Kindliche Hirntumoren bei Erwachsenen: Ependymale Tumoren

Ependymome haben bei Kindern eine Häufigkeit von 10 % der primären Hirntumoren, bei Erwachsenen sind sie deutlich seltener. Subependymome (WHO-Grad I) treten im Kindesalter nur sehr selten auf und sind auch bei Erwachsenen selten.

Die jährliche Inzidenz beträgt zirka 0,2/100.000 (Peris-Bonet et al. 2006; Brecht et al. 2014; Ostrom et al. 2014).

Ependymome sind in der ersten Lebensdekade am häufigsten. Das mittlere Alter bei Diagnosestellung ist bei spinalen Ependymomen mit etwa 14 Jahren deutlich höher als bei intrakraniell lokalisierten Ependymomen (Brecht et al. 2014).

Ependymome sind zwischen den Geschlechtern in etwa gleich verteilt.

Ependymome setzen sich aus neoplastischen Ependymzellen zusammen, die aus radialen Gliazellen hervorgehen (Taylor et al. 2005). Sie wachsen überwiegend im Bereich der Wand der Ventrikel oder des Spinalkanals. Supratentoriell sind sie häufig außerhalb der Ventrikel lokalisiert. Etwa zwei Drittel der im Kindes- und Jugendalter auftretenden Ependymome sind in der hinteren Schädelgrube lokalisiert.

Gelegentlich treten Ependymome familiär gehäuft auf. Für spinale Ependymome besteht eine Assoziation zur Neurofibromatose Typ 2 (Plotkin et al. 2011).

Hinsichtlich primärer und sekundärer Prävention existieren keine Daten.

Bei der Mehrzahl der supratentoriell lokalisierten Ependymome liegt eine Fusion des RELA-Gens mit dem C11ORF95-Gen mit Aktivierung des NFkB-Signalweges vor (Parker et al. 2014; Pietsch et al. 2014). Diese Subgruppe wurde in der WHO-Klassifikation von 2016 als eigenständige Tumorentität eingeführt (Louis et al. 2016b). Als weiterer molekularer Subtyp von supratentoriell lokalisierten Ependymomen wurde das Ependymom mit YAP1/MAMLD1-Fusion beschrieben, das mit einem sehr jungen Alter der Kinder assoziiert ist (Pajtler et al. 2015) und bei Erwachsenen nicht gefunden wird. Das Ependymom der hinteren Schädelgrube Subtyp A (PFA) tritt häufig bei jungen Kindern auf, zeigt ein balanciertes Genom und ist durch eine Hypermethylierung von CpG-Inseln sowie Verlust des trimethylierten H3K27-Epitops charakterisiert. Das Ependymom der hinteren Schädelgrube Subtyp B (PFB), das bei älteren Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen auftritt, zeigt oft numerische chromosomale Aberrationen und ist möglicherweise mit einem klinisch weniger aggressiven Verhalten assoziiert (Witt et al. 2011; Mack et al. 2014; Pajtler et al. 2015).

Myxopapilläre Ependymome liegen meist spinal extramedullär im Bereich des Filum terminale und neigen in Abgrenzung zu den übrigen spinalen Ependymomen nicht selten zu metastasierendem Wachstum (Bagley et al. 2009; Stephen et al. 2012; Agbahiwe et al. 2013; Weber et al. 2015).

Die Klassifikation erfolgt kombiniert histologisch und molekular nach den Richtlinien der WHO-Klassifikation der Tumoren des zentralen Nervensystems (Louis et al. 2016a). Ependymome werden in die WHO-Grade I–III eingeteilt.

Ependymome von niedriger Malignität (WHO-Grad II) sind differenziert, regulär aufgebaut und zeigen perivaskuläre Pseudorosetten. Die histopathologische Diagnostik beinhaltet eine Immunphänotypisierung des Tumorgewebes, um morphologisch ähnliche Tumoren differenzialdiagnostisch abzugrenzen (Louis et al. 2016a).

Zur Subtypisierung müssen bei supratentoriellen Ependymomen eine RELA- und YAP1-Fusion und bei Ependymomen der hinteren Schädelgrube die Charakteristika von PFA und PFB gezielt analysiert werden. Ein Zugewinn des Chromosomenarms 1q ist ein unabhängiger prognostischer Marker (Andreiuolo et al. 2010; Kilday et al. 2012).

Spezifische Laborparameter, die eine frühzeitige Tumorzuordnung ermöglichen, gibt es nicht.

Serologische Parameter, die eine frühzeitige Tumorzuordnung ermöglichen, gibt es nicht.

Tumormarker, die eine frühzeitige Tumorzuordnung ermöglichen, gibt es nicht.

Die oben beschriebenen molekularen Marker sind prognosebestimmend. Da sie aus dem Gewebe bestimmt werden, ist die Operation mit Biopsie/Tumorresektion die Voraussetzung für eine adäquate Diagnostik und weitere Therapie.

Die apparative Diagnostik beschränkt sich auf das MRT.

Weitere Spezifika sind nicht bekannt.

Das rezidivfreie Überleben für Patienten mit intrakraniell lokalisiertem Ependymom, kompletter Resektion und einer Lokalbestrahlung beträgt zwischen 65–82 % nach 5 Jahren, das Gesamtüberleben 80–93 % nach 5 Jahren (Massimino et al. 2004; Merchant et al. 2004; Conter et al. 2009; Merchant 2009). Spinale Ependymome zeigen ein rezidiv- bzw. progressionsfreies Überleben nach 5 Jahren von 50–85 % und ein Gesamtüberleben von 80–95 % (Abdel-Wahab et al. 2006; Bostrom et al. 2011; Oh et al. 2013; Weber et al. 2015).

Bei postoperativ verbliebenem Resttumor beträgt das rezidiv- bzw. progressionsfreie Überleben nach 5 Jahren 35–56 %, das Gesamtüberleben 50–71 % (Massimino et al. 2004; Conter et al. 2009; Merchant 2009; Garvin et al. 2012).

Oligometastasierung ist bei Ependymomen nicht charakterisiert.

Eine primäre Metastasierung ist sehr selten und prognostisch ungünstig (Timmermann et al. 2000).

Die operative Komplettresektion ist, unabhängig von molekularen Markern, entscheidend für die Prognose (Metellus et al. 2007; Ramaswamy et al. 2016; Wu et al. 2016). Ziel ist, den Tumor möglichst komplett zu resezieren. Neurologische Ausfälle, darunter die schwerwiegende Komplikation einer Schädigung der kaudalen Hirnnervenkerne mit persistierender Schluckstörung und permanenter Versorgung durch ein Tracheostoma, sind zu vermeiden. Bei spinalen Ependymomen ist durch die mikrochirurgische Operationstechnik und ein kontinuierliches intraoperatives elektrophysiologisches Monitoring meist eine vollständige Resektion auch bei intramedullärer Lage möglich (Klekamp 2013).

Postoperativ wird mit einem frühen MRT innerhalb von 72 h das Ausmaß der Tumorentfernung bestimmt. Stellt sich ein gut resezierbarer Tumorrest dar, ist ggf. die Reoperation indiziert (Massimino et al. 2011).

Ependymome neigen zu Abtropfmetastasen über den Liquorweg, die sich spinal oder nach supratentoriell im Ventrikelsystem ansiedeln (Gilbert et al. 2010). Die Resezierbarkeit muss geprüft werden.

Bei Verschluss des 4. Ventrikels und konsekutivem Hydrozephalus occlusus kann primär eine externe Ventrikeldrainage erforderlich sein. Alternativ sollte bei persistierendem erhöhten Hirndruck die Indikation zur Ventrikulozisternostomie geprüft werden.

Im Rezidivfall ist primär die Möglichkeit der erneuten operativen Resektion zu prüfen, bevor eine Strahlentherapie oder Chemotherapie zum Einsatz kommt.

Die neurochirurgischen Kriterien entsprechen denen in frühen Stadien.

Eine neoadjuvante Chemotherapie zur Tumorverkleinerung ist bei Hirntumoren wegen mangelnden Ansprechens nicht sinnvoll.

Die Strahlenbehandlung ist bei nicht kompletter Resektion von Grad-II-Ependymomen und nach Resektion von Grad-III-Ependymomen Teil der Therapie.

Im Laufe der letzten Dekaden hat sich das Therapiekonzept erheblich gewandelt. Zu Beginn der 1990er-Jahre erfolgten noch überwiegend kraniospinale Bestrahlungen. Nachdem ein Vorteil dieser Therapie gegenüber einer fokalen Bestrahlung nicht nachgewiesen wurde (Timmermann et al. 2000; Merchant et al. 2008) erfolgen kraniospinale Bestrahlungen nur noch bei metastasierter Erkrankung. Mit fokalen adjuvanten Bestrahlungen wurde bei Kindern nach 7 Jahren eine progressionsfreie Überlebensrate und Gesamtüberlebensrate von mehr als 80 % erzielt (Massimino et al. 2004; Merchant et al. 2009), sodass im Kindesalter bei Grad-II- und Grad-III-Tumoren eine adjuvante Bestrahlung nach vollständiger oder unvollständiger Tumorresektion empfohlen wird. Im Erwachsenenalter ist die Datenlage bei Grad-II-Tumoren weniger eindeutig, da in 2 retrospektiven Serien kein Nutzen nach kompletter Tumorresektion gesehen wurde (Metellus et al. 2010; Jeswani et al. 2016). Entsprechend ist im Erwachsenenalter eine adjuvante Bestrahlung bei inkompletter Resektion von Grad-II-Tumoren und nach kompletter oder inkompletter Resektion von Grad-III-Tumoren indiziert. Einschränkend muss gesagt werden, dass als Grundlage dieser Therapieempfehlung prospektive Studien bei Erwachsenen fehlen und molekulare Daten noch nicht berücksichtigt sind. Bei Kindern älter als 18 Monaten und Erwachsenen ist bei intrakraniellen Tumoren ein Strahlentherapiekonzept mit einer Enddosis von 59,4 Gy und einer Fraktionsdosis von 1,8 Gy etabliert (Merchant et al. 2009).

Bei Kindern unter 18 Monaten und intrazerebralen Ependymomen wird versucht, mit einer reduzierten Enddosis von 54 Gy das Risiko für kognitive Spätfolgen zu verringern (Koshy et al. 2012), allerdings besteht eine Dosis-Wirkungs-Beziehung mit vermehrten lokalen Rückfällen bei verringerter Bestrahlungsdosis. Um entsprechend dieser Dosis-Wirkungs-Beziehung lokale Rückfälle nach inkompletter Resektion zu minimieren, wurde bei älteren Kindern in einer prospektiven multizentrischen Studie bei nichtresektablem Resttumor und adjuvanter Bestrahlung bis 59,4 Gy ein zusätzlicher stereotaktischer Boost von 2 × 4 Gy verwendet. Hierdurch wurde nach 5 Jahren ein hohes progressionsfreies Überleben von knapp 60 % erreicht (Massimino et al. 2016).

Aktuell sollte bei nichtmetastasierten Tumoren eine lokale Strahlentherapie des Tumorbettes bzw. des Resttumors mit Sicherheitssaum von 0,5–1,0 cm erfolgen. Hierbei sind 3-D-geplante, hoch konformale Techniken zu bevorzugen, da die Bestrahlungsdosis im Normalgewebe invers mit der Intelligenzentwicklung korrelieren kann (Conklin et al. 2008).

Eine Protonentherapie kann bei Kindern zur besonderen Schonung des Normalgewebes Anwendung finden (Macdonald et al. 2013).

Bei spinalen Tumoren werden niedrigere Enddosen von 45–54 Gy verwendet. Auch bei spinalen myxopapillären Ependymomen erscheint die fokale Strahlentherapie zur Verzögerung der lokalen Progression vorteilhaft (Schild et al. 2002).

Zunehmend relevant für die Bestrahlungsindikation werden molekulare Subgruppen. So ist z. B. nach einer neueren multizentrischen retrospektiven Analyse bei PFA-Tumoren aufgrund rascherer Tumorprogredienz eine adjuvante Bestrahlung vordringlicher als bei PFB-Tumoren, die einen gutartigeren Verlauf zeigen (Ramaswamy und Taylor 2016). Weitere Studien sind erforderlich, um die Bestrahlungsindikationen besser an die molekulare Signatur und die spezifische Prognose der Erkrankung anzupassen.

Bei zytologisch oder makroskopisch metastasierter Erkrankung ist eine Bestrahlung der Neuroachse mit einer Enddosis um 36 Gy und Einzeldosis von 1,6–1,8 Gy mit Aufsättigung der makroskopischen Herde bis 54–59,4 Gy plausibel.

Hierzu gibt es bei Ependymomen keine gesicherten Erkenntnisse. Eine neoadjuvate Therapie sollte nicht durchgeführt werden.

Bei lokalisierten Ependymomen erfolgt abhängig vom WHO-Grad und vom Resektionsausmaß eine fokale Strahlentherapie. Im Rezidiv können die in pädiatrischen Studien untersuchten Zytostatika individualisiert eingesetzt werden.

Bei spinalen myxopapillären Ependymomen kann die fokale Strahlentherapie ebenfalls erwogen werden.

Bei Tumoren mit Aussaat in der Neuroachse sollte eine Neuroachsenbestrahlung durchgeführt werden.

Hierzu gibt es bei Ependymomen keine gesicherten Erkenntnisse.

Die Frequenz der initialen Metastasierung wurde mit 5–20 % beschrieben (Timmermann et al. 2000; Zacharoulis et al. 2008). Gesicherte Daten zur Therapie bei primär disseminierter Erkrankung liegen nicht vor.

Im Rezidiv steht die Strahlentherapie, nach Ausreizen der Strahlentherapie auch die Chemotherapie mit in pädiatrischen Studien untersuchten Zytostatika zur Verfügung, wobei die Evidenzlage sehr schlecht ist.

Bei Ependymomen WHO-Grad II sollte der Lokalbefund mittels MRT für die ersten 5 Jahre alle 4 Monate, für WHO-Grad III alle 3 Monate kontrolliert werden, nach 5 Jahren dann jährlich. Bei klinischem Verdacht auf distantes Rezidiv sollte ein MRT der Neuroachse und eine Liquorpunktion durchgeführt werden. Die Nachsorge kann sich an der Leitlinie AWMF 025/003 zur Nachsorge von krebskranken Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen orientieren (http://www.kinderkrebsinfo.de/e1676/e1738/e1756/index_ger.html).