Kompendium Internistische Onkologie

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Publiziert am: 16.06.2021

Intraperitoneale intraoperative Chemotherapie (HIPEC/PIPAC)

Verfasst von: Pompiliu Piso, Christoph Raspé, Jörg Kleeff, Dirk Strumberg und Marc A. Reymond

Die intraperitoneale intraoperative Chemotherapie ist eine Verabreichungsform der Chemotherapie, die im Rahmen einer offenen Operation erfolgt, entweder additiv nach einer Resektion (für die hypertherme intraperitoneale Chemotherapie, HIPEC) mit einem kurativen Ansatz oder aber laparoskopisch (intraperitoneale Druck-Aerosolchemotherapie, PIPAC) in palliativer Intention und ohne Durchführung einer Resektion. Die Voraussetzung für die HIPEC ist die makroskopisch komplette Tumorresektion. Die PIPAC dient zur Behandlung typischer Komplikationen der Peritonealkarzinose, insbesondere des therapierefraktären Aszites. Wie für viele lokoregionale Verfahren liegen auch für die HIPEC und die PIPAC kaum oder nur wenige Daten aus Phase-III-Studien vor. Deswegen soll die Indikationsstellung interdisziplinär erfolgen und mit dem Patienten im Sinne einer partizipativen Entscheidung besprochen werden. Sinnvoll ist, die Behandlung in erfahrenen „High-volume“-Zentren durchzuführen, auch um die Komplikationsrate niedrig zu halten.

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Peritoneale Metastasen als Ausdruck einer Oligometastasierung
Rationale für ein lokoregionales Verfahren
Hypertherme intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC)
Intraperitoneale Druck-Aerosolchemotherapie (PIPAC)
Zusammenfassung

Peritoneale Metastasen als Ausdruck einer Oligometastasierung

Patienten mit einem metastasierten kolorektalen Karzinom können heutzutage im Median 2–3 Jahre leben, wobei es sich um Überlebenszeiten handelt, die im Rahmen von kontrollierten Studien ermittelt wurden (Franko et al. 2012).

Die längere Überlebenszeit ist hauptsächlich auf eine verbesserte Systemtherapie (z. B. 5-FU vs. FOLFOXIRI + Antikörper) zurückzuführen. Die Patienten leben länger und erhalten dadurch mehr Therapielinien als in der Vergangenheit, selbst wenn peritoneale Metastasen schlechter als Lebermetastasen ansprechen. Es kommt zu einer Selektion der Patienten mit einer günstigen Tumorbiologie. Unabhängig davon, kann man Metastasen heute technisch besser und schonender durch neuere Techniken entfernen. Deswegen und auch wegen der verbesserten Anästhesie und Intensivmedizin sind mit einer Operation assoziierten Komplikationsraten und Letalität gesunken.

Dennoch kann man selbst bei der Kombination Resektion und Systemtherapie die wenigsten Patienten heilen, da die Rezidivrate sehr hoch bleibt. Vielmehr handelt sich um eine chronische Erkrankung, die in Schüben abläuft (Progress). Oligometastasen zu operieren erscheint wiederum sinnvoll, weil dadurch rasch eine partielle oder komplette Remission erreicht werden kann, selbst wenn mehr Nebenwirkungen in Kauf genommen werden müssen und Therapiepausen ermöglicht werden können. Die Resektion kann also als eine Therapielinie angesehen werden. Die interdisziplinären Absprachen des optimalen Timings sind heute gut. Analog der Lebermetastasen können auch Peritonealmetastasen operiert werden.

Rationale für ein lokoregionales Verfahren

Der Entstehungsmechanismus von peritonealen Metastasen ist immer noch unklar. Angenommen wird oft, dass die Tumorzellen über die Blutbahn in den Peritonealraum gelangen. Jedoch ist es wahrscheinlicher, dass gerade bei fortgeschrittenen Tumoren mit Infiltration der Serosa sich freigesetzte intraperitoneale Tumorzellen ins Peritoneum festsetzen und zu Metastasen werden (Ceelen und Bracke 2009).

Vorteile der intraperitonealen Behandlung

Deswegen erscheint die regionale intraperitoneale Behandlung so attraktiv. Aufgrund der Peritoneum-Plasma-Barriere können nur begrenzt hohe intraperitoneale Konzentrationen eines Chemotherapeutikums intraperitoneal nach intravenöser Gabe erreicht werden. Dedrick et al. konnten ein theoretisches Modell beschreiben und die Vorteile einer intraperitonealen Applikation von Zytostatika hervorheben. Eine direkte intraperitoneale Verabreichung ist zumindest theoretisch angebracht, zumal die systemische Konzentrationen, und somit potenzielle Nebenwirkungen, dadurch deutlich im Vergleich zur intravenösen Gabe reduziert werden können (Dedrick 1985).

Zusätzlich können deutlich höhere intraperitoneale Konzentrationen mit einer verbesserten lokalen Wirkung auch bei höheren Dosierungen intraperitoneal im Vergleich zur systemischen Gabe erreicht werden (Los et al. 1991).

Intraperitoneale normotherme Chemotherapie

Obwohl die intraperitoneale normotherme Chemotherapie bereits seit Jahrzehnten praktiziert wird, erfolgt die Therapie in nur wenigen Zentren weltweit. Sicherlich liegt es auch an dem anspruchsvolleren Umgang mit den Patienten, die zum einen Komplikationen aufgrund des intraperitonealen Katheters bekommen können, zum anderen mit der aufwendigeren Betreuung der Patienten, die deutlich häufiger abdominelle Symptome entwickeln und über eine längere Zeit in der onkologischen Praxis oder Ambulanz betreut werden müssen.

Direkte intraoperative Chemotherapie

Etwas anders stellt sich die Situation bei der direkten intraoperativen Applikation dar. Zum einen sind die Patienten narkotisiert und nehmen die unmittelbaren Nebenwirkungen der Chemotherapie nicht wahr. Zum anderen sind keine Adhäsionen intraabdominell vorhanden, und somit ist eine homogene Verteilung der intraperitonealen Flüssigkeit gewährleistet (van der Spaeten et al. 2012).

Geeignete Chemotherapeutika

Nicht jedes Chemotherapeutikum kann intraabdominell verabreicht werden. Gut geeignet sind Substanzen, die aufgrund des höheren Molekulargewichts länger intraperitoneal verweilen. Ein Teil der Substanz wird zwar resorbiert, jedoch sind die intraabdominellen Konzentrationen deutlich höher als die systemischen. Daher sind auch die systemische Nebenwirkungen reduziert (van der Spaeten et al. 2012).

Für das kolorektale Karzinom wurde v. a. in der Vergangenheit Mitomycin C eingesetzt, wobei die Substanz in der Drittlinie durchaus auch systemisch verabreicht wurde. Immer mehr etablierte sich in den letzten Jahren Oxaliplatin, das intraperitoneal verabreicht wird, wobei gleichzeitig 5-Fluorouracil im Sinne einer bidirektionalen Chemotherapie intravenös gegeben wird (van der Speeten et al. 2017).

Hypertherme intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC)

Technik

Nachdem John Spratt das erste Mal die intraoperative intraperitoneale Gabe von Chemotherapie mit der Hyperthermie kombiniert und publiziert hat, beschäftigen sich chirurgische Onkologen bei der Behandlung von peritonealen Metastasen vermehrt damit (Spratt et al. 1980).

Wirkung der Hyperthermie

Die Kombination mit der Hyperthermie stammt ursprünglich von den isolierten Extremitätenperfusionen. Hier ist bei Sarkomen die Chemohyperthermie die Standardtherapie geworden. Die Hyperthermie hat eine eigene Toxizität und induziert durch Apoptose den Zelltod. Möglicherweise entstehen durch die Hyperthermie Zellmembran- und Nukleolusveränderungen, die durch Proteindenaturierung und Veränderungen der Kalziumpermeabilität zu einer Zunahme des Zelltods führen. Darüber hinaus stärkt die Hyperthermie die Wirkung der Chemotherapie, wie beispielsweise für Cisplatin nachgewiesen werden konnte. Es kommt zu einem verstärkten DNA-Crosslinking und DNA-Cisplatin-Addukt-Formationen, die auch die Penetration von Cisplatin in peritoneale Tumorläsionen ermöglicht (Giovanella et al. 1976; Hettinga et al. 1997).

Technische Durchführung

Die technische Durchführung der HIPEC erfolgt über am Ende der Operation intraabdominell platzierten Drainagen:

1–2 Drainagen als Zuflussdrainagen für die auf 42–43 °C erwärmte Chemotherapielösung
2–3 Drainagen als Ablaufdrainagen für die Rezirkulation der Flüssigkeit, wobei diese über eine spezielle Rollerpumpe mit einem Wärmetauscher erfolgt

Grundsätzlich wird zunächst das Perfusat (sterile Kochsalzlösung oder 5 %ige Dextroselösung, je nach Protokoll) erwärmt und die intraperitoneale Temperatur mit speziell dafür angebrachten Sonden überprüft. Sobald die Zieltemperatur intraperitoneal erreicht wurde, erfolgt die Gabe des Zytostatikums. Dem Protokoll entsprechend wird die Therapie über 30–90 Minuten durchgeführt (Abb. 1).

Das Abdomen wird in Deutschland in den meisten Kliniken vor der HIPEC-Behandlung verschlossen und somit die potenzielle Kontamination des OP-Personals reduziert. Moderne Drainagen und Pumpen ermöglichen dennoch eine homogene Verteilung der Flüssigkeit intraperitoneal ohne Temperaturverlust.

Obwohl viele der Eckpunkte einer HIPEC-Behandlung definiert sind, bemängeln Kritiker dieser Therapieform die vielen Variablen, die die Behandlung an sich hat und auch in den verschiedenen Zentren zu finden sind. Die Unterschiede beziehen sich v. a. auf folgende Parameter:

Zytostatikum
Dosierung
Temperatur
Dauer
Perfusatvolumen

Selektionskriterien für ein lokoregionales Verfahren

Die Auswahl der geeigneten Patienten für die HIPEC ist sehr komplex, und es müssen zahlreiche Parameter geprüft werden. Die definitive Entscheidung kann nur interdisziplinär erfolgen, um den Nutzen für den Patienten definieren sowie die Tumorbiologie und die Morbidität der Therapie berücksichtigen zu können.

Am häufigsten liegt ein CT oder MRT vor. Letzteres ist sehr hilfreich bei muzinösen Neoplasien. Bereits an den Bildern kann man das Ausmaß der Resektion abschätzen (Abb. 2 und 3).

Alle Selektionskriterien sind in der Tab. 1 zusammengefasst.

Tab. 1

Selektionskriterien für die Auswahl für Patienten die für eine multimodale Therapie der peritonealen Metastasen geeignet sind

Selektionskriterium	Günstig für die Prognose
Tumorentität	Kolorektal, Pseudomyxoma peritonei
Tumorlast	Niedriger Peritoneal Cancer Index
Chirurgische Zytoreduktion	Komplett, makroskopisch keine Reste
Histologie	Kein Siegelringzellkarzinom
Organmetastasen	Liegen nicht vor
Effekt der systemischen Chemotherapie	Ansprechen
Alter	<70 Jahre
Komorbidität	Keine wesentliche
Therapiemotivation	Hoch
Erfahrung der Klinik	Zentrum
Laparoskopie	Kein Dünndarmbefall

Tumorentität

Die Art des Primärtumors spielt eine wichtige Rolle. Als anerkannte Indikationen gelten v. a.

das Pseudomyxoma peritonei,
das maligne peritoneale Mesotheliom und
die peritonealen Metastasen eines kolorektalen Karzinoms.

Als noch kontrovers diskutierte Indikationen gelten peritoneale Metastasen eines Magen- oder Ovarialkarzinoms.

Tumorlast und chirurgische Zytoreduktion

Zwei weitere Kriterien sind essenziell: die Tumorlast (meist mit dem sog. Peritoneal Cancer Index [PCI] quantifiziert; Jacquet und Sugarbaker 1996) und die komplette operative Entfernung der peritonealen Metastasen als Voraussetzung für die HIPEC, denn eine HIPEC macht nur dann Sinn, wenn keine sichtbaren Tumorreste vorhanden sind.

Gerade beim kolorektalen Karzinom scheint ein PCI-Wert von <17 sinnvoll zu sein, wobei natürlich die Tumorlast allein kein Ausschlusskriterium für die Indikationsstellung ist, sondern gemeinsam mit anderen Selektionsparametern analysiert werden sollte (Elias et al. 2014).

Beim ASCO 2018 sind die ersten Langzeitergebnisse der PRODIGE-7-Studie vorgestellt worden. Hier wurde im Rahmen einer prospektiv randomisierten Studie beim kolorektalen Karzinom mit Peritonealmetastasen die Rolle der HIPEC nach chirurgischer Zytoreduktion untersucht. Bis auf eine Subgruppe (PCI 11–15) zeigte sich kein Unterschied zwischen den beiden Armen (Quenet et al. 2021). Man muss somit festhalten, dass die HIPEC mit Oxaliplatin hoch dosiert über 30 Minuten nicht empfohlen werden kann und durch Mitomycin über 90 Minuten ersetzt werden sollte.

Eine „Second-look“-Operation mit HIPEC schien nicht die Prognose bei Hochrisikopatienten (Resektion von peritonealen Metastasen bei der Erstoperation) gegenüber der alleinigen adjuvanten systemischen Chemotherapie zu verbessern (Goere et al. 2018).

Langzeitergebnisse nach zytoreduktiver Chirurgie und HIPEC

Aufgrund seiner relativ hohen Inzidenz spielt das kolorektale Karzinom eine besondere Rolle in der Therapie gastrointestinaler Tumoren. Bisher wurden viele Berichte veröffentlicht: eine prospektiv randomisierte Studie, Phase-II-Studien, nationale und internationale Registerstudien, „Matched-pair“-Analysen und zahlreiche Kohortenstudien (Piso und Arnold 2011; Verwaal et al. 2008; Mahteme et al. 2004; Elias et al. 2009). Erste Ergebnisse der laufenden Phase-III-Studien für das kolorektale Karzinom wurden beim amerikanischen Krebskongress 2018 vorgestellt (Quenet et al. 2021; Goere et al. 2018).

Grundsätzlich zeigen die Studien, dass dieses multimodale Therapiekonzept mit einer niedrigen Letalität in Zentren durchgeführt werden kann. Realistisch kann eine mediane Überlebenszeit von 38–42 Monaten mit 5-Jahres-Überlebensraten von 30–50 % erreicht werden (Chua et al. 2009; Goere et al. 2013; Verwaal et al. 2008; Elias et al. 2008, 2009, 2010, 2014).

Lokoregionale Verfahren mit HIPEC

Wegen der vorhandenen Datenlage empfehlen westeuropäische und nordamerikanische Leitlinien den Einsatz der zytoreduktiven Chirurgie (CRS) und HIPEC beim kolorektalen Karzinom, aber bisher nicht beim Magenkarzinom oder Ovarialkarzinom. Ähnlich stellt sich die Situation in Deutschland dar (Pox et al. 2013; Benson et al. 2018; Van Cutsem et al. 2016).

Basierend auf den kompletten Datensätzen nationaler Register werden bei etwa einem Drittel aller Patienten mit isolierten peritonealen Metastasen lokoregionale Verfahren mit HIPEC durchgeführt. Es sind also ca. 3 % aller Patienten mit einem kolorektalen Karzinom (Razenberg et al. 2015). Somit soll der Einsatz der CRS (ggf. mit HIPEC verbunden) zu den therapeutischen Angeboten eines interdisziplinären Tumorboards gehören.

Intraoperative Besonderheiten

Während HIPEC wird das Abdomen nach Tumorresektion für 30–90 Minuten mit einer 42–43 °C aufgeheizten Zytostatikalösung perfundiert.

Merkmale der zur Verfügung stehenden Perfusionsgeräte:

Kontinuierliche Zirkulation des Chemotherapeutikums
Konstanthaltung der intraabdominellen Temperatur mit Feedbacksystemen (u. a. intraabdominelle Temperatursonden)
Intraabdominell platzierte Drainagen als Zu- und Abfluss für das Perfusat

Durch intermittierende Lagerungsmaneuver wie Trendelenburg/Anti-Trendelenburg kann eine verbesserte Zirkulation und Verteilung der hyperthermen Chemotherapeutika erreicht werden (Kulu et al. 2014)

Besonderheiten für das perioperative Management ergeben sich aus

Blutverlusten,
Flüssigkeitsverschiebungen und
Wärmeverlusten während der Debulking-Phase sowie
einer systemischen Hyperthermie mit Volumenverschiebungen und
Koagulopathien in der HIPEC-Phase,

die mit einer erhöhte Inzidenz von perioperativen Komplikationen (bis zu 40 % aller Fälle) einhergehen und das Outcome der Patienten signifikant verschlechtern. Deshalb sollte man durch ein optimiertes Flüssigkeits- und Volumenmanagement, eine intensive Thermo-, Gerinnungs- und Schmerztherapie sowie eine individualisierte postoperative Betreuung versuchen, diese Komplikationen zu vermeiden. Allerdings zeigen randomisiert kontrollierte Studien vergleichbare Morbiditäten und Mortalitäten von zytoreduktiver Chirurgie mit und ohne HIPEC (van Driel et al. 2018).

Perioperatives Management

Gerinnungsmanagement

Koagulopathien aufgrund von Hypo-/Hyperthermie, Chemotherapeutika, Tumorentitäten, Hämodilution, Flüssigkeitsverschiebungen sowie infolge der zytoreduktiven Chirurgie führen zu signifikanten Blutverlusten, sodass ca. 30–50 % der Patienten perioperativ Erythrozytenkonzentrate benötigen.

Allogene Bluttransfusionen

Als unabhängiger prognostischer Risikofaktor für das Langzeitüberleben sind allogene Bluttransfusionen jedoch mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität von Tumorpatienten assoziiert. Fremdblutsparende Maßnahmen wie blutarme operative Verfahren und die Verwendung von bestrahltem Cellsaver-Blut (50 Gy) sind geeignet, um allogene Bluttransfusionen einzusparen (Raspé et al. 2016).

Bestrahltes Cellsaver-Blut weist zudem im Vergleich zu gelagerten Fremderythrozytenkonzentraten eine deutlich höhere Rate an morphologisch und funktionell intakten Erythrozyten mit höheren 2,3-Diphosphoglyzeratspiegeln auf und wird zudem in den Richtlinien der Bundesärztekammer zur perioperativen Transfusion von onkologischen Patienten ausdrücklich empfohlen (Hansen et al. 2001).

Transfusionstrigger

Basierend auf den „Querschnittsleitlinien der Bundesärztekammer zur Therapie mit Blutkomponenten“ wird restriktives Transfusionsregime mit einem an individuelle Faktoren angepassten Transfusionstrigger von 6–8 g/dL empfohlen. Die Bedeutung neuerer Studienergebnisse, die einen Morbiditätsvorteil eines liberalen Transfusionsregimes (Transfusionstrigger von 9 g/dl) bei onkologischen Patienten zeigen, muss in weiteren prospektiv, randomisierten Studien geklärt werden (de Almeida et al. 2015).

Fresh Frozen Plasma

Etwa ein Drittel aller HIPEC-Patienten entwickeln intraoperativ eine klinisch relevante Koagulopathie, die zu einer hohen Transfusionsrate von Fresh Frozen Plasma (FFP) führt. Nach einer internationalen Umfrage erfolgt in mehr als 60 % aller HIPEC-Zentren eine präemptive Therapie mit FFP ohne klinisch evidente Koagulopathie (Bell et al. 2012). In Anlehnung an nationale und internationale Transfusionsleitlinien wird die Transfusion von FFP jedoch nur bei Patienten mit klinisch relevanter Blutung nach Substitution von Einzelfaktoren wie Fibrinogen oder PPSB und Ausschluss einer Hyperfibrinolyse empfohlen (Querschnitts-Leitlinien (BÄK) (o. J.)), da die Applikation von FFP mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Multiorganversagens und ARDS assoziiert ist.

Point-of-Care-Systeme und Tranexamsäure

Einige HIPEC-Zentren bestätigen diese Vorgehensweise und berichten über eine deutlich reduzierte Transfusionsrate von FFP von nur 5 % (Sargant et al. 2016; Kajdi et al. 2014). In mehr als 90 % aller HIPEC-Zentren wird das Gerinnungsmanagement anhand von Standardgerinnungslaborwerten gesteuert. Nur etwa 25 % aller befragten Krankenhäuser setzen Point-of-Care-Systeme wie die Thrombelastografie und/oder Thrombozytenfunktionsanalyzer ein, obwohl dadurch komplexe pathophysiologische Veränderungen der Gerinnung besser analysiert und gezielter therapiert werden können und ihr routinemäßiger Einsatz bei HIPEC-Patienten empfohlen wird. Lediglich 14 % der Zentren verwenden routinemäßig Tranexamsäure. Die präemptive Gabe von 1 g Tranexamsäure alle 8 Stunden zur Vermeidung einer Hyperfibrinolyse soll auch bei Patienten mit zytoreduktiver Chirurgie und HIPEC erwogen werden, da hierdurch der Blutverlust und Erythrozytentransfusionen reduziert werden können.

Thermoregulation

Perioperative Hypothermien treten in bis zu 70 % aller Fälle in der zytoreduktiven Phase auf und können erhöhte Blutverluste durch die gestörte Thrombozyten- und Gerinnungsfaktorfunktion, eine erhöhte Inzidenz von Wundinfektionen, ein abgeschwächtes Immunsystem und Tachykardien mit erhöhtem Sauerstoffverbrauch und potenziellen Myokardischämien und Herzrhythmusstörungen zur Folge haben.

Im Gegensatz dazu birgt die HIPEC-Phase das Risiko einer systemischen Hyperthermie mit erhöhtem metabolischem Stress und Sauerstoffdysbalance und nachfolgend Tachykardien und myokardialer Ischämie, Hyperkapnien und metabolischer Azidose. Außerdem kann es zu pulmonalen Ödemen bis hin zum ARDS kommen. Die Aufrechterhaltung der Normothermie während der gesamten Prozedur sollte durch konvektive Wärmemaßnahmen und Infusionswärmesysteme während der zytoreduktiven Phase erfolgen, die jedoch rechtzeitig vor der HIPEC-Phase beendet werden müssen (Kerscher et al. 2014).

Schmerztherapie

Eine suffiziente perioperative Schmerztherapie mit supplementärer thorakaler Epiduralanalgesie ermöglicht eine frühzeitige postoperative Extubation und Mobilisation und reduziert postoperative pulmonale Komplikationen. Die verminderte Applikation von intravenösen Opioiden beugt Komplikationen wie Magen-Darm-Atonien vor, sodass einige Studien eine signifikante Reduktion postoperativer Ileussymptomatiken beobachten konnten. HIPEC-Patienten weisen häufig chronische Schmerzsyndrome mit schlechter Lebensqualität und Opioidtoleranz auf, sodass die supportive Epiduralanästhesie diesbezüglich mittlerweile als Goldstandard bei Patienten mit CRS und HIPEC angesehen wird (Blumenthal et al. 2005). Zudem werden die funktionelle Residualkapazität und Vitalkapazität sowie FEV1 der Lunge verbessert und die Balance zwischen Sauerstoffverbrauch und -aufnahme mit konsekutiver Vermeidung von Myokardischämien gewahrt (Arakelian et al. 2011).

Die hämodynamischen Effekte der Epiduralanalgesie-induzierten Sympathikusblockade zusammen mit den systemischen Effekten der HIPEC sind nach eigenen Erfahrungen durch eine zielgesteuerte optimierte Volumentherapie problemlos kompensierbar. Das Risiko eines spinalen Hämatoms ist bei Patienten mit CRS und HIPEC nicht höher als im allgemeinchirurgischen Patientenkollektiv (1:6628; Korakianitis et al. 2015). Retrospektive Untersuchungen weisen auf eine Verbesserung des Langzeit-Outcomes und eine Reduktion des Metastasenwachstums durch eine supplementäre Epiduralanästhesie hin. Aktuell bieten etwa drei Viertel aller HIPEC-Zentren eine supportive Epiduralanästhesie an (Bell et al. 2012).

Postoperatives Monitoring

Nicht alle Patienten mit einer zytoreduktiven Operation und HIPEC müssen postoperativ auf der Intensivstation überwacht werden. In der Praxis werden die meisten (67–100 %) Patienten postoperativ auf einer Intensivstation überwacht aufgrund des sehr hohen Flüssigkeitsverlustes von bis zu 10 l/Tag innerhalb der ersten 72 Stunden nach der Operation sowie der meist innerhalb der ersten 24 Stunden postoperativ auftretenden Koagulopathien und daraus folgenden Blutungen, die sich jedoch meist ohne Gerinnungsfaktorensubstitution normalisieren (Schmidt et al. 2008).

Komplikationsmanagement

Etwa 40 % aller Patienten erleiden nach zytoreduktiver Operation und HIPEC mindestens eine perioperative Komplikation, jedoch meist ohne Notwendigkeit für eine intensivmedizinische Therapie.

Renale Komplikationen

Trotz der Chemotherapeutika-induzierten Nephropathie und hoher perioperativer Flüssigkeitsverschiebungen ist die Inzidenz eines akuten Nierenversagens mit der Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie niedrig (1,3–5,7 %). Da das perioperative Nierenversagen als unabhängiger Risikofaktor für eine 6,5-fach erhöhte Patientenmortalität angesehen wird, sollte präoperativ ein renales Risikoassessment erfolgen. Risikofaktoren sind (Kajdi et al. 2014):

Chronische Niereninsuffizienz
Erhöhter BMI
Hyperglykämie
Präoperative Hypoalbuminämie
Geplante OP-Zeiten >600 Minuten
Transfusion von Blutprodukten
Erwarteter Blutverlust >60 ml/kg.

Außerdem sollte perioperativ eine Optimierung des Flüssigkeitshaushalts, des Herzzeitvolumens und des Sauerstoffangebotes erfolgen. Vor allem durch die perioperative Verwendung von dynamischen Vorlastparametern als Surrogatparameter für Volumenbedarf konnte bei HIPEC-Patienten die Inzidenz von postoperativen Komplikationen sowie die Höhe der Serumlaktatwerte signifikant reduziert werden (Colantonio et al. 2015; Mavroudis et al. 2015).

Nephrotoxische Substanzen sollten möglichst vermieden und ein adäquater Nierenperfusionsdruck angestrebt werden.

Pulmonale Komplikationen

Neben renalen sind perioperative pulmonale Komplikationen eine Ursache für eine erhöhte Morbidität nach einer Peritonektomie und HIPEC und sollten deshalb zum einen durch die Verwendung von nichtinvasiver Beatmung oder nasalen High-Flow Systemen nach Extubation und zum anderen – wie bereits erwähnt – durch die Anwendung einer thorakalen Epiduralanalgesie vorgebeugt werden (Raspe et al. 2012).

Weitere Komplikationen

Der septische Schock ist die führende Todesursache bei HIPEC Patienten. Weitere Komplikationen sind Chemotherapeutika-induzierte Nebenwirkungen wie anaphylaktische Reaktionen, Hypomagnesiämie nach Cisplatin-Applikation mit der Gefahr einer Amiodaron-refraktären ventrikulären Tachykardie, Long-QT-Syndrom nach Cisplatin-Infusion, Arrhythmien oder Kardiomyopathien nach Doxorubicin oder Mitomycin C, Hyponatriämien, Laktatazidose oder Hyperglykämien nach Oxaliplatin (Thix et al. 2009; Rueth et al. 2011).

Zytostatikaexposition

Die Gefahr einer Zytostatikaexposition für das OP-Personal – insbesondere den Operateur und den Perfusionisten – kann mit dieser Technik als sehr gering bewertet werden. Aerosole oder Dämpfe treten unter diesen Konditionen nur in minimalen, unkritischen Konzentrationen auf. Neben der OP-Bereichskleidung sollten dennoch Schutzkleidung in Form von zusätzlichen Handschuhen aus Nitril-Kautschuk, flüssigkeitsundurchlässige Kittel, Schutzbrillen und ein Mundschutz getragen werden (Schmid et al. 2006; Gonzalez-Bayon et al. 2006).

Intraperitoneale Druck-Aerosolchemotherapie (PIPAC)

Die intraperitoneale Druck-Aerosolchemotherapie (PIPAC) ist ein innovatives Medikamentenapplikationssystem, das pharmakologische Vorteile aus der lokalen Administration und aus physikalischen Gesetzen postuliert (homogene Verteilung durch Aerosolform, tiefes Eindringen ins Gewebe durch Druckanwendung) (Reymond et al. 2000).

Die PIPAC ist ein generisches Medikamentenapplikationssystem. Verschiedene Substanzen können appliziert werden: Chemotherapeutika, Antikörper, Nanomoleküle, siDNA, siRNA, Viren u. a.

Technik

Ablauf

Eine Staging-Laparoskopie in 2-Trokare-Technik wird zuerst durchgeführt, der Peritoneal Cancer Index (PCI) bestimmt, Aszites abgesaugt, multiple Biopsien in allen 4 Quadranten entnommen und ggf. eine lokale Peritonektomie und eine Peritonealzytologie vorgenommen. Ein Vernebler wird mit einem Angioinjektor verbunden und durch einen Trokar in das Abdomen eingeführt. Die Dichtigkeit des Systems wird geprüft. Die Chemotherapeutika-Lösung wird dann vernebelt und das System in diesem stationären Zustand für 30 Minuten (Applikationszeit) geschlossen gehalten (Abb. 4). Anschließend wird das Aerosol durch ein geschlossenes Abluftsystem abgesaugt und entsorgt. Die PIPAC kann mit einem niedrigen Expositionsrisiko für Mitarbeiter eingesetzt werden (Ametsbichler et al. 2018).

Peritoneal Regression Grading Score

Die PIPAC wird als palliatives Chemotherapieverfahren bei isolierten Peritonealmetastasen eingesetzt (Solass et al. 2014) und in 6-wöchigen Zyklen wiederholt. Ein Vorteil der Methode ist die wiederholte histologische Beurteilung der Tumorregression, z. B. mittels Peritoneal Regression Grading Score (PRGS; Abb. 5; Solass et al. 2016). Auch ist eine molekulare Charakterisierung der Peritonealmetastasen im Verlauf mit personalisierter Anpassung der Therapie möglich.

Anwendung

Seit der ersten PIPAC-Anwendung 2011 in Bielefeld sind ca. 12.500 Prozeduren weltweit erfolgt. Bei einer multizentrischen französischen Kohorte von 832 PIPAC wurden 41 % der Prozeduren beim Magenkarzinom, 23 % beim Ovarialkarzinom, 20 % beim Kolonkarzinom, 6 % beim Appendixkarzinom, 5 % beim Peritonealmesotheliom und 5 % bei anderen Indikationen durchgeführt. Die Therapieprotokolle sind gut standardisiert, und es werden niedrige Dosen intraperitoneal verabreicht: Beim kolorektalen Karzinom wird Oxaliplatin 92 mg/m² KOF, sonst Doxorubicin 2,1 mg/m² KOF und Cisplatin 10,5 mg/m² KOF sequenziell appliziert. Nur ein Bruchteil dieser Dosis wird systemisch aufgenommen (Tempfer et al. 2018b). Dadurch bleiben die systemischen Nebenwirkungen und die Organtoxizität gering (Grass et al. 2017; Tempfer et al. 2018a). Die PIPAC-Zyklen können mit einer systemischen Chemotherapie kombiniert werden. Eine Therapiepause von 2 Wochen vor PIPAC wird dabei eingehalten, die systemische Chemotherapie kann unmittelbar nach PIPAC wieder begonnen werden (Nowacki et al. 2018).

Evidenz

Im Januar 2019 wurde eine systematische Suche durchgeführt, um alle relevanten Publikationen zur PIPAC zu identifizieren (Alyami et al. 2019). Insgesamt wurden zwischen dem 01. Januar 2011 und dem 31. Januar 2019 106 Artikel oder Berichte zu PIPAC veröffentlicht. 45 klinische Studien zu 1810 PIPAC-Verfahren bei 838 Patienten wurden zur Analyse eingeschlossen.

Komplikationen und unerwünschte Ereignisse

Eine wiederholte PIPAC-Verabreichung war bei 64 % der Patienten mit wenigen intraoperativen und postoperativen chirurgischen Komplikationen möglich (je 3 % in prospektiven Studien). Unerwünschte Ereignisse (CTCAE > Grad 2) traten nach 12–15 % der Eingriffe auf, vor allem abdominelle Schmerzen, Darmverschluss und Blutungen. Die wiederholte PIPAC-Anwendung hatte keinen negativen Einfluss auf die Lebensqualität.

Klinisches Ansprechen

Nach PIPAC betrug die objektive klinische Antwort bei

Patienten mit Ovarialkarzinom 62–88 % für (medianes Überleben: 11–14 Monate),
Patienten mit Magenkarzinom 50–91 % (medianes Überleben: 8–15 Monate),
Patienten mit kolorektalem Karzinom 71–86 % (medianes Überleben: 16 Monate) und
Patienten mit Peritonealmesotheliom 67–75 % (medianes Überleben: 27 Monate) (Abb. 6).

Abb. 6
Beispiel einer kompletten makroskopischen und radiologischen Regression eines therapieresistenten peritoneal metastasierten Dottersacktumors (links oben und unten) nach intraperitonealer Chemotherapie mit Cisplatin und Doxorubicin als PIPAC (rechts oben und unten)

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Aus den Erkenntnissen aus dieser systematischen Übersichtsarbeit hat sich gezeigt, dass PIPAC machbar und sicher ist. Daten zur objektiven Reaktion und Lebensqualität waren ermutigend. Daher kann PIPAC als Behandlungsoption für refraktäre, isolierte Peritonealmetastasen verschiedener Herkunft empfohlen werden.

Weitere Ergebnisse

Obwohl die PIPAC in 2 systematischen Übersichtsarbeiten als sicher eingestuft wurde, treten selten enterale Zugangsläsionen, Narbenhernien, subkutane toxische Emphyseme oder Tumorrezidive an den Stichkanälen auf (Grass et al. 2017; Tempfer et al. 2018a).
Die PIPAC wird regelhaft sehr gut toleriert: Das häufigste Begleitsymptom sind transiente abdominelle Schmerzen (Alyami et al. 2017; Hübner et al. 2017; De Simone et al. 2020; Tempfer et al. 2015b; Demtröder et al. 2016).
Die PIPAC führt zur partiellen oder kompletten Symptomkontrolle bei bis zu 60 % der Patienten (Alyami et al. 2017; Hübner et al. 2017) und kann zu einer Stabilisierung der Lebensqualität (Teixeira Farinha et al. 2017; Odendahl et al. 2015; Tempfer et al. 2015a) sowie des Ernährungszustandes (Hilal et al. 2017) führen.
Die akute Darmtoxizität ist gering, es kommt zu keiner Verschlechterung der gastrointestinalen Symptome wie Brechreiz, Durchfall oder Obstipation (Teixeira Farinha et al. 2017; Odendahl et al. 2015; Tempfer et al. 2015a).
In der Salvage-Situation wurden nach PIPAC mit Cisplatin und Doxorubicin (PIPAC C/D) Ansprechraten (RECIST) von 62 % (ITT) beim Ovarialkarzinom (Tempfer et al. 2015a) und 40 % (ITT) beim Magenkarzinom (Struller et al. 2019) berichtet.
Auch die histologischen Ansprechraten bei vorbehandelten Peritonealmetastasen sind hoch:
- Ovarialkarzinom 62–88 %,
- kolorektales Karzinom 71–86 %
- Magenkarzinom 70–100 % (Grass et al. 2017).
In Kombination mit einer palliativen systemischen Chemotherapie lag das mediane Überleben
- beim peritoneal metastasierten, vorbehandelten Magenkarzinom zwischen 13–19 Monaten (Nadiradze et al. 2016; Khomiakov et al. 2020; Alyami et al. 2019),
- beim Ovarialkarzinom in der 3.–8. Linie zwischen 11 (Tempfer et al. 2015a, 2018b) und 14 Monaten (Tempfer et al. 2015b).
Auch bei isolierten Peritonealmetastasen aus hepatobiliären pankreatischen Tumoren (Graversen et al. 2017; Horvath et al. 2018) und beim malignen peritonealen Mesotheliom (Giger-Pabst et al. 2018) sind die Überlebensdaten eher ermutigend.

Aktuelle Evidenz

In den letzten 2 Jahren hat sich die Anzahl der begutachteten Publikationen zur PIPAC fast verdoppelt (von 106 auf 193).¹ Die aktuelle Evidenz der PIPAC (Stand Juni 2020) beruht auf den Ergebnissen von 3 Phase-I- (Dumont et al. 2020; Kim et al. 2020; Tempfer et al. 2018b) und 6 Phase-II-Studien (De Simone et al. 2020; Graversen et al. 2018; Khomiakov et al. 2020; Lurvink et al. 2021; Struller et al. 2019; Tempfer et al. 2015a). Weitere 16 Phase-I-, Phase-2- und randomisierte Studien rekrutieren bei verschiedenen Indikationen mit unterschiedlichen Medikamenten, als PIPAC allein oder in Kombination mit einer systemischen Chemotherapie.² Ergebnisse aus randomisierten Studien werden nicht vor 2024 erwartet.

Zusammenfassung

Bei Peritonealmetastasen bietet nur die Kombination aus zytoreduktiver Chirurgie (CRS) und hyperthermer intraperitonealer Chemotherapie (HIPEC) bei wenigen, hoch selektionierten Patienten einen potenziell kurativen Therapieansatz. Die PIPAC ist ein relativ neues minimalinvasives Verfahren, dessen Wertigkeit und Einsatzspektrum noch nicht abschließend geklärt ist. Die bislang publizierten Arbeiten zeigen jedoch ermutigende Ergebnisse. PIPAC ist damit eine mögliche palliative Therapieoption für Patienten, die sich nicht für CRS und HIPEC eignen (Alyami et al. 2019).

Fußnoten

PubMed Recherche am 27.01.2021 mit dem Schlüsselwort „PIPAC“.

Recherche auf clinialtrials.gov am 27.01.2021 mit den Schlüsselwörtern „PIPAC“ und „recruiting“.

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Intraperitoneale intraoperative Chemotherapie (HIPEC/PIPAC)

Peritoneale Metastasen als Ausdruck einer Oligometastasierung

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Hypertherme intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC)

Technik

Selektionskriterien für ein lokoregionales Verfahren

Langzeitergebnisse nach zytoreduktiver Chirurgie und HIPEC

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Intraperitoneale Druck-Aerosolchemotherapie (PIPAC)

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Evidenz

Zusammenfassung