Methoden klinischer Prüfung in der Onkologie

Therapie und Forschung stehen in der internistischen/medizinischen Onkologie in einem besonders engen Zusammenhang. Methodisches Grundwissen, Kenntnis der aktuellen Literatur und nach Möglichkeit eigene Studienerfahrung sind daher notwendig, um Publikationen von klinischen Prüfungen sowie die Wertigkeit von Therapieempfehlungen kritisch einschätzen und im Sinne einer evidenzbasierten Medizin (EBM) sachgerecht in individuelle Therapieentscheidungen umsetzen zu können. Wenn auch präklinische Testsysteme die klinische Aktivität, d. h. Wirkung und Nebenwirkung, von neuen Wirkstoffen vorauszusagen imstande sind, bleibt es der klinischen Prüfung am Menschen vorbehalten, den Beweis der Richtigkeit wissenschaftlicher Annahmen bzw. deren Falsifizierung zu liefern. Verbesserung von Therapien, insbesondere durch Entwicklung neuer Wirkstoffe oder Therapieregime, steht im Vordergrund der klinischen Studientätigkeit, jedoch umfasst diese auch die Verbesserung von supportiven und nicht zuletzt von präventiven Maßnahmen in Bezug auf die Entwicklung von Malignomen.

Für an einer klinischen Prüfung teilnehmende Patienten steht das individuelle Behandlungsziel im Vordergrund. Interessanterweise konnte gezeigt werden, dass allein die Teilnahme an klinischen Prüfungen zu besseren (Überlebens-)Ergebnissen dieser Patienten geführt hat (Davis et al. 1985; Stiller 1989; Braunholtz et al. 2001; Unger et al. 2014; Merkhofer et al. 2019).

Das Wissen in der Onkologie mit ihren tiefen, sich rasch ausweitenden Einblicken in biologische bzw. pathophysiologische Abläufe und somit zunehmenden Kenntnissen von molekular-genetischen Veränderungen (Genomik) sowie solchen auf den Gebieten der verschiedenen weiteren „OMICS“, wie Transkriptomik, Proteomik oder Metabolomik, unterliegt – bedingt durch enorme technologische Fortschritte – einer sehr kurzen Gültigkeitsdauer. Dieser Umstand hat konsequenterweise Einfluss auf die Entwicklung von neuen Therapien, insbesondere auf die von neuen Arzneimitteln gegen Malignome, genommen.

Erst nach erfolgreichem Abschluss entsprechender klinischer Untersuchungen werden neue Wirkstoffe durch positive Entscheidung der Zulassungsbehörden zur therapeutischen Anwendung zugelassen. Die Durchführung derartiger Untersuchungen unterliegt genauen gesetzlichen Regelungen, unter Umständen verbunden mit Auflagen zur Durchführung weiterer Untersuchungen nach der Zulassung. Bisher konnten die Ausdrücke klinische Prüfung und klinische Studie stellvertretend füreinander eingesetzt werden. In diesem Kapitel wird die klinische Prüfung abgehandelt, die solche Arzneimittelstudien umfasst, auf die das in der Verordnung der Europäischen Union (EU) 536/2014 vom 16. April 2014 beschriebene Regelwerk anzuwenden ist, die jedoch auch für spezielle Vorgangsweisen Gültigkeit hat, wie z. B. Studien außerhalb zugelassener Anwendungsgebiete oder landesübliche Anwendungsweisen eines Arzneimittels (EU-Verordnung 536/2014 2014). Die klinische Studie, auf die in diesem Kapitel nicht detailliert eingegangen wird, ist gemäß dieser EU-Verordnung ein weiter gefasstes Konzept, zu der auch die klinische Prüfung gehört. Bis zur Implementierung der EU-Verordnung 536/2014 ist die EU-Richtlinie 2001/20/EG in Kraft (EU-Richtlinie 2001) (Abschn. 13.2).

Die Entwicklung von Arzneimitteln für die Krebstherapie (nachfolgend auch Onkologika bezeichnet) geht von verschiedenen therapeutischen Konzepten aus. Diese basieren auf der unterschiedlichen Charakterisierung der Malignität bzw. des Unterschieds zwischen entarteten (malignen) und nicht entarteten (benignen) Zellen. Unabhängig davon ist die Entwicklung von immunstimulierenden Arzneimitteln zu sehen, auf deren Wirkmechanismus getrennt eingegangen wird (Kap. „Prinzipien der medikamentösen Immuntherapie“). Am Anfang unseres molekularen Verständnisses von Malignität war diese durch gesteigerte DNA-Synthese und konsekutiv gesteigerte Aktivität von Reparaturenzymen, wie z. B. von Topoisomerasen, charakterisiert. Die logische pharmakotherapeutische Konsequenz war die Entwicklung von Wirkstoffen, die mit dem Prozess der DNA-Synthese interferieren, den Zytostatika bzw. Zytotoxika einerseits, und solchen, die die entsprechenden Reparaturenzyme hemmen, wie z. B. den Topoisomerase-Hemmern andererseits. Damit stand in den ersten Jahrzehnten der Entwicklung von Onkologika das Prinzip der Zytotoxizität im Vordergrund. Die neuere Sicht charakterisiert Malignitätals Verursacherprinzipien (Hanahan und Weinberg 2000, 2011). Die pharmakotherapeutische Antwort darauf war die Entwicklung von Wirkstoffen, die mit den Genprodukten bzw. mit den von diesen gesteuerten, deregulierten Signalwegen („pathways“) interferieren, d. h. von gegen molekulare Zielstrukturen gerichteten Wirkstoffen (MTA, „molecularly targeted agents“). Heutzutage kommen beide therapeutische Vorgehensweisen, auch in Kombination, zum Einsatz. Basierend auf dem ursprünglich zytotoxischen Wirkprinzip hat sich eine phasenweise Entwicklung von Onkologika etabliert (Tab. 1).

Die Festlegung der Startdosis eines Wirkstoffs zur klinischen Prüfung in der Phase 1, insbesondere wenn es sich um eine Erstanwendung am Menschen („first-in-human; first-in-man“) handelt, erfolgt auf der Basis von tiertoxikologischen Untersuchungen. Ein Zehntel der „lethal dose₁₀“ (LD₁₀) bei Mäusen – jene Dosis, bei der 10 % der Mäuse versterben – hat sich als sichere Einstiegsdosis bewährt, wenn die Dosis auf der Basis von Körperoberfläche (in mg pro m²) angegeben ist (Freireich et al. 1966).

Newell et al. (1999, 2004) konnten zeigen, dass mit der Toxizitätserfassung ausschließlich an Nagetieren (Mäusen, Ratten) eine sichere Einstiegsdosierung für klinische Prüfungen der Phase 1 bestimmt werden kann. Durch die Verwendung einer zweiten Tierspezies – zusätzlich zu Nagern – konnten auch seltene (7 %) Fälle verhindert werden, in denen die Startdosis über der MTD gelegen war (Tomaszewski 2004; EMA/CPMP/ICH/286/1995 2009; FDA Guidance for Industry 2005; Tam 2013).

Deshalb bestehen die Zulassungsbehörden darauf, dass Prüfsubstanzen mit neuem Wirkmechanismus jeweils sowohl in einer Nagetier- als auch in einer Nicht-Nagetierspezies getestet werden. In den ICH-S9-(International Conference on Harmonisation-Safety-)Leitlinien wurde die ursprüngliche Startdosis bei Patienten von einem Zehntel der LD₁₀ von Mäusen auf ein Zehntel der stark toxischen Dosis in 10 % von Nagern (STD10, „severely toxic dose 10“) herabgesetzt (EMA/CHMP/ICH/646107/2008 2010). Falls eine Nicht-Nagetierspezies als geeigneter zur Toxizitätserfassung eingestuft wird, wird ein Sechstel der höchsten nicht stark toxischen Dosis (HNSTD, „highest non-severely toxic dose“) als geeignete Startdosis angesehen. HNSTD ist die höchste Dosisstufe, die nicht zu Tod, lebensbedrohenden Toxizitäten oder irreversiblen Schädigungen führt. Allerdings wird die Einschränkung angebracht, dass die gewählte Startdosis von einer üblicherweise empfindlicheren Nicht-Nagetierspezies, wie z.  B. Hunden, toleriert werden muss. Während die Prädiktion von Hämatotoxizität sowie gastrointestinaler, Nephro- und Hepatotoxizität als zufriedenstellend einzustufen ist, sind Dermato-, Kardio- und Neurotoxizität ungenügend genau voraussagbar (Carter 1977).

Die Wahl der Testtierspezies erscheint für die Erfassung bestimmter Toxizitäten entscheidend. Aufgrund von sogenannten Off-Target-Effekten von Wirkstoffen, die gegen molekulare Zielstrukturen gerichtet sind, sind solche Toxizitätsprofile weniger auf pharmakologischer Basis vorhersagbar (Le Tourneau et al. 2010; Hansen et al. 2015; Suh et al. 2016). Gemäß der European Medicines (Evaluation) Agency (EM(E)A) wird im Falle der Testung an Probanden – wie dies bei MTA, nicht aber bei Zytotoxika zulässig ist – die Extrapolation von der Exposition vom höchsten „no observed adverse event level“ (NOAEL) in der relevantesten Tierspezies für die Einschätzung äquivalenter Exposition beim Menschen herangezogen (EMA/CPMP/ICH/286/1995 2009; EMEA/CHMP/SWP/28367/07Rev.1 2017). Die Einschätzung erfolgt auf der Basis von State-of-the-Art-Modellierung (z. B. Pharmakokinetik/Pharmakodynamik (PK/PD); PBPK („physiologically based PK“)) und/oder auf jener von allometrischen Faktoren (Agoram 2009).

„Minimal anticipated biological effect level“ (MABEL) wird sowohl für die Phase-1-Testung an gesunden Probanden als auch an Patienten zur Entwicklung von Biologika eingesetzt. Um MABEL beim Menschen zu bestimmen, wird zunächst die Exposition von präferenziell humanem Gewebe im Rahmen präklinisch-pharmakologischer Studien (inklusive Ex-vivo- und In-vitro-Studien) in Bezug auf PD-Effekte untersucht. Von MABEL wird auf die pharmakologisch aktive Dosis (PAD) und/oder die antizipierte therapeutische Dosis (ATD) extrapoliert (EMA/CHMP/205/95Rev. 5 2017).

Die etablierte 3-Phasen-Entwicklung von Onkologika führte in ungenügendem Ausmaß zum Erfolg. So wurden nach Kola und Landis (2004) und Thomas et al. (2016) lediglich 5 %, nach Hay et al. (2014) 6,7 %, nach Walker und Newell (2009) 18 % und nach DiMasi et al. (2003) 26 % der Wirkstoffe, die einer klinischen Phase-1-Prüfung unterworfen wurden, schließlich als Arzneimittel zugelassen. Deshalb wurde nach Effizienzsteigerung gesucht und eine solche in sogenannten „Exploratory IND-(Investigational New Drug)“-Studien, auch als Phase-0-Studien bezeichnet, in der frühen Entwicklungsphase gefunden (Kummar et al. 2007; Marchetti und Schellens 2007; LoRusso 2009; Takimoto 2009).

Auf der Basis von ersten Bioassays mit humanem Gewebe sollen anstelle von nicht immer konsistenten Daten von Tiergewebe erste humane PK-Daten unter sogenannter Mikrodosierung erfasst werden, um PD-Daten zu generieren (Tab. 2). Insbesondere wenn es darum geht, den angenommenen Wirkmechanismus nachzuweisen bzw. zu falsifizieren, muss eine pharmakologisch relevante Dosierung eingesetzt werden, allerdings ohne dass die MTD angestrebt wird (Rubinstein et al. 2010).

Da in der Phase 0appliziert wird, sind weniger umfangreiche präklinische Toxizitätsstudien und weniger aufwendige Produktionsmaßnahmen erforderlich. Da dieser Vorgangsweise jedoch weder ein diagnostisches noch therapeutisches Ziel zugrunde liegt, stellt sie gleichzeitig eine besondere ethische Herausforderung dar. Dieser Umstand, die Notwendigkeit einer Ausrüstung mit hoch sensitiven bioanalytischen Geräten und erforderliche Kenntnisse in der Entwicklung von Assays für Biomarker haben die Etablierung von solchen Testeinrichtungen der Phase 0 auf wenige hoch spezialisierte Zentren beschränkt.

Beurteilungsgrundlage einer solchen Dosisfindungsstudie ist der Zusammenhang zwischen Dosis und Verabreichungsform (z. B. Bolus, Infusion, peroral) einerseits und den erwünschten und unerwünschten Wirkungen der Prüfsubstanz andererseits (Tab. 1).

Bei einem zytotoxischen Wirkstoff sind primäre Endpunkte der Phase 1 (Tab. 2)

Die Bestimmung von MTD und RP2D erfolgt unter begleitender ausführlicher Beschreibung der PK der Prüfsubstanz in der gewählten Verabreichungsform. Nachgeordnet erfolgt die Erfassung aller Nebenwirkungen bzw. der Toxizität als Teil der Berichterstattung über unerwünschte Ereignisse (AE, „adverse events“) sowie die Erfassung antitumoraler Aktivität in Form von Ansprechen.

Bei MTA werden im Allgemeinen die aus der Entwicklung von Zytotoxika bekannten Endpunkte beibehalten, jedoch um die Komponente der Modulation, meist Hemmung, der Zielstruktur ergänzt. Primäre Endpunkte können dabeisein (Tab. 2). Das häufig zitierte Postulat der Bestimmung einer biologisch optimalen Dosis ist zwar prinzipiell gut untermauert, erscheint jedoch kaum zu einem so frühen Entwicklungszeitpunkt verwirklichbar (Gruber et al. 1995). Zu viele Faktoren wie Patientencharakteristika, genetische Faktoren, Lebensstil, Organfunktionen, Begleiterkrankungen, Ko-Medikationen, Körperzusammensetzung oder krankheitsbedingte Faktoren können die systemische Exposition einer Substanz und damit die Optimierung einer solchen Exposition beeinflussen (Adjei 2006; Mathijssen et al. 2014).

Zusammen mit der Phase 1 bildet die Phase-2-Prüfung den exploratorischen Teil der Arzneimittelentwicklung, dem erst der konfirmatorische in Form der Phase 3 und später das Postmarketing-Segment der Phase 4 folgt.

Die Phase 2 ist die passende Entwicklungsphase, um die Subpopulation an Patienten mit der größten Erfolgsaussicht für die noch experimentelle Prüfsubstanz zu identifizieren, da die antitumorale Aktivität am besten an einer möglichst einheitlichen Population erfasst werden kann (Tab. 1).

Bei der antitumoralen Aktivität handelt es sich um eine biologische Größe, die nicht mit klinischem Benefit für Patienten gleichgesetzt werden darf. Eine allein messtechnisch erfasste Tumorrückbildung ist nur selten mit Endpunkten von Benefit für Patienten wie OS oder QoL korreliert. In diesem Zusammenhang ist auch die vielfach angewandte sogenannte Rate an klinischem Benefit, CR plus PR plus SD, kritisch zu hinterfragen, es sei denn, es wird eine klinisch relevante Dauer der SD von z. B. mindestens 6 Monaten verlangt. Die Zweifelhaftigkeit von SD als Endpunkt liegt darin begründet, dass die Tumorverdoppelungszeit in soliden Tumoren häufig 2–3 Monate ausmacht und Tumoren, die langsam wachsen, die formalen Kriterien von SD auch ohne therapeutischen Effekt erfüllen (Le Tourneau et al. 2014a). Zur Erfassung der Wirksamkeit einer Prüfsubstanz bei SD eignet sich z. B. das randomisierte Diskontinuitätsdesign (Ratain et al. 2006).

Neben den Endpunkten antitumorale Aktivität/Tumorrückbildung und Toxizität kommen auch zahlreiche weitere Endpunkte zum Einsatz, wobei diese Charakterisierung nur dann gerechtfertigt ist, wenn die gewählte Messgröße für den jeweiligen Zweck validiert wurde (Tab. 2). So gibt es zwar zahlreiche Hinweise, dass manche Toxizitäten, wie z. B. Blutdruckanstieg bei antiangiogenen Substanzen oder Intensität der Hauteffloreszenzen bei der Anwendung von gegen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR, „epidermal growth factor receptor“) gerichteten monoklonalen Antikörpern, mit stärkerer Wirksamkeit der jeweiligen Prüfsubstanzen verknüpft sein dürfte, doch wurde dieser Zusammenhang zwischen Ausmaß an Toxizität und klinischem Endpunkt (z. B. OS) für keine der Substanzgruppen und Toxizitäten validiert (Eisenhauer 1998; Motzer et al. 2007; Dienstmann et al. 2011; Van Cutsem et al. 2012; Abola et al. 2014).

Um die vielfältigen Endpunkte zu erreichen, decken Phase-2-Prüfungen eine große Bandbreite ab und können in frühe und späte unterteilt werden bzw. in solche, die die Aktivität und folglich die auf Ansprechen basierten Endpunkte einerseits und andererseits die Machbarkeit einer Therapie, PFS und PRO („patient-reported outcomes“) in den Vordergrund rücken; dabei weisen die frühen mehr Screening-Charakter auf, während die späten der Entscheidungsfindung dienen, ob die Entwicklung fortgeführt werden soll (Dittrich 2008; Seymour et al. 2010) (Tab. 5).

Die Erfassung der Machbarkeit bezieht sich auch auf die von Kombinationen mit anderen Wirkstoffen, Therapien und Therapiemodalitäten (The Protocol Review Committee, the Data Center, the Research and Treatment Division, and the New Drug Development Office – European Organization for Research and Treatment of Cancer 1997). Die Wahl des Endpunkts hängt auch vom Wirkmechanismus der Prüfsubstanz ab (Wason et al. 2015). Zytotoxika führen zur Tumorschrumpfung und können daher auch in einarmigen Studien mit ORR als Endpunkt adäquat getestet werden. Dagegen lassen MTA in der Regel keine Tumorrückbildung erwarten und sollten sich daher über die PD-Rate charakterisieren lassen, da diese besser als ORR mit dem medianen OS korreliert ist (Eisenhauer 1998; Sekine et al. 1999). Außerdem hat die PD-Rate auch den methodischen Vorteil, dass ihre Bestimmung ohnehin mit der beobachteten TTP und somit mit der Ereigniszeit PFS verbunden ist. Infolgedessen hat sich in der Praxis die Bestimmung von PFS in randomisierten Phase-2-Prüfungen durchgesetzt (Seymour et al. 2010). OS-Dauer ist wegen der potenziellen Beeinflussung des Ergebnisses durch spätere Therapien sowie dem oftmals späten Eintreten kein effizienter Endpunkt für die Phase 2. Es besteht Einigkeit, dass die Kombination von Wirkstoffen in einem mehrarmigen randomisierten Design zu testen ist, um ausreichende Rückschlüsse zu erlauben.

Biomarker können mittels verschiedener Systeme klassifiziert werden, wie z. B.

In der frühen klinischen Testung sind dies oft Marker einer pharmakodynamischen Wirkung. In der Phase 3 kommen zusätzlich zu prädiktiven Biomarkern auch Surrogatbiomarker zur Anwendung oder Marker, die eine spezielle Wirkung im Verlauf kennzeichnen, sogenannte Intermediär-Endpunktbiomarker (Sarker und Workman 2007).

Die Arbeitsgruppe des Royal Marsden Hospital in London hat den Begriff der Anreicherungs-(„Enrichment“-)Biomarker geprägt und für jene Biomarker vorgesehen, für die zwar ein wissenschaftliches Rationale und starke präklinische Hinweise für antitumorale Aktivität vorliegen, die aber klinisch noch nicht qualifiziert sind und somit lediglich korrelative Endpunkte darstellen (McShane et al. 2009; Yap et al. 2010).

Obwohl dazu kein wissenschaftlicher Konsens vorliegt, empfehlen Yap et al. (2010) den Terminus prädiktive Biomarker für solche vorzubehalten, die wissenschaftlich schlüssig sind und für die die Methodologie präklinisch validiert wurde und die klinisch in randomisierten Studien qualifiziert wurden, in dem sie bei entsprechend selektionierten Patienten störungsunanfällig („robust“) und reproduzierbar antitumorales Ansprechen vorhersagen konnten.

Als pharmakodynamische Biomarker werden solche eingesetzt, die den theoretisch angenommenen Wirkmechanismus nachweisen, z. B. in Form der Modulation der Phosphorylierung von Targetproteinen, oder indem sie Wirkung in Form von Tumorrückbildung (OR) oder wirkstoffbedingter Toxizität als Off-Target-Effekte erkennen lassen. Auch werden sie bei der Bestimmung der pharmakokinetisch/pharmakodynamisch notwendigen Dosierung eingesetzt. Bei der Festlegung der RP2D, einem der primären Ziele der Phase 1, war der Einsatz von Biomarkern jedoch von untergeordneter Bedeutung bzw. wurden Biomarker dafür nur eingeschränkt in Anspruch genommen (Goulart et al. 2007).

Für die frühe Entwicklung von MTA ist der richtige Zeitpunkt der Selektion von Patienten mit Tumoren mit individuell nachgewiesener spezifischer Zielstruktur entscheidend:

Der Nutzen des Einsatzes von Biomarkern in der frühen Arzneimittelentwicklung wurde in der Vergangenheit kontrovers diskutiert (Glassman und Ratain 2009). Sie sind in der Entwicklungsphase entweder ausschließlich von explorativem Charakter oder haben eine Funktion für die Studienführung. Sogenannte integrale Biomarker z. B. können zur Entscheidung über die weitere Dosiseskalation in der Phase-1-Prüfung herangezogen werden (Dancey et al. 2010). Mittlerweile bedient sich eine Mehrheit von Studien mit MTA dieser Vorgangsweise. Dies ist eine Bestätigung einer frühen Forderung der Arbeitsgruppe von Paul Workman, dass, wann immer Biomarker erfassbar sind, dieselben so früh wie möglich in den Entwicklungsprozess im Rahmen des sogenannten „pharmacologic audit trail“ aufgenommen werden sollten (Carden et al. 2010; Yap et al. 2010). So zeigten frühe Ergebnisse einer monozentrischen, retrospektiven Analyse des MD Anderson Cancer Center, dass Patienten, die eine molekulare Aberration hatten und die mit passenden gegen diese Zielstrukturen gerichteten Wirkstoffen behandelt wurden, besseres Ansprechen, längere TTF und längeres OS aufwiesen als solche, die konventionell behandelt wurden (Tsimberidou et al. 2012). In diesem Fall handelte es sich um eine retrospektive Auswertung nicht-randomisierter Daten. Eine Metaanalyse solcher Daten von 346 derartiger Studien ergab eine Assoziation mit signifikant besseren Ergebnissen für ORR und PFS bei biomarkerbasierter Patientenselektion. Hingegen wiesen Studien mit MTA, ohne dass Biomarker zum Einsatz kamen, lediglich vernachlässigbare ORR auf (Schwaederle et al. 2016). Dieses Ergebnis muss kritisch relativiert werden, zumal auch diese Analyse nicht von einer randomisierten Untersuchung herrührt.

Idealerweise sollte die Entwicklung von neuen Wirkstoffen und die von Biomarkern parallel erfolgen (Phillips et al. 2006; Yap et al. 2010) (Tab. 2):

Neuere Untersuchungen – ohne dass eine solche Validierung vorgenommen worden wäre – bestätigen bessere Ergebnisse unter Patientenselektion auf molekularer Basis, insbesondere verbessertes Ansprechen, längeres PFS und OS sowie eine Verminderung an Todesfällen (Schwaederle et al. 2015) (Kap. „Klinische Studien auf der Basis molekularer Charakterisierung von Tumoren“).

Die Entwicklung von Biomarkern in der klinischen Prüfung der Phase 3 ist unter Designs zur Prüfung von gegen molekulare Zielstrukturen gerichteten Wirkstoffen (MTA) mit Biomarkern abgehandelt (Abschn. 11.1.2).

Nicht zuletzt war es die Forderung nach mehr Effizienz in der Entwicklung von neuen Onkologika, die zur Etablierung von biomarkerassoziierten und/oder -basierten Master-Protokollen geführt hat (Woodcock und LaVange 2017; Park et al. 2019).

Zahlreiche Entwicklungen, welche die Phase 2 überspringen wollten, sind gescheitert; unter ihnen solche von Metalloproteinase-Inhibitoren, von Farnesyltransferase-Inhibitoren, aber auch die eines TKI oder von Antisensoligonukleotiden (Coussens et al. 2002; Roberts et al. 2003; Morgan et al. 2003; Van Cutsem et al. 2004; Paz-Ares et al. 2006). Nur wenn aussagekräftige präklinische Daten über eine Substanz, ergänzt und bestätigt durch Phase-1-Daten über die Target-Inhibition, sowie Daten über biologische Effekte/Toxizität vorliegen – wie von wirksamen Dosen zu erwarten –, kann ein direkter Übergang von Phase 1 zu Phase 3 angedacht werden. Jedenfalls handelt es sich dabei um eine überaus riskante Vorgehensweise.

Es liegen widersprüchliche Daten dazu vor, inwieweit Phase-2-Ergebnisse für den Erfolg von Phase-3-Prüfungen prädiktiv sind. Booth et al. (2003) konnten diesen Zusammenhang nicht bestätigen. El-Maraghi und Eisenhauer (2008) erkannten ORR als prädiktiv für die Zulassung von MTA. Entgegen der zuvor genannten Befürwortung randomisierter Phase-2-Prüfungen fanden Monzon et al. (2015), dass einarmige Phase-2-Prüfungen in Bezug auf die Voraussagerichtigkeit des Erfolgs von Phase-3-Prüfungen nicht unterlegen waren.

Während in anderen medizinischen Bereichen die Phase-3-Prüfung oft nur die Bestätigung von Phase-2-Ergebnissen darstellt, trifft dies für die Onkologie nicht zu (Ratain 2005). Das mag zwar einerseits durch die Natur von Malignomen und die von Onkologika bedingt sein, andererseits möglicherweise designbedingt. Das Verwerfen der Nullhypothese, also der Nachweis eines Effekts in den verschiedenen Phase-2-Designs, ist nicht gleichbedeutend damit, dass eine Prüfsubstanz als gut wirksam angesehen werden kann. Positive Ergebnisse nicht kontrollierter Phase-2-Prüfungen, die allein noch nicht für eine Arzneimittelzulassung ausreichen, verfügen über einen niedrigen positiven prädiktiven Wert. Dies ist nicht zuletzt der Notwendigkeit geschuldet, dass in der Phase-2-Prüfung nur ein Teil der für die Wirksamkeit relevanten Zielparameter geprüft werden kann; meist nur die früh beobachtbaren Parameter, wie ORR, und selten die für OS relevanten. Ungeachtet dessen haben randomisierte Phase-2-Prüfungen einen hohen positiven prädiktiven Wert im Hinblick auf eine erfolgreiche Entwicklung (Ratain et al. 1993).

Die Phase 3 stellt die konfirmatorische Phase im Prämarketing-Segment der Arzneimittelentwicklung dar.

Das Ausmaß der Wirksamkeit einer Prüfsubstanz, wie sie in einer randomisierten Phase-3-Prüfung gemessen wird, sollte den Benefit für Patienten in Form von längerem OS und auch in Form von verbesserter QoL während des Überlebens widerspiegeln (Tab. 2). Unter besonderen Umständen kann PFS als primärer Endpunkt eingesetzt werden. Das ist zulässig, z. B.

Um in höherem Umfang, als dies bisher der Fall war, zu gewährleisten, dass positive Phase-3-Prüfungen auch tatsächlich Benefit für Patienten bedeuten, hat die Arbeitsgruppe um Ian Tannock die Forderung erhoben, dass der klinisch relevante Unterschied (Delta [Δ] der Hypothesenbildung bei der Studienplanung) im primären Endpunkt zugunsten des Experimentalarms nicht nur die nach Prüfplan angestrebte statistische Signifikanz erreicht, sondern auch eine für jedes Protokoll bzw. den jeweils gewählten Endpunkt zu fordernde Mindestgröße hat (Sloan 2005; Ocana und Tannock 2011). Unter Bezugnahme auf Überlegungen von Sobrero und Bruzzi (2009) fordern Ocana und Tannock (2011) ein Δ von zumindest 3 Monaten im medianen OS oder von 4–6 Monaten im medianen PFS – einem Hazard Ratio von 0,75 für OS und 0,5 für PFS entsprechend –, um als klinisch relevant eingestuft werden zu können.

In den 1980er-Jahren wurden randomisierte, kontrollierte Studien (RCT, „randomized controlled trials“) in der klinischen Epidemiologie und Arzneimittelforschung zum Goldstandard des medizinischen Erkenntnisgewinns (Jones und Podolsky 2015; Bothwell et al. 2016). Naturgemäß haben auch RCT – wie alle methodischen Systeme – Schwachstellen. Eine davon ist die immanent relativ späte Antwort auf eine gestellte Frage infolge der Dauer einer Phase-3-Prüfung, insbesondere dann, wenn mehr als eine RCT gefordert wird. Das kann in krassen Fällen dazu führen, dass der Kontrollarm bei Studienende nicht mehr dem medizinischen Standard entspricht. So mag zwar die interne Validität der Ergebnisse gegeben sein, jedoch wird die externe verloren, wenn die Ergebnisse nicht mehr sogenannten „real-world data“ entsprechen. Um extern valide Ergebnisse zu gewährleisten, werden große Anstrengungen unternommen, Einschlussfaktoren für Patienten in klinische Prüfungen weniger restriktiv zu halten bzw. an die Situation außerhalb von klinischen Prüfungen anzupassen. Dies ist nicht auf die Phase 3 beschränkt (Vassal et al. 2013; Le Saux et al. 2016; Tannock et al. 2016; American Society of Clinical Oncology 2017).

Nicht nur, aber auch dem Umstand Rechnung tragend, dass auch Phase-3-Prüfungen mit positivem Ausgang eher publiziert werden als negative Studien („publication bias“), wurde die Registrierung aller Studien (via EudraCT und/oder ClinicalTrials.gov) zur Pflicht für klinische Prüfungen der guten klinischen Praxis (Abschn. 13.2).

Das ursprüngliche Ziel von RCT, nämlich systematische Fehler („bias“) zu reduzieren, ist erreicht worden (Doll 1998; Tannock et al. 2016). Dagegen stellt die Frage der Anwendbarkeit von Daten aus RCT auf Individuen oder kleinste Patientengruppen, die im Zentrum von personalisierter Medizin stehen, eine noch zu bewältigende, neue Herausforderung für Phase-3-Prüfungen dar (Bothwell et al. 2016). RCT weisen im Allgemeinen die Tendenz auf, den teilnehmenden Patienten zu nützen und nicht zu schaden (Braunholtz et al. 2001). Diese Evidenz stammt primär von onkologischen Studien. Die Erarbeitung dieser Evidenz unterliegt immanenten Schwierigkeiten, zumal Studienergebnisse von RCT ihrerseits unter einem sogenannten Studien-/Prüfungseffekt zustande kommen, der wiederum auf verschiedene Effekte, nämlich

zurückzuführen sein mag (Braunholtz et al. 2001). Diese Erfahrungen werden durch eine neuere multivariate Analyse unterstützt, die 21 von 102 SWOG-(„South West Oncology Group“-)Phase-3-Prüfungen im Zeitraum 1987–2007 mit rund 5200 Patienten untersuchte (Unger et al. 2014). Die Autoren kamen zum Schluss, dass zwar für die Gesamtheit aller Studienteilnehmer OS nicht verlängert war, jedoch war die OS-Rate nach einem Jahr – auch bei schlechter Prognose – im Vergleich zu nicht an Studien teilnehmenden Patienten sehr wohl erhöht. Darüber hinaus wies die Untergruppe der Patienten mit schlechter Prognose verlängertes OS auf.

Des Weiteren werden durch Randomisierung, d. h. Zuordnung von Patienten zu Behandlungsarmen nach dem Zufallsprinzip, nicht nur die Grundlagen für einen statistischen Kausalzusammenhang zwischen Endpunkt und Therapieform geschaffen, sondern es werden so Zufallsergebnisse eliminiert oder zumindest reduziert, und zwar umso besser, je größer die Studien sind (Peto und Baigent 1998). Dies ist umso bedeutsamer, als insbesondere in der Vergangenheit der Umfang an Unterschieden in den Ergebnissen von Behandlungen meist gering war (Joffe et al. 2004). Auch haben RCT durch ihre häufig negativen Ergebnisse selbst den besten Beweis für die Notwendigkeit ihrer Durchführung geliefert (Meropol 2007; Miller und Joffe 2011).

Rechtfertigendes zentrales Element für die Durchführung der Randomisierung ist das Prinzip von „equipoise“, das nach Freedman (1987) als „fehlender Konsens über die Vergleichbarkeit der Ergebnisse der zur Testung anstehenden Behandlungsalternativen“ eingestuft wurde. Andere Autoren bezeichneten „equipoise“ auch als „berechtigte Unsicherheit über das Ergebnis einer Studie“ (Meropol 2007) oder als „professionelle Unsicherheit“. Letzteres, auch Unsicherheitsprinzip genannt, besagt:

Auf die Problematik der Ungenauigkeit von „equipoise“ wird von Miller und Joffe (2011) hingewiesen, auch unter welchen Bedingungen auf die klinische Prüfung in Form von RCT verzichtet werden kann. Wird eine Prüfsubstanz z. B. auf der Basis einer einarmigen Phase-2-Prüfung zugelassen, wird in Kauf genommen, dass diese Therapie zum neuen Vergleichsstandard für künftige klinische Prüfungen wird und später entwickelte Wirkstoffe nicht mehr mit einer unbehandelten Kontrolle verglichen werden können.

Die Festlegung des primären Endpunkts zur Prüfung eines Wirkstoffs ist besonders für die Phase 3, aber auch für die Phase 2 weder trivial noch unumstritten (Tab. 2 und 3). Es bedarf der detaillierten Kenntnis des Behandlungsszenarios, um die richtige Wahl treffen zu können. Nicht zuletzt hängt die Wahl auch davon ab, ob der Hintergrund für eine Entwicklung ein akademischer ist, der ausschließlich der Verbesserung einer therapeutischen Situation dienen soll, oder ob im Hinblick auf eine geplante Arzneimittelzulassung regulatorische Aspekte stärker zu berücksichtigen sind. Schließlich wird auch die Meinungsvielfalt innerhalb der wissenschaftlichen Gemeinschaft dabei offenkundig.

Die Wahl des geeigneten Endpunkts stellt den wichtigsten Akt im Rahmen der Konzeption einer klinischen Prüfung dar und ist in einem erheblichen Ausmaß für das Gelingen oder auch Scheitern einer Entwicklung entscheidend. Wenngleich es keine festen Regeln gibt, steht diese Entscheidung

Naturgemäß handelt es sich bei allen auch differenziellen Sichtweisen immer um den Anspruch, zu einer Verbesserung der Situation von an einem Malignom erkrankten Patienten beizutragen.

Im Folgenden soll auf die Argumente für oder gegen die Wahl eines Endpunkts eingegangen werden, wobei sich diese in Abhängigkeit von der Gesamtentwicklung der therapeutischen Forschung, z. B. vom Ausmaß zur Verfügung stehender etablierter Therapien, ändern können.

Bei klinischen Prüfungen ist ein komplexes Regelwerk zu beachten, in dem die sogenannte Gute Klinische Praxis (GCP, Good Clinical Practice) eine zentrale Rolle einnimmt:

„Die gute klinische Praxis umfasst einen Katalog international anerkannter ethischer und wissenschaftlicher Qualitätsanforderungen, die bei der Planung, Durchführung, Monitoring, Auditing, Dokumentation, Auswertung klinischer Prüfungen an Menschen sowie der Berichterstattung über diese Prüfungen eingehalten werden müssen. Die Einhaltung dieser Praxis gewährleistet, dass die Rechte, die Sicherheit und das Wohlergehen der Teilnehmer an klinischen Prüfungen geschützt werden und dass die Ergebnisse der klinischen Prüfungen glaubwürdig sind“ (EU-Richtlinie 2001/20/EG 2001; Artikel 1 Abs. 2).

Insgesamt besteht weltweit die Tendenz, neue Arzneimittel leichter und rascher verfügbar zu machen. Die Beantwortung der Frage, wie viel Nutzen gegeben sein muss, damit eine neue Prüfsubstanz zugelassen wird, ist keine wissenschaftliche, sondern primär eine komplexe sozio-politische bzw. -ökonomische, die zu ihrer Beantwortung auf wissenschaftliche Methoden zurückgreift. Letztlich ist bestimmend, wie viel Risiko/Nebenwirkungen eine Gesellschaft für welches Behandlungsergebnis auf sich zu nehmen als adäquat einstuft und was sich eine Gesellschaft das Gesundheitssystem Kosten lassen kann, soll und will. Der EMA ist es von Gesetzes wegen untersagt, Entscheidungen aufgrund ökonomischer Überlegungen zu treffen. Die Agentur ist weder für den Review-Prozess von Kosteneffektivität oder Preisbildung verantwortlich noch für die Verfügbarkeit von Arzneimitteln in der EU. Letztere Inhalte werden auf dem Niveau der nationalen Regierungen und deren Gesundheitsbehörden geregelt.

Schon in der Vergangenheit wurden zahlreiche Onkologika auf der Basis von Phase-2-Daten entweder regulär oder in vorläufiger Variante zugelassen, viele darunter wegen antitumoralen Ansprechens, andere wegen zusätzlicher Erleichterung von tumorspezifischen Symptomen oder nur wegen letzterem (Johnson et al. 2003). Mittlerweile ermöglicht auch die EMA immer mehr Zulassungen auf der Basis von einarmigen Phase-2-Prüfungen, und zwar insbesondere bei seltenen Tumoren und im Rahmen sogenannter stratifizierter Medizin, d. h. biomarkerbasierter Patientenselektion (Martinalbo et al. 2016). Die Zulassung einer Prüfsubstanz erscheint der EMA insbesondere dann gerechtfertigt, wenn entsprechende Nachweise für die Wirksamkeit aus explorativen Phase-2-Prüfungen vorliegen.

Der Einsatz eines sogenannten externen Kontrolldesigns bleibt beschränkt auf Situationen, in denen der Behandlungseffekt als dramatisch und die Erkrankung als gut vorhersehbar eingestuft werden (EMEA/CPMP/ICH/364/96 2001). Der Effekt in solchen extern kontrollierten klinischen Prüfungen muss wesentlich größer sein als das Ergebnis der günstigsten Vergleichskontrollen in Form von historischen Kontrollen. Bei gleichzeitigem Fehlen jeglicher relevanter Sicherheitsbedenken ist diese pragmatische Vorgehensweise im Interesse der schnellen therapeutischen Verfügbarkeit zu begrüßen. Kriterien, die dafür sprechen, die Arzneimittelzulassung auf der Basis von nicht-randomisiert zustande gekommener Evidenz vorzunehmen, wurden von Miller und Joffe (2011) aufgestellt:

Dem steht die Erfahrung gegenüber, dass insbesondere MTA häufig nur bescheidene antitumorale Aktivität in Phase-2-Studien erkennen lassen und deshalb die Testung in RCT benötigen (Roberts et al. 2003). Kriterien, die als ausreichend erfolgversprechend eingestuft werden, um das Fortsetzen der frühen klinischen Entwicklung in Form der Phase 3 zu rechtfertigen, sind (Roberts et al. 2003):

Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) sieht durch den 21st Century Cures Act einerseits Erleichterungen hinsichtlich unnützer bürokratischer Auflagen und Restriktionen im Zusammenhang mit wissenschaftlichen Meetings (Hudson und Collins 2017). Dem gegenüber steht andererseits enormer Druck, neuen Arzneimitteln und Medizinprodukten rascher die Zulassung zuteil werden zu lassen. Dazu scheinen dem US-Gesetzgeber insbesondere auch Methoden geeignet, die rascher zu Ergebnissen führen als randomisierte klinische Prüfungen – wie Evidenz von klinischer Erfahrung, z. B. aus Beobachtungsstudien, Registern oder sogar dem therapeutischen Routineeinsatz – selbst wenn hierdurch geringere Arzneimittelsicherheit und Effektivität als bisher gefordert inkauf genommen würden (Avorn und Kesselheim 2015).

Für die Beibehaltung dieser Strategie spricht, dass die serielle Hintereinanderreihung von neuen Therapien dieses Ausmaß an Verbesserung z. B. für das metastasierte Kolorektalkarzinom das OS von dereinst median 5,0 Monaten auf nunmehr median über 20 Monate anheben konnte (Sobrero und Bruzzi 2009). Wäre die Schwelle für die Zulassung höher angesetzt worden, wären einige der heute erfolgreich eingesetzten Arzneimittel nicht verfügbar. Dem steht die Forderung nach Verlängerung von PFS um z. B. 5–6 Monate gegenüber, um dann eine bedingte (EMA) bzw. beschleunigte (FDA) Arzneimittelzulassung („conditional/accelerated approval“) zu gewähren und damit den gesamten Entwicklungsprozess zu verkürzen.

Die bedingte Zulassung durch die EMA geht mit jährlichem Review zu ihrer Aufrechterhaltung bis zur vollen Zulassung einher. Jedoch kann auch eine reguläre Zulassung wieder aufgehoben oder suspendiert werden, wenn die Wirksamkeit oder die Risiko-Nutzen-Balance nicht mehr gegeben sein sollte (Boon et al. 2010).

Die beschleunigte Zulassung durch die FDA erfordert den Nachweis von klinischem Nutzen durch klinische Postmarketing-Prüfungen. Wird dieser Wirksamkeitsnachweis nicht erbracht, kann dies zur Aberkennung der Marktzulassung führen (FDA Guidance for Industry 2014b). Regulär von der FDA zugelassene Medikamente benötigen keine bestätigenden Postmarketing-Wirksamkeitsstudien und können ausschließlich aus Gründen ungenügender Arzneimittelsicherheit vom Markt genommen werden (DeLoughery und Prasad 2018).

Bisher musste eine vorläufige Arzneimittelzulassung durch zumindest eine prospektiv randomisierte Studie mit Überlebensvorteil, am besten durch 2, ergänzt werden. Sollte PFS als Endpunkt für die Zulassung herangezogen werden, so sollte das Ausmaß der Verlängerung desselben ausreichend sein, d. h. klinisch bedeutungsvoll sein (Tuma 2009). In Postmarketing-Studien muss Verlängerung von OS nachgebracht werden.

PFS mag ein wertvoller Endpunkt bei bestimmten Erkrankungen und für bestimmte Prüfsubstanzen sein, nicht aber für andere (Tuma 2009). Die wesentlichsten Szenarien, in denen aktuell ein Abgehen von der Forderung von OS als zulassungsrelevantem Endpunkt zu erleben ist, sind

Die erste reguläre Zulassung eines neuen Arzneimittels ausschließlich auf der Basis hoher OR (72 %) war die von Crizotinib bei ROS1-rearrangiertem metastasiertem NSCLC im Rahmen einer einarmigen Expansionskohorte einer Phase-1-Prüfung (Kazandjian et al. 2016). Das Wesen regulärer Zulassung besteht in der Verlängerung von OS und der Verbesserung von QoL oder eines etablierten Surrogats. Zumal OR kein etabliertes Surrogat bei NSCLC darstellt, muss diese Vorgangsweise, die seither auch für zahlreiche andere Onkologika Anwendung fand, als nicht unproblematisch angesehen werden (DeLoughery und Prasad 2018).

Als Musterbeispiele für unorthodoxe Zulassungen sind die vorläufige Arzneimittelzulassung des TKI Ceritinib in ALK-(„anaplastic lymphoma kinase“-)rearrangiertem NSCLC auf der Basis von Phase-1-Daten und später die des Immuncheckpoint-Inhibitors Pembrolizumab zur Behandlung von metastasiertem Melanom und die von Platin-vorbehandeltem NSCLC in einer einarmigen, nicht-randomisierten Phase-1-Erstanwendung am Menschen unter Einbeziehung von multiplen Expansionskohorten anzuführen (Khozin et al. 2015; Kang et al. 2017).

Als weiteres Beispiel für eine innovative Zulassung muss die erste organunabhängige („site agnostic“) vorläufige FDA-Zulassung von Pembrolizumab bei soliden Tumoren mit hoher Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H, „microsatellite instability high“) oder „Mismatch-repair“-Defizienz (dMMR, „deficient mismatch repair“), wie fortgeschrittenen kolorektalen und anderen gastrointestinalen Karzinomen sowie Endometriumkarzinomen, eingestuft werden (Lemery et al. 2017; Blumenthal und Pazdur 2018). Diese Arzneimittelzulassung erfolgte auf der Basis hoher Ansprechraten und langer Ansprechdauer (Merck 2020). Für die endgültige Zulassung mussten diese Daten durch eine prospektiv randomisierte Phase-3-Prüfung für die Erstlinientherapie des MSI-H/dMMR fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms bestätigt werden (André et al. 2020).

Eine zweite beschleunigte agnostische, d. h. ausschließlich auf dem Nachweis des Vorliegens eines Biomarkers – nämlich dem einer hohen Tumormutationslast (TMB-high) – basierende Zulassung erfolgte 2020 ebenfalls für Pembrolizumab, und zwar bei nicht resezierbaren oder metastasierten soliden Tumoren (Marabelle et al. 2020). Eine dritte beschleunigte tumoragnostische Zulassung erging seitens der FDA für den Tropomyosinrezeptorkinase-(TRK-)Inhibitor Larotrectinib auf der Basis einer außergewöhnlich hohen Ansprechrate von 86 % bei einer Reihe von üblicherweise nicht oder bestenfalls schlecht behandelbaren, teilweise seltenen, auch kindlichen Tumoren. Die EMA vergab für diese Arzneimittelentwicklung ihre erste agnostische Marktzulassung (Drilon et al. 2018; Hong et al. 2020).

Die bedingte bzw. die beschleunigte Arzneimittelzulassung stellt eine besondere Herausforderung für Zulassungsbehörden dar (Senderowicz und Pfaff 2014). Gemäß einer Analyse wurde in weniger als 10 % jener vorläufigen Zulassungen, in denen später RCT zum endgültigen Wirksamkeitsnachweis durchgeführt wurden, auch tatsächlich die klinische Wirksamkeit als überlegen dokumentiert; in dieser klinischen Prüfung war ein Drittel (41 von 123) der Zulassungen auf Onkologie ausgerichtet (Pease et al. 2017). Davis et al. (2017) analysierten, dass die EMA im Zeitraum von 2009–2013 bei 44/68 Indikationen von 48 Onkologika, d. h. in 65 %, die Zulassung ohne Vorliegen eines OS-Benefits erteilte. Nur in 7 % (3/44) dieser Zulassungen konnte in späterer Verlaufsbeurteilung ein OS-Gewinn beobachtet werden. In lediglich 5/44 anderen Indikationen (11 %) trat Benefit in QoL nach der Zulassung ein.

Eine Analyse der FDA-Zulassungen von Onkologika im Zeitraum von 2008–2012 ergab, dass 67 % auf der Basis von Surrogatendpunkten erfolgte bzw. in 100 % der 15 beschleunigten Zulassungen. Nach Jahren der Nachbeobachtung war bei 86 % der Zulassungen der Effekt auf OS entweder immer noch ungewiss oder nicht gegeben (Kim und Prasad 2015).

Eine rezentere Analyse über den Zeitraum 1992–2017 kam zu einem vergleichbaren Ergebnis (Gyawali et al. 2019). In einem retrospektiven Vergleich von Zulassungen der FDA im Zeitraum von 2012–2017 auf der Basis von „breakthrough status“ versus „non-breakthrough status“ konnte enttäuschenderweise kein Unterschied in den Ergebnisgrößen ORR oder PFS beobachtet werden (Hwang et al. 2018).

Die Erfüllung der Auflagen im Rahmen von bedingten/beschleunigten Zulassungen wird jedoch ungenügend kontrolliert bzw. bei negativem Studienausgang nicht unbedingt durch Entzug einer vorläufigen Zulassung sanktioniert. Um der Erwartung der Wahrung der größtmöglichen Patientensicherheit zu entsprechen, sind Zulassungsbehörden dazu übergegangen, gleichzeitig mit dem Antrag um Marktzulassung auch die Vorlage eines Risiko-Managementplans der Postmarketing-Pharmakovigilanz zu verlangen. Hand in Hand mit der Entwicklung von MTA sind Zulassungsbehörden zunehmend mit der Zulassung von In-vitro Diagnostika („companion diagnostics“) für die Patientenselektion bzw. -stratifizierung befasst (Senderowicz und Pfaff 2014).

Für die Zulassung von neuen Arzneimitteln wird ein positives Nutzen-Risiko-Profil gefordert (Eichler et al. 2009). Es werden aber auch unorthodoxe Wege möglicher künftiger Vorgangsweisen für die Entwicklung neuer Arzneimittel beschrieben, die den Rahmen dieses Beitrages sprengen, zumal sie erst in Diskussion sind (Dhingra 2015; Goldberg et al. 2017; Eichler et al. 2018, 2020).