Kompendium Internistische Onkologie
Autoren
Pirus Ghadjar, Sebastian Zschaeck und Peter Wust

Hyperthermie in Kombination mit Radiotherapie in der Tumorbehandlung

Ziel der Hyperthermie ist eine Temperaturerhöhung auf 40–44 °C in den tumortragenden Körperregionen. Damit ist die Hyperthermie von den thermoablativen Verfahren (z. B. laserinduzierte Therapie, hochfokussierter Ultraschall) abzugrenzen, bei denen Temperaturen von über 60 °C zu irreversiblen thermischen Schädigungen in den Zellen führen. Eine Übersicht über die klinisch eingesetzten Technologien und Studien wird in diesem Kapitel gegeben. Ein Verständnis dieser Techniken ist notwendig, um die Studienergebnisse und zukünftigen Potenziale einzuschätzen.

Technische Grundlagen

Ziel der Hyperthermie ist eine Temperaturerhöhung auf 40–44 °C in den tumortragenden Körperregionen. Damit ist die Hyperthermie von den thermoablativen Verfahren (z. B. laserinduzierte Therapie, hochfokussierter Ultraschall) abzugrenzen, bei denen Temperaturen von über 60 °C zu irreversiblen thermischen Schädigungen in den Zellen führen.
Eine Übersicht über die klinisch eingesetzten Technologien wird im Folgenden gegeben. Ein Verständnis dieser Techniken ist notwendig, um die Studienergebnisse und zukünftigen Potenziale einzuschätzen. Der an einer Vertiefung interessierte Leser wird auf die ausführliche Darstellung von Wust 2016 verwiesen, in der zahlreiche weitere Literaturangaben zu finden sind.

Regionale Hyperthermie

Bei der regionalen Hyperthermie werden größere, tief gelegene Regionen im Körper erwärmt. Die Abmessungen des Tumors betragen in der Regel deutlich mehr als 10 cm und liegen im Becken (Zervix-, Prostata-, Blasen-, Rektum-/Analkarzinome), im Abdomen (Pankreaskarzinome, Sarkome) oder in den Extremitäten (meist Sarkome). Für bestimmte Indikationen sollte aus onkologischen Gründen idealerweise das gesamte Abdomen erwärmt werden (abdominelle Hyperthermie bei peritonealen oder gastrointestinalen Tumoren). Die genannten Regionen können z. B. mit Standardapplikatoren der SIGMA-Reihe erreicht werden, wobei hier mit ringförmig angeordneten phasengesteuerten Antennen im Radiowellenbereich (70–200 MHz) erwärmt wird (Pyrexar Medical).
Temperaturerhöhungen im Gewebe werden durch einen Leistungseintrag, die spezifische Absorptionsrate SAR (üblicherweise in W/kg Gewebe), induziert und können durch geeignete SAR-Verteilungen in physikalisch vorgegebenen Grenzen räumlich gesteuert werden. Phasengesteuerte dreidimensionale Multiantennensysteme bieten die höchsten Potenziale für eine gesteuerte Leistungsapplikation. In Modellstudien wurde nachgewiesen, dass mindestens 2, besser 3 Antennenringe für eine dreidimensionale Steuerung notwendig sind.
Ein wichtiger Parameter ist die Frequenz. Die üblichen Frequenzen für pelvine und abdominelle Tumoren liegen bei 90–100 MHz. Bei diesen Frequenzen ist mit Standardeinstellungen (z. B. gleichphasige Ansteuerung aller Antennen) bei üblichen Querschnitten oft eine ordentliche Leistungsdeposition in der Tiefe zu erhalten (30–40 W/kg Gewebe).
Die idealerweise in einem elektrisch homogenen Medium (z. B. Wasser oder Agarose) erzielbaren SAR-Verteilungen werden durch die unterschiedlichen elektrischen Eigenschaften (Leitfähigkeit, dielektrische Konstante) der Gewebe im Körper nachhaltig gestört. Dabei ist zwischen den Geweben mit niedrigem Wassergehalt (Fett, Knochen) und hohem Wassergehalt (Muskel, Organe, Tumoren) zu unterscheiden. Im Abdomen sind daher die Voraussetzungen für eine effektive Leistungsverteilung günstiger, da hier ein quasi-homogenes Medium vorliegt.
Im Becken kommt es dagegen durch die knöchernen Strukturen zu Störungen der SAR-Verteilung mit Maxima („hot spots“) und Abschirmeffekten („cold spots“). Bei komplexen 3-D-Heterogenitäten können geeignete Phasenansteuerungen zur Auflösung dieser Grenzflächenphänomene führen und damit zum höheren Leistungseintrag im Tumor. Speziell für diese komplexen Fälle ist eine Erhöhung der Frequenz auf 200–300 MHz vorteilhaft (Seebass et al. 2001), da bei höheren Frequenzen und damit geringeren Wellenlängen (z. B. 10 cm bei 300 MHz) die Steuerbarkeit/Fokussierbarkeit deutlich zunimmt.
Allerdings steigen bei diesen komplizierten Steuerungen auch die Anforderungen an die Genauigkeit. Ungenauigkeiten in Lagerung und Phasen sowie Kopplungseffekte und Störungen des Abstrahlverhaltens der Antennen haben bisher eine klinische Umsetzung dieser in Modellrechnungen aufgezeigten Potenziale verhindert. Daher wird in der regionalen Hyperthermie weiterhin mit den Standardeinstellungen der SIGMA-Applikatoren gearbeitet.

MR-gesteuerte Hyperthermie

Abhilfe kann hier die MR-gesteuerte Hyperthermie liefern. Ein Hybridsystem (Betrieb eines SIGMA-Applikators in einem 1,5-T-Kryo-MRT) wurde erstmalig an der Charité Universitätsmedizin installiert und klinisch eingesetzt. Die nichtinvasive MR-Thermometrie wurde bei 3-D-Phantomen (Gellermann et al. 2005), Rektumkarzinomrezidiven und Weichteilsarkomen (Gellermann et al. 2006) erfolgreich etabliert und validiert. Mit diesem Hybridsystem konnten Weihrauch et al. (2007) am Phantom zeigen, dass eine Online-Kontrolle mittels MRT tatsächlich auch bei komplexen 3-D-Anwendungen eine Optimierung der SAR-Verteilung ermöglicht.
Einen weiteren Technologiesprung erreichten Winter et al. (2013) mit einem sog. integrierten System. Der Arbeitsgruppe gelang es, bikonische Dipolantennen zu entwickeln, die bei der Resonanzfrequenz 298 MHz (7,0 T) sowohl als Hyperthermieantennen (E-Feld-Abstrahlung) wie auch als MR-Antennen (Senden/Empfangen der Magnetfelder) arbeiten. Am Phantom konnte der gesteuerte Leistungseintrag (Fokus, Fokusverschiebung) und die intermittierende MR-Thermometrie demonstriert werden.

Abdominelle Hyperthermie

Die abdominelle Hyperthermie ist eine spezielle Anwendung der regionalen Hyperthermie, die bei abdominellen Tumoren und der Peritonealkarzinose zum Einsatz kommt. Hierbei muss ein Raum von über 5–10 l, der sich von der Leber bis ins kleine Becken erstreckt, möglichst homogen mit einem Leistungseintrag ausgeleuchtet werden. Das ist mit der verfügbaren Technologie (SIGMA-Applikatoren) nur ansatzweise möglich (Beck et al. 2015).
Ein dedizierter Applikator für die abdominelle Hyperthermie müsste ein möglichst großes Volumen (longitudinal vom Zwerchfell bis ins kleine Becken) erfassen, wobei die Ankopplung der Antennen an den Körper eine schwierige Aufgabe darstellt. Am günstigsten wäre eine Lösung ohne den belastenden Wasserbolus (also Ankopplung über Luft), was aufgrund jüngster Forschungsergebnisse im Kopfbereich (Oberacker et al. 2021) nicht ausgeschlossen erscheint. Die optimale Frequenz ist (noch) nicht bekannt, liegt aber vermutlich eher im Bereich <100 MHz. Die Entwicklung eines geeigneten (MR-kompatiblen) Applikators für die abdominelle Hyperthermie (Teilkörperhyperthermie) stellt eine Herausforderung dar, die mit hoher Priorität in Angriff genommen werden sollte.
Dabei wird für eine breite und akzeptierte klinische Anwendung auch die Entwicklung einer nichtinvasiven abdominellen MR-Thermometrie sehr wünschenswert sein, da eine invasive Temperaturmessung im Abdomen höchst problematisch und unter klinischen Bedingungen nicht realisierbar ist. Eine erfolgreiche MR-Thermometrie in der Leber wäre eine Lösung, da die Temperaturerhöhung in der Leber eine Information über die mittlere abdominelle Temperatur(erhöhung) liefern kann. Für die Leber sind spezielle Akquisitions- und Auswertetechniken erforderlich, die auch die respiratorische Bewegung berücksichtigen (Winter et al. 2016). Für die abdominelle Hyperthermie sind Lösungen in einem 3T-MR-System (bei 128 MHz) denkbar.
Eine optimale Anwendung der regionalen Hyperthermie ist bei einer Kongruenz von Hyperthermieplanung (Kok et al. 2015) und Online-MR-Thermometrie möglich. Weihrauch (2007) zeigte, dass für eine korrekte Planung in einer spezifischen Situation eine Adaptation der Antennenfunktionen erforderlich ist. Bei einer Online-Optimierung der regionalen Hyperthermie muss darüber hinaus die unterschiedliche Zeitkonstante für die SAR-Verteilung und die Temperaturverteilung berücksichtigt werden. Während die SAR-Verteilung bei einer Änderung der Steuerparameter (z. B. Phasen) in Sekunden variiert werden kann, nimmt die Änderung der Temperaturverteilung in ein neues Gleichgewicht Minuten in Anspruch. Unter klinischen Bedingungen kann eine Optimierung der Temperaturverteilung demnach nur in einem Wechselspiel von Simulationsrechnungen, E-Feld-Messungen und MR-Thermometrie erfolgen.

Lokale Hyperthermie

Die lokale Hyperthermie wird bei oberflächlichen Läsionen eingesetzt. Dafür gibt es eine ganze Reihe von Systemen auf dem Markt mit unterschiedlichen Applikatoren (Antennen) und Wellenlängen, wobei die Eindringtiefe der Lokalapplikatoren bei einer Wellenlänge von >100 MHz nur bei wenigen Zentimetern liegt. Die Mehrzahl der Antennen arbeiten bei der zugelassenen ISM-Frequenz (I = Industrie, S = Science, M = Medizin) von 434 MHz.

Kapazitive Hyperthermie

Die kapazitive Hyperthermie (KHT) nutzt die einfachste Methode, um ein alternierendes elektromagnetisches Feld zu erzeugen, den Plattenkondensator. Hinsichtlich der erreichbaren Eindringtiefe nimmt diese Methode eine Mittelstellung zwischen der lokalen und regionalen Hyperthermie ein. Es können verschiedene Frequenzen angewendet werden, z. B. 8 MHz beim in Asien verbreiteten Thermotron-System oder auch die zugelassene ISM-Frequenz 13,56 MHz bei den in Europa verbreiteten kapazitiven Geräten der Firma Celsius 42 bzw. Oncotherm. Hierbei ist der Patient auf der Behandlungsliege mit der größeren Elektrode am Rücken positioniert. Die aktive Elektrode kann variabel positioniert werden und sollte so nah wie möglich an der Behandlungsregion liegen.
Während die KHT relativ einfach durchzuführen und auch für den Patienten gut verträglich ist, sind die erreichten Temperaturverteilungen nur unter bestimmten Bedingungen zufriedenstellend: Zwischen 2 Elektroden bildet sich nur dann ein homogenes elektromagnetisches E-Feld aus, wenn die Abmessungen der Elektroden größer sind (idealerweise viel größer) als die Distanz zwischen beiden Polen, was im menschlichen Körper je nach Habitus und Region nicht immer erreicht wird.
Das größte Hindernis für die KHT sind allerdings Inhomogenitäten des Körpers, vor allem Grenzflächen zwischen Fett und Muskel sowie zwischen Muskel und Knochen, wobei es zu unerwünschten oberflächlichen Überwärmungen kommen kann, die nur teilweise durch Kühlung der Oberfläche mittels Bolus verhindert werden können. Bei Studienergebnissen aus Japan/Asien sollte die Patientenselektion und der schlanke Habitus der asiatischen Patienten beachtet werden. Die KHT scheint effektiv bei oberflächlichen Regionen (z. B. Thoraxwand) zu sein oder auch bei mitteltief gelegenen Läsionen (z. B. Abdomen bei schlanken Patienten) und in der Kopf-Hals-Region. Weniger geeignet scheint die KHT bei Becken oder Thoraxläsionen aufgrund der umgebenden abschirmenden Knochenstrukturen bzw. bei Patienten mit einer Fettschicht von >2 cm zu sein.

Interstitielle Hyperthermie

Die interstitielle Hyperthermie wird unter den gleichen Bedingungen wie die interstitielle Radiotherapie (nach der Afterloading-Methode) mit Mikrowellen- und Radiowellenantenne durchgeführt. Werden vorhandene Körperöffnungen genutzt, wird von intrakavitärer Hyperthermie gesprochen.

Ganzkörperhyperthermie

Die Ganzkörperhyperthermie wird meist mittels eines radiativen Infrarotsystems durchgeführt. Systemische Temperaturen bis 40 °C sind bei der moderaten (fieberartigen) Ganzkörperhyperthermie mit vertretbarem Aufwand (Sedierung) erreichbar, während 41,0–42,0 °C bei der extremen Ganzkörperhyperthermie eine intensivmedizinische Überwachung voraussetzt. Entscheidend für die zügige und effiziente Durchführung ist die Hemmung der Energieabgabe durch Evaporation (z. B. mittels Wasserdampfübersättigung in der Wärmekabine) und andere Formen des Wärmeverlustes (durch konsequente thermische Isolation).

Biologische Grundlagen

Die präklinische Rationale für eine Anwendung der Hyperthermie wurde schon in den 1970er-Jahren gelegt. Aus Untersuchungen an Zellkulturen und Experimentaltumoren folgt, dass sowohl die Radiotherapie als auch Chemotherapie (alkylierende Substanzen, Anthrazykline, Cisplatin u. a.) durch Temperaturerhöhung in ihrer Wirksamkeit erheblich verstärkt werden.
Thermischer Verstärkungsfaktor
So wurde in Experimentaltumoren ein thermischer Verstärkungsfaktor (TER) bei klinischer konsekutiver Anwendung von Radiotherapie und Hyperthermie (42–43 °C für 60 Minuten, 2–4 Stunden zeitlicher Abstand) im Bereich 1,2–1,5 gefunden, was einer effektiven Erhöhung der Strahlendosis von 20–50 % entsprechen würde (Overgaard 1980). Diese präklinischen Daten waren die Voraussetzung dafür, die Hyperthermie als effektiven Radiosensitizer mit der Strahlentherapie zu kombinieren.
Die Wirkung der Temperaturerhöhung besteht in einem direkten zytotoxischen Effekt bei höheren Temperaturen (≥42–43 °C), der durch Denaturierung von wichtigen Biomolekülen entsteht und (so hofft man) bevorzugt in einem hypoxischen Milieu stattfindet (Wust et al. 2002; Issels et al. 2016). Daraus würde insbesondere bei radioresistenten hypoxischen Tumoren ein synergistischer Effekt entstehen.
Hitzeschockproteine
Hitzeschockproteine haben eine protektive Funktion, indem sie diese Denaturierung verhindern. Unter kontinuierlicher Temperaturerhöhung (z. B. auf 42 °C) und insbesondere nach einem Hitzeschock (>43 °C) kommt es zur Induktion von Hitzeschockproteinen (insbesondere HSP70). Dadurch wird eine Zelle für mehrere Tage gegenüber Temperaturerhöhung weniger empfindlich (Thermotoleranz).
Thermische Empfindlichkeit und Zytotoxizität
Das Zellüberleben ist von der Höhe der Temperatur und der Expositionszeit abhängig. Aus diesen beiden Parametern kann durch geeignete Aufsummation (Temperatur × Zeitintervall) eine thermische Dosis definiert werden (Dewhirst et al. 2003).
Auch wenn die thermische Empfindlichkeit von Zellart zu Zellart deutlich variieren kann (und insbesondere vom Mikromilieu abhängt), können den parametrisierten Dosiseffektkurven nützliche Gesetzmäßigkeiten entnommen werden.
So wird eine Temperatur von 43 °C über 60 min (nur) von 10 % der Zellen überlebt (Reduktion der Zellzahl um 1 Dekade). Diese thermische Dosis wird als Referenzdosis angesehen und liefert eine „Faustformel“ für die zytotoxische Wirkung. Für eine Tumorvernichtung müssen allerdings 9 Dekaden überstrichen werden, was bei Temperaturen um 43 °C offenbar kaum erreicht werden kann. Insbesondere die Thermotoleranz ist dabei ein entscheidendes Hindernis. Daraus ergibt sich, dass im klinisch typischerweise erreichbaren Temperaturbereich der Hyperthermie (41–44 °C) eine lokale Tumorkontrolle mit alleiniger Wärme nicht möglich ist.
Die Effektkurven über verschiedene Temperaturen zeigen, dass oberhalb 43 °C jede Temperaturerhöhung um 1 °C zu einer Halbierung der Expositionszeit führt, um das gleiche Zellüberleben (Isoeffekt) zu erhalten. 43 °C über 60 Minuten sind somit 30 Minuten bei 44 °C und 15 Minuten bei 45 °C äquivalent. Unterhalb von 43 °C muss dagegen für jedes Grad Celsius einer weiteren Temperaturabsenkung die Expositionszeit vervierfacht werden, um einen Isoeffekt aufrecht zu erhalten.
Die Umrechnungen zur thermischen Dosis erlauben eine Abschätzung, für welche Temperaturen eine lokale Tumorkontrolle (also ein zytotoxischer Effekt von 9 Dekaden) möglich ist. Wir erhalten eine Zellabtötung von 9 Dekaden bei 47 °C mit einer Expositionszeit von etwa 40 Minuten und bei 50 °C mit nur 5 Minuten.
Für Temperaturanwendungen oberhalb 47 °C, die prinzipiell für eine Tumorvernichtung geeignet sind, wurde der Terminus Thermoablation eingeführt.
Synergistische Effekte
Durch Hyperthermie können auch Therapeutika in ihrer Wirkung verstärkt werden. Diese Effekte werden auf temperaturabhängige Veränderungen von Biomolekülen und zellulären Pfaden zurückgeführt, d. h., bei zeitlicher Kooperation kommt der sensibilisierende Effekt hinzu, der bereits bei geringeren Temperaturen (≥40 °C) einsetzt. Der synergistische Effekt mit Strahlung wurde bereits beschrieben. Die genauen zellulären Mechanismen, die zum Schluss zu den bekannten biologischen Endpunkten führen, sind nicht immer bekannt. Es kann auch ein Zusammenspiel verschiedener Faktoren vorliegen. So wurden für die synergistische Wirkung von Temperaturerhöhung und Strahlung z. B. verschiedene Reparaturenzymsysteme gefunden, die eine Rolle spielen können.
Obwohl die präklinischen Ergebnisse wertvolle Hinweise liefern, lassen sie sich nicht ohne weiteres auf die klinische Anwendung übertragen. Insbesondere sind die Tumorphysiologie und ihre Reagibilität auf Temperaturerhöhung bei humanen Tumoren deutlich anders als bei den meisten Experimentaltumoren. Daraus resultiert, dass für die Sequenz von Hyperthermie und Radio- bzw. Chemotherapie keine einheitlichen Empfehlungen vorliegen. In den klinischen Protokollen zur Radiotherapie bzw. Radiochemotherapie wird die kontinuierliche Durchführung der Strahlentherapie mit jeweils 1–2 Hyperthermiebehandlungen pro Woche kombiniert, wobei eine zeitlich enge Kopplung von Bestrahlung und Hyperthermie sequenziell (möglichst innerhalb 1 Stunde) angestrebt wird. Die thermischen Dosen für eine signifikante Wirkungsverstärkung der Strahlung liegen deutlich unterhalb der Werte zur Erlangung einer Zytotoxizität. So wurde bei geringeren Temperaturen von 41 °C noch ein TER von 1,1 ermittelt. Ein TER von 1,1 bedeutet eine Nettoerhöhung der Strahlendosis um 10 %.
Weitere temperaturabhängige Effekte
Es wurden weitere temperaturabhängige Effekte in Ergänzung zur Zytotoxizität und Sensibilisierung gefunden, vor allem Modulationen/Stimulationen des Immunsystems. So wurden unter Hyperthermie Umverteilungen in der Häufigkeit von Lymphozytenpopulationen gefunden. Vergleichbare Effekte sind jedoch auch bei anderen Einwirkungen zu finden, so z. B. nach Stresssituationen oder körperlicher Anstrengung. Weiter wurde bei Patienten eine deutliche Erhöhung der basalen Tumorperfusion beobachtet, die längerfristig anhält und in Tierexperimenten zu einer verbesserten Oxygenierung führte. Für zytotoxische und sensibilisierende Wirkungen werden die aus den In-vitro-Untersuchungen abgeleiteten Temperaturen in den humanen Tumoren nur in Teilarealen des Tumors aufgrund der heterogenen Temperaturverteilung erreicht. Daher könnte der Einfluss einer Hyperthermie mit den typischen klinisch erreichbaren Temperaturen von 40–42 °C auf das Tumormikromilieu, speziell den Oxygenierungsstatus, mit ausschlaggebend für die nachgewiesene Wirkungsverstärkung der Radiotherapie sein.
Beschriebene Effekte auf das Tumormikromilieu:
  • Perfusionsanstieg: verbesserte Zytostatikaanflutung und Reoxygenierung
  • Perfusionsabfall: durch Gefäßzusammenbruch oder Steal-Effekt (Erhöhung der Umgebungsperfusion)
  • Änderungen des Mikromilieus: Azidose, Oxygenierung
  • Stimulation des Immunsystems: Antigenexpression, Aktivierung von NK-Zellen
  • Genexpression: Auslösung molekularer Prozesse
  • Antiangiogenese: Synergismus mit Angiogenesehemmern
  • Hemmung der Freisetzung von Zytokinen: weniger Späteffekte
Zusammenhang Temperaturerhöhung, SAR und Perfusion
Unter Gleichgewichtsbedingungen in einem Gebiet mit geringen Temperaturgradienten steht die Temperaturerhöhung ΔT (in °C) im Gewebe mit einem Leistungseintrag SAR (spezifische Absorptionsrate in W/kg Gewebe) und der Perfusion w (in ml/100 g/min) in einem einfachen Zusammenhang:
$$ \Delta \mathrm{T}\, =\, 1,5\, \times \, \mathrm{SAR}/\mathrm{w} $$
(1)
Der Koeffizient 1,5 ergibt sich aus den physikalischen Konstanten (thermische Leitfähigkeit, Dichte, Wärmekapazität) in der sog. Bioheat-Transfer-Gleichung, die den Zusammenhang zwischen Temperatur, SAR und Perfusion in einem Organismus beschreibt (weitere Informationen bei Wust 2016).
Thermoregulation im Tumor
Die physiologischen Voraussetzungen begünstigen die Hyperthermie bei humanen Tumoren. Einerseits besteht beim Menschen in den Normalgeweben ein hohes Potenzial für eine Thermoregulation. Diese entsteht durch eine regulatorische Erhöhung der Perfusion, die ein Vielfaches der basalen Perfusion betragen kann. Bei Tumoren hingegen ist aufgrund der minderwertigen Vaskularisation die Thermoregulation deutlich reduziert, sodass es zu einer selektiven Aufheizung von Tumoren kommen kann, selbst wenn durch die Leistungsdichteverteilung SAR keine spezifische Leistungsdeposition im Tumor erreicht wird.
So kann zum Beispiel gemäß Gl. 1 schon bei einer SAR von 30 W/kg Gewebe, die mit verfügbaren Technologien (s. unten) häufig erreicht wird, ein Tumor mit einer typischen Perfusion von 10 ml/100 g/min (unter Hyperthermie) um 4,5 °C aufgeheizt werden. Diese 4,5 °C werden zur systemischen Temperatur von 37,5 °C hinzuaddiert, was zu einer Tumortemperatur von insgesamt 42 °C führt. Das entspricht einer effektiven Hyperthermie.
Auf der anderen Seite kann man der Gl. 1 entnehmen, dass ein Tumor mit höherer Perfusion (z. B. >20 ml/100 g/min) oder ein Gewebe wie die Leber mit einer Perfusion von 100 ml/100 g/min mit den verfügbaren Techniken nicht effektiv erwärmt werden kann.
Hypertherme Radiotherapie
Eine Arbeitsgruppe in Amsterdam (Kok et al. 2014; Crezee et al. 2016) hat die verfügbaren präklinischen Daten über die Radiosensibilisierung durch Hyperthermie zusammengefasst und in das linear-quadratische (LQ-)Modell integriert, das den Strahleneffekt anhand der Parameter α und β beschreibt. Mit realistischen Annahmen über die Temperaturverteilung konnten die Autoren anhand von Planungsrechnungen zeigen (Kok et al. 2014), dass durch die Hyperthermie eine (isotoxische) Dosiseskalation von bis zu 10 Gy im Zielgebiet erreichbar ist. Nach diesen Abschätzungen kann schon mit den verfügbaren Hyperthermieverfahren eine deutliche Verbesserung der lokalen Kontrolle durch hypertherme Radiotherapie erzielt werden.

Klinische Studien und Indikationen

Klinische Studien zur Hyperthermie sind aufwendig, da schon die Durchführung der Hyperthermie einen beträchtlichen apparativen und personellen Aufwand erfordert und daher nur an einer begrenzten Zahl von Institutionen durchführbar ist. Dies begründet eine deutlich längere Rekrutierungszeit für eine begrenzte Patientenzahl in den durchgeführten Studien. Berücksichtigt man diese ungünstigen Voraussetzungen, so wurden im Laufe von Jahrzehnten doch zahlreiche Evidenzen gefunden, die es nahelegen, die Hyperthermie weiter zu entwickeln und zu evaluieren und in geeigneter Weise in zukünftige onkologische Behandlungskonzepte zu integrieren.

Mammakarzinom

Mammakarzinom -Rezidive sind insbesondere bei vorangegangener Strahlentherapie sehr therapieresistent. In einer randomisierten Studie der European Society of Hyperthermic Oncology (ESHO; Vernon et al. 1996) konnte eine Steigerung der Rate an kompletten Remissionen nach Rebestrahlung durch zusätzliche Hyperthermie nachgewiesen werden (59 % gegenüber 41 %) (Tab. 1). Auch die lokale 2-Jahres-Tumorkontrollrate wurde erhöht (50 % gegenüber 20 %). Eine Subgruppenanalyse zeigte, dass besonders die kleineren Tumoren und Tumoren nach vorangegangener Strahlenbehandlung von der Hyperthermie profitierten (möglicherweise aufgrund der besseren Erwärmbarkeit). In einer Metaanalyse zeigte sich, dass die Rate an kompletten Remissionen durch die Hinzunahme der Hyperthermie zur Rebestrahlung insgesamt um 22 % gesteigert werden konnte (Datta et al. 2016a).
Tab. 1
Zusammenfassung der wichtigsten positiven randomisierten Studien für die Hyperthermie in Kombination mit Radiotherapie
Tumorentität
Literatur
Studie
Patientenzahl
Endpunkt
(p ≤ 0,05)
Brustkrebs
Vernon et al. 1996
Jones et al. 2005
RT ± LHT
307
(317 Läsionen)
Ansprechen
Kopf-Hals-Karzinome
Datta et al. 1990
RT ± KHT
65
Ansprechen
Kopf-Hals-Karzinome
Huilgol et al. 2010
RT ± KHT
56
Ansprechen
Überleben
N2/3-Lymphknoten von HNO-Karzinomen
Valdagni und Amichetti 1993
RT ± LHT
44
Ansprechen
Überleben
van der Zee et al. 2000
Franckena et al. 2008
RT ± APAS
114
Ansprechen
Überleben
Zervixkarzinome
Harima et al. 2001
RT ± KHT
40
Ansprechen
Berdov und Menteshashvili 1990
RT ± ICHT
115
Resektabilität
Überleben
Blasenkarzinome
van der Zee et al. 2000
RT ± APAS
102
Ansprechen
Kouloulias et al. 2005
RCT ± ICHT
49
Lokale Kontrolle
Kitamura et al. 1995
RCT ± KHT
66
pCR
Ösophaguskarzinome
Sugimachi et al. 1994
ChT ± KHT
40
Ansprechen
Maligne Melanome (Rezidiv, In-Transit)
Overgaard et al. 1995
RT ± LHT
68
(128 Läsionen)
Ansprechen
Lokale Kontrolle
Oberflächliche Tumoren
Perez et al. 1991
RT ± LHT
245
Ansprechen
(Läsionen ≤3 cm)
Sneed et al. 1998
IRT ± IHT
79
Überleben
Knochenmetastasen
Chi et al. 2018
RT ± KHT
57
Schmerzkontrolle
APAS Multiantennensysteme („annular phased array technique“), ICHT intrakavitäre Hyperthermie, IHT interstitielle Hyperthermie, IRT interstitielle Radiotherapie, KHT kapazitive Hyperthermie, LHT lokale Hyperthermie, RCT Radiochemotherapie, RT Radiotherapie
Bei Patientinnen mit Brustwandrezidiv nach vorheriger Bestrahlung und/oder inkompletter Resektion (R1/2) ist daher für die Bestrahlung eine zusätzliche Hyperthermie zur Verbesserung der lokalen Kontrolle in Betracht zu ziehen. Diese therapeutische Option ist auch in den S3-Leitlinien zum Mammakarzinom erwähnt (Version 4.0-2017, S. 207). In den oben zitierten Studien kamen verschiedene Lokalapplikatoren zum Einsatz. Bei ausgedehnteren Läsionen müssen ausgefeilte Multiapplikatortechniken zum Einsatz kommen, die nur an spezialisierten Zentren entwickelt wurden und nicht kommerziell zur Verfügung stehen (van der Zee et al. 2010). Im Verhältnis dazu scheint die allgemein verfügbare kapazitive Technik für viele Brustwandrezidive geeignet, wenn eine geeignete Elektrodengröße und Ankopplung eingesetzt wird.

Inoperable Kopf-Hals-Tumoren

Auch für inoperable Kopf-Hals-Tumoren wurde in randomisierten Studien gezeigt, dass die Hyperthermie eine Radiotherapie in der Wirkung bzgl. Ansprechen und teilweise auch bzgl. Gesamtüberleben verbessert (Datta et al. 1990; Huilgol et al. 2010; Tab. 1). Auch fortgeschrittene Lymphknotenmetastasen von Kopf-Hals-Karzinomen sind oberhalb einer Ausdehnung von 4–5 cm relativ strahlenunempfindlich. In einer kleineren italienischen Phase III-Studie (Valdagni und Amichetti 1993) konnte ein außerordentlich hoher Nutzen für Patienten nachgewiesen werden, die eine kombinierte Therapie aus Radiotherapie (60 Gy) und Hyperthermie erhielten (Tab. 1). Auch im Bereich Kopf-Hals-Tumoren wurden die Daten in einer Metaanalyse gemeinsam analysiert, wobei sich zeigte, dass die Rate an kompletten Remissionen durch die Hinzunahme der Hyperthermie zur Bestrahlung insgesamt um 25 % gesteigert werden konnte (Datta et al. 2016b). Die Wärmeapplikation bei Kopf-Hals-Tumoren ist alles andere als trivial. Die randomisierten Studien wurden zur Behandlung der tiefer gelegenen Primärtumoren mit kapazitiven Systemen durchgeführt. Für Lymphknotenmetastasen wurden radiative Mikrowellenapplikatoren eingesetzt.

Fortgeschrittenes Zervixkarzinom

Randomisierte Studien von van der Zee (2000) und Harima et al. (2001) zeigten beim fortgeschrittenen Zervixkarzinom (FIGO IIB-IIIB) ein verbessertes Ansprechen für die Kombinationsbehandlung mit Hyperthermie im Vergleich zur alleinigen Bestrahlung, und in einer niederländischen Studie (Franckena et al. 2008) konnte langfristig ein Überlebensvorteil in der Gruppe RT + HT von 37 % gegenüber 20 % in der Gruppe RT nachgewiesen werden (Tab. 1). In der Studie von Harima wurde die kapazitive Hyperthermie eingesetzt. Offenbar können bei schlanken Patienten (asiatischer Habitus) effektive Temperaturen im Becken erreicht werden. Die Anwendungsbereiche und Grenzen der kapazitiven Technik werden bei Wust (2016) beschrieben.
Die Cisplatin-haltige Chemotherapie führt zu ähnlichen Verbesserungen und ist im Vergleich zur Hyperthermie allgemein verfügbar und kostengünstiger. Aus diesen Gründen wurde die Radiochemotherapie als neuer Standard etabliert. Dagegen konnte bisher nicht in randomisierten Studien gezeigt werden, dass eine trimodale Therapie (RCT + HT) zu einer weiteren Verbesserung gegenüber der Radiochemotherapie führt. Eine Netzwerk-Metaanalyse randomisierter Studien legt nahe, dass die Kombination von RCT + HT wohl die effektivste Behandlungsform ist (Datta et al. 2016c), dies muss allerdings erst in Studien geprüft werden. Falls jedoch gegenüber einer Chemotherapie mit Cisplatin Kontraindikationen oder andere Bedenken bestehen, kann die hypertherme Radiotherapie als eine zur RCT vermutlich äquivalente Therapie zum Einsatz kommen (Lutgens et al. 2016).

Rektumkarzinom

Beim Rektumkarzinom konnte interessanterweise in der Studie von Berdov und Menteshashvili (1990) an Patienten mit Rektumkarzinomen ein deutlich verbessertes Überleben im Hyperthermiearm gezeigt werden. im Hyperthermiearm war die Resektionsrate erheblich erhöht. Die Entscheidung zur Operation wurde vom Chirurgen getroffen, was somit entscheidend die Prognose bestimmt. Die Befürchtung, dass dabei eine Verzerrung (Bias) entstanden ist, wurde in der Arbeit weder kommentiert noch ausgeräumt.
In weiteren Studien konnte weder in der Primärtherapie noch im Rezidivfall ein Vorteil durch zusätzliche Hyperthermie gefunden werden, obwohl Phase-II-Studien zunächst sehr gute Ergebnisse lieferten und zumindest eine Erhöhung des Ansprechens (Downstaging) im präoperativen Ansatz durch Hyperthermie nahelegten (Rau et al. 2000). Langfristig konnte beim Rektumkarzinom bisher keine Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens durch regionale Hyperthermie erreicht werden (van der Zee et al. 2000). Ein wichtiger, vielleicht entscheidender Grund ist die schwierige Erwärmbarkeit der präsakralen Rektumkarzinome im mittleren und proximalen Drittel. Mit den verfügbaren Techniken können nur distal gelegene Rektumkarzinome und Analkarzinome gut erreicht werden (weitere Informationen bei Wust 2016), und es sollte bei künftigen Studien eine Vorselektion hinsichtlich der Erwärmbarkeit erfolgen.
Moderne therapeutische Ansätze prüfen, ob bei distalen Rektumkarzinomen eine Rektumexstirpation hinausgeschoben oder vermieden werden kann, wenn eine gute Regression unter Radiochemotherapie erfolgte. Gerade diese Tumoren sind einer Radiofrequenzhyperthermie zugänglich, sodass bei diesen Patienten eine zusätzliche Hyperthermie möglicherweise zum Organerhalt beitragen kann. Diese Frage wird derzeit in laufenden Studien geprüft (CAO/ARO/AIO-16).

Fortgeschrittenes muskelinvasives Blasenkarzinom

Beim fortgeschrittenen muskelinvasiven Blasenkarzinom liegen ebenfalls Hinweise auf eine Wirkungsverstärkung durch die regionale Hyperthermie vor (van der Zee et al. 2000: Erhöhung des Ansprechens), sodass eine weitere Evaluation für einen organerhaltenden Ansatz mittels hyperthermer Radiochemotherapie erfolgt (Wittlinger et al. 2009).

Analkarzinom

Auch beim Analkarzinom zeigte sich die Kombination aus Radiochemotherapie und intrakavitärer Hyperthermie der alleinigen Radiochemotherapie bzgl. Lokalkontrolle überlegen (Kouloulias et al. 2005; Tab. 1).

Ösophaguskarzinom

Für Ösophaguskarzinome wurden von japanischen Arbeitsgruppen mehrere positive Studien durchgeführt. Es wurden in Ösophagus und Umgebung hohe Leistungsdichten erzeugt, indem eine im Ösophagus positionierte Endoelektrode bei einer Radiofrequenz von 8 MHz mit einer neutralen Gegenelektrode an der Körperoberfläche verschaltet wird (Kitamura et al. 1995; Sugimachi et al. 1994). Auch hier handelte es sich um ein kapazitives System mit speziellem Elektrodendesign. In Europa wurden die Ergebnisse dieser Studien weder technisch nachvollzogen noch in einem onkologischen Kontext diskutiert. Wenn man die unbefriedigende lokale Kontrolle bei der primären Radiochemotherapie des Ösophaguskarzinoms berücksichtigt, gäbe es für eine solche Anwendung durchaus eine onkologische Rationale.

Malignes Melanom

Bei oberflächlich lokalisierten Rezidiven des malignen Melanoms (In-Transit-Metastasen, Lokalrezidive) wurde für die Thermoradiotherapie ein deutlicher Verstärkungseffekt nachgewiesen. Dafür führte die ESHO bei 70 Patienten mit 134 Tumormanifestationen eine randomisierte Studie zur Prüfung der Wirksamkeit der lokalen Hyperthermie durch (Overgaard et al. 1995). Es ergab sich sowohl eine Verbesserung der Rate an kompletten Remissionen (62 % vs. 35 % bei alleiniger Strahlentherapie) als auch eine Verbesserung der lokalen 5-Jahres-Kontrollrate (46 % vs. 28 %).

Glioblastom

Die interstitielle Hyperthermie wurde beim Glioblastom in den USA in einer randomisierten Studie untersucht. Es zeigte sich eine Verlängerung des progressionsfreien Intervalls und des 2-Jahres-Gesamtüberlebens von knapp 10 % im Hyperthermiearm gegenüber 0 % im Kontrollarm (Sneed et al. 1998).

Knochenmetastasen

In einer aktuellen randomisierten Studie bei Patienten mit schmerzhaften Knochenmetastasen zeigte die Kombination aus palliativ-analgetischer Radiotherapie (10 × 3 Gy) in Kombination mit kapazitiver Hyperthermie ein besseres und dauerhafteres Schmerzansprechen im Vergleich zur alleinigen Radiotherapie (Chi et al. 2018).

Zusammenfassung

Eine Zusammenfassung der vorliegenden Daten ergibt daher folgende Indikationen für die Hyperthermie in Kombination mit Strahlentherapie:
  • Brustkrebslokalrezidive, insbesondere nach vorausgegangener Bestrahlung
  • Lokal fortgeschrittene HNO-Tumoren und Lymphknotenmetastasen
  • Lokal fortgeschrittene Zervixkarzinome, insbesondere wenn eine Radiochemotherapie nicht möglich ist
  • Muskelinvasive Harnblasenkarzinome
  • Lokal fortgeschrittene Analkarzinome
  • Oberflächliche Hauttumoren/Melanome
  • Schmerzhafte Knochenmetastasen

Ausblick

Eine Wirksamkeitsverstärkung der Radiotherapie durch Hyperthermie wurde für lokale, regionale, interstitielle und intrakavitäre Verfahren mit verschiedenen Technologien gezeigt. Somit kann an der grundsätzlichen Wirksamkeit eigentlich nicht gezweifelt werden. Allerdings gibt es noch zahlreiche offene Fragen und Widersprüche, die leider bisher selbst innerhalb der Hyperthermieanwender nicht gelöst werden konnten.
So ist nicht geklärt, ob die in den Studien beobachtbaren klinischen Endpunkte tatsächlich nur durch eine Temperaturerhöhung verursacht werden oder ob weitere Effekte durch die elektromagnetische Strahlung (und einer eventuellen Modulation) möglich oder wahrscheinlich sind – und welche Frequenzabhängigkeit hier besteht. Auffällig sind in diesem Zusammenhang die großen Unterschiede zwischen den thermischen Dosen, die in präklinischen Experimenten (Wasserbadhyperthermie) oder der Ganzkörperhyperthermie erreicht werden, und den deutlich niedrigeren Dosen bei der Radiofrequenzanwendung. Tatsächlich sind die klinischen Resultate der sog. extremen Ganzkörperhyperthermie eher begrenzt, um nicht zu sagen enttäuschend, obwohl im Verhältnis zu den lokoregionalen Verfahren unerreichbar hohe thermische Dosen appliziert werden können (Hildebrandt et al. 2005).
Ein weiterer ernst zu nehmender Nachteil für die Hyperthermie ist die fehlende Standardisierung. Obwohl die wissenschaftlichen Voraussetzungen für eine Hyperthermieplanung und Phantome längst vorliegen, gibt es keine allgemein zugänglichen Planungssysteme und Standardphantome. In den nächsten Jahren sollte hier ein zur Radiotherapie vergleichbarer Stand angestrebt werden.
Technische Fortschritte in der Applikatorentwicklung (dedizierte Multiantennensysteme für Kopf, Hals und Abdomen; s. Paulides et al. 2007; Takook et al. 2017; Oberacker et al. 2021; Beck et al. 2015) lassen vermuten, dass (nur) in Hybridsystemen (simultaner Einsatz von Hyperthermieapplikator unter MR-Echtzeitkontrolle) eine dreidimensionale Kontrolle der Leistungsverteilung/Temperatur und somit eine Indikationserweiterung für die Hyperthermie erreicht werden kann (Gellermann et al. 2005). Eine erfolgreiche Online-Kontrolle der Leistungs- und Temperaturverteilung würde auch eine Online-Optimierung ermöglichen und somit zu einer verbesserten Hyperthermie führen. Die nichtinvasive Erfassung temperaturinduzierter Gewebeveränderungen mit MR wird im Oberbauch und Abdomen neue Indikationen für onkologische Therapien eröffnen. Ein geeigneter, auch heute schon zugänglicher Messparameter wäre die MR-Temperatur in der Leber. Von onkologischem Interesse sind diverse abdominelle Tumorerkrankungen wie lokal fortgeschrittene und/oder rezidivierende Pankreas-, Magen-, Gallengangs- und Ovarialkarzinome sowie Peritonealkarzinosen und ausgedehnte Lebermetastasierungen.
Aufgrund neuer Erkenntnisse könnten sich in Zukunft auch Kombinationen der Hyperthermie mit Immuntherapie, Gentherapie und perfusionsabhängigen Therapieverfahren ergeben.
Mit den genannten technischen Möglichkeiten und deren Weiterentwicklung müssen in den universitären Zentren und akademischen Einrichtungen neue Phase-III-Studien zu geeigneten Indikationen begonnen werden. Dieses gilt sowohl für kurative wie auch palliative Therapiekonzepte.
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