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Publiziert am: 26.01.2022

Kindliche Hirntumoren bei Erwachsenen: Tumoren der Sella

Verfasst von: Peter Hau, Gabriele Schackert, Clemens Seidel, Wolfgang Wick und Michael Weller
Kraniopharyngeome sind seltene Tumoren mit einer Prävalenz von 0,5–2,5 Erkrankten. Adamantinöse Kraniopharyngeome treten bei Kindern und im mittleren Erwachsenenalter auf, papilläre Kraniopharyngeome ausschließlich im mittleren Erwachsenenalter. Adamantinöse Kraniopharyngeome zeigen zu 95 % Mutationen im Beta-Catenin-Gen (CTNNB1). Bei papillären Tumoren sind immunhistochemisch in 90 % der Fälle BRAF-V600E-Mutationen zu finden. Zum Inzidenzzeitpunkt haben 40 % der Patienten Zeichen des Hypothyreoidismus, 25 % Zeichen des Nebennierenversagens und 20 % einen Diabetes insipidus. Junge Patienten fallen oft durch verzögertes Wachstum und verspätete Pubertät auf. Weitere Initialsymptome sind Sehstörungen, Wesensänderung und Hirndruckzeichen bei Hydrozephalus. Zur bildgebenden Diagnostik wird das zerebrale MRT verwendet. Zudem gehört die endokrinologische Diagnostik, Gesichtsfeldprüfung und neurokognitive Testung zum Standardprogramm. Die Resektion bei Erstdiagnose sollte unter maximaler Schonung essenzieller Areale, insbesondere des Hypothalamus, erfolgen. Bei Resttumor kann entweder unter bildgebenden Kontrollen abgewartet werden oder eine Bestrahlung erfolgen. Die systemische Chemotherapie hat bisher keinen etablierten Stellenwert. Die Nachsorge besteht aus regelmäßigen MRT-bildgebenden, endokrinologischen, Gesichtsfeld- und neurokognitiven Untersuchungen.

Epidemiologie, Ätiologie und Prävention

Häufigkeit/Prävalenz

Kraniopharyngeome sind seltene Tumoren mit einer Prävalenz von 0,5–2,5 Erkrankten (Adamson et al. 1990; Bunin et al. 1998).

Inzidenz

Die Inzidenz beträgt 0,2 Erkrankte pro Jahr (Adamson et al. 1990; Bunin et al. 1998).

Altersverteilung

Adamantinöse Kraniopharyngeome treten mit 2 Altersgipfeln auf: bei Kindern zwischen 5–14 Jahren und im mittleren Erwachsenenalter zwischen 50–74 Jahren. Papilläre Kraniopharyngeome treten ausschließlich im mittleren Erwachsenenalter auf (Nielsen et al. 2011; Zacharia et al. 2012).

Geschlechtsverteilung

Es besteht keine Geschlechterpräferenz.

Ätiologie

Die Ätiologie ist nicht endgültig geklärt.

Genetische Prädisposition

Eine genetische Prädisposition ist nicht bekannt.

Prävention

Maßnahmen zur primären und sekundären Prävention sind nicht sinnvoll.

Molekulare Pathogenese, Pathologie/Histologie, Molekularbiologie

Pathogenese und (Molekular-)Biologie

Es handelt sich um extraaxiale zystische Tumoren, meist mit Bezug zur Sella. Embryonale Reste der Rathke-Tasche sind vermutlich Ursprung der Erkrankung. Eine Invasion in umliegendes Gewebe ist häufig. Extraselläre Manifestationen sind sehr selten (Koral et al. 2006; Kim et al. 2014).
Entstehungshypothesen beinhalten embryogenetische und metaplastische Erklärungsansätze. Bei adamantinösen Kraniopharyngeomen wurde eine dysregulierte beta-Catenin-Expression berichtet.

Patho-Histologische Klassifikation (WHO, überarbeitete Auflage von 2016)

Kraniopharyngeome bestehen aus zwei charakteristischen histologischen Subtypen. Adamantinöse Kraniopharyngeome bilden palisadenartiges Epithel und charakteristische Rosetten sowie Keratin. Papilläre Tumoren sind durch nicht-keratinisierendes Plattenepithel mit fibrovaskulären Kernzonen definiert.

Immunhistologie, Zytogenetik, Molekulargenetik

Adamantinöse Kraniopharyngeome zeigen zu 95 % Mutationen im Beta-Catenin-Gen (CTNNB1) mit überschießender nukleärer Expression von beta-Catenin (Brastianos et al. 2014). Bei papillären Tumoren sind immunhistochemisch in 90 % der Fälle BRAF-V600E-Mutationen zu finden (Larkin et al. 2014; Schweizer et al. 2015).

Tumor-/Molekulargenetische Besonderheiten

Weiterführende Methoden haben sich bei Kraniopharyngeomen bisher nicht durchgesetzt.

Stadieneinteilung

Die Tumoren werden nach der WHO-Klassifikation als WHO-Grad-I-Tumoren klassifiziert.

Diagnostik

Labor

Laborwerte oder Tumormarker tragen zur Diagnostik der Kraniopharyngeome nicht bei.

Spezielle serologische Parameter

Kraniopharyngeome sind selbst nicht hormonaktiv, können aber durch Infiltration oder Kompressionseffekte endokrinologische Störungen verursachen. Zur Abgrenzung von hypophysären Tumoren und zur Abschätzung hypothalamisch-hypophysärer Defizite sollte die Bestimmung von Elektrolyten und des Hormonstatus erfolgen.

„Klassische“ Tumormarker

Klassische Tumormarker existieren bei diesen Tumoren nicht.

Molekulargenetische Marker

Für die Therapiewahl geeignete molekulargenetische Marker sind bei diesen Tumoren nicht etabliert. Bei adamantinösen Tumoren kann die beta-Catenin-Expression, bei papillären Tumoren können BRAF-V600E-Mutationen zur Diagnostik herangezogen werden.

Apparative Diagnostik

Zur bildgebenden Diagnostik wird das zerebrale MRT, bei Kontraindikation das CT mit Kontrastmittel verwendet. Die Tumoren imponieren häufig als lobuliert-zystische Läsionen mit partieller Kontrastmittelaufnahme. Zudem gehören endokrinologische Diagnostik, Gesichtsfeldprüfung und neurokognitive Testung zum Standardprogramm.

Spezifika

Bei fast allen adamantinösen Kraniopharyngeomen sind Kalzifikationen nachweisbar (Zhang et al. 2002). Papilläre Tumoren zeigen hingegen häufig einen solideren Aspekt (Sartoretti-Schefer et al. 1997).

Prognose und prognostische Faktoren

Frühstadien

Die Prognose ist insgesamt günstig mit 5-Jahres-Überlebensraten von etwa 80 % (Muller 2017). Die Prognose in höherem Lebensalter ist mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 40 % deutlich schlechter.

Lokal fortgeschrittene Stadien

Zu lokal invadierten Tumoren liegen keine getrennten Überlebensdaten vor.

Oligometastasierung

Oligometastasierung spielt keine Rolle.

Fortgeschrittene, disseminierte Stadien

Fortgeschrittene und disseminierte Stadien spielen keine Rolle.

Charakteristika der Erkrankung im Krankheitsverlauf

Zum Inzidenzzeitpunkt haben 40 % der Patienten Zeichen des Hypothyreoidismus, 25 % Zeichen des Nebennierenversagens und 20 % einen Diabetes insipidus (Piguel et al. 2012). Junge Patienten fallen oft durch verzögertes Wachstum und verspätete Pubertät auf. Weitere Initialsymptome sind Sehstörungen, Wesensänderung und Hirndruckzeichen bei Hydrozephalus durch Liquorabflussstörung.
Prinzipiell sind Kraniopharyngeome durch langsames Wachstum charakterisiert. Trotzdem können sie weitreichende Folgen für Leben und Lebensqualität der Betroffenen haben. Der Tumor wächst überwiegend verdrängend, kann aber auch Hirngewebe infiltrieren. Größenprogrediente Zysten sind häufig.

Therapiestrategie

Kraniopharyngeome sind komplexe Erkrankungen, deren Diagnose und Therapie multidisziplinär erfolgen sollte. Die Resektion bei Erstdiagnose sollte unter maximaler Schonung essenzieller Areale, insbesondere des Hypothalamus, erfolgen. Bei Resttumor kann entweder unter bildgebenden Kontrollen abgewartet werden oder eine Bestrahlung erfolgen. Systematische Daten hierzu existieren nicht.
In der adjuvanten Situation bzw. bei progredientem Tumor werden durch eine fraktionierte Bestrahlung (Einzeldosis: 1,8 Gy; Enddosis: 50,4–54 Gy) hohe Kontrollraten erreicht (z. B. Harrabi et al. 2014).
Zystenwachstum während oder nach Therapieende sowie potenzielle Langzeittoxizität sind zu beachten. Zur Therapie von Tumorzysten werden entlastenden Maßnahmen versucht.
Die systemische Chemotherapie hat bisher keinen etablierten Stellenwert.

Chirurgie

Frühe Stadien

Die initiale Resektion ist ein wesentlicher Therapieteil. Wenn relevante postoperative Defizite durch maximale/radikale Resektion drohen, sollte einer limitierten Resektion mit nachfolgender Bestrahlung der Vorzug gegeben werden. Insbesondere sollten hypothalamische Schäden vermieden werden (Hoffmann et al. 2014). Eine Tumorteilresektion, eine Tumorgröße >5 cm oder die Notwendigkeit eines Shunts beeinflussen das progressionsfreie Überleben ungünstig (Elliott und Wisoff 2009).
Verschiedene transkranielle und transsphenoidale Zugangswege können verwendet werden. Auch endoskopische transsphenoidale Zugänge sind möglich (Dhandapani et al. 2017; Cavallo et al. 2014).
Nach kompletter Resektion liegt die Rezidivrate bei bis zu 15 %. Nach inkompletter Resektion liegen die 10-Jahres-Tumorkontrollraten bei 30–50 % (Stripp et al. 2004; Van Effenterre und Boch 2002).

Fortgeschrittene Stadien

Hier orientieren sich die Vorgaben am Vorgehen in frühen Stadien.

Vorgehen nach primärer Systemtherapie mit oder ohne lokale Maßnahmen

Zu diesen Therapiesituationen liegen keine ausreichenden Daten vor.

Strahlentherapie/Strahlenchemotherapie

Rolle im interdisziplinären Konzept: Die Strahlentherapie ist bei Kraniopharyngeomen eine effektive Therapieoption. In retrospektiven Serien mit konventioneller fraktionierter Bestrahlung wurde nach 10 Jahren ein progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben von mehr als 90 % der Patienten erreicht (Varlotto et al. 2002; Harrabi et al. 2014; Combs et al. 2007; Minniti et al. 2007). Hinsichtlich des Ansprechens auf Strahlentherapie verhalten sich Kraniopharyngeome im Kindes- und Erwachsenenalter ähnlich (Dandurand et al. 2017; Astradsson et al. 2017).
Einzeitstereotaxie und Radiochirurgie zeigen eine schlechtere Tumorkontrolle (Übersicht bei Minniti et al. 2009).
Protonen sind der Photonentherapie vermutlich gleichwertig (Bishop et al. 2014; Fitzek et al. 2006) bei potenziell besserer Schonung des angrenzenden Hirngewebes (Merchant et al. 2006; Beltran et al. 2012).
Eine Zystenvergrößerung kann rasch während und nach der Therapie auftreten, widerspiegelt aber keine Tumorprogression (Greenfield et al. 2015).
Radiogene hypophysäre Hormonstörungen sollten durch endokrinologische Kontrollen früh erkannt und substituiert werden. Vaskuläre Schädigungen (Lo et al. 2016) und Zweittumoren sind seltene, aber schwere Langzeitnebenwirkungen nach Bestrahlungen in der Sellaregion.

Frühe Stadien

Mehrere Autoren berichten in retrospektiven Serien, dass zwischen adjuvanter Bestrahlung und Bestrahlung in der Rezidivsituation keine Wirksamkeitsunterschiede bestehen (Stripp et al. 2004; Moon et al. 2005; Jeon et al. 2011). Nur Lin et al. postulieren einen günstigen Effekt einer frühen adjuvanten Bestrahlung (Lin et al. 2008).

Fortgeschrittene Stadien

Siehe hierfür den vorangegangenen Abschnitt zu den frühen Stadien.

Systemische und lokoregionäre Therapie

Klassische systemische Chemotherapien haben keinen Stellenwert bei der Therapie von Kraniopharyngeomen. Die intrazystische Applikation von Interferon-α (Kilday et al. 2017), Bleomycin (Zhang et al. 2016) und Radioisotopen kann Tumorzysten in 20–50 % der Fälle kontrollieren.

Wahl der Therapie

Neoadjuvante/perioperative Therapie

Hierzu existieren keine aussagekräftigen Daten.

Adjuvante postoperative Therapie

Präferiertes Vorgehen in der Primärsituation ist die komplette Tumorresektion oder alternativ limitierte Tumorresektion mit nachfolgender Bestrahlung im Falle von makroskopischem Resttumor. Alternativ kann nach limitierter Resektion eine „Watch and wait“-Strategie verfolgt und erst bei Tumorprogression bestrahlt werden.

Lokal fortgeschritten, ohne Fernmetastasierung

Hierzu existieren keine aussagekräftigen Daten.

Oligometastasierung mit oder ohne Primärtumor

Kraniopharyngeome metastasieren praktisch nie.

Primär disseminiert mit oder ohne Primärtumor in situ

Kraniopharyngeome sind primär nicht disseminiert.

Postoperative (Chemo-)Therapie nach sekundäre Resektion bei lokal fortgeschrittenem Stadium

Hierzu existieren keine aussagekräftigen Daten.

Nachsorgeschema nach primär kurativer Therapie

Die Nachsorge besteht in regelmäßigen (z. B. 6-monatlichen) MRT-bildgebenden, endokrinologischen, Gesichtsfeld- und neurokognitiven Untersuchungen.

Vorgehen nach der Erstlinientherapie (Salvagetherapie)

In der Rezidivsituation sollten erneute Resektabilität und Bestrahlungsreserven geprüft werden.

Aktuelle Entwicklungen

In aktuellen Fallberichten wird relevantes Ansprechen auf die Kombination von BRAF-Inhibitoren und MEK-Inhibitoren bei BRAF-mutierten Tumoren berichtet (Brastianos et al. 2016; Rostami et al. 2017).

Therapieschemata

Verbindliche Therapieschemata sind bei Kraniopharyngeomen nicht etabliert. Die Systemtherapie findet im Rahmen individueller Heilversuche statt.

Besondere Hinweise

Kraniopharyngeome werden am besten an kinderonkologischen oder neuroonkologischen Zentren mit zusätzlicher endokriner und neurokognitiver Expertise behandelt.
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