Kompendium Internistische Onkologie
Autoren
Markus Joerger und Thomas Cerny

Begleittherapie bei 5-Fluorouracil, Capezitabine, Taxanen, Irinotecan und Platinumsalzen

Fluoropyrimidine, Taxane, Irinotecan und Platinumsalze gehören zu den häufigsten in der Onkologie verwendeten Chemotherapeutika. Eine adäquate Begleittherapie ist bei all diesen Onkologika von großer Bedeutung, um eine möglichst nebenwirkungsarme und damit auch sichere Anwendung zu ermöglichen. Dieses Kapitel beschäftigt sich zuerst mit pharmakogenetischen Merkmalen als mögliche Ursache schwerer Toxizitäten unter der Therapie mit Fluoropyrimidinen und Maßnahmen, wie solche Komplikationen vermieden werden können. Die Verabreichung von Paclitaxel, Docetaxel oder Cabazitaxel ist zuweilen durch akute Hypersensitivitätsreaktionen erschwert, weshalb die Prämedikation bei diesen Taxanen von großer Bedeutung ist. Irinotecan kann akute oder späte cholinerge Symptome auslösen; dieses Kapitel beschreibt deswegen die adäquate Begleitmedikation, um solche cholinergen Symptome zu vermeiden. Bei den Platinumsalzen zeichnet sich Cisplatin durch seine hohe Emetogenizität aus, Oxaliplatin durch die Möglichkeit akuter oder später (kumulativer) Neurotoxizitäten. Alle Platinumsalze können nach wiederholter Gabe allergische Reaktionen hervorrufen, was zuweilen eine weitere Verabreichung erschwert oder verunmöglicht. Diese Aspekte werden in diesem Kapitel besprochen.

Fluoropyrimidine (5-Fluorouracil, Capezitabine)

5-Fluorouracil (5-FU) ist ein intravenös verabreichtes Uracil-Analog, das häufig bei Patienten mit gastrointestinalen Tumoren sowie Tumoren der HNO-Region eingesetzt wird. Am häufigsten wird 5-FU über eine periphere Arzneimittelpumpe über eine Zeitdauer von 24–48 Stunden (z. B. FOLFOX, FOLFIRI, FLOX) verabreicht, beim Magenkarzinom auch als kontinuierliche Infusion (ECF), und bei Tumoren der HNO-Region über 4–5 Tage in Kombination mit Cisplatin. 5-FU ist ein Prodrug, das intrazellulär zu 5-FU-Monophosphat (5-FUMP), 5-Fluorodesoxyuridinmonophosphat (5-FdUMP) und weiter zu den entsprechenden Triphosphaten phosphoryliert wird. Da 80–90 % des 5-FU durch Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) metabolisch deaktiviert wird, stehen nur 10–20 % für die anabolen Stoffwechselschritte zur Verfügung.
Capezitabine ist das orale Prodrug von 5-FU, das an 2 von 3 Wochen zweimal täglich oral verabreicht wird und Zulassungen erhalten hat für das fortgeschrittene Mammakarzinom, Frühstadien (adjuvant) des kolorektalen Karzinoms sowie fortgeschrittenes kolorektales Karzinom und gastroösophageale Karzinome. Capezitabine wird in der Leber über Carboxylesterasen zu 5′-Desoxy-5-fluorocytidin (5-DFCR) und anschließend über Cytidin-Deaminasen zu 5′-Desoxy-5-fluoruridin (5-DFUR) metabolisiert; im Kreislauf erfolgt im Weiteren die Metabolisierung über Thymidin-Phosphorylasen zu 5-DFCR, gefolgt von präferenziell intratumoraler Aktivierung zu 5-DFUR und 5-FU.
Das Toxizitätsprofil von 5-FU und Capezitabine ist nicht vollständig überlappend, so führt 5-FU häufiger zu Myelosuppression, während es unter Capezitabine zum charakteristischen Hand-Fuß-Syndrom kommen kann. Beide Substanzen sind schleimhauttoxisch und können zur Stomatitis (v. a. Capezitabine) und/oder Diarrhö (5-FU und Capezitabine) führen. Schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen treten in 10–15 % der Patienten unter 5-FU und 20–25 % der Patienten unter Capezitabine auf. Die Häufigkeit schwerer Toxizitäten hängt insbesondere bei 5-FU natürlich vom angewendeten Schema respektive Kombination mit anderen Chemotherapeutika ab. Die individuelle Empfindlichkeit auf Fluoropyrimidine lässt sich zu einem guten Teil durch entsprechende interindividuelle Aktivität des Enzyms DPD erklären. Die 5-FU-abbauende DPD ist kapazitätslimitierend und weist starke interindividuelle Aktivitätsunterschiede auf. Letztere beruhen insbesondere auf genetischen Polymorphismen respektive Mutationen des für DPD kodierenden Gens (DPYD) (Etienne-Grimaldi et al. 2017). Die 4 funktionell wichtigsten DPYD-Polymorphismen umfassen die Exon-14-„skipping“-Mutationen DPYD∗2A (IVS14+G>A), c.2846A>T, c.1679T>G und c.1129-5923C>G (Haplotyp B3), die in Kaukasiern zusammen in einer Häufigkeit von bis zu 5 % vorkommen. DPYD∗2A ist dabei die am besten untersuchte genetische Variante, die sich in 1–2 % kaukasischer Patienten nachweisen lässt und die enzymatische Funktion von DPD auf rund die Hälfte reduziert.
Dysfunktionale genetische Varianten des DPYD-Gens finden sich in rund der Hälfte der Patienten, die unter einer Therapie mit 5-Fluorouracil oder Capezitabine schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen entwickeln. Deenen et al. konnten aufzeigen, dass die prätherapeutische Bestimmung von DPYD∗2A und entsprechende 50 %-ige Dosisreduktion von 5-FU respektive Capezitabine in Patienten mit unterschiedlichen soliden Tumoren zu einer Verminderung schwerer Toxizitäten führen und möglicherweise kosteneffizient sind (Deenen et al. 2016; Henricks et al. 2017). 5-FU erfüllt zudem die Grundvoraussetzungen zur Durchführung von therapeutischem Drug Monitoring (TDM), insbesondere eine große interindividuelle Variabilität der Plasmaspiegel (Gamelin et al. 1999), vorhandene Bioassays zur Bestimmung von 5-FU in Plasma, eine Korrelation zwischen Plasmaspiegeln und Toxizität (Gusella et al. 2006), ein etablierter Zielbereich für 5-FU AUC (20–30 mg × h/l) (Kaldate et al. 2012) sowie ein Nachweis der Machbarkeit von 5-FU-TDM und die nachfolgende Verbesserung des Sicherheitsprofils und möglicherweise der Wirksamkeit von 5-FU in Patienten mit kolorektalen Karzinomen (Gamelin et al. 2008; Di Paolo et al. 2008). TDM von 5-FU kann aufgrund der vorhandenen Datenlage bei Patienten mit kolorektalen Karzinomen oder Tumoren der HNO-Region empfohlen werden, die mit konventionellen 5-FU-haltigen Therapieschemata behandelt werden.
Die Fluoropyrimidine gehören in die Gruppe der gering emetogenen Chemotherapeutika, und eine antiemetische Prophylaxe mit einem 5-HT3-Antagonisten am Tag 1 wird empfohlen. Mindestens 5-FU wird fast ausschließlich in Kombination mit weiteren Onkologika eingesetzt, wobei sich die antiemetische Prophylaxe nach der am stärksten emetogenen Substanz richtet.

Taxane (Paclitaxel, Docetaxel, Cabazitaxel, nab-Paclitaxel)

Die klinische Entwicklung der Taxane (Taxol®, Taxotere®, Jevtana®) wurde erschwert durch häufige und zum Teil schwere Hypersensitivitätsreaktionen. Erst durch die Entwicklung von wirksamen prophylaktischen Maßnahmen fanden die Taxane Eingang in die onkologische Therapie. Dabei richtet sich die Hypersensitivitätsreaktion nicht gegen die Wirksubstanz, sondern primär gegen das Lösungsmittel. Dies ist im Falle von Paclitaxel das Lösungsmittel Cremophor, ein ethoxyliertes Rizinusöl, und im Fall von Docetaxel und Cabazitaxel das Lösungsmittel Polysorbat-80. Trotz einer Prophylaxe mit Steroiden und Antihistaminika können Hypersensitivitätsreaktionen in bis zu 10 % der behandelten Patienten auftreten. Typischerweise äußern sich Taxan-assoziierte Hypersensitivitäten mit Dyspnoe mit oder ohne Bronchospasmus, arterieller Hypotonie, Urtikaria, „flushing“ und seltener Nausea, Erbrechen oder Fieber (Weiss et al. 1990). Albumingebundenes nab-Paclitaxel (Abraxane®) benötigt dank seiner pharmazeutischen Formulierung kein Lösungsmittel und ist deshalb kaum je Ursache von Hypersensitivitätsreaktionen.
Neben der akuten Hypersensitivitätsreaktion können nach Gabe von Taxanen subakute, teils sehr störende Myalgien und/oder Arthralgien auftreten, die durch prophylaktische Gabe von Medikamenten nicht zuverlässig verhindert werden können. In diesen Fällen kommen in erster Linie übliche Analgetika zum Einsatz.
Eine weitere mögliche Komplikation von Taxanen ist die Bildung von Ödemen. Letzteres ist vor allem eine bekannte unerwünschte Arzneimittelwirkung nach höheren kumulativen Dosen von Docetaxel und beruht pathophysiologisch auf einer kumulativen Endothelschädigung mit nachfolgendem „capillary-leak“. Diese arzneimittelbedingte Toxizität kann durch Gabe von prophylaktischen Steroiden deutlich vermindert werden.
Eine weitere unerwünschte Arzneimittelwirkung der Taxane, insbesondere von Paclitaxel und nab-Paclitaxel, ist die chronisch kumulative Neurotoxizität mit meist peripherer sensibler, in schweren Fällen auch motorischer Polyneuropathie. Amifostin ist ein Cysteamin-Präkursor, dessen aktiver Metabolit WR 1065 zytoprotektiv wirkt und deswegen als möglicher Neuroprotektor evaluiert wurde. Tatsächlich führte die Zugabe von Amifostin zu einer Kombinationschemotherapie mit Paclitaxel und Carboplatin in Patienten mit Ovarialkarzinom in einer randomisierten Phase-2-Studie zu einer Verringerung von Grad-2-Neurotoxizität von 12 % auf 2 % (De Vos et al. 2005). Allerdings hat sich die Amifostin-Prophylaxe bis dato nicht in der Klinik durchgesetzt.
Eine randomisierte Studie mit 365 Patienten mit fortgeschrittenem, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom untersuchte den klinischen Nutzen von therapeutischem Drug Monitoring (TDM), also Plasmaspiegelbestimmungen von Paclitaxel und nachfolgender Dosisanpassung zur Vermeidung supra- oder subtherapeutischer systemischer Exposition (Joerger et al. 2016). Dabei ließen sich die Episoden einer Neuropathie vom Grad ≥2 signifikant von 38 % auf 23 % reduzieren. Paclitaxel-TDM erfordert allerdings eine Blutentnahme rund 24 Stunden nach Therapiestart sowie die Etablierung eines entsprechenden Bioassays zur Bestimmung der Plasmakonzentration.
Zu den weniger häufigen unerwünschten Arzneimittelwirkungen gehört die Taxan-assoziierte interstitielle Pneumonitis, die unter Docetaxel etwas häufiger gesehen wird als unter Paclitaxel, Cabazitaxel oder nab-Paclitaxel. Ein protektiver Effekt der Steroidprämedikation auf die Pneumonitisrate wird angenommen, wurde jedoch nicht systematisch untersucht.
Eine weitere unerwünschte Arzneimittelwirkung ist die vorwiegend unter Docetaxel auftretende Dysgeusie. Bisher gibt es weder gute Methoden zur Quantifizierung dieser Arzneimittelwirkung, noch prophylaktische Maßnahmen.
Nagelveränderungen bis hin zur totalen Onycholyse können bei allen Taxanen auftreten, sind aber typisch für Docetaxel.
Die Taxane sind alopezierend und myelosuppressiv. Sie gehören in die Gruppe der gering emetogenen Chemotherapeutika, und eine antiemetische Prophylaxe mit einem 5-HT3-Antagonisten am Tag 1 wird empfohlen. Häufig werden die Taxane in entsprechenden Kombinationen eingesetzt, wobei sich die antiemetische Prophylaxe nach der am stärksten emetogenen Substanz richtet.

Prämedikation vor Gabe von Paclitaxel oder Cabazitaxel

Mittlerweile gibt es verschiedene Prämedikationsschemata, die je nach Situation zum Einsatz kommen können. Die klassische Prämedikation wird mit Kortikosteroiden, H1- und H2-Antihistaminika gemäß folgendem Schema durchgeführt:
  • Dexamethason 20 mg p.o., jeweils 12 und 2 Stunden vor Paclitaxel-Gabe
  • H1-Blocker (z. B. Clemastin 2 mg i.v.), 1 Stunde vor Paclitaxel-Gabe
  • H2-Blocker (z. B. Ranitidin 50 mg i.v. oder Cimetidin 300 mg i.v.), 1 Stunde vor Paclitaxel-Gabe
Da die Compliance bei der oralen Verabreichung von Kortikosteroiden nicht immer gewährleistet ist, besteht ein vereinfachtes Vorgehen wie folgt:
  • Dexamethason 10–20 mg i.v., mindestens 30 Minuten vor Paclitaxel-Gabe
  • Diphenhydramin 50 mg i.v., mindestens 30 Minuten vor Paclitaxel-Gabe
  • Ranitidin 50 mg i.v. oder Cimetidin 300 mg i.v., mindestens 30 Minuten vor Paclitaxel-Gabe (Bookman et al. 1997)
Diese kurze intravenöse Prämedikation wurde bei 1- bis 3-stündiger Paclitaxel-Applikation erfolgreich angewendet und eignet sich insbesondere für ambulante Patienten. Unter dieser Prophylaxe konnten Hypersensitivitätsreaktionen auf 4,6 % reduziert werden, und schwerwiegende Reaktionen verringerten sich auf <1 %. Dies ist mit den Resultaten der klassischen, zweimalig oralen Prämedikation vergleichbar (Eisenhauer et al. 1994). Bei der zunehmend häufiger applizierten wöchentlichen Paclitaxel-Dosis haben sich Schemata bewährt, die anstelle von 20 mg Dexamethason je 8 mg Dexamethason 12 und 2 Stunden vor Paclitaxel-Gabe verwenden (bei im Weiteren identischer Prämedikation).

Prämedikation vor Gabe von Docetaxel

Die routinemäßige Prämedikation bei Docetaxel soll nicht nur die Häufigkeit oder den Schweregrad einer möglichen Hypersensitivitätsreaktion vermindern, sondern auch periphere oder zentrale Flüssigkeitsretention verhindern. Dabei besteht die klassische Prophylaxe in einer zweimal täglichen, oralen Kortikosteroid-Gabe mit Dexamethason, beginnend am Vortag der Docetaxel-Gabe, über insgesamt 3 Tage. Das Auftreten der Docetaxel-assoziierten Flüssigkeitsretention hängt im Wesentlichen von der kumulativ verabreichten Docetaxel-Dosis ab und beginnt häufig bei einer kumulativen Dosis von rund 500 mg/m2 ohne Prämedikation. Bei Anwendung einer adäquaten Steroidprophylaxe wird eine entsprechende Flüssigkeitsretention häufig erst bei einer Docetaxel-Dosis von rund 800 mg/m2 gesehen, bei einer weniger intensiven Steroidprophylaxe entsprechend früher.
Der Pathomechanismus der Taxan-bedingten Flüssigkeitsretention wird in einer vermehrten transkapillären Filtration von Proteinen vermutet (Behar et al. 1997). In der Folge resultiert eine insuffiziente Lymphdrainage, was zum klinischen Bild der peripheren Ödeme führt. Allerdings haben sich zusätzliche prophylaktische Maßnahmen, wie die Gabe von Kapillarprotektoren (z. B. Diosmine), bis anhin nicht bewährt (Riva et al. 1997). Seltener treten nach höheren kumulativen Dosierungen von Docetaxel auch Pleuraergüsse, Perikarderguss oder Aszites auf, und eine entsprechend Überwachung dieser Patienten ist wichtig. Auch Docetaxel wird zunehmend in einem wöchentlichen Schema angewendet. Bei der wöchentlichen Applikation werden 8–12 mg Dexamethason i.v. eine Stunde vor Infusionsbeginn empfohlen. Bei fehlender Flüssigkeitsretention (und Hypersensitivitätsreaktion) kann diese Dosis in ausgewählten Fällen auf 4 mg Dexamethason reduziert werden. Bei der wöchentlichen und auch der dreiwöchentlichen Taxan-Gabe kann zudem eine Alopezie durch Applikation einer „cold cap“ häufig vermieden werden.

Prämedikation vor Gabe von nab-Paclitaxel

Eine routinemäßige Prämedikation zur Vermeidung von Hypersensitivitätsreaktionen oder Nausea/Emesis ist bei einer Monotherapie mit nab-Paclitaxel nicht notwendig. In der Kombination von nab-Paclitaxel mit Gemzitabine wird eine Prämedikation mit Paracetamol zur Vermeidung Gemzitabine-assoziierter febriler Reaktionen sowie mit Metoclopramid oder einem 5-HT3-Antagonisten empfohlen. Subakute Myalgien oder Arthralgien werden unter nab-Paclitaxel weniger häufig beobachtet als unter Paclitaxel, trotzdem sollten Patienten eine analgetische Bedarfsmedikation mit nach Hause erhalten.
Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass Taxan-(Paclitaxel, Docetaxel, Cabazitaxel)assoziierte, schwerwiegende Hypersensitivitätsreaktionen durch adäquate Prämedikation weitgehend verhindert werden können, dass eine sorgfältige Überwachung des Patienten vor allem bei Erstgabe aber unerlässlich ist. Zudem müssen Notfallmedikamente zur eventuellen Behebung einer schweren Hypersensitivitätsreaktion griffbereit sein. Erfolgreiche Desensibilisierung nach Taxan-assoziierter Hypersensitivitätsreaktion wurde in der Literatur beschrieben (Essayan et al. 1996). Ebenso zeigte sich, dass eine Reexposition auch nach schwerer Hypersensitivitätsreaktion durchgeführt werden kann; dabei soll eine intensive Prämedikation mit Steroiden und H1-/H2-Antagonisten erfolgen sowie die initiale Infusionsgeschwindigkeit herabgesetzt werden (Olson et al. 1998).

Irinotecan (CPT-11)

Irinotecan (Campto®) ist der erste in der Onkologie zugelassene Topoisomerase-1-Hemmer zur Behandlung des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms. Es handelt sich um ein halbsynthetisches Derivat von Camptothecin. Irinotecan ist ein inaktives Prodrug, das durch die körpereigenen Carboxylesterasen in Blut und Leber in den aktiven Metaboliten SN-38 umgewandelt wird. SN-38 ist ein potenter Inhibitor der Topoisomerase-1, weist jedoch auch cholinerge Eigenschaften auf (Hyatt et al. 2005). Abhängig von Arzneimitteldosis und Infusionsgeschwindigkeit kann es in der Folge zum cholinergen Syndrom kommen.
Das frühe cholinerge Syndrom (innerhalb von 24 Stunden) zeichnet sich aus durch Symptome wie Tachykardie, Gesichtsrötung, Rhinitis, Konjunktivitis, Schwitzen, Schwindel, Sehstörungen, Miosis, Hypotonie und Diarrhö. Das späte cholinerge Syndrom (>24 Stunden nach Chemotherapeutikum-Gabe) geht einher mit Diarrhö. Durch prophylaktische Atropin-Gabe (0,25–0,5 mg s. c. oder i. v.) kann das akute cholinerge Syndrom meist vermieden werden, allerdings zeigen rund 9 % der Patienten unter einer Irinotecan-Monotherapie trotz Prämedikation noch Symptome eines akuten cholinergen Syndroms, unter einer Kombinationstherapie mit 5-FU sind es noch rund 1,5 % der Patienten.
Schwere Fälle eines späten cholinergen Syndroms mit sogar letalem Ausgang sind bekannt. Das späte cholinerge Syndrom mit Diarrhö beginnt mindestens 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan, kann jedoch zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung mit Irinotecan auftreten. Am häufigsten beginnt die Diarrhö um den fünften Tag nach Verabreichung von Irinotecan.
Folgende Patienten haben ein erhöhtes Risiko für Irinotecan-assoziierte Diarrhö:
  • Vorgängige pelvine oder abdominale Radiotherapie
  • Vorbestehende Leukozytose
  • Performance-Status ≥2 nach WHO
Im Falle einer schweren Irinotecan-assoziierten Diarrhö wird folgendes empfohlen:
  • Sofortiger Beginn einer elektrolythaltigen Flüssigkeitszufuhr.
  • Gabe von hochdosiertem Loperamid (2–4 mg p.o. zu Beginn, danach 2 mg alle 2 Stunden).
  • Dieses Therapieschema soll unverändert bis mindestens 12 Stunden nach dem letzten flüssigen Stuhlgang weitergeführt werden.
  • Loperamid sollte nicht kürzer als 12 Stunden, aber auch nicht länger als 48 Stunden kontinuierlich eingenommen werden, um einen paralytischen Ileus zu vermeiden.
  • Loperamid sollte nicht prophylaktisch eingesetzt werden, auch nicht bei Patienten nach vorgängiger Irinotecan-assoziierter Diarrhö.
  • Eine Hospitalisierung und Antibiotikatherapie kann in den folgenden Fällen empfohlen werden:
  • Auftreten von Diarrhö und Fieber
  • Vorliegen einer schweren Diarrhö mit Indikation zur intravenösen Rehydrierung
  • Vorliegen einer Loperamid-resistenten Diarrhö
Vorgehen nach verzögerter Diarrhö
Für Patienten nach Auftreten einer deutlich verzögerten Diarrhö wird eine Dosisreduktion von Irinotecan empfohlen. Irinotecan gehört in die Gruppe der moderat emetogenen Chemotherapeutika, und eine antiemetische Prophylaxe mit einem Steroid an den Tagen 1–3 sowie einem 5-HT3-Antagonisten am Tag 1 wird empfohlen. Auch Kombinationen von Irinotecan mit 5-Fluorouracil (FOLFIRI) oder Oxaliplatin (FOLFOXIRI) gehören in die Gruppe der moderat emetogenen Chemotherapieschemata.

Platinumsalze

Oxaliplatin

Oxaliplatin (Eloxatin®) ist ein Platinumsalz der dritten Generation, das sich durch fehlende Kreuzresistenz gegenüber Cisplatin und Carboplatin auszeichnet und bei Tumoren des Gastrointestinaltrakts häufig eingesetzt wird. Häufig sind Kombinationen von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil (FOLFOX, FLOX) oder Capezitabine (XELOX). Die mit Abstand häufigste und auch dosislimitierende Nebenwirkung von Oxaliplatin ist die periphere Polyneuropathie, die als typische kälteinduzierte Frühneurotoxizität sowie als kumulative Spätneurotoxizität auftreten kann. Bis zu 80 % der Patienten entwickeln unter einer Therapie mit Oxaliplatin akute, kälteinduzierte Parästhesien im Sinne einer akut reversiblen, peripheren Polyneuropathie. Seltener kann es auch zu Muskelkrämpfen, etwa der mimischen Gesichtsmuskulatur, oder zu unangenehmen Schlundkrämpfen nach Einnahme eines kalten Getränks kommen. Dabei können die Parästhesien und Muskelkrämpfe bereits unter laufender Oxaliplatin-Infusion auftreten, sie sind teilweise abhängig von der Infusionsgeschwindigkeit.
Die kälteinduzierte Frühneurotoxizität erreicht meistens innerhalb von 1–3 Tagen ihr Maximum, um danach wieder abzuklingen. Sehr häufig verschwindet die Frühneurotoxizität nach 1 bis maximal 2 Wochen vollständig. Ebenfalls typisch unter Oxaliplatin ist eine kumulative, periphere, zumeist sensible Polyneuropathie mit Hypästhesien und Parästhesien. Diese Form der chronisch kumulativen, peripheren Polyneuropathie ist nicht kälteinduziert und nach Absetzen von Oxaliplatin nur langsam und häufig nicht vollständig regredient. Pathophysiologisch liegt der Oxaliplatin-induzierten Neurotoxizität eine Schädigung der Natriumkanäle sensorischer Neurone mit nachfolgender Übererregbarkeit zugrunde.
Prophylaktische Gaben von Carbamazepin, Gabapentin oder Glutathion haben sich in der Klinik nicht durchgesetzt. Ein weiterer therapeutischer Ansatz zur Prophylaxe der peripheren Polyneuropathie ist die kombinierte Gabe von Kalziumglukonat und Magnesiumsulfat, das durch Kompetition an den Natriumkanälen wirkt. Tatsächlich zeigte sich durch Zugabe von Kaliumglukonat und Magnesiumsulfat zur adjuvanten FOLFOX-Gabe eine Reduktion der Polyneuropathie vom Grad ≥2 von 41 % auf 22 % (Grothey et al. 2010). Die Zugabe von Kalziumglukonat/Magnesiumsulfat im Sinne der sekundären Prophylaxe bei Oxaliplatin-assoziierter Polyneuropathie scheint gerechtfertigt, wenn eine Weiterführung der Oxaliplatin-basierten Behandlung gewünscht ist. Oxaliplatin gehört in die Gruppe der moderat emetogenen Chemotherapeutika, und eine antiemetische Prophylaxe mit einem Steroid an den Tagen 1–3 sowie einem 5-HT3-Antagonisten am Tag 1 wird empfohlen.

Cisplatin

Cisplatin führt im Gegensatz zu Oxaliplatin zu einer meist irreversiblen peripheren Polyneuropathie, die ab einer kumulativen Dosis von 300 mg/m2 an Häufigkeit zunimmt und dann bei bis zu 90 % der Patienten auftritt. Schon früh wurde über einen möglichen protektiven Effekt von Vitamin E spekuliert, da die klinischen Zeichen einer Vitamin-E-Defizienz den Symptomen einer Cisplatin-assoziierten Polyneuropathie ähnlich sind. In kleineren prospektiven Studien konnte dann ein protektiver Effekt von Vitamin E auf die Entwicklung von Cisplatin-assoziierter Polyneuropathie gezeigt werden (Argyriou et al. 2005; Pace et al. 2003, 2010).
Obwohl sich die primäre Vitamin-E-Prophylaxe nicht etabliert hat, kann eine solche bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer Cisplatin-assoziierten Polyneuropathie, etwa einem Diabetes mellitus oder vorbestehender Polyneuropathie, erwogen werden. Die Vitamin E-(α-Tocopherol-)Tagesdosis schwankt in den genannten Studien zwischen 300 mg (Pace et al. 2003) und 600 mg (Argyriou et al. 2005).
Obwohl grundsätzlich bei allen Zytostatika möglich, führt gerade Cisplatin regelmäßig zur Dysgeusie, die für die Behandelten zur Einschränkung der Lebensqualität führen kann. Nicht selten ist eine Dysgeusie bei Patienten mit malignen Tumoren multifaktoriell bedingt, begünstigt durch Substratmangel (Zink, Nickel, Vitamin A, Niacin) oder Radiotherapie im Kopf-Hals-Bereich. Effektive Therapien einer Chemotherapie-assoziierten Dysgeusie sind nicht bekannt. Umso wichtiger ist die gute Instruktion der Patienten zur Mundhygiene und Schleimhautschutz, wie dies von Rehwaldt et al. zusammengefasst wurde (Rehwaldt et al. 2009). Zu den wichtigsten Maßnahmen zählen dabei eine adäquate Hydrierung, Einsatz von Speichelersatz bei Mundtrockenheit, frühzeitiges Behandeln eines Mundsoors oder Schleimhautulzera. Cisplatin gehört in die Gruppe der hoch emetogenen Chemotherapeutika, und eine antiemetische Prophylaxe mit einem Steroid und einem NK1-Antagonisten an den Tagen 1–4 (respektive Netupitant am Tag 1) sowie einem 5-HT3-Antagonisten am Tag 1 wird empfohlen.
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