen Form der Sklerodermie). Im Kopfbereich zeigt sich die umschriebene Sklerodermie oft unter dem Bild des sog. Säbelhiebes („en coup de sabre“), meist einseitig frontoparietal mit umschriebener Alopezie und oft auch mit Knochenbeteiligung. Bei 95 % aller Patienten mit systemischer Sklerodermie besteht frühzeitig eine Raynaud-Symptomatik. Die charakteristischen dermatologischen Veränderungen betreffen die Mundpartie mit eingeschränkter Mundöffnung (Tabaksbeutelmund), die mimische Einschränkung mit zugespitzter Nase sowie akral betonten Hautveränderungen der Extremitäten mit digitalen Ulzerationen. Organmanifestationen finden sich an Magen-Darm-Trakt, Lungen und Herz. Von neurologischer Relevanz ist die in 15–20 % vorliegende Muskelbeteiligung in Form proximaler Myopathien. Eine Sonderform der systemischen Sklerodermie stellt das CREST-Syndrom dar, wobei das Eponym für Calcinosis cutis, Raynaud-Phänomen, ösophageale (esophagus) Dysfunktion, Sklerodaktylie und Teleangiektasien steht. Die Behandlung erfolgt mit Kortikosteroiden, Penicillamin, Ciclosporin und Interferonen. Beim Overlap-Syndrom kann die Sklerodermie mit der Polymyositis kombiniert auftreten.

Dermatomyositis

Die Dermatomyositis wird in Kap. „Entzündliche Myopathien“ besprochen. Antinukleäre Antikörper sind bei 40 % aller Dermatomyositispatienten positiv. Die charakteristischen Anti-Mi2-, Anti-RNP- und Anti-Jo1-Antikörper sind nur in etwa 10 % der Fälle nachweisbar; Anti-PM-SCL-Antikörper zeigen ein Überlappungssyndrom zur Sklerodermie an. Entscheidend bei diesem Krankheitsbild ist stets die Suche nach einem Karzinom, welches bis zu 6-mal häufiger als in der Normalbevölkerung ist.
Myositisspezifische und -assoziierte Autoantikörper sind Marker weitgehend homogener klinisch und prognostisch unterscheidbarer Syndrome von idiopathischen autoimmunen Myositiden. Sie gestatten die Zuordnung unterschiedlicher Krankheitsbilder zu einem myositisassoziierten Syndrom oder einem Myositis-Overlap-Syndrom.

Mischkollagenosen

Die Mischkollagenose oder das Sharp-Syndrom (Mixed connective tissue disease [MCTD]) ist laborchemisch durch Antikörper gegen das Ribonukleoprotein U1-RNP gekennzeichnet. Während eine Myositis häufig ist, sind sonstige neurologische Symptome selten. Beschrieben sind aseptische Meningitiden, asymmetrische vorwiegend sensible Neuropathien und Trigeminusneuropathien. Nur sehr selten kommt es im Rahmen der Bildung von Immunkomplexen zu einer Vaskulitis. Die Diagnose wird aufgrund des Autoantikörpermusters und ggf. einer Muskelbiopsie gestellt. Bei Vorliegen einer Myositis erfolgt die Behandlung mittels Kortikosteroiden und Azathioprin.

Isolierte Vaskulitis des peripheren Nervensystems

Bei diesem Krankheitsbild handelt es sich letztlich um eine Ausschlussdiagnose. Wenn bei einer Mononeuropathia multiplex die differenzialdiagnostisch in Frage kommenden Erkrankungen auszuschließen sind, sollte eine Nerv-/Muskelbiopsie zur Abklärung erfolgen. Wenn sich hierbei eine Vaskulitis der Vasa nervorum zeigt und die Labordiagnostik eine systemische Vaskulitis oder rheumatologische Erkrankung ausschließt, so kann die Diagnose gestellt werden (Bouche et al. 1986). In der nachfolgenden Übersicht sind die differenzialdiagnostisch möglichen Erkrankungen dargestellt.
Differenzialdiagnose der Mononeuropathia multiplex
Mit immunhistochemischen Methoden lassen sich häufig Ablagerungen der Immunglobuline G und M sowie der Komplementkomponenten C3 und des C5b-9-Membranattackenkomplexes dokumentieren (Hawke et al. 1991). Pathogenetisch wird eine zellvermittelte Vaskulitis angenommen. Empirisch wird die Behandlung mit Kortikosteroiden und Azathioprin empfohlen – in 3/4 der Fälle soll es zu einer deutlichen Besserung kommen. Entsprechende Patienten müssen im Langzeitverlauf beobachtet werden, um eine sich entwickelnde systemische Vaskulitis nicht zu übersehen.
Besonders wichtig in der Differenzialdiagnose ist die Neuropathie im Rahmen eines degenerativen Gefäßleidens, insbesondere bei (latentem) Diabetes mellitus, da hier die Kortikosteroidtherapie prekäre Folgen hätte. Aber auch bei anderen peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten kann es zu einer asymmetrischen Miteinbeziehung des peripheren Nervensystems kommen. Hier helfen ggf. Ultraschalluntersuchungen und Angiografie weiter (Abb. 6).

Facharztfragen

1.
Was sind die Leitsymptome einer zerebralen Vaskulitis?
 
2.
Wie wird eine Vaskulitis des peripheren Nervensystems diagnostiziert?
 
3.
Worauf stützt sich die Diagnose der isolierten ZNS-Angiitis (IAN)?
 
4.
Nennen Sie wichtige Differenzialdiagnosen der IAN.
 
5.
Welches sind die Symptome eines Neuro-Behçet?
 
6.
Nennen Sie die Differenzialdiagnose ANCA-positiver Vaskulitiden.
 
7.
Welche Pathomechanismen einer neurologischen Beteiligung bei SLE kennen Sie?
 
8.
Wie wird eine ZNS-Vaskulitis behandelt?
 
Literatur
Zitierte Literatur
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