Kompendium Internistische Onkologie
Autoren
Ariane Germeyer

Kryokonservierung von Oozyten oder Ovarialgewebe

Der Fertilitätserhalt spielt für junge Frauen mit ovartoxischen Therapien eine zunehmende Bedeutung aufgrund der guten onkologischen Therapien mit hervorragenden Überlebenschancen. Neben der weiterhin kontrovers diskutierten Anwendung von Gonadotropinagonisten zur Ovarsuppression während einer Chemotherapie bezüglich des Nutzens für eine spätere Konzeption stehen der Frau die Möglichkeit zur Gewinnung von Eizellen und die Kryokonservierung von Ovarialgewebe zur Verfügung. Diese beiden Optionen werden mit ihren Vor- und Nachteilen in diesem Kapitel diskutiert.

Einleitung

Der Fertilitätserhalt spielt für junge Frauen mit ovartoxischen Therapien eine zunehmende Bedeutung aufgrund der guten onkologischen Therapien mit hervorragenden Überlebenschancen (Munoz et al. 2015).
Neben der weiterhin kontrovers diskutierten Anwendung von Gonadotropinagonisten zur Ovarsuppression während einer Chemotherapie bezüglich des Nutzens für eine spätere Konzeption stehen der Frau die Möglichkeit zur Gewinnung von Eizellen und die Kryokonservierung von Ovarialgewebe zur Verfügung (von Wolff et al. 2018). Diese beiden Optionen werden mit ihren Vor- und Nachteilen im Folgenden diskutiert.

Ovarkryokonservierung

Die Entnahme von Ovarialgewebe zur Kryokonservierung ist technisch einfach und zeitnah durch eine Bauchspiegelung durchführbar.
Grundvoraussetzungen, die gegeben sein sollten, sind:
  • Bei den stichpunktartigem Textstellen (Zeile 20/21 und 72/73) würde ich den Absatz oberhalb und nicht unterhalb der Überschrift setzen (wirkt so etwas seltsam)
  • Die Patientin muss operationsfähig sein.
  • Es dürfen keine Kontraindikationen gegen eine Intubationsnarkose bestehen.
  • Das kleine Becken sollte möglichst frei zugänglich sein.
  • Es sollte eine adäquate ovarielle Reserve vorhanden sein, damit trotz Verlust von Eizellen durch den Einfrierprozess und während der Anwachsphase nach Transplantation eine Chance auf Aktivität des transplantierten Ovars besteht.
Natürlich weist auch die Kryokonservierung von Ovarialgewebe zahlreiche Vor- und Nachteile auf, die in Tab. 1 zusammengefasst sind.
Tab. 1
Vor- und Nachteile der Ovarkryokonservierung
Vorteile
Nachteile
• Wenig Zeitbedarf
• Keine Exposition des Gewebes mit ovartoxischer Therapie
• Längere körpereigene Hormonproduktion nach Transplantation möglich
• Natürliche Konzeption ggf. möglich
• Hohe Zahl an Primordialfollikeln asserviert
• Präpubertär durchführbar
• Operation erforderlich mit entsprechenden Risiken (Routineoperation)
• Zusätzlicher Verlust von ovarieller Reserve durch Operation
• Erneute Operation für Transplantation erforderlich
• Ggf. Risiko der Transplantation von Mikrometastasen
• Konventionelle ovarielle Stimulation des Transplantats nur noch mit erwarteter „low response“ (geringe Eizellausbeute) möglich
• Eingeschränkter Nutzen bei Adhäsionssiten
• Kostenerstattung bisher noch nicht abschließend geklärt
Auch wenn das Verfahren der Ovarkryokonservierung in Deutschland noch nicht als Standardverfahren anerkannt ist, so ist es doch über das experimentelle Stadium deutlich hinausgewachsen. Einige Länder, wie z. B. Dänemark, haben das Verfahren anerkannt und deren Krankenkassen übernehmen bereits die anfallenden Kosten des Verfahrens (Gellert et al. 2018). Ein Gesetzentwurf zur Kostenübernahme in Deutschland ist ebenfalls 2019 unterzeichnet worden, die Umsetzung steht aber noch aus. Mittlerweile ist von über 120 Geburten nach Ovarkryokonservierung berichtet worden. Insbesondere eine Schwangerschaftsrate von 30 % mit einer Geburtenrate von ca. 25 % bei Frauen mit echter Ovarialinsuffizienz aufgrund der ovartoxischen Therapie beweist die gute Erfolgsrate dieses Verfahrens (Van der Ven et al. 2016).
Daten belegen, dass sich selbst nach Entfernung eines kompletten Ovars das Eintrittsalter in die Menopause lediglich um 2 Jahre nach vorne verschiebt (Yasui et al. 2012), sodass bei der Entfernung von einem halben Ovar – wie üblicherweise im deutschsprachigen Raum durchgeführt – kein größerer Verlust der ovariellen Reserve befürchtet werden muss. Dies ist wichtig, da die Patientin ja bevorzugt auch nach einer durchgemachten ovartoxischen Therapie noch eigenständige Zyklen aufweisen und ihr die Chance einer Spontankonzeption ohne erforderliche Maßnahmen möglichst erhalten bleiben sollte.
Eine Ausnahme hiervon besteht bei Bestrahlung des kleinen Beckens oder Hochdosischemotherapien z. B. im Rahmen von Stammzelltransplantationen, bei denen ein kompletter Verlust der Ovarfunktion erwartet wird und diese dann die Kryokonservierung eines kompletten Ovars rechtfertigt.
Bestehen bei der Patientin größere Adhäsionen im Bauchraum, erhöht dies zum einen die Operationsrisiken bei der Gewebeentnahme; zusätzlich muss aber auch der Sinn der Kryokonservierung des Gewebes hinterfragt werden, da eine Spontankonzeption auch nach der Transplantation nicht erwartet werden kann. Solange noch keine In-vitro-Kultur von Eizellen aus Ovarialgewebe möglich ist, sollte in derartigen Fällen bevorzugt eine ovarielle Stimulation mit Eizellkryokonservierung erfolgen, um eine realistische Chance auf eine Konzeption zu gewährleisten, vorausgesetzt, die unten aufgeführten Voraussetzungen sind gegeben.
Probleme für die Transplantation des Gewebes :
  • Ggf. keine Transplantation, wenn in der Zwischenzeit ein Verwachsungssitus entwickelt wurde, was mit deutlich erhöhtem Operationsrisiko einhergeht
  • Keine Transplantation bei hohem Risiko von Mikrometastasen im Gewebe
  • Fraglicher Nutzen einer Ovartransplantation bei erhaltener Ovarfunktion
Abwägen der beiden Verfahren
Die beiden Verfahren „Ovarkryokonservierung“ und „Gewinnung von Eizellen durch ovarielle Stimulation“ haben jeweils Vor- und Nachteile (Tab. 1 und 2), die gegeneinander abgewogen werden müssen.
Tab. 2
Vor- und Nachteile der Gewinnung von Eizellen durch ovarielle Stimulation
Vorteile
Nachteile
• Abhängig von der Zahl der Zellen besteht reale Chance auf Konzeption
• Zellen ohne Exposition einer Chemotherapie/Bestrahlung
• Reduktion der altersbedingten Fehlbildungen
• Nach Verwendung vorhandener Zellen besteht eher die Möglichkeit mit dem Kinderwunsch abschließen zu können
• Bei verheiratetem Paar ggf. (anteilige) Kostenübernahme durch die Krankenkasse
• Zeitaufwand von ca. 14 Tagen
• Hohe Kosten (Stimulation und Eizellgewinnung sowie nachfolgend Lagerungskosten)
• Risiken des Eingriffs: Infektion, Blutung, Verletzung benachbarter Organe
• Ggf. Überstimulation mit anschließender Verschiebung der Chemotherapie (Risiko <0,1 %)
• Limitierte Chance auf Konzeption (abhängig von der Anzahl an Eizellen)
• Kostenerstattung bisher noch nicht abschließend geklärt
Während die Entnahme von Ovarialgewebe einen geringen zeitlichen Aufwand bedeutet (Beckmann et al. 2018), handelt es sich doch um ein invasives Verfahren, das theoretisch Komplikationen nach sich ziehen kann. Die Vorteile liegen auf der Hand, nämlich, dass eine große Zahl an Primordialfollikeln erhalten bleibt und keine hormonelle Stimulation vor der ovartoxischen Therapie erforderlich ist (Anderson et al. 2008). Darüber hinaus ist die Gewinnung des Gewebes auch bei präpubertären Mädchen möglich (Anderson et al. 2008). Vor dem Hintergrund, dass derzeit nur ca. 5 % des entnommenem Gewebes auch wieder transplantiert werden, sollte die Indikation dieses, wenn auch sehr effektiven Verfahrens nicht unkritisch betrachtet werden, sondern nach gezielter Beratung individuell gewählt werden (Anderson et al. 2008). Ursachen für die Nichtinanspruchnahme des Gewebes sind vielfältig und beinhalten unter anderem Todesfälle Betroffener, Eintritt von Spontanschwangerschaften sowie Verzicht auf Kinder oder noch unpassender Lebenssituation (Anderson et al. 2008).
Bei 318 Frauen mit 360 Transplantationen fand sich bis dato keine Neuerkrankung durch die Ovartransplantation (Gellert et al. 2018). Zahlreiche Forscher versuchen neue Matrixsysteme zu erstellen, um Eizellen aus dem Gewebe zu kultivieren, ohne dass eine Transplantation erfolgen muss (Laronda et al. 2017). Dies würde viele Vorteile mit sich bringen, auf die hier nicht näher eingegangen werden soll, sowie neue Möglichkeiten für das Gewebe eröffnen und die Bedeutung langfristig weiter aufwerten.

Ovarielle Stimulation

Die ovarielle Stimulation zur Eizellgewinnung ist eine etablierte Therapie in der Reproduktionsmedizin. Hinsichtlich der Stimulation im Rahmen einer Fertilitätsprotektion vor zytotoxischen Therapien gibt es folgende Besonderheiten zu beachten:
  • Es steht eine begrenzte Zeit zur Behandlung zur Verfügung.
  • Je nach Intervall bis zur zytotoxischen Behandlung kann ggf. nur eine IVM-Punktion (IVM = In-vitro-Maturation) bzw. eine konventionelle Stimulation bis hin zu einer Doppelstimulation erfolgen.
  • Da kein Embryotransfer geplant ist, kann die ovarielle Stimulation zu jeder Zeit im Zyklus begonnen werden (sog. „random start“).
  • Die Hormondosis sollte möglichst hoch gewählt werden, um eine ausreichende Zahl an Zellen zu erhalten.
  • Zur Vermeidung eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms (OHSS) sollte immer ein Antagonistenprotokoll gewählt werden.
  • Bei Hormonrezeptor-positiven Tumoren (insbesondere Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs) sollte ein Aromatasehemmer (z. B. Letrozol ®) off-label zusätzlich angewendet werden.
Selbstverständlich weist auch die ovarielle Stimulation Vor- und Nachteile auf, die in Tab. 2 zusammengefasst sind.
Will man im Rahmen der Fertilitätsprotektion eine ovarielle Stimulation durchführen, muss man sich folgende Fragen stellen:
1)
Bestehen Kontraindikationen gegen eine ovarielle Stimulation?
 
2)
Welche Möglichkeiten der Eizellgewinnung stehen aufgrund des gegebenen Zeitrahmens bis zur ovartoxischen Therapie zur Verfügung?
 
3)
Wie sollen die Eizellen kryokonserviert werden? Befruchtet oder unbefruchtet?
 
4)
Welches Befruchtungsverfahren soll gewählt werden?
 
5)
Welches Protokoll kommt zur Stimulation infrage?
 
6)
Wie hoch sollte die Stimulationsdosis sein?
 
7)
Liegt ein Hormonrezeptor-positiver Tumor vor? Sollte eine ovarielle Stimulation mit Aromataseinhibitorgabe erfolgen?
 
8)
Wie sicher ist eine ovarielle Stimulation bei Krebserkrankungen?
 
9)
Ist eine reduzierte Eizellzahl bei der Stimulation von Krebspatienten zu erwarten?
 
10)
Wie können weitere fertiprotektive Maßnahmen (Ovarkryokonservierung, Ruhigstellung mittels GnRH-Agonisten [GnRHa]) bei einer ovariellen Stimulation integriert werden?
 
Ad 1: Bestehen Kontraindikationen gegen eine ovarielle Stimulation?
Selbstverständlich gelten bei einer ovariellen Stimulation im Rahmen der Fertilitätsprotektion die gleichen Kontraindikationen wie bei „gesunden“ Paaren mit Kinderwunsch und Sterilitätsproblematik.
Darüber hinaus bestehen aber noch weitere Einschränkungen. So sollte z. B. bei Patientinnen mit einer Sichelzellanämie eine ovarielle Stimulation vermieden werden, da diese eine Sichelzellkrise auslösen könnte (Matthews und Pollack 2017) sowie zu einem erhöhten Risiko für Thrombosen oder vasookklusiven Nebenwirkungen führen kann (Dovey et al. 2012). Des Weiteren sind Schwangerschaften bei Betroffenen mit Sichelzellanämie mit hohen Komplikationsraten assoziiert. Erst eine Stammzelltransplantation kann die Patientinnen „heilen“. Im Rahmen einer Stammzelltransplantation sollte daher zur Fertilitätsprotektion eine Ovarialgewebeasservation bevorzugt werden.
Ad 2: Welche Möglichkeiten der Eizellgewinnung stehen aufgrund des gegebenen Zeitrahmens bis zur ovartoxischen Therapie zur Verfügung?
Je nach vorhandenem Zeitrahmen bis zur ovartoxischen Therapie ergeben sich folgende Möglichkeiten der Eizellgewinnung:
a)
Es stehen 2 Wochen zur Verfügung
Eine konventionelle ovarielle Stimulation kann zur Gewinnung von Eizellen durchgeführt werden. Die Möglichkeit, zu jeder Zeit im Zyklusgeschehen eine ovarielle Stimulation zu beginnen („random start“), ist mittlerweile bei Patientinnen mit Fertilitätsprotektion etabliert (Danis et al. 2017; Cakmak und Rosen 2015; Domingo und Garcia-Velasco 2016; von Wolff et al. 2016), da eine Übertragung in dem Zyklus nicht erfolgt. Auch die Zahl der gewonnenen Eizellen und deren Konzeptionschance nach Übertragung der Zellen sind durch den „random start“ im Verlauf nicht reduziert (Martinez et al. 2014). Aus diesem Grunde ist ein Zeitintervall von ca. 14 Tagen zur Eizellgewinnung ausreichend und führt in der Regel nicht zu einer Verzögerung des Beginns der Chemotherapie (Letourneau et al. 2017).
 
b)
Es stehen weniger als 2 Wochen zur Verfügung
Wenn aufgrund der Erkrankung der Zeitrahmen bis zur ovartoxischen Therapie unter 2 Wochen liegt, aber dennoch eine Asservation von Eizellen gewünscht ist und gleichzeitig eine hohe ovarielle Reserve (guter antraler Follikelcount [AFC]) vorliegt, kann eine ultraschallgesteuerte Eizellgewinnung in Narkose unabhängig vom Zykluszeitpunkt mit nachfolgender Reifung der gewonnen Eizellen (In-vitro-Maturation, IVM) erwogen werden (Chian et al. 2013), siehe Vor- und Nachteile in Tab. 3. Grynberg et al. (2016) konnten zeigen, dass die Zahl der gewonnenen und nachreifbaren Eizellen von der Zyklusphase unabhängig ist und daher als Notfallmaßnahme in geeigneten Fällen zu jeder Zeit im Zyklus zur Verfügung steht. Es handelt sich aktuell bei der IVM jedoch weiterhin um ein experimentelles Vorgehen mit geringeren Schwangerschaftschancen (Shirasawa und Terada 2017). Darüber hinaus muss einschränkend erwähnt werden, dass dieses Verfahren im deutschsprachigen Raum nur in einzelnen Zentren angeboten wird, sodass die flächendeckende Fertilitätsprotektion nicht gewährleistet ist, sollte dieses Verfahren gewünscht sein. Da bisher darüber hinaus auch die Befruchtungskompetenz dieser so gewonnenen und unbefruchtet kryokonservierten Eizellen noch nicht näher untersucht ist (Grynberg et al. 2016), sollte es nur zurückhaltend und bevorzugt bei Frauen mit festem Partner angewendet werden, da in dem Fall die Befruchtung der Zellen womöglich die Chance auf eine spätere Konzeption deutlich steigert.
 
Tab. 3
Vor- und Nachteile der In-vitro-Maturation (IVM)
Vorteile
Nachteile
• Wenig Zeitaufwand
• Geringe Kosten im Vergleich zur konventionellen In-vitro-Fertilization (IVF) und intrazytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI)
• Hoher AFC (antraler Follikelcount) als Voraussetzung
• Nur in wenigen Zentren etabliert
• Weiterhin unklare Entwicklungskompetenz der Zellen
• In der Regel nur wenig reife Zellen
• Bis heute relativ niedrige Chancen auf Schwangerschaft
• In der Regel keine Kostenerstattung durch die Krankenkasse
c)
Es stehen ca. 5 Wochen zur Verfügung
In der adjuvanten Situation hat sich bei Patientinnen mit Brustkrebs gezeigt, dass es keinen Nachteil im Hinblick auf Rezidivfreiheit und Gesamtüberleben gibt, wenn die Chemotherapie innerhalb von 12 Wochen postoperativ gestartet wird (Lohrisch et al. 2006), sodass in einer derartigen Situation auch eine Doppelstimulation der Ovarien denkbar ist, um die Zahl der gewonnenen Eizellen und damit die Chancen auf eine spätere Konzeption zu erhöhen (Munoz et al. 2015).
 
Ad 3: Wie sollen die Eizellen kryokonserviert werden? Befruchtet oder unbefruchtet?
Kryokonservierung der Eizellen:
Wurden Eizellen gewonnen, stellt sich darüber hinaus die Frage, wie diese aufbewahrt werden sollen. Hier stehen zur Verfügung:
  • Kryokonservierung von reifen Eizellen (MII)
  • Kryokonservierung von befruchteten Eizellen
Um die Entscheidung adäquat treffen zu können, müssen die Vor- und Nachteile abgewogen werden (Tab. 4).
Tab. 4
Vor- und Nachteile der Kryokonservierung von unbefruchteten (reifen) und befruchteten Eizellen
 
Kryokonservierung von reifen Eizellen (MII)
Kryokonservierung von befruchteten Eizellen
Vorteile
• Zum Zeitpunkt des Kinderwunsches mit Sperma von beliebigem Partner befruchtbar (Frau ist vom Partner unabhängig)
• In allen reproduktiven Zentren etabliertes Verfahren
• Zahl befruchteter Zellen bereits festgelegt
Nachteile
• Unklares Befruchtungspotenzial
• Evtl. nicht in allen reproduktiven Zentren verlässlich durchführbar
• Bei Trennung des Paares nicht mehr nutzbar/übertragbar
In der heutigen Zeit der eher instabilen Beziehungen (laut dem Bundesamt für Statistik wird etwa jede dritte Ehe geschieden; www.destatis.de) empfiehlt es sich zumindest einen Teil der Zellen unbefruchtet lagern zu lassen, da zum Transfer von befruchteten Eizellen das Einverständnis beider Partner vorliegen muss (Embryonenschutzgesetz), deren Zellen an dem Befruchtungsprozess beteiligt waren. Somit bleiben der Frau, nach der Trennung von dem zum Zeitpunkt der Fertilitätsprotektion vorhandenen Partner, nur noch unbefruchtete Zellen für eine spätere Konzeption erhalten. Dennoch sollte das durchführende Zentrum selbstverständlich gute Einfrier- und Auftauraten von unbefruchteten, reifen Zellen aufweisen, damit ein derartiges Verfahren mit gleichen Erfolgschancen angewendet werden kann. Dies ist in Deutschland vermutlich noch nicht flächendeckend gegeben. Daten aus Italien, einem Land in dem die Kryokonservierung von Gameten untersagt ist, zeigen, dass es so gut wie keinen Verlust im Hinblick auf die Chance der Konzeption nach Verwendung von eingefrorenen MII-Zellen mit anschließender Befruchtung im Vergleich zur Verwendung von befruchteten kryokonservierten Gameten gibt (Cobo et al. 2011). Neben den zunehmenden Daten von Eizellspendeprogrammen (Solé et al. 2013) konnten auch im Rahmen der Fertilitätsprotektion hohe Auftauraten mit hervorragenden Befruchtungs- und Schwangerschaftsraten nach der Kryokonservierung von reifen Eizellen, die Frischzyklen entsprechen, nachgewiesen werden (Doyle et al. 2016). Eine retrospektive „Time-lapse“-Analyse von 3794 Embryonen aus vitrifizierten Eizellen (gewonnen aus 631 Zyklen) verglichen mit 9935 Embryonen aus Frischzyklen (gewonnen aus 1359 Zyklen) ergab ebenfalls weder eine Einschränkungen in der Embryonenqualität durch die Vitrifikation von reifen Eizellen noch in der Implantationsrate, was die Nutzbarkeit von eingefrorenen reifen Eizellen unterstreicht (Cobo et al. 2017).
Das folgende Rechenbeispiel klärt die Fehleinschätzung der vermeintlich höheren Chance auf eine Schwangerschaft mit bereits befruchteten kryokonservierten Eizellen im Vergleich zu unbefruchteten kryokonservierten Eizellen auf:
Gewinnung von 10 reifen Eizellen:
  • Befruchtung vor Kryokonservierung: 60 % von 10 Eizellen → 6 befruchtete Zellen zur Kryokonservierung, beim Auftauen besteht eine Verlustrate von ca. 20 % → somit stehen 5 befruchtete Zellen zur weiteren Kultur zur Verfügung.
  • Kryokonservierung von 10 unbefruchteten Eizellen → Auftaurate von 95 % → 9 überlebende Eizellen → Befruchtung von 60 % der Eizellen → es stehen ebenfalls 5 befruchtete Zellen zur weiteren Kultur zur Verfügung
Ad 4: Welches Befruchtungsverfahren soll gewählt werden?
Auswahl des Befruchtungsverfahrens:
Selbstverständlich sind Befruchtungsraten generell sehr unterschiedlich und können 0–100 % betragen. Hierfür entscheidend ist neben der Eizellqualität auch die Qualität der zur Verfügung stehenden Spermien. Um ein Befruchtungsversagen (0 % Befruchtung) zu vermeiden, empfiehlt FertiPROTEKT (von Wolff 2016) die Anwendung der intrazytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI), selbst bei gemäß WHO unauffälligen Spermiogrammen, da zusätzliche Faktoren ein Befruchtungsversagen auch bei Normozoospermie auftreten lassen (Durban et al. 2015). Dies steht im Wiederspruch zur konventionellen künstlichen Befruchtung, bei der derzeit bei unauffälligen Spermiogrammen zur In-vitro-Fertilization (IVF) und nicht zur ICSI geraten wird (Grimstad et al. 2016). Würde es in einem derartigen Fall jedoch zu einem Befruchtungsversagen kommen, wäre die Folge eine erneute Stimulation mit anschließender ICSI. Da jedoch bei der Fertilitätsprotektion lediglich eine einmalige Chance zur ovariellen Stimulation gegeben ist, sollte ein Befruchtungsversagen um jeden Preis vermieden werden.
Wurden unbefruchtete Eizellen eingefroren, wird im Anschluss ebenfalls die Befruchtung mittels ICSI empfohlen (ASRM Pages 2013).
Durch die individuelle Befruchtungsfähigkeit der vorhandenen Spermien ergibt sich bei Partnerwechsel womöglich eine bessere oder schlechtere Chance auf Befruchtung und selbstverständlich auch Konzeption durch Kryokonservierung von unbefruchteten Zellen. Zu bedenken gilt auch, dass bei Befruchtung durch Spermien des gleichen Partners dessen Zusammensetzung evtl. durch ungünstige Umstände negativ im Laufe des Lebens (z. B. Hodenerkrankungen, neue Medikationen inkl. Hypertonietherapie) beeinflusst werden könnte.
Eine der bisher größten Analysen von Cobo et al. konnte weder vermehrte Komplikationen während der Schwangerschaft, noch vermehrt Fehlbildungen der Neugeborenen durch die Verwendung vitrifizierter Eizellen (1027 Eizellen in 804 Schwangerschaften) im Vergleich zu Eizellen aus Frischzyklen (1224 Eizellen in 997 Schwangerschaften) nachweisen (Cobo et al. 2014). Dennoch müssen weitere Nachbeobachten erfolgen, um diese Tatsache zu untermauern.
Ad 5: Welches Protokoll kommt zur Stimulation infrage?
Zur Reduktion des OHSS-Risikos empfiehlt FertiPROTEKT Netzwerk e.V. die Anwendung von Antagonistenprotokollen mit Ovulationsinduktion mit GnRH- Analoga (von Wolff et al. 2018). Zur weiteren Reduktion einer Überstimulation sollte mit einem GnRH-Agonisten die Ovulation induziert werden.
Ad 6: Wie hoch sollte die Stimulationsdosis sein?
Die zur Stimulation gewählte Gonadotropindosis sollte etwa 50–75 I. E. über der sonst gewählten Dosis liegen, insbesondere bei Lutealphasenprotokollen; bei Frauen mit hohem AFC (polyzystisches Ovarsyndrom) ist eine hohe Rekrutierungsdosis (225 I. E.) und frühe Kontrolle (nach 4–5 Tagen) zu empfehlen, um ggf. ein „Step-down“-Protokoll zu wählen. Ziel ist eine gute Rekrutierung der Eizellen und gleichzeitig eine Vermeidung eines OHSS (von Wolff et al. 2018).
Ad 7: Liegt ein Hormonrezeptor-positiver Tumor vor? Sollte eine ovarielle Stimulation mit Aromataseinhibitorgabe erfolgen?
Ovarielle Stimulation mit simultaner Gabe eines Aromataseinhibitors bei Hormonrezeptor-positiven Tumoren:
Hormonabhängige Tumoren können durch die erhöhten Östrogenspiegel während einer ovariellen Stimulation (10–20x höher als im normalen Menstruationszyklus) im Wachstum gefördert werden. Um einem derartigen Effekt vorzubeugen, wird die Off-Label-Gabe von Aromataseinhibitoren (z.B. Letrozol ® 5mg/Tag) während der gesamten Stimulation bis mehrere Tage nach ultraschallgesteuerter Follikelpunktion (USP) empfohlen (von Wolff et al. 2018; Domingo und Garia-Velasco 2016). Da es sich jedoch um eine Off-Label-Anwendung handelt, ist der Nachweis der Unbedenklichkeit besonders gefordert. So konnten mehrere Autoren zeigen, dass die Anwendung von Letrozol nicht zu einer geringeren Ausbeute an reifen Eizellen führt (Turan et al. 2018; Rodgers et al. 2017). Lediglich eine etwas ältere retrospektive Studie mit kleiner Fallzahl zeigte bei reduzierter Gonadotropindosis unter Letrozolgabe eine geringere Ausbeute hinsichtlich kryokonservierbarer Eizellen. Das Kollektiv der Studie bestand jedoch aus deutlich mehr Rauchern (19 % in der Letrozolgruppe [n = 50] vs. 5,2 % in der Kontrollgruppe [n = 25]), sodass hier neben der geringeren Gonadotropindosis womöglich zusätzliche Einflussfaktoren für die unterschiedliche Eizellzahl verantwortlich gemacht werden können (Revelli et al. 2013). Eine neuere Übersichtsarbeit (Rodgers et al. 2017) konnte bei erhöhter Sicherheit – aufgrund von deutlich reduzierten Östrogenspiegeln – keinen negativen Einfluss von Letrozol auf die gewonnene Eizellzahl identifizieren bei darüber hinaus guten Konzeptionschancen und keiner erhöhten Rezidivrate innerhalb der ersten 5–6 Jahre (Rodgers et al. 2017). Auch im Vergleich zu nicht hormonabhängigen Tumoren zeigte sich bei der Anwendung von Letrozol bei Brustkrebs keine geringere Eizellausbeute (Vizcaino et al. 2012; Pereira et al. 2016). Darüber hinaus haben zahlreiche Studien an Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom, die eine niedrig dosierte Stimulation mit Letrozol bzw. Clomifen zur Follikelreifung erhalten haben, kein höheres Risiko für kindliche Fehlbildungen gezeigt (Sharma et al. 2014).
Zu beachten ist jedoch, dass durch die Anwendung von Letrozol die Hormonspiegel nicht zur Reifebeurteilung herangezogen werden können und die Ovulation lediglich aufgrund des sonographischen Aspektes induziert werden muss (von Wolff et al. 2018).
Ad 8: Wie sicher ist eine ovarielle Stimulation bei Krebserkrankungen?
Die Frage der Sicherheit einer ovariellen Stimulation stellt sich insbesondere im Hinblick auf das Risiko eines möglichen OHSS, was bereits in Punkt 5 besprochen wurde.
Darüber hinaus stellt sich aber auch die Frage, ob durch eine hormonelle Stimulation das Langzeitüberleben einer Patientin negativ beeinflusst wird oder nicht. Insbesondere bei Patientinnen mit Brustkrebs, die anteilig größte Population der Frauen, die eine Fertilitätsprotektion in Anspruch nehmen (Registerdaten www.fertiprotekt.de), wird immer wieder diskutiert, ob eine ovarielle Stimulation schaden könnte – vor dem Hintergrund, dass ein erheblicher Teil von Patientinnen einen Hormonrezeptor-positiven Tumor aufweist. Die aktuelle Datenlage diesbezüglich ist jedoch beruhigend. So beschreiben Azim et al. (2008) in einer prospektiv kontrollierten Studie mit Hormonrezeptor-positiven Brustkrebspatientinnen, dass eine ovarielle Stimulation unter der Gabe des Aromataseinhibitors Letrozol keinen negativen Einfluss auf die Rezidivrate hat, bei jedoch kurzer Nachbeobachtungsdauer von 23,4 Monaten in der behandelten Gruppe gegenüber mittlerer Nachbeobachtungsdauer von 33,05 Monaten im Kontrollarm mit einem Hazard Ratio von 0,56 für Frührezidive trotz signifikant längerem Intervall bis zum Start der Chemotherapie.
Und auch die Untersuchung von Kim et al. (2016) ergab keinen Unterschied im „disease-free survival“ (DFS) und „overall survival“ (OS) bei einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von immerhin 5 Jahren in der Gruppe stimulierter Brustkrebspatientinnen mit 98 Hormonrezeptor-positiven Patientinnen (von 120) im Vergleich zu 217 Kontrollen ohne ovarielle Stimulation mit einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 6,9 Jahren. Die Gruppen unterschieden sich nur dahingehend, dass Patientinnen mit ovarieller Stimulation etwas weniger Lymphknotenmetastasen (p= 0.02) aufwiesen. Zu beachten gilt womöglich jedoch, dass das zugrunde liegende Patientenkollektiv überwiegend eine adjuvante (n = 106) und nur vereinzelt (n = 14) eine neoadjuvante Chemotherapie erhielt. Eine Regressionsanalyse ergab jedoch keinen Unterschied zwischen den Subgruppen der mit neoadjuvanten und adjuvanter Chemotherapie behandelten Patientinnen und darüber hinaus auch keinen negativen Einfluss auf das Outcome bei BRCA-Mutationsträgerinnen (Kim et al. 2016).
Die Tatsache, dass die Sicherheitsdaten aus einer überschaubaren Zahl an Observationsstudien stammen und dass aus ethischen Gründen, aber auch aufgrund von Praktikabilität keine prospektiven Fallkontrollstudien durchführbar sind, hinterlässt eine Restunsicherheit hinsichtlich möglicher negativer Auswirkungen einer ovariellen Stimulation auf das Gesamtüberleben der betroffenen Patientinnen (Rodgers et al. 2017).
Ad 9: Ist eine reduzierte Eizellzahl bei der Stimulation von Krebspatienten zu erwarten?
Mehrere kleinere retrospektive Analysen bestätigen, dass die Ausbeute an gewonnen und reifen Eizellen im Rahmen von ovariellen Stimulationen von Krebspatientinnen (Fertiprotektion) mit der Zahl gewonnener und reifer Eizellen, die bei konventionellen ovariellen Stimulationen von infertilen Paaren oder bei Frauen in Eizellspendeprogrammen gewonnen werden können, vergleichbar sind (Johnson et al. 2013; Munoz et al. 2015; Quinn et al. 2017).
Ad 10: Wie können weitere fertilitätsprotektive Maßnahmen bei einer ovariellen Stimulation integriert werden?
Die Kombination mit anderen Verfahren der Fertilitätsprotektion ist möglich. Hierbei sollte idealerweise eine bestimmte Reihenfolge des Vorgehens eingehalten werden:
Bei einer Kombination mit der Kryokonservierung von Ovarialgewebe sollte möglichst die operative Entfernung von Ovarialgewebe vor einer ovariellen Stimulation erfolgen (von Wolff et al. 2018), da dann der Kortex gut erhalten ist. Ein weiterer Nutzen ist die geringere Vaskularität des unstimulierten Ovarialgewebes gegenüber einem stimulierten Ovar und damit das geringere Operationsrisiko. Auch die Blutstillung sollte durch ein derartiges Verfahren tendenziell weniger intensiv nötig sein und somit weniger Schaden anrichten hinsichtlich der verbleibenden ovariellen Reserve. Dass dies nicht zu einer deutlichen Reduktion der Ausbeute nach ovarieller Stimulation führt, konnte ebenfalls gezeigt werden (Huober-Zeeb et al. 2011).
Die Gabe eines GnRHa (GnRH-Agonisten) zur zusätzlichen ovariellen Ruhigstellung kann problemlos im Anschluss an die ovarielle Punktion erfolgen (von Wolff 2016).

Auswahl des Fertilitätsprotektionsverfahrens

Welches der beiden Verfahren zur Fertilitätsprotektion ausgewählt werden sollte, ist somit sehr individuell festzulegen. Auch wenn eine etwas höhere Lebendgeburtenrate nach der Verwendung von kryokonservierten Eizellen im Vergleich zu transplantiertem Ovarialgewebe gezeigt werden konnte, ist auch die Ovartransplantation ein mittlerweile etabliertes Verfahren, das neben der natürlichen Konzeptionschance auch die Ovarialfunktion wiederherstellt und der Frau damit die erforderlichen Hormone zur Verfügung stellt (Diaz-Garcia et al. 2018).
Während die spätere Transplantation von Ovarialgewebe, insbesondere bei Frauen mit kompletter Ovarialinsuffizienz, zumindest zeitlich begrenzt wieder eine Hormonproduktion für den Körper zur Verfügung stellen kann (vorausgesetzt, das Transplantat ist angewachsen und aktiv), ist die ovarielle Reserve in der Regel nicht sehr hoch, sodass eine ovarielle Hochdosisstimulation mit einer erhöhten Zahl an zu gewinnenden Eizellen nicht erwartet werden kann. Sollte eine ovarielle Stimulation erforderlich sein, erscheint lediglich eine niedrig dosierte Stimulation sinnvoll. Diese kann entweder off-label mit Letrozol® bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-positiven Tumoren (inbesonders bei Brustkrebs) erwogen werden, alternativ mit Clomifen oder mit niedrig dosierten Gonadotropinen (50–150 I. E. Follikel-stimulierendes Hormon mit oder ohne luteinisierendem Hormon bzw. humanem Menopausengonadotropin [HMG]). Das Ziel besteht darin, dass 1–2 Zellen heranreifen und ggf. punktiert werden können. Die ovarielle Stimulation hat im Gegensatz zum natürlichen Zyklus den Vorteil, dass der Eisprung unterdrückt wird und die Problematik der eventuell vorzeitigen Ovulation bei niedriger Eizellreserve umgangen werden kann.
Literatur
Anderson RA, Wallace WHB, Baird T (2008) Ovarian cryopreservation for fertility preservation: indications and outcomes. Reproduction 136:681–689CrossRef
Azim AA, Constantin-Fernando M, Oktay K (2008) Safety of fertility preservation by ovarian stimulation with letrozole and gonadotropins in patients with breast cancer: a prospective controlled study. J Clin Oncol 26(16):2630–2635CrossRef
Beckmann MW, Dittrich R, Lotz L, van der Ven K, van der Ven HH, Liebenthron J, Korell M, Frambach T, Sütterlin M, Schwab R, Seitz S, Müller A, von Wolff M, Häberlin F, Henes M, Winkler-Crepaz K, Krüssel JS, Germeyer A, Toth B (2018) Fertility protection: complications of surgery and results of removal and transplantation of ovarian tissue. Reprod BioMed Online 36(2):188–196CrossRef
Cakmak H, Rosen MP (2015) Random-start ovarian stimulation in patients with cancer. Curr Opin Obstet Gynecol 27(3):215–221CrossRef
Chian RC, Uzelac PS, Nargund G (2013) In vitro maturation of human immature oocytes for fertility preservation. Fertil Steril 99(5):1173–1181CrossRef
Cobo A, Remohí J, Chang CC, Nagy ZP (2011) Oocyte cryopreservation for donor egg banking. Reprod BioMed Online 23(3):341–346CrossRef
Cobo A, Serra V, Garrido N, Olmo I, Pellicier A, Remohi J (2014) Obstetric and perinatal outcome of babies born from vitrified oocytes. Fertil Steril 102(4):1006–1015CrossRef
Cobo A, Coello A, Remohí J, Serrano J, de Los Santos JM, Meseguer M (2017) Effect of oocyte vitrification on embryo quality: time-lapse analysis and morphokinetic evaluation. Fertil Steril 108(3):491–497CrossRef
Danis RB, Pereira N, Elias RT (2017) Random start ovarian stimulation for oocyte or embryo cryopreservation in women desiring fertility preservation prior to gonadotoxic cancer therapy. Curr Pharm Biotechnol 18(8):609–613CrossRef
Diaz-Garcia C, Domingo J, Garcia-Velasco JA, Herraiz S, Mirabet V, Iniesta I, Cobo A, Remohí J, Pellicer A (2018). Oocyte vitrification versus ovarian cortex transplantation in fertility preservation for adult women undergoing gonadotoxic treatments: a prospective cohort study. Fertil Steril pii: S0015-0282(17)32061-7. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​fertnstert.​2017.​11.​018. [Epub ahead of print]
Domingo J, Garcia-Velasco JA (2016) Oocyte cryopreservation for fertility preservation in women with cancer. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 23(6):465–469CrossRef
Dovey S, Krishnamurti L, Sanfilippo J, Gunawardena S, Mclendon P, Campbell M, Alway S, Efymow B, Gracia C (2012) Oocyte cryopreservation in a patient with sickle cell disease prior to hematopoietic stem cell transplantation: first report. J Assist Reprod Genet 29(3):265–269CrossRef
Doyle JO, Richter KS, Lim J, Stillman RJ, Graham JR, Tucker MJ (2016) Successful elective and medically indicated oocyte vitrification and warming for autologous in vitro fertilization, with predicted birth probabilities for fertility preservation according to number of cryopreserved oocytes and age at retrieval. Fertil Steril 105(2):459–466CrossRef
Durban M, Barragán M, Colodron M, Ferrer-Buitrago M, De Sutter P, Heindryckx B, Vernaeve V, Vassena R (2015) PLCζ disruption with complete fertilization failure in normozoospermia. J Assist Reprod Genet 32(6):879–886CrossRef
Gellert SE, Pors SE, Kristensen SG, Bay-Bjørn AM, Ernst E, Yding Andersen C (2018). Transplantation of frozen-thawed ovarian tissue: an update on worldwide activity published in peer-reviewed papers and on the Danish cohort. J Assist Reprod Genet https://​doi.​org/​10.​1007/​s10815-018-1144-2. [Epub ahead of print]
Grimstad FW, Nangia AK, Luke B, Stern JE, Mak W (2016) Use of ICSI in IVF cycles in women with tubal ligation does not improve pregnancy or live birth rates. Hum Reprod 31(12):2750–2755CrossRef
Grynberg M, Poulain M, le Parco S, Sifer C, Fanchin R, Frydman N (2016) Similar in vitro maturation rates of oocytes retrieved during the follicular or luteal phase offer flexible options for urgent fertility preservation in breast cancer patients. Hum Reprod 31(3):623–629CrossRef
Huober-Zeeb C, Lawrenz B, Popovici RM, Strowitzki T, Germeyer A, Stute P, von Wolff M (2011) Improving fertility preservation in cancer: ovarian tissue cryobanking followed by ovarian stimulation can be efficiently combined. Fertil Steril 95(1):342–344CrossRef
Johnson LN, Dillon KE, Sammel MD, Efymow BL, Mainigi MA, Dokras A, Gracia CR (2013) Response to ovarian stimulation in patients facing gonadotoxic therapy. Reprod BioMed Online 26(4):337–344CrossRef
Kim J, Turan V, Oktay K (2016) Long-term safety of Letrozole and Gonadotropin stimulation for fertility preservation in women with breast cancer. J Clin Endocrinol Metab 101(4):1364–1371CrossRef
Laronda MM, Rutz AL, Xiao S, Whelan KA, Duncan FE, Roth EW, Woodruff TK, Shah RN (2017) A bioprosthetic ovary created using 3D printed microporous scaffolds restores ovarian function in sterilized mice. Nat Commun 16(8):15261. (p1-10)CrossRef
Letourneau JM, Sinha N, Wald K, Harris E, Quinn M, Imbar T, Mok-Lin E, Chien AJ, Rosen M (2017) Random start ovarian stimulation for fertility preservation appears unlikely to delay initiation of neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. Hum Reprod 32(10):2123–2129CrossRef
Lohrisch C, Paltiel C, Gelmon K, Speers C, Taylor S, Barnett J, Olivotto IA (2006) Impact on survival of time from definitive surgery to initiation of adjuvant chemotherapy for early-stage breast cancer. J Clin Oncol 24(30):4888–4894CrossRef
Martinez F, Clua E, Devesa M, Rodriguez I, Arroyo G, Gonzalez C, Sole M, Tur R, Coroleu B, Barri PN (2014) Comparison of starting ovarian stimulation on day2 versus day 15 on the menstrual cycle in the same oocyte donor and pregnancy rates among the corresponding recipients of vitrified oocytes. Fertil Steril 102(5):1307–1311CrossRef
Matthews M, Pollack R (2017) Acute pain crisis in a patient with sickle cell disease undergoing ovarian simulation for fertility preservation prior to curative stem cell transplantation: case report and literature review. J Assist Reprod Genet 34(11):1445–1448CrossRef
Muñoz E, González N, Muñoz L, Aguilar J, Velasco JA (2015) Ovarian stimulation in patients with breast cancer. Ecancer 9:504. https://​doi.​org/​10.​3332/​ecancer.​2015.​504CrossRef
Pages ASRM (2013) Mature oocyte cryopreservation: a guideline. Fertil Steril 99:37–43CrossRef
Pereira N, Hancock K, Cordeiro CN, Lekovich JP, Schattman GL, Rosenwaks Z (2016) Comparison of ovarian stimulation response in patients with breast cancer undergoing ovarian stimulation with letrozole and gonadotropins to patients undergoing ovarian stimulation with gonadotropins alone for elective cryopreservation of oocytes. Gynecol Endocrinol 32(10):823–826CrossRef
Quinn MM, Cakmak H, Letourneau JM, Cedras MI, Rosen MP (2017) Response to ovarian stimulation is not impacted by a breast cancer diagnosis. Hum Reprod 32(3):568–574PubMed
Revelli A, Porcu E, Levi Setti PE, Delle Piane L, Merlo DF, Anserini P (2013) Is letrozole needed for controlled ovarian stimulation in patients with estrogen receptor-positive breast cancer? Gynecol Endocrinol 29(11):993–996CrossRef
Rodgers RJ, Reid GD, Koch J, Deans R, Ledger WL, Friedlander M, Gilchrist RB, Walters KA, Abbott JA (2017) The safety and efficacy of controlled ovarian hyperstimulation for fertility preservation in women with early breast cancer: a systematic review. Hum Reprod 32(5):1033–1045CrossRef
Sharma S, Ghosh S, Singh S, Chakravarty A, Ganesh A, Rajani S, Chakravarty BN (2014) Congenital malformations among babies born following letrozole or clomiphene for infertility treatment. PLoS One 9(10):e108219
Shirasawa H, Terada Y (2017) In vitro maturation of human immature oocytes for fertility preservation and research material. Reprod Med Biol 16(3):258–267CrossRef
Solé M, Santaló J, Boada M, Clua E, Rodríguez I, Martínez F, Coroleu B, Barri PN, Veiga A (2013) How does vitrification affect oocyte in oocyte donation cycles? A prospective study to compare outcomes achieved with fresh versus vitrified sibling oocytes. Hum Reprod 28(8):2087–2092CrossRef
Turan V, Bedoschi G, Emirdar V, Moy F, Oktay K (2018) Ovarian stimulation in patients with cancer: impact of Letrozole and BRCA mutations on fertility preservation cycle outcomes. Reprod Sci 25(1):26–32CrossRef
Van der Ven H, Liebenthron J, Beckmann M, Toth B, Korell M, Krüssel J, Frambach T, Kupka M, Hohl MK, Winkler-Crepaz K, Seitz S, Dogan A, Griesinger G, Häberlin F, Henes M, Schwab R, Sütterlin M, von Wolff M, Dittrich R, FertiPROTEKT network (2016) Ninety-five orthotopic transplantations in 74 women of ovarian tissue after cytotoxic treatment in a fertility preservation network: tissue activity, pregnancy and delivery rates. Hum Reprod 31(9):2031–2041CrossRef
Vizcaino MAC, Corchado AR, Cuadri MESI, Comadran MG, Brassesco M, Carreras R (2012) The effects of letrozole on ovarian stimulation for fertility preservation in cancer-affected women. RBM Online 24:606–610
Von Wolff M (2016) Indikation und Durchführung fertilitätsprotektiver Massnahmen, 1. Aufl. Schmidt & Klaunig Verlag, Kiel
Wolff M von, Capp E, Jauckus J, Thomas Strowitzki T, Germeyer A, on behalf of the FertiPROTEKT study group (2016) Timing of ovarian stimulation in patients prior to gonadotoxic therapy – an analysis of 684 stimulations. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 199:146–149
Wolff M von, Germeyer A, Liebenthron J, Korell M, Nawroth F (2018) Practical recommendations on fertility preservation for women in the FertiPROTEKT network – Part II: fertility preservation techniques. Arch Gynecol Obstet 297(1):257–267
Yasui T, Hayashi K, Mizunuma H, Kubota T, Aso T, Matsumura Y, Lee JS, Suzuki S (2012) Factors associated with premature ovarian failure, early menopause and earlier onset of menopause in Japanese women. Maturitas 72(3):249–255CrossRef