Kompendium Internistische Onkologie
Autoren
Carsten Bokemeyer und Hans-Peter Lipp

Dermatotoxizität antineoplastischer Substanzen

Kutane Manifestationen sind ein häufiges Begleitphänomen antineoplastischer Therapien und differenzialdiagnostisch oft schwer abzuklären. Die Einteilung umfasst allergische Reaktionen mit oft generalisierten Effloreszenzen, das Hand-Fuß-Syndrom mit rötlicher Verfärbung von Handinnenflächen und Fußsohlen (z. B. unter pegyliertem liposomalem Doxorubicin oder Capecitabin), akneoide Reaktionen als Nebenwirkung aller gegen den EGF-Rezeptor agierenden Therapien (Tyrosinkinaseinhibitoren, EGFR-Antikörper), Nagelveränderungen durch Unterbrechung der Wachstumsfraktion im Nagel bei klassischer Chemotherapie bis hin zu Onycholysen unter Taxanen, Hyperpigmentierungen (nach Cetuximab, Bleomycin, Busulfan) sowie Phototoxizität nach Chemotherapie bei stärkerer Sonnenexposition, Verstärkung von Strahlenreaktionen (Anthracyclin oder Taxan) und letztlich immunassoziierte Hautreaktionen, die in milder Form bei 30–40 % und in schwerer Form bei 10 % der Patienten unter Immuncheckpointblockade auftreten. Die Aufklärung der Hauttoxizitäten setzt eine exakte Anamnese sowie oft auch eine bioptische Beurteilung der Läsionen voraus.

Einleitung

Kutane Manifestationen bei Tumorpatienten stellen eine diagnostische und therapeutische Herausforderung dar. Sie sind ein häufiges Begleitphänomen antineoplastischer Therapien, können aber auch ein Frühsymptom schwerer Toxizitätsreaktionen darstellen. Eine differenzialdiagnostische Abklärung ist deshalb stets erforderlich, wobei vielfältige Ursachen zu berücksichtigen sind. In der folgenden Übersicht sollen die wichtigsten dermatologischen Toxizitäten im Zusammenhang mit der Anwendung antineoplastischer Substanzen kurz abgehandelt werden.

Allergische Reaktionen

Kutane Überempfindlichkeitsreaktionen (HSR) können generalisiert oder lokalisiert auftreten. Der Schweregrad kann dabei von leichtem Pruritus bis zu schwerstem Erythem und Anaphylaxie reichen. Neben den Zytostatika mit direktem allergenen Potenzial (z. B. Platinverbindungen, Bendamustin) können oft auch Hilfsstoffe in der Präparation, wie z. B. Cremophor EL (Paclitaxel) oder Polysorbat 80 (Cabazitaxel, Etoposid, Docetaxel) Hypersensitivitätsreaktionen auslösen.
Die Abgrenzung gegen nichtallergische, medikamentös induzierte Hautreaktionen ist notwendig, da die erneute Medikamentenexposition bei allergischer Reaktionslage zu schwerwiegenderen Komplikationen in den Folgezyklen führen kann.
Kommt es bei Hautausschlägen zunächst
  • zu locker gestreuten makulären papulösen Effloreszenzen (Grad 1),
  • die sich zunehmend verdichten (Grad 2) und
  • generalisieren (Grad 3),
besteht das erhöhte Risiko für eine lebensbedrohliche, generalisierte, exfoliative oder ulzerierende Dermatitis. So wurde beispielsweise über das Auftreten solcher schwerer Hautreaktionen unter Capecitabin berichtet, die im Falle eines Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) oder einer toxischen epidermalen Nekrolyse (TEN) manchmal tödlich verlaufen können. Die Häufigkeit dieser schweren Hautreaktion wird als selten eingestuft (Inzidenz <1:10.000), die Nebenwirkung wurde aber inzwischen als Warnhinweis in die Fachinformation Capecitabin-haltiger Fertigarzneimittel aufgenommen. Überlegungen zu Desensibilisierungsprotokollen werden im Kapitel Überempfindlichkeitsreaktionen näher erläutert.

Hand-Fuß-Syndrom (HFS)

Das Hand-Fuß-Syndrom (synonym: palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, PPES) stellt eine krankhafte Hautveränderung dar, die v. a. an den Handinnenflächen und den Fußsohlen auftritt. Als eine mögliche Ursache wird bei den Zytostatika die Ausscheidung der Wirkstoffe in geringen Mengen über den Schweiß diskutiert (z. B. Caelyx®), die eine Syringometaplasie der ekkrinen Schweißdrüsen zur Folge haben kann. Bei den antiangiogenetisch wirksamen Substanzen wird das HFS-Auftreten mit Mikrotraumen der Kapillaren in Verbindung gebracht, sodass ein mechanischer Druck zu Leakagen ins umliegende Gewebe führt.
  • Im Schweregrad 1 (nach CTC) stehen primär Rötungen, Taubheitsgefühle und lokale Schwellungen im Vordergrund.
  • Ab Grad 2 beginnen sich Blasen zu bilden, die die Schmerzempfindlichkeit erhöhen und die tägliche Aktivität zunehmend beeinträchtigen.
  • Ab Grad 3 treten neben ausgeprägten Blasen und Ulzerationen auch Hautschuppungen und starke Schmerzen auf.
Teilweise kann es auch zu Veränderungen des Fingerabdrucks kommen, sodass Verluste charakteristischer Fingerlinien im Laufe einer Chemotherapie (z. B. Capecitabin, Paclitaxel) nicht auszuschließen sind.
In Tab. 1 sind einige Vertreter aufgeführt, die häufig zu einem HFS führen. Eine wichtige allgemeine Maßnahme zur Prävention ist das Vermeiden von eng anliegender, schweißtreibender Kleidung. Mit dem Wirkstoff Celecoxib konnte eine signifikante Reduktion der HFS-Ausprägung erreicht werden, während die orale Gabe von Vitamin B6 in einigen Studien keine Vorteile bieten konnte. Parallel sollten pflegende Kosmetika auf der Basis von harnstoff- und milchsäurehaltigen Externa angewendet werden. Wie am Beispiel des Capecitabin sind aber auch regulatorisch vorgegebene Dosismodifikationen zu beachten (Tab. 2). Inwieweit bei Patienten mit manifestem HFS eine signifikante Linderung mit 100 mg Vitamin E p.o. pro Tag erreicht werden kann, bedarf noch weitergehender Untersuchungen.
Tab. 1
Häufigkeitsangaben zum Auftreten eines Hand-Fuß-Syndroms (HFS)
INN
Gesamtinzidenz (%)
Grad ≥3 HFS (%)
Capecitabin
50–60
10–17
Cytarabin
14–33
k.A.
Docetaxel
6–37
0– 4
Pegyliertes liposomales Doxorubicin
40–50
20
5-FU (Bolus)
6–13
0,5
5-FU (Dauerinfusion)
35
7
Pazopanib
11
2
Sorafenib
34–48
9–30
Sunitinib
10–28
4–12
Vemurafenib
10
 
k.A., keine Angaben
Tab. 2
Empfehlungen zur Dosismodifikation von Capecitabin (Monotherapie) beim Auftreten eines Hand-Fuß-Syndroms
Toxizitätsgrad
Manifestation
Therapiezyklus
Dosismodifikation im nächsten Zyklus der Initialdosis (%)
Grad 1
 
Dosis wird beibehalten
Dosis wird beibehalten
Grad 2
1. Manifestation
Unterbrechen bis wieder Grad ≤1 erreicht ist
100
 
2. Manifestation
Unterbrechen bis wieder Grad ≤1 erreicht ist
75
 
3. Manifestation
Unterbrechen bis wieder Grad ≤1 erreicht ist
50
 
4. Manifestation
Therapieabbruch
Grad 3
1. Manifestation
Unterbrechen bis wieder Grad ≤1 erreicht ist
75
 
2. Manifestation
Unterbrechen bis wieder Grad ≤1 erreicht ist
50
 
3. Manifestation
Therapieabbruch
Grad 4
1. Manifestation
Therapieabbruch; u. U. Weiterführung, wenn Grad ≤1erreicht wird
50
Anmerkungen: Bei der Dosisfestlegung (initial) sind verpflichtend das Alter des Patienten und die konstitutive glomeruläre Filtrationsrate (GFR) zu berücksichtigen

Akneoide Reaktionen, Xerosis und Pruritus

Antineoplastisch wirksame Substanzen, die gegen den EGFR1-Rezeptor und die damit verbundene Signaltransduktion gerichtet sind, führen sehr häufig zu akneiformen Exanthemen unterschiedlicher Ausprägung (Tab. 3). Sehr wahrscheinlich führt die EGFR-Blockade an normalen Hautzellen zu einer Expressionssteigerung von p27 (Kip1) mit der Folge einer Zellapoptose und Promotion bzw. Differenzierung von Keratinozyten. Interessanterweise scheint unter dem weiterentwickelten EGFR-Tyrosinkinaseinhibitor Osimertinib die Inzidenz an akneoiden Reaktionen vom Grad ≥3 vergleichsweise gering zu sein (Tab. 3), was mit einer geringeren Affinität an entsprechenden Wildtyptyrosinkinasen in Zusammenhang stehen dürfte.
Tab. 3
Inzidenz der Hautreaktionen (v. a. Exantheme und akneoide Reaktionen) unter EGFR-Tyrosinkinaseinhibitor auf der Basis verschiedener randomisierter Studien
 
Alle Schweregrade (%)
Grad ≥3 (%)
Afatinib
>80
14–16
Erlotinib
73–80
2–13
Gefitinib
54–66
0,5–13
Osimertinib
34
1
Cetuximab
81,6
6,5
Panitumumab
90
14
Klinisch handelt es sich um papulopustulöse Hautausschläge, die meist lokalisiert im Gesicht und Körperstammbereich (inkl. Dekolleté) auftreten. Liegt ein Schweregrad ≥3 vor, sind mehr als 50 % der Körperoberfläche betroffen. Etwa 4–6 Wochen nach Absetzen des EGFR-Inhibitors kommt es wiederum zur vollständigen, narbenlosen Abheilung.
Als Prophylaxe stehen allgemein hautschonende und -pflegende Maßnahmen im Vordergrund (z. B. Vermeidung mechanischer Noxen wie Hitze oder Okklusionseffekte durch enges Schuhwerk, UV-Schutz an lichtexponierten Stellen und zweimal täglich eine Pflege mit 5–10 % harnstoffhaltigen Cremes). Darüber hinaus konnte der frühzeitige Einsatz von oralem Doxycyclin (Dosis: 2× [50–]100 mg pro Tag) oder Minocyclin (Dosis: 2 × 50 mg pro Tag) dazu beitragen, den Schweregrad zu verringern.
Liegt bereits ein akneiformes Exanthem vor, erfolgt neben den bereits geschilderten Maßnahmen der Einsatz von antibiotikahaltigen Cremes (z. B. Metronidazol, Nadifloxacin) bei Grad-1-Ausprägungen. Im Falle einer Grad-2-Reaktion sind zusätzlich topische Steroide (z. B. Prednicarbat) vorzusehen. Schwerere Formen erfordern schließlich Dosismodifikationen bzw. Therapieunterbrechungen (gemäß Fachinformation) sowie eine systemische Behandlung mit Glukokortikoiden und Antibiotika (nach Bedarf).
Etwa 3–4 Wochen nach Therapiebeginn sind die akneoiden Exantheme langsam rückläufig, gleichzeitig beginnt eine Phase ausgeprägt trockener Haut (Xerosis). In diesem Zusammenhang sollte vor allem auf feuchtigkeitsspendende Cremes mit hohem Fettgehalt geachtet werden (z. B. Excipial Lipocreme® für das Gesicht und Excipial U Lipolotio® für den Körper). Teilweise kann bei starkem Juckreiz der topische Einsatz von Klasse-II- (z. B. Prednicarbat) oder Klasse-III-Glukokortikoiden (z. B. Mometason) erforderlich werden. Parallel kann der Pruritus mit Polidocanol-haltigen Externa (z. B. Optiderm®) und oralen H1-Antihistaminika (z. B. Aerius®, Xusal®) eingedämmt werden.
Etwa 1,5–2 Monate nach Therapiebeginn mit den genannten antineoplastisch wirksamen Substanzen folgt schließlich eine Phase, die mit dem häufigen Auftreten von Fissuren verbunden ist. Neben antiseptischen Bädern und Hydrokolloidverbänden zur Nacht (z. B. Varihesive extradium®) wird bei Bedarf immer wieder auch auf den Einsatz von Cyanacrylatklebern (z. B. Dermabond®, Trueglue®) verwiesen, um die Symptome zu mildern. Weitergehende Studienergebnisse hierzu liegen allerdings nicht vor.

Nagelveränderungen

An den Finger- und Zehennägeln können durch verschiedene Chemotherapien – allen voran das Taxan Docetaxel – Wachstumsveränderungen und Pigmentanomalien hervorgerufen werden. Nagelhyperpigmentationen sind nach
  • Doxorubicin,
  • Cyclophosphamid,
  • Melphalan,
  • Bleomycin und
  • Capecitabin
beschrieben worden. Wachstumsstörungen und Nagelablösungen (Onycholysen) traten vorwiegend nach
  • Doxorubicin,
  • Bleomycin,
  • Docetaxel,
  • 5-Fluorouracil und
  • Hydroxyurea
auf. Beim Docetaxel kann mithilfe von Kältehandschuhen während der Infusionen das Ausmaß der Onycholyse signifikant reduziert werden. Bei Bedarf kann diese Maßnahme auch an den Füßen erfolgen.
Bei verschiedenen Tyrosinkinaseinhibitoren, die gegen den EGFR1-Rezeptor gerichtet sind oder die antiangiogenetisch wirken, ist im Laufe der Therapie mit Paronychien zu rechnen, die auch Sekundärinfektionen nach sich ziehen können. Für viele Patienten ist diese Nagelveränderung oft sehr schmerzhaft und mit einer Einschränkung der Lebensqualität verbunden, da es das Gehen bzw. normale Benutzen der Finger einschränken kann. Bedauerlicherweise sind die Supportivmaßnahmen in diesem Zusammenhang sehr begrenzt, sodass primär mit lokalen Antiseptika (z. B. Octenisept Bad®) und Antimykotika (z. B. Batrafen® Creme oder Lösung) das Risiko von Sekundärinfektionen eingedämmt wird. Systemisch werden orale Tetracycline eingesetzt (z. B. Oraycea® mit 40 mg Doxycyclin in retardierter Freisetzung). Symptomorientiert kann bei Bedarf auf orale Antiphlogistika zurückgegriffen werden.

Hyperpigmentation

Verschiedene Tumortherapeutika können zur Veränderung der Hautpigmente führen, wobei eine Hyperpigmentation sehr viel häufiger als eine Hypopigmentation (z. B. Veränderung der Haarfarbe unter Cetuximab) zu beobachten ist. Im Allgemeinen sind diese Reaktionen nur von kosmetischer Bedeutung. Pathophysiologisch wird eine therapieinduzierte Ausschüttung von ACTH und MSH, den stimulierenden Hormonen der Melanozyten, postuliert.
Zu den typischen Substanzen gehören
  • Bleomycin,
  • Busulfan,
  • Cyclophosphamid,
  • Hydroxyurea und
  • Thiotepa.
Die kutane Hyperpigmentation hält oft über mehrere Monate an. Vermeidung von Sonnenexposition während der Therapie kann ihre Ausprägung wahrscheinlich reduzieren.

Phototoxizität

Die zytostatikainduzierte Photosensibilität und -toxizität ist eine kutane Reaktion, die sich durch eine verstärkte Hautreaktion gegenüber Sonnenexposition auszeichnet. Dabei können die Reaktionen auch bei einer Sonnenexposition hinter Glasscheiben (z. B. Autofahren) oder Besonnung in dünner Kleidung auftreten.
Typisch sind Soforterytheme verbunden mit lokalem Brennen und Stechen. Etwa 8–24 Stunden später kommt es zu einem verstärkten Sonnenbrand, lang anhaltenden Pigmentierungen und Pseudoporphyrien.
Eine erhöhte Photosensitivität wurde v. a. nach Gabe von
  • Dacarbazin,
  • 5-Fluorouracil,
  • Vinblastin,
  • Procarbazin,
  • Azathioprin und
  • BRAF-Inhibitoren
beschrieben. Meidung der Sonnenexposition stellt die effektivste kausale Prophylaxe dar.

Verstärkung von Strahlenreaktionen (Recall-Phänomen)

Die Haut stellt den Hauptmanifestationsort für die Verstärkung strahleninduzierter Effekte von Zytostatika dar. Typisch sind in diesem Zusammenhang Erytheme und trockene Desquamationen der Haut. Obwohl diese Erscheinungen als Recall-Phänomene bezeichnet werden, können sie auftreten, wenn die Bestrahlung nicht nur vor oder gleichzeitig mit einer Medikamentenanwendung, sondern auch erst zu einem späteren Zeitpunkt erfolgte. Zu den häufigsten ein Recall-Phänomen auslösenden Chemotherapeutika gehören die Anthrazykline. Darüber hinaus wurden derartige Reaktionen nach
  • Actinomycin D,
  • Bleomycin,
  • Cytarabin,
  • Docetaxel,
  • 5-Fluorouracil,
  • Paclitaxel,
  • Gemcitabin und
  • Vincaalkaloiden
beschrieben. Der zugrunde liegende Pathomechanismus ist nicht bekannt. Es existieren Hinweise, dass Recall-Phänomene seltener auftreten, wenn die erwähnten „Risikosubstanzen“ verzögert bis zu 10 Tage nach der Bestrahlung eingesetzt werden.

Immunassoziierte Hautreaktionen

Nach Einführung des ersten Checkpointinhibitors Ipilimumab, einem CTLA4-Antikörper, wurde über das sehr häufige Auftreten von Exanthemen unter laufender Therapie berichtet.
Mit juckreizstillenden Externa (z. B. Optiderm® Creme oder Eucerin® Repair Lotion) waren die makulopapulösen Hautreaktionen relativ rasch rückläufig. Bei Bedarf können topische Glukokortikoide eingesetzt werden. In seltenen Fällen ist das Auftreten von Vitiligo unter Ipilimumab beschrieben worden. Generell sind entsprechende Reaktionen auch unter PD1- und PDL1-Inhibitoren zu erwarten, allerdings liegt die Inzidenz entsprechender Reaktionen deutlich niedriger im Vergleich zum CTLA4-Inhibitor Ipilimumab.

Hauttumoren unter BRAF-Inhibitoren

Im Rahmen einer Therapie mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib wurde bei 15–26 % der Patienten nach 2–36 Wochen über das Auftreten benigner und maligner epithelialer Hauttumoren wie Plattenepithelkarzinome und Keratoakanthome – insbesondere in sonnenexponierten Arealen – berichtet. Molekularbiologische Untersuchungen konnten zeigen, dass eine zunehmende HRAS-Mutation und paradoxe Aktivierung der MAPK-Signaltransduktion in Wildtypzellen mit diesen Hautveränderungen in Verbindung gebracht werden konnte. Wird der BRAF-Inhibitor wiederum mit einem MEK-Inhibitor (z. B. Trametinib, Cobimetinib) kombiniert, wird die Häufigkeit solcher sekundären Hauttumoren bzw. Vorstufen deutlich reduziert.
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