Kompendium Internistische Onkologie
Autoren
Christoph Henkenberens und Ingeborg Wildfang

Hämatologische Toxizität der Strahlentherapie und Management

In diesem Kapitel werden die klinischen Grundlagen der hämatologischen Toxizität und deren Therapie in der Radioonkologie dargestellt.

Einführung

Das Knochenmark ist ein sehr strahlenempfindliches Organ, das über eine hohe Erholungskapazität nach Bestrahlung verfügt, sodass es nur selten bei der Bestrahlung von Relevanz ist. Eine längerfristige zelluläre Verarmung des Knochenmarks wurde bei fraktionierter Bestrahlung (1,8–2,0 Gy Einzeldosis) mit Gesamtdosen von 30–40 Gy (Mauch et al. 1995; Rubin et al. 1973, 1977; Rubin und Scarantino 1978) und bei Einzeitbestrahlungen >7,5 Gy (Kim et al. 1980) beobachtet. Entscheidend für das Auftreten von peripheren Blutbildveränderungen ist bei alleiniger Bestrahlung das bestrahlte Volumen des Stammskeletts inklusive Schädelkalotte. Rückblickend waren großvolumige Bestrahlungen nur beim Morbus Hodgkin etabliert. Mittels 99mTc-Schwefelkolloid-Szintigrafie und Korrelation mit dem Blutbildverlauf nach Bestrahlung bei verschiedenen Großfeldbestrahlungen beim Morbus Hodgkin konnte ein Zusammenhang zwischen dem bestrahlten Knochenmarkvolumen und dem Blutbildverlauf gezeigt werden (Rubin et al. 1973, 1977).
Heutzutage sind solche großen Bestrahlungsfelder, die auf anatomischen Grenzen beruhen, radioonkologisch obsolet. Der Standard der heutigen Bestrahlung ist die Definition von dreidimensionalen Zielvolumina anhand von der Schnittbildgebung. Die damals durchgeführten Studien sind von der Patientenanzahl für heutige Verhältnisse stark limitiert. Zudem war die Hämatotoxizität in der Regel nicht bestrahlungslimitierend, sondern andere Toxizitäten wie Perikarditis, Pneumonitis, Enteritis und als Spätfolge das signifikant erhöhte Zweitmalignomrisiko sowie die Störungen der endokrinen Endorgane (Slanina et al. 1977; Rosenberg 1996). Daher wurden diese Großfeldbestrahlungen rasch verlassen und das Konzept der „Involved-field“-Bestrahlung etabliert, da die Studiendaten eindeutig belegten, dass die Chemotherapie im Vergleich mit ausgedehnten Bestrahlungsfeldern zu weniger Spättoxizitäten führt (Ak und Mauch 2009) und gleichzeitig effektiver die mikroskopische (okkulte) Lymphknotenbeteiligung kontrolliert (Rosenberg und Kaplan 1985). Des Weiteren wurde häufig zur Vermeidung anderer Toxizitäten das Bestrahlungsfeld nicht als Ganzes, sondern die Bestrahlungsfelder in 2 Bestrahlungsserien – teilweise interponiert mit Chemotherapie – bestrahlt. So wurden z. B. zunächst die zervikalen und mediastinalen Bestrahlungsfelder und nach einer Erholungsphase die abdominellen Bestrahlungsfelder bestrahlt (O’Connell et al. 1975; Meyer und Hoppe 2012). Zudem wurde zur Vermeidung einer radiogenen Myelopathie bereits sehr früh durch Verwendung von Bleiblöcken die spinale Strahlendosis auf 20 Gy (Eghbali et al. 1978) beschränkt. Dadurch ist es automatisch zu einer reduzierten Hämatotoxizität gekommen. Daher ist rückblickend die Hämatotoxizität – auch in randomisierten Studien, die Therapiestandards gesetzt haben – selten umfangreich berichtet worden (Carde et al. 1988, 1993).
Dennoch können aus monozentrischen und nicht randomisierten Untersuchungen aus dem Beginn der Ära der Großfeldbestrahlungen des Morbus Hodgkin folgende Angaben als Faustformel für den klinischen Alltag dienen:
  • Werden weniger als 25 % des Knochenmarks bestrahlt, treten in der Regel keine peripheren Blutbildveränderungen auf, da es kompensatorisch in den nicht bestrahlten Abschnitten des Knochenmarks zu einer signifikant gesteigerten Hämatopoese kommt.
  • Werden 25–50 % des Knochenmarks bestrahlt, treten innerhalb von einer Woche Blutbildveränderungen auf.
  • Der Nadir wird ca. 3–4 Wochen nach der letzten Bestrahlung beobachtet. Ein Interventionsbedarf besteht fast nie.
  • Im Gegensatz zu den Thrombozyten- und Leukozytenwerten wird wegen der langen Zellzykluszeit der Erythrozyten in der Regel kein signifikanter Abfall des Hämoglobinwerts im peripheren Blutbild beobachtet, da es ca. 6–8 Wochen nach der letzten Bestrahlung zu einer Restitutio ad integrum des peripheren Blutbilds kommt. Interessanterweise kommt es dabei nicht zwangsläufig zu einer Erholung des Knochenmarks in den bestrahlten Knochenabschnitten, sondern die Erholung des Blutbilds beruht auf einer gesteigerten Hämatopoese des radiogen nicht exponierten Knochenmarks.
  • Bei einer Bestrahlung von mehr als 50 % des Knochenmarks (z. B. bei total-lymphatischer Bestrahlung) kommt es bei ca. 60–85 % der Patienten zu einer etwa ein- bis zweijährigen Phase eines gestörten peripheren Blutbilds. Der etwa dreimonatige Nadir zeigt Thrombozytenwerte zwischen 20.000–80.000/μl, Leukozytenwerte zwischen 1000–3000/μl und Hämoglobinwerte zwischen 9–11 g/dl. Bei ca. 15 % der Patienten dauert die Regeneration länger als 2 Jahre. 2 Phänomene sorgen dennoch für eine vollständige Erholung des Blutbilds. Zum einem kommt es zu einer Expansion des Knochenmarks in die Röhrenknochen für einen Zeitraum von ca. 2 Jahren und zum anderen zu einer Regeneration des Knochenmarks im Bereich der bestrahlten Knochen des Stammskeletts. Letzterer Prozess ist sehr variabel und nimmt 1–5 Jahre in Anspruch (Mauch et al. 1995; Slanina et al. 1977; Rubin et al. 1973).
Bei der total-lymphatischen Bestrahlung wurden ca. 60–70 % und bei der „Extended-field“-Bestrahlung ca. 40–50 % des gesamten Knochenmarks bestrahlt. Für das Knochenmark scheint es eine tägliche Toleranzdosis von 0,25 Gy zu geben. Dosen bis 0,25 Gy führten bei Kaninchen, auch bei wiederholter Bestrahlung, nicht zu Veränderungen am Knochenmark oder peripheren Blutbild.
Für die simultane Radiochemotherapie existieren diesbezüglich keine aussagekräftigen klinischen Daten, da a priori von großvolumigen hoch dosierten Bestrahlungen und zeitlich naher Applikation der Chemotherapie (simultan oder sequenziell) verzichtet wurde. Dies deshalb, weil sich bereits Mitte der 1970er-Jahre bei der multimodalen Behandlung beim Morbus Hodgkin die Evidenz mehrte, dass nach Polychemotherapie gefolgt von sequenzieller total-lymphatischer Bestrahlung die Toleranz der Bestrahlung – unter anderem auch wegen der Hämatotoxizität – abnahm. Ursächlich für die schlechte Verträglichkeit der Bestrahlung war unter anderem die nicht vollständig abgeschlossene Regeneration des Knochenmarks (Prosnitz et al. 1976). Nach einer Polychemotherapie sollte daher ein Zeitintervall von 68 Wochen eingehalten werden, wenn im Anschluss eine Bestrahlung, die einen Großteil des Stammskeletts (≥50 %) einschließt, geplant ist.
Bei den aktuellen simultanen Behandlungen wird die Hämatotoxizität fast ausschließlich durch die Chemotherapie verursacht. Dies zeigen konsistent mehrere Studien, die die simultane Radiochemotherapie mit sequenzieller Chemotherapie und Strahlentherapie verglichen haben (Tab. 1). Die Verträglichkeit simultaner Radiochemotherapien hängt vielmehr von den anderen Risikoorganen (Ösophagus, Lunge etc.) ab. Obwohl – wie erwähnt – Großfeldbestrahlungen seit etwa 20 Jahren der Vergangenheit angehören und das Blutbild nur in seltenen Fällen radiogen beeinflusst wird, sind Blutbildveränderungen weiterhin von Relevanz für die Effektivität und Durchführung der Bestrahlungsserie.
Tab. 1
Vergleich simultane Radiochemotherapie, sequenzielle Chemotherapie und Strahlentherapie
Autor
Tumorentität
Therapie
Ergebnisse
O’Connell et al. (1975)
M.-Hodgkin-Stadium I–III
„Extended-field“- (n = 41) vs. „Limited-field“-Bestrahlung gefolgt von MOPP (n = 31), 40 Gy Bestrahlungsdosis in beiden Armen
• Keine Korrelation zwischen Bestrahlungsfeld und Blutbild
• Blutbildveränderung nur abhängig von Anzahl der Chemotherapiezyklen
Farah et al. (1988)
M.-Hodgkin-Stadium I–II
Mantelfeld mit paraaortaler Bestrahlung, 36–45 Gy mit Boost von 10 Gy auf Bulk (n = 135)
• Radiogene Enteritis als limitierende Toxizität, 3,7 % Hämatotoxizität Grad III, dann mediane Bestrahlungspause von 28 Tagen zur Erholung des Blutbilds
Bonadonna et al. (2004)
M.-Hodgkin-Stadium I–II
4x ABVD + subtotale Lymphknotenbestrahlung mit 36–40 Gy (n = 66) vs. 4x ABVD + „Involved-field“-Bestrahlung mit 36–40 Gy (n = 70)
Neutropenie Grad III: 9 % vs. 0,9 %
• Keine Thrombopenien oder Anämien Grad ≥III
• Keine Wachstumsfaktoren notwendig
Press et al. (2001)
M.-Hodgkin-Stadium I–II
Subtotale Lymphknotenbestrahlung mit 36–40 Gy (n = 136) vs. subtotale Lymphknotenbestrahlung mit 36–40 Gy + 3x CMT (n = 166)
• Studie wegen Überlegenheit der kombinierten Modalität vorzeitig beendet
• Infektionen Grad ≥III: 4 % vs. 13 %
Longo et al. (1991)
M.-Hodgkin-Stadium I–III
Subtotale Lymphknotenbestrahlung mit 36–45 Gy (n = 51) vs. 6x MOPP (n = 55)
• Neutropenes Fieber: 0 % vs. 33 %
Engert et al. (2007)
M.-Hodgkin-Stadium I–II
„Extended-field“-Bestrahlung mit 30 Gy + 10 Gy auf das „involved-field“ (n = 316) vs. 2x ABVD + „Extended-field“-Bestrahlung mit 30 Gy + 10 Gy auf das „involved-field“ (n = 311)
• Neutropenien Grad III während der Bestrahlung: 0,8 % vs. 2,6 %
Engert et al. (2003)
M.-Hodgkin-Stadium I–II
2x COPP + 2x ABVD + „Extended-field“-Bestrahlung mit 30 Gy + 10 Gy auf den Bulk (n = 470) vs. 2x COPP + 2x ABVD + „Involved-field“-Bestrahlung mit 30 Gy + 10 Gy auf den Bulk (n = 444)
• Neutropenien Grad III–IV während der Bestrahlung: 4,8 % vs. 2,3 %
• Thrombopenien Grad III–IV während der Bestrahlung: 1,3 % vs. 0,3 %
Curran Jr et al. (2011)
NSCLC-Stadium III
Chemotherapie mit Cisplatin/Vinblastin und sequenzieller Bestrahlung (n = 203) vs. Radiochemotherapie mit Cisplatin/Vinblastin (n = 203) vs. hyperfraktioniert akzelerierter Radiochemotherapie mit Cisplatin/Etoposid (n = 204)
• Leukopenien Grad III: 35 % vs. 33 % vs. 40 % (nicht signifikant)
• Neutropenien Grad III: 19 % vs. 21 % vs. 27 % (nicht signifikant)
• Thrombopenien Grad III: 2 % vs. 3 % vs. 7 % (nicht signifikant)
Furuse et al. (1999)
NSCLC-Stadium III
Chemotherapie mit Cisplatin/Vindesin/Mitomycin und sequenzieller Bestrahlung (n = 158) vs. Radiochemotherapie mit Cisplatin/Vindesin/Mitomycin (n = 156)
• Leukopenien Grad III: 51,8 % vs. 22,4 %, p < 0.001
• Thrombopenien Grad III: 19,6 % vs. 35,2 %, p < 0,001
• 10-tägige Pause durch „Split-course“-Strahlentherapie im Arm der Radiochemotherapie hat Ergebnisse verzerrt
Zatloukal et al. (2004)
NSCLC-Stadium III
Chemotherapie mit Cisplatin/Vinorelbine und sequenzieller Bestrahlung (n = 50) vs. Radiochemotherapie mit Cisplatin/Vinorelbine (n = 52)
• Vorzeitige Beendigung Chemotherapie wegen Hämatotoxizität: 12 % vs. 5,8 %
• Chemotherapie konnte im simultanen Arm häufiger volldosiert appliziert werden als im sequenziellen Arm
• Anämie ≥Grad III: 6 % vs. 12 % (nicht signifikant)
• Neutropenie ≥Grad III: 40 % vs. 55 % (nicht signifikant)
• Thrombopenie Grad ≥III: 2 % vs. 3 % (nicht signifikant)
Perry et al. (1987)
Limited-disease-SCLC
Radiochemotherapie ab Kurs 1 mit Vincristin/Cyclophosphamid/Etoposid (n = 125) vs. Radiochemotherapie ab Kurs 3 mit Vincristin/Cyclophosphamid/Etoposid (n = 145) vs. alleinige Chemotherapie mit Vincristin/Cyclophosphamid/Etoposid (n = 129)
• Thrombopenie <25.000/μl: 1 % vs. 1 % vs. 2 % (nicht signifikant)
• Medianes Leukozytennadir: 2000/μl vs. 1700/μl vs. 2800/μl (nicht signifikant)
Tobias et al. 2009
Kopf-Hals-Tumor, lokal, fortgeschritten
Alleine Bestrahlung (n = 233) vs. simultane Radiochemotherapie mit Methotrexat mono oder VMBF vs. Bestrahlung und sequenzielle Chemotherapie mit VMBF vs. Radiochemotherapie mit Methotrexat mono oder VMBF gefolgt von Chemotherapie mit VMBF
• Nur Septikämien berichtet: 0 % vs. 1 % vs. 0 % vs. 2 %
ABVD, Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin; CMT, combined modality therapy; COPP, Lomustin, Vincristin, Procarbazin, Prednison; MOPP, Methotrexat, Vincristin, Procarbazin, Prednison; NSCLC, nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom; SCLC, kleinzelliges Bronchialkarzinom

Anämie

Prognostische Bedeutung der Anämie

Seit mehreren Jahrzehnten ist bekannt, dass eine Anämie vor und während einer kurativen Strahlentherapie mit einer schlechteren Prognose assoziiert ist. Das Vorliegen einer Anämie ist ein unabhängiger negativer prognostischer Faktor. Im Vergleich zur Therapie von hämatologischen Neoplasien werden bei der Strahlentherapie von soliden Tumoren seltener schwere transfusionspflichtige Anämien beobachtet (Dunst 2004). Pathophysiologisch handelt es sich überwiegend um eine hypoproliferative Anämie. Häufig ist diese multifaktoriell bedingt. Einerseits beruht sie meist auf einer tumorbedingten Inflammationsreaktion, die zu einer Eisenverwertungsstörung und verminderter Erythropoese im Knochenmark führt (Culis 2013; Steinberg 1989). Andererseits besteht häufig zusätzlich ein absoluter Eisenmangel durch okkulte oder klinisch manifeste Tumorblutungen sowie durch eine zu geringe Aufnahme über die Nahrung (Gaspar et al. 2015). Bei Tumoren im Becken (Zervixkarzinome, Rektum- und Prostatakarzinome) sowie Kopf-Hals-Tumoren zeigt sich ein schlechteres Outcome bei anämischen Patienten (Antanadou et al. 1998; Knocke et al. 1999; Stadler et al.1999; Varlotto und Stevenson 2005). Dabei ist der negative Einfluss zu geringer Hämoglobinwerte unabhängig davon, ob die Anämie prätherapeutisch schon bestand oder während der Therapie entsteht (Grogan et al. 1999; Dunst et al. 2003).

Tumorhypoxie durch Anämie

Die Wirkung der Strahlentherapie beruht auf der Anwesenheit von molekularem Sauerstoff, der in Gegenwart von Photonenstrahlung Sauerstoffradikale bildet, die für die Entstehung und Fixierung von DNA-Schäden verantwortlich sind. Eine Tumorhypoxie wird durch eine Anämie verstärkt, sodass unter hypoxischen Bedingungen die Strahlenwirkung erheblich abgeschwächt ist. In Tierexperimenten mit induzierter Anämie konnte eine verminderte Strahlenwirkung beobachtet werden. Dieser Effekt konnte durch Korrektur der Anämie mittels Gabe von Erythropoetin größtenteils wieder aufgehoben werden (Thews et al. 1998; Stüben et al. 2003). Des Weiteren werden unter hypoxischen Bedingungen zahlreiche Gene hochreguliert, die sekundär die Tumorbiologie (z. B. Angiogenese) beeinflussen und konsekutiv die Strahlenempfindlichkeit des Tumors herabsetzen (Harada et al. 2007; Hoeckel und Vaupel 2001).

Korrektur der Anämie und der Hypoxie

Im Bereich physiologischer Hämoglobinwerte (12–16 g/dl) besteht in der Regel kein Zusammenhang zwischen Anämie und Prognose, sodass der Hämoglobinwert nicht angehoben werden sollte. Erst bei erniedrigten Hämoglobinwerten scheint es hier einen Zusammenhang zu geben, der sich aber nicht in allen Studien konsistent zeigt (siehe Tab. 1). Die Definition eines zu geringen Hämoglobinwerts ist in der Literatur sehr heterogen definiert (9,5–14,5 g/dl; Rockwell et al. 2009).
Da die Hypoxie des Tumors und eine Anämie in Zusammenhang stehen, hat es zahlreiche Studien zur Korrektur von Tumorhypoxie und Anämie gegeben. Die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten war hierzu in der einzigen prospektiv randomisierten Studie mit dem Zielparameter Hämoglobinwert von 12,5 g/dl im Vergleich zur Kontrollgruppe ohne Transfusionen bei 132 Patientinnen, die eine definitive Strahlentherapie ihres lokal fortgeschrittenen Zervixkarzinoms erhielten, mit einer besseren lokalen Kontrolle assoziiert (82 % vs. 70 %). Ein signifikanter Effekt auf das Überleben wurde allerdings nicht beobachtet (Bush 1986).
Die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten wurde aufgrund von inhärenten Risiken verlassen und ist nicht geeignet zur Korrektur der Anämie und Verbesserung der Tumoroxygenierung bei asymptomatischen Patienten mit einem Hämoglobinwert ≥7 g/dl (NCCN Guideline). In prospektiven Studien zeigte sich, dass die Gabe von Erythropoetin bei alleiniger definitiver Strahlentherapie den Hämoglobinwert signifikant anhebt. Die Ansprechraten sind generell sehr hoch, bedingt durch die im Vergleich zur Chemotherapie niedrigere Hämatotoxizität der Strahlentherapie (Bohlius et al. 2005; Lavey und Dempsey 1993).
Verschiedene prospektive Studien haben daher den Effekt von Erythropoetin mit teils kontroversen klinischen Ergebnissen untersucht (Tab. 2).
Tab. 2
Prospektive Studien mit Erythropoetin mit dem Ziel der verbesserten lokalen Tumorkontrolle
Autor
Tumorentität
Therapie
N
Ergebnisse
Antonadou et al. 1998
Tumor im Becken (gynäkologischer Tumor, Rektum-, Prostatakarzinom)
Alleinige oder postoperative kurative Radiotherapie ± Erythropoietin
385
• Höhere Hb-Werte während RT unter Erythropoietin: 12,9 vs. 10,6 g/dl (p=0,01)
• Niedrigere Lokalrezidivrate unter Erythropoietin: 22/190 vs. 44/195 (p = 0,007)
NOGGO-AGO intergroup study, Blohmer et al. 2011
Zervixkarzinom nach Radikaloperation
Adjuvante Chemoradiotherapie ± Erythropoietin
256
• Weniger Anämien Grad II unter Erythropoietin (p = 0,001)
• Reduzierter Transfusionsbedarf unter Erythropoietin (p = 0,005)
• Trend zu niedrigerer Rezidivrate unter Erythropoietin: 11 % vs. 22 %
• Kein Unterschied beim Gesamtüberleben (p = 0,63)
ENHANCE-Studie, Henke et al.
HNO-Tumor
Alleinige oder postoperative kurative Radiotherapie ± Erythropoietin
388
• Hb-Anstieg im Erythropoietin-Arm signifikant größer
• Tumorkontrolle im Plazebo-Arm besser als im Erythropoietin-Arm
• Nichttumorbedingte Todesfalle unter Erythropoietin erhöht bei nicht radikaler R0-Resektion
Lavey et al. 2004
Zervixkarzinom
Definitive Radiochemotherapie mit Cisplatin wöchentlich
53
• Anstieg der Hb-Werte während Radiotherapie unter Erythropoietin
• Bei Anämie (Hb <12,5 g/dl) Ziel-Hb-Wert von 12,5 g/dl bei 40 % erreicht
• Höhe des Hb-Werts am Ende der Radiochemotherapie korreliert mit Survival (p = 0,02)
• 13 % symptomatische tiefe Beinvenenthrombosen mit Lungenembolie
RTOG 9903, Shenouda et al. 2015
HNO-Tumor
Definitive Radiotherapie Stadium III und IV mit simultaner Chemotherapie ± Erythropoietin
141
• Höhere Hb-Werte während Radiotherapie unter Erythropoietin
• Kein Unterschied bei Lokalrezidiven: 46,2 % vs. 39,4,6 % (p = 0,19)
• Kein Unterschied beim Gesamtüberleben (p = 0,31)
Zusammenfassend lässt sich durch die Applikation von Erythropoetin während der Bestrahlungsserie der Hämoglobinwert signifikant anheben und Anämien vermeiden. Ein signifikanter positiver Effekt auf das onkologische Outcome konnte bisher nicht beobachtet werden.
Das Risiko eines thrombembolischen Ereignisses negiert dabei möglicherweise die potenziell positiven Effekte von Erythropoetin (Engert et al. 2010; Ludwig et al. 2009; Tonelli et al. 2009), zumal In-vitro-Experimente Hinweise für ein aggressiveres Wachstumsverhalten von Tumorzellen unter Erythropoetin ergaben (Miller et al. 2009; Mohyeldin et al. 2005, 2007).
Wird während einer Bestrahlungsserie die Indikation zur Therapie mit einem Erythropoetinpräparat gestellt, ist die Applikation wegen der langen Halbwertszeit der zugelassenen Präparate zeitlich unabhängig von den Bestrahlungsfraktionen. Das Ziel ist die Anhebung des Hämoglobinwerts um 1–2 g/dl pro Monat. Während der Therapie kann es durch den gesteigerten Eisenverbrauch zu einem funktionellen Eisenmangel kommen. Daher müssen vor und unter der Therapie entsprechend den Fachinformationen des eingesetzten Präparats der Eisen- und Ferritinspiegel sowie die Transferrinsättigung kontrolliert werden; ggf. ergeben sich hieraus ein Korrekturbedarf und die Indikation zur Eisensupplementation.
Bei nicht ausreichender Therapieantwort (Hämoglobinanstieg <1 g/dl pro Monat und Retikulozytenzahl <40.000/μl) kann zunächst die Dosis nach Fachinformation des applizierten Präparats gesteigert werden. Falls dann binnen 4 weiteren Wochen kein Hämoglobinanstieg ≥1 g/dl eintritt, sollte die Therapie beendet werden und der Patient hämatologisch vorgestellt werden. Die U.S. Food and Drug Administration veröffentlichte 2007 einen Warnhinweis infolge der Ergebnisse aus 4 klinischen Studien, bei denen es in bis dato ungeprüften Behandlungsregimes bei Hämoglobinspiegeln über 12 g/dl zu einem signifikanten Anstieg der Mortalität gekommen war. Daraus ergeben sich folgende Empfehlungen zur Therapie:
  • Die Therapie sollte bei Hämoglobinwerten ≥12 g/dl zunächst pausiert werden.
  • Bei einem Abfall <12 g/dl kann die Therapie mit 75 % der Ausgangsdosis fortgesetzt werden.
  • Zudem sollte die Therapie bei einem Anstieg >2 g/dl pro Monat pausiert werden und ebenfalls dosisreduziert (50–75 %) nach Anstiegskinetik fortgesetzt werden (FDA 2007).

Indikationen für Erythropoetin

  • Die generellen Empfehlungen für den Einsatz von Erythropoetin (ASCO, NCCN, Fachinformationen der Präparate) gelten für die Radioonkologie.
  • Ein eindeutiger Effekt von Erythropoietin auf lokale Kontrolle und Überleben ist bisher in randomisierten Studien nicht belegt.
  • Zur lokalen Wirkungsverstärkung der Radiotherapie sollte Erythropoetin nicht verwendet werden.
  • Bei Hämoglobinwerten >12g/dl sollte Erythropoetin wegen einer Übersterblichkeit nicht eingesetzt werden.

Neutropenie

Prognostische Bedeutung der Neutropenie und Rationale für die Stimulation der Granulopoese

Schwere Neutropenien treten bei der alleinigen kurativen oder palliativen Strahlentherapie sehr selten auf. Neutropenien traten früher bei Großfeldbestrahlungen (z. B. „Extendend-field“-Bestrahlung beim Morbus Hodgkin) auf (Mac Manus et al. 1995). Diese Zielvolumenkonzepte gehören mittlerweile der Vergangenheit an, sodass schwere radiogen-bedingte Neutropenien heutzutage eine Seltenheit sind. Die radiogene Knochenmarkdepression entwickelt sich im Gegensatz zur Neutropenie durch Chemotherapie eher langsam und zeigt durch eine Bestrahlungspause von einigen Tagen eine ausreichende Erholung.
Die Gesamtbehandlungszeit ist ein wichtiger Parameter für die Wirksamkeit der Bestrahlungsserie (de la Vega et al. 2016). Für den Einsatz von Wachstumsfaktoren (G-CSF, GM-CSF) spricht, dass länger dauernde Unterbrechungen der Bestrahlungsserie dadurch vermieden werden können. Dies gilt insbesondere für Patienten, die eine simultane Radiochemotherapie erhalten oder die sequenziell Radiotherapie und Chemotherapie erhalten.
Im Nebenbefund war ein theoretisch positiver Effekt von G(M)-CSF auf die radiogene Mukositis diskutiert worden.
Eine Besonderheit stellt die symptomorientierte palliative Milzbestrahlung bei fortgeschrittenen myeloproliferativen Erkrankungen dar. Durch die Bestrahlung der Milz kann es zu ausgeprägten Neutropenien und Thrombopenien kommen, insbesondere wenn vorab die verbliebene Hämatopoese im Knochenmark überschätzt und die extramedulläre Blutbildung in der Milz unterschätzt wurde. Die Rate an Grad-IV-Neutropenien beträgt etwa 20 % (Federico et al. 2009; Zaorsky et al. 2017). In Extremfällen kommt es dabei zu einer funktionellen Splenektomie. Diese birgt das Risiko eines Postsplenektomie-Syndroms, das in ca. 50 % der Fälle letal ist. Daher sollten Patienten vor Milzbestrahlung gegen Pneumokokken, Haemophilus influenza Typ b, Meningokokken und jährlich gegen Influenza geimpft werden. Zudem empfiehlt sich eine orale Penicillinprophylaxe für 1–2 Jahre und lebenslang nach einem Postsplenektomie-Syndrom (Rubin und Schaffner 2014).

Klinische Ergebnisse

Der Einsatz von G-CSF oder GM-CSF wurde bei Großfeldbestrahlungen oder Radiochemotherapie in mehreren prospektiven Phase-I/II-Studien untersucht. Diese Studien zeigten alle einen positiven Effekt auf den Verlauf der Neutropenie (Mac Manus et al. 1993; Schmidberger et al. 1993; Kolotas et al. 1996; Abitol et al. 1997; Riepl et al. 1997). Dadurch konnten Pausen vermieden werden. Ein positiver Effekt auf das onkologische Outcome wurde dabei nicht beobachtet. Diese Studien suggerieren den primär prophylaktischen Einsatz von G(M)-CSF bei vielen und/oder großen Zielvolumina nicht. Bei der alleinigen Bestrahlung und Gabe von Granulopoese-stimulierenden Faktoren kommt es in der Regel innerhalb kürzester Zeit (1–2 Tage) zu einem sprunghaften Anstieg der Leukozytenwerte (Schmidberger et al. 1993; Mac Manus 1995). In wenigen Fällen kommt es wegen einer nicht vollständigen Regeneration des Knochenmarks nach Polychemotherapie nicht zu einem adäquaten Anstieg der Leukozyten (Schmidberger et al. 1993).
In der klinischen Praxis erfolgt die Gabe nach der Bestrahlung. Dabei ist zu beachten, dass bei der Großfeldbestrahlung im radiogen nicht exponierten Knochenmark die stimulierte Leukopoese die Progenitorzellen der Granulopoese und der Erythropoese verdrängt. Im peripheren Blutbild zeigt sich eventuell eine transiente Thrombopenie. Die Anämie wird wegen der langen Lebensdauer der Erythrozyten normalerweise klinisch nicht signifikant manifest (Pape et al. 2006). In 2 älteren Studien mit überwiegend zweidimensionaler Bestrahlungsplanung zur Radiochemotherapie mit oder ohne prophylaktischer Stimulation der Granulopoese beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (SCLC; Bunn et al. 1995) und beim fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumor (Staar et al. 2001) wurden in den Armen mit Stimulation der Granulopoese vermehrt klinisch relevante Thrombopenien und nicht tumorbedingte Todesfälle beobachtet, sodass der Einsatz Granulopoese-stimulierender Faktoren während einer Radiochemotherapie nicht leichtfertig sein sollte.
Die Indikation zum Einsatz von Granulopoese-stimulierenden Faktoren besteht bei der kombinierten Radiochemotherapie, insbesondere wenn allein die simultan applizierte Chemotherapie ein inhärent erhöhtes Risiko für eine Neutropenie birgt (Faivre-Finn et al. 2017; Smith et al. 2015; Vehreschild et al. 2014) oder wenn nach einer Induktionschemotherapie zeitnah eine definitive Radiochemotherapie geplant ist (Geoffrois et al. 2018). Dabei ist eine primäre Neutropenieprophylaxe und Applikation von Granulopoese-stimulierenden Faktoren nur indiziert, wenn das Risiko einer febrilen Neutropenie >20 % beträgt oder wenn in einem vorherigen Zyklus der Chemotherapie bereits neutropenes Fieber auftrat.
Die Applikation erfolgt unabhängig von der Bestrahlung unmittelbar nach Applikation des Chemotherapiezyklus. Bei einem Risiko <20 % sollte keine Applikation von Granulopoese-stimulierenden Faktoren erfolgen. Ausgenommen sind Patienten >65 Jahre, komorbide Patienten oder Patienten, bei denen die Knochenmarksreserve aufgrund von Vortherapien kompromittiert ist (ASCO, NCCN, ESMO, DGHO).
Temporär wurde auf der Basis von Tierexperimenten ein positiver Effekt der prophylaktischen Gabe von GM-CSF bzw. G-CSF auf die Schwere der Mukositis bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren, die eine kurative Radiochemotherapie erhielten, diskutiert. Zusammenfassend ergab sich in randomisierten klinischen Studien weder für die topische Applikation (Sprinzl et al. 2001) noch für die subkutane Applikation (Makkonen et al. 2000; Ryu et al. 2007) im Vergleich zur konventionellen Mukositisprophylaxe ein Vorteil. Auch die vom Patienten berichtete Lebensqualität wurde dadurch nicht signifikant verbessert (Hoffman et al. 2014). Zu diesem Schluss kommt auch ein Cochrane-Review (Worthington et al. 2011).

Indikationen für G-CSF und GM-CSF

  • Bei der simultanen Radiochemotherapie sollten G-CSF bzw. GM-CSF unabhängig von der Strahlentherapie zur Prophylaxe und Behandlung der schweren Neutropenie nach aktuellen Richtlinien (DGHO, ASCO, NCCN, ESMO) eingesetzt werden. Dies gilt insbesondere für aggressive Protokolle beim Bronchialkarzinom und bei Kopf-Hals-Tumoren.
  • Der prophylaktische Einsatz von G(M)-CSF zur Mukositisprophylaxe bei simultaner Radiochemotherapie im Kopf-Hals-Bereich ist nicht indiziert.

Zusammenfassung

Für den maßvollen Einsatz von Wachstumsfaktoren bei Patienten unter Strahlentherapie gelten die Empfehlungen für die Chemotherapie. Spezifische Indikationen der primären Prophylaxe existieren für die Strahlentherapie nicht.
Literatur
Abitol AA, Sridhar KS, Lewin AA, Schwade JG, Raub W Jr, Wolfson A, Gonzalez-Angulo C, Adessa A, Goodwin WJ, Markoe AM (1997) Hyperfractionated radiation therapy and 5-fluororacil, ciplatin, and mitomycin- (+/- granulocyte-colony stimulating factor) in the treatment of patients with locally advanced head and necl carcinoma. Cancer 80:266–276
Ak N, Mauch PM (2009) Late effects of Hodgkin’s disease and its treatment. Cancer J 15:164–168
Antanadou D, Cardamakis E, Sarris G, Tzigounis V (1998) Effect of administration of recombinant human erythropoietin in patients with pelvic malignancies during radiotherapy. Radiother Oncol 48(Suppl 1): Abstract 483
Blohmer JU, Paepke S, Sehouli J, Boehmer D, Kolben M, Würschmidt F, Petry KU, Kimmig R, Elling D, Thomssen C, von Minckwitz G, Möbus V, Hinke A, Kümmeöl S, Budach V, Lichtenegger W, Schmid P (2011) Randomized phase II trial of sequential adjuvant chemoradiotherapy with or without erythropoietin Alfa in patients with high-risk cervical cancer: results of the NOGGO-AGO intergroup study. J Clin Oncol 29:3791–3997PubMed
Bohlius J, Langensiepen S, Schwarzer G, Seidenfeld J, Piper M, Bennet C, Engert A (2005) Recombinant human erythropeotin and overall survival in cancer patients: results of a comprehensive meta-analysis. J Natl Cancer Inst 97:489–498PubMed
Bonadonna G, Bonfante V, Viviani S, Di Russo A, Villani F, Valagussa P (2004) ABVD plus subtotal nodal versus involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin’s disease: long-term results. J Clin Oncol 22:2835–2841PubMed
Bunn PA Jr, Crowley J, Kelly K, Hazuka MB, Beasley K, Upchurch C, Livingston R, Weiss GR, Hicks WJ, Gandra DR (1995) Chemoradiotherapy with or without granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in the treatment of limited-stage small-cell lung cancer: a prospective phase III randomized study of the Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 13:1632–1642PubMed
Bush RS (1986) The significance of anemia in clinical radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 12:2047–2050PubMed
Carde P, Burgers JM, Henry-Amar M, Hayat M, Sizoo W, Van der Schueren E, Monconduit M, Noordijk EM, Lustman-Marechal J, Tanguy A et al (1988) Clinical stages I and II Hodgkin’s disease: a specifically tailored therapy according to prognostic factors. J Clin Oncol 6:239–252PubMed
Carde P, Hagenbeek A, Hayat M, Monconduit M, Thomas J, Burgers MJ, Noordijk EM, Tanguy A, Meerwaldt JH, Le Fur R et al (1993) Clinical staging versus laparotomy and combined modality with MOPP versus ABVD in early-stage Hodgkin’s disease: the H6 twin randomized trials from the European Organization for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Cooperative Group. J Clin Oncol 11:2258–2272PubMed
Culis J (2013) Anaemia of chronic disease. Clin Med 13:193–196
Curran WJ Jr, Paulus R, Langer CJ, Komaki R, Lee JS, Hauser S, Movsas B, Wassermann T, Rosenthal SA, Gore E, Machtay M, Sause W, Cox JD (2011) Sequential vs. concurrent chemoradiation for stage III non-small cell lung cancer: randomized phase III trial RTOG 9410. J Natl Cancer Inst 103:1452–1460PubMedPubMedCentral
Dunst J (2004) Management of anemia in patients undergoing curative radiotherapy. erythropoietin, transfusions, or better nothing. Strahlenther Onkol 180:671–681PubMed
Dunst J, Kuhnt T, Strauss HG, Krause U, Pelz T, Koelbl H, Haensgen G (2003) Anemia in cervical cancers: impact on survival, patterns of relapse, and association with hypoxia and angiogenesis. In J Radiat Oncol Biol Phys 23:448–787
Eghbali H, Hoerni-Simon G, Durand J, Chauvergne J, Touchard J, Hoerni B (1978) Hodgkin’s disease treated by chemotherapy and large field irradiation: hematologic Effects. Acta Radiol Oncol Radiat Phys Biol 17:289–295PubMed
Engert A, Schiller P, Josting A, Herrmann R, Koch P, Sieber M, Boissevain F, De Wit M, Mezger J, Duhmke E, Willich N, Muller RP, Schmidt BF, Renner H, Muller-Hermelink HK, Pfistner B, Wlf J, Hasenclever D, Loffler M, Diehl V, German Hodgkin’s Lymphoma Study Group (2003) Involved-field radiotherapy is equally effective and less toxic compared with extended-field radiotherapy after four cycles of chemotherapy in patients with early-stage unfavorable Hodgkin’s lymphoma: results of the HD8 trial of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 21:3601–3608PubMed
Engert A, Franklin J, Eich HT, Brillant C, Sehlen S, Cartoni C, Herrmann R, Pfreundschuh M, Sieber M, Tesch H, Franke A, Kocj P, de Wit M, Paulus U, Hasenclever D, Loeffler M, Müller RP, Müller-Hermelink HK, Dühmke E, Diehl V (2007) Two cycles of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine plus extended-field radiotheraoy is superior to radiotherapy in early favorable Hodgkin’s lymphoma: final results of the GHSG HD 7 trial. J Clin Oncol 25:3495–3502PubMed
Engert A, Josting A, Haverkamp H, Villalobos M, Lohri A, Sökler M, Zijlstra J, Sturm I, Topp MS, Rank A, Zenz T, Vogelhuber M, Nogova L, Borchmann P, Fuchs M, Flechtner HH, Diehl V (2010) Epoetin alfa in patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: results of the randomized placebo-controlled GHSG HD15EPO trial. J Clin Oncol 28:2239–2245PubMed
Faivre-Finn C, Snee M, Ashcroft L, Appel W, Barlesi F, Bhatnagar A, Bezjak A, Cardenal F, Fournel P, Harden S, Le Pechoux C, McMenemin R, Mohammed N, O’Brien M, Pantarotto J, Surmont V, Van Meerbeck JP, Woll PJ, Lorigan P, Blackhall F (2017) Concurrent once-daily versus twice-daily chemoradiotherapy in patients with limited-stage small-cell lung cancer (CONVERT): an open-label, phase 3, randomized, superiority trial. Lancet Oncol 18:1116–1125PubMedPubMedCentral
Farah R, Ultmann J, Griem M, Golomb H, Kalokhe U, Desser R, Blough R, Weichselbaum R (1988) Extended mantle radiation therapy for pathologic stage I and II Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 6(6):1047–52PubMed
FDA (United States Food and Drug Administration), Information for Healthcare Professionals, Erythropoiesis Stimulating Agents (ESA) (2007). http://​www.​fda.​gov/​cder/​drug/​InfoSheets/​HCP/​RHE2007HCP.​pdf.​ Zugegriffen am 30.04.2019
Federico M, Pagnucco G, Russo A, Cardinale G, Guerrieri P, Sciumè F, Symonds C, Cito L, Siragusa S, Gebbia N, Lagalla R, Midiri GA, Monetmaggi P (2009) Pallaitive splenic irradaitiom in primary and post PV/ET myelofibrosis: outcomes and toxicity of three radiation schedules. Hematol Rev 1:e7PubMedCentral
Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M, Nishikawa H, Kudoh S, Kategami N, Ariyoshi Y (1999) Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 17:2692–2699PubMed
Gaspar BL, Sharma P, Das R (2015) Anemia in malignancies: pathogenetic and diagnostic considerations. Hematology 20:18–25PubMed
Geoffrois L, Martin L, De Raucourt D, Sun XS, Tao Y, Maingon P, Buffet J, Pointreai Y, Sire C, Tuchais C, Babin E, Coutte A, Rolland F, Kaminsky MC, Alfonsi M, Lapeyre M, Saliou M, Lafond C, Jadaud C, Gery B, Zawadi A, Tourani JM, Khoury C, Henry AR, Hsbini Am Guichard F, Borel C, Meert N, Guillet P, Calais MH, Garaud P, Bourhis J (2018) Induction chemotherapy followed by Cetuximab Radiotherapy is not superior to concurrent Chemoradiotherapy for head and neck carcinomas: results of the GORTEC 2007-02 phase III randmoized trial. J Clin Oncol. https://​doi.​org/​10.​1200/​JCO.​2017.​76.​2591. [Epub vor Druck]PubMed
Grogan M, Thomas GM, Melamed I, Wong FL (1999) The importance of maintaining high hemoglobin levels during radiation treatmemnt of carcinoma of the cervix. Cancer 86:1531–1536
Harada H, Kizaka-Kondoh S, Li G, Itasaka S, Shibuya K, Inoue M, Hiraoka M (2007) Significance of HIF-1-active cells in angiogenesis and radioresistance. Oncogene 26:7508–7516PubMed
Henke M, Laszig R, Rübe C, Schäfer U, Haase KD, Schilcher B, Mose S, Beer KT, Burger U, Dougherty C, Frommhold H (2003) Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 362:1255–1260PubMed
Hoeckel M, Vaupel P (2001) Tumor hypoxia: definitions and current clinical, biological and molecular aspects. J Natl Cancer Inst 93:266–276
Hoffman KE, Sl P, Sl J, Scarantino C, Movsas B, Valicenti RK, Fortin A, Pollock J, Kim H, Brachmann DG, Berk LB, Bruner DW, Kachnic LA (2014) The impact of concurrent granulocyte-macrophage colony-stimulating factor on quality of life in head and neck cancer patients: results of the randomized, placebo-controlled Radiation Therapy Oncology Group 9901 trial. Qual Life Res 23:1841–1858PubMedPubMedCentral
Kim TH, Somerville PJ, Freeman CR (1980) Total body irradiation conference: a report of the work party: comparison of total body irradiation techniques for bone marrow transplantation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 6:779–784PubMed
Knocke TH, Weitmann HD, Feldmann HJ, Selzer E, Pötter R (1999) Intratumoral pO2-measurements as predictive assay in the treatment of carcinoma of the uetrine cervix. Radiother Oncol 53:99–104PubMed
Kolotas C, Zamboglou N, Schnabel T, Bojar H, Wintzer A, Vogt HG, Schmitt G (1996) Effect of recombinant human granulocyte colony stimulating factor (R-MetHug-CSF) as an adjunct to largefield radiotherapy: a phase I study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 35:137–142PubMed
Lavey RS, Dempsey WH (1993) Erythropoietin increases hemoglobin in cancer patients during radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 27:1147–1152PubMed
Lavey RS, Liu PY, Greer BE, Robinson WR 3rd, Chang PC, Wynn RB, Conrad ME, Jiang C, Markman M, Alberts DS (2004) Recombinant human erythropoetin as an adjunct to radiation therapy and cisplatin for stage IIB-IVa carcinoma of the cervix: a Southwest Oncology Group Study. Gynecol Oncol 95:145–151PubMed
Longo DL, Glatstein E, Duffey PL, Young RC, Hubbard SM, Urba WJ, Wesley MN, Jaffe ES, Wiernik PH et al (1991) Radiation therapy versus combination chemotherapy in the treatment of early-stage Hodgkin’s disease: seven-year results of a prospective trial. J Clin Oncol 9:906–917PubMed
Ludwig H, Crawford J, Osterborg A, Vansteenkiste J, Henry DH, Fleishmann A, Bridges K, Glaspy JA (2009) Pooled analysis of individual patient-level data from all randomized, double-blind, placebo-controlled trials of darbepoetin alfa in the treatment of patients with chemotherapy-induced anemia. J Clin Oncol 17:2838–2847
Mac Manus MP, Clarke J, McDormick D, Abram WP (1993) Use of recombinant granulocyte-colony stimulating factor to treat neutropenia occuring during cranio-spinal irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 26:845–850PubMed
Mac Manus MP, McCormick D, Trimble A, Abram WP (1995) Value of granulocyte colony stimulating factor in radiotherapy induced neutropenia: clinical and laboratory studies. Eur J Cancer 31:302–307
Makkonen TA, Minn H, Jekunen A, Vilja P, Tuominen J, Joensuu H (2000) Granulocyte macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF) and sucralfate in pprevention of radiation-induced mucositis: a prospective radnomized study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 46:525–534PubMed
Mauch P, Constantine L, Greenberger J, Knospe W, Sullivan J, Liesveld JL, Deeg HJ (1995) Hematopoietic stem cell compartment: acute and late effects of radiation therapy and chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 31:1319–1939PubMed
Meyer RM, Hoppe RT (2012) Point/counterpoint: early-stage Hodgkin lymphoma and the role of radiation therapy. Blood 120:4488–4495PubMedPubMedCentral
Miller CP, Lowe KA, Vaillant-Saunders K, Kaiser JF, Mattern D, Urban N, Henke M, Blau CA (2009) Evaluating erythropoetin-associated tumor progression using archival tissues from a phase III clinical trial. Stem Cells 27:2353–2361PubMedPubMedCentral
Mohyeldin A, Lu H, Dalgard C, Lai SY, Cohen N, Acs G, Verma A (2005) Erythropoietin signaling promotes invasiveness of human head and neck squamous cell carcinoma. Neoplasia 7:537–543PubMedPubMedCentral
Mohyeldin A, Dalgard CL, Lu H, Mcfate T, Tait AS, Patel VC, Wong K, Rushing E, Roy S, Acs G, Verma A (2007) Survival and invasiveness of astrocytomas promoted by erythropoietin. J Neurosurg 106:338–350PubMed
O’Connell MJ, Wiernik PH, Brace KC, Byhardt RW, Greene WH (1975) A combined modality approach to the treatment of hodgkin’s disease. Cancer 35:1055–1065PubMed
Pape H, Orthh K, Hesse A, Heyll A, Kobbe G, Schmitt G, NIederbichler AD, Peiper M, Schwarz A, Boelke E (2006) G-CSF during large field radiotherapy reduces bone marrow capacity. Eur J Med Res 11:322–328PubMed
Perry MC, Eaton WL, Propert KJ, Ware JH, Zimmer B, Chahinian AP, Skarin A, Carey RW, Kreisman H, Faulkner C et al (1987) Chemotherapy with or wihout radiation therapy in limited small-cell carcinoma of the lung. N Engl J Med 316:912–918PubMed
Press OW, Le Blanc M, Lichter AS, Grogan TM, Unger JM, Wasermann TH, Gaynor ER, Peterson BA, Miller TP, Fisher RI (2001) Phase III randomized intergroup trial of subtotal lymphoid irradiation versus doxorubicin, vinblastine, and subtotal lymphoid irradiation for stage IA to IIA Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 19:4238–4244PubMed
Prosnitz LR, Farber LR, Fischer JJ, Bertino JR, Fischer DB (1976) Long term remissions with combined modality therapy for advanced Hodgkin’s disease. Cancer 37:2826–2833PubMed
Riepl M, Fietkau R, Sauer R (1997) G-CSF bei Radiochemotherapie. Strahlenther Onkol 173:76–82PubMed
Rockwell S, Dobrucki IT, Kim EY, Tucker Marrison S, Thuc Vu V (2009) Hypoxia and radiation therapy: past history, ongoing research, and future promise. Curr Mol Med 4:442–458PubMedPubMedCentral
Rosenberg SA (1996) The management of Hodgkin’s disease: Galf a century of change. Ann Oncol 7:555–560PubMed
Rosenberg SA, Kaplan HS (1985) The evolution and summary results of the Stanford randomized clinical trials of the management of Hodgkin’s disease: 1962–1984. Int J Radiat Oncol Biol Phys 11:5–22
Rubin LG, Schaffner W (2014) Care of the asplenic patient. N Engl J Med 371:349–356PubMed
Rubin P, Scarantino CW (1978) The bone marrow organ: the critical structure in radiation-drug interaction. Int J Radiat Oncol Biol Phys 4:3–23PubMed
Rubin P, Landman S, Mayer E, Keller B, Ciccio S (1973) Bone marrow regeneration and extension after extended field irradiation in Hodgkin’s Disease. Cancer 32:699–711PubMed
Rubin P, Elbadawi NA, Thomson RA, Cooper RA (1977) Bone marrow regeneration from cortex following segmental fractionated irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2:27–38PubMed
Ryu JK, Swann S, LeVegue F, Scarantino CW, Johnson D, Chen A, Pollock J, Kim H, Ang KK (2007) The impact of concurrent granulocyte macrophage-colony stimulating factor on radiation-induced mucositis in head and neck cancer patients: a double-blind placebo-controlled prospective phase III study by the radiation Therapy Oncology Group 9901. Int J Radiat Oncol Biol Phys 67:643–650PubMed
Schmidberger H, Hess CF, Hoffmann W, Reuss-Borst MA, Bamberg M (1993) Granulocyte colony-stimulating factor treatment of leucopenia during fractionated radiotherapy. Eur J Cancer 29A:1927–1931PubMed
Shenouda G, Zhang Q, Ang KK, Machtay M, Parliament MB, Hershock D, Suntharalingam M, Lin A, Rotman M, Nabid A, Hong S, Shehata S, Cmelak AJ, Sultanem K, Le QT (2015) Long-term results of radiation therapy oncology group 9903: a randomized phase 3 trial to assess the effect of erythropeotin on loco-regional control in anemic patients treated with radiation therapy for squamous cell carcinoma of the head and neck. Int J Radiat Oncol Biol Phys 91:907–915PubMedPubMedCentral
Slanina J, Musshoff K, Rahner T, Stiasny R (1977) Long-term side effects in irradiated patients with Hodgkin’s Disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2:1–19PubMed
Smith TJ, Bohlke K, Lyman GH, Carson KR, Crawford J, Cross SJ, Goldberg JM, Khatcheressian JL, Leighl NB, Perkins CL, Somlo G, Wade JL, Wozniak AJ, Armitage JO (2015) Recommendations for the use of WBC growth factors: American Society of Clinical Oncology Clinical practice guideline update. J Clin Oncol 33:3199–3212PubMed
Sprinzl GM, Galvan O, de Vries A, Ulmer H, Gunkel AR, Lukas TWF (2001) Local application of without granu-locyte-macrophage colony-stimulating factor for the treatment of oral mucositis. Eur J Cancer 37:2003–2009PubMed
Staar S, Rudat V, Stuetzer H, Dietz A, Volling P, Schroder M, Flentje M, Eckel HE, Mueller RP (2001) Intensified hyperfractionated accelerated radiotherapy limits the additional benefit of chemotherapy – results of a multicentric randomized German trial in advanced head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 50:1161–1171
Stadler P, Becker A, Feldmann HJ, Hänsgen G, Würschmidt F, Molls M (1999) Influence of the hypoxic subvolume on the survival of patients with head and neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 44:749–754PubMed
Steinberg D (1989) Anemia and cancer. CA Cancer J Clin 39:296–304PubMed
Stüben G, Pöttgen C, Knühmann K, Schmidt K, Stuschke M, Thews O, Vaupel P (2003) Erythropoietin restores the anemia-induced reduction in radiosensitivity of experimental human tumors in nude mice. Int J Radiat Oncol Biol Phys 55:1358–1362PubMed
Thews König R, Kelleher DK, Kutzner J, Vaupel P (1998) Enhanced radiosensitivity in experimental tumours following erythropoietin treatment of chemotherapy-induced anaemia. Br J Cancer 78:752–756
Tobias JS, Monson K, Macdougall H, Glahol J, Hutchison I, Kadalayil L, Hackshaw A, UK Head and Neck Cancer Trialists’ Group (2009) Chemoradiotherapy for locally advanced head and neck cancer: 10-year follow-up of the UK Head and Neck Trial (UKHAN1) trial. Lancet Oncol 11:66–74PubMed
Tonelli M, Hemmelgarn B, Reiman T, Manns B, Reaume MN, Lloyd A, Wiebe N, Klarenbach S (2009) Benefits and harms of erythropoiesis-stimulating agents for anemia related to cancer: a meta-analysis. CMAJ 180:E62–E71PubMedPubMedCentral
Varlotto J, Stevenson MA (2005) Anemia, tumor hypoxemia, and the cancer patient. Int J Radiat Oncol Biol Phys 63:25–36PubMed
Vega JM de la, Rios B, Del Rio JT, Guerrero R, Castillo I, Guirado D (2016) Management of interruptions to fractionated raditherapy treatments: four and a half years of experience. Phys Med 32:1551–1558
Vehreschild JJ, Böhme A, Cornely OA, Kahl C, Karthaus M, Kreuzer KA, Maschmeyer G, Mousset S, Ossendorf V, Penack O, Vehreschild MJ, Bohlius J (2014) Prophylaxis of infectious complications with colony-stimulating factors in adult cancer patients undergoing chemotherapy – evidence-based guielines from the infectious diseases working party AGIHO of the German Society for Haematology and Medical Oncology (DGHO). Ann Oncol 25:1709–1718PubMed
Worthington HV, Clarkson JE, Bryan G, Furness S, Glenny AM, Littlewood A, McCabe MG, Meyer S, Khalid T (2011) Interventions for preventing oral mucosistis for patients with cancer receiving treatment. Cochrane Database Syst Rev. https://​doi.​org/​10.​1002/​14651858.​CD000978.​pub5
Zaorsky NG, Williams GR, Barta SK, Esnaola NF, Kropf PL, Hayes SB, Meyer JE (2017) Splenic irradiation for splenomegaly: a systematic review. Cancer Treat Rev 53:47–52PubMed
Zatloukal P, Petruzelka L, Zemanova M, Havel L, Janku F, Judas L, Kubik A, Krepela E, Fiala P, Pecen L (2004) Concurrent vs. sequential chemoradiotherapy with cisplatin and vinorelbine in loically advacned non-small cell lung cancer: a randomized study. Lung Cancer 46:87–98PubMed